JP2016079152A - ESTROGEN RECEPTOR β ACTIVATOR - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、エストロゲン受容体βに対して選択性の高い、エストロゲンβ受容体活性化剤に関する。 The present invention relates to an estrogen β receptor activator having high selectivity for estrogen receptor β.
エストロゲンは、卵胞ホルモンとも呼ばれ、黄体ホルモンであるプロゲステロンと協同的に女性ホルモンとして生殖関係の機能調節を行う。エストロゲンには斯かる機能の他に、皮膚の線維芽細胞に作用し、コラーゲンとヒアルロン酸の生合成を促進する作用、男性ホルモンと拮抗作用を示し、男性ホルモンが活性化する皮脂腺の機能亢進を抑制する作用、紫外線ストレスを軽減する作用、があることが報告されている。したがって、エストロゲンの分泌能が低下すると、皮膚の張りの低下やシワの増加等の皮膚老化の進行促進や、皮脂の過剰分泌に基づくニキビの発生や紫外線ストレスや皮膚のバリア機能の低下に基づく肌荒れ等の皮膚疾患の発生頻度が増大する。
例えば、女性が閉経を迎え、血液中のエストロゲン濃度が著しく減少すると、皮膚全体の機能に変化が生じる。特に、真皮においてはコラーゲン線維が著しく減少し、その結果しわやたるみといった皮膚老化現象が目立つようになる（非特許文献１、２）。また、血液中のエストロゲン濃度の減少は、種々の更年期障害を引き起こす。その中でも代表的な症状の一つに、突然顔や体が熱くなり、心拍数の上昇や、大量の発汗を起こす、ホットフラッシュがある（非特許文献３）。
Estrogen, also called follicular hormone, cooperates with progesterone, a progesterone hormone, to regulate reproductive functions as a female hormone. In addition to these functions, estrogen acts on skin fibroblasts, promotes biosynthesis of collagen and hyaluronic acid, exhibits androgenic activity against male hormones, and enhances the function of sebaceous glands activated by male hormones. It has been reported that it has an inhibitory action and an action of reducing ultraviolet stress. Therefore, when estrogen secretion ability declines, skin aging progresses such as reduced skin tension and wrinkles, and acne occurs due to excessive secretion of sebum, and the skin becomes rough due to UV stress and reduced skin barrier function. The incidence of skin diseases such as these increases.
For example, when a woman reaches menopause and the estrogen concentration in the blood decreases significantly, the function of the entire skin changes. In particular, collagen fibers are remarkably reduced in the dermis, and as a result, skin aging phenomena such as wrinkles and sagging become noticeable (Non-patent Documents 1 and 2). Also, a decrease in blood estrogen concentration causes various climacteric disorders. Among them, one of typical symptoms is a hot flash that suddenly becomes hot in the face and body, raises the heart rate, and causes a lot of sweating (Non-patent Document 3).
一方、閉経後の女性に対して女性ホルモン補充療法（ＨＲＴ）を行うとしわ、血行が改善すること、エストロゲンを塗布するとしわ、弾力性、水分量が改善することが報告されている（非特許文献４、５）。また、エストロゲンを塗布すると皮脂腺からの皮脂の分泌が抑制されることが報告されている（非特許文献６）。また、大豆等に含まれる植物エストロゲンの一種であるイソフラボンの摂取によりホットフラッシュの症状が顕著に改善することが報告されている（非特許文献７）。 On the other hand, it has been reported that female hormone replacement therapy (HRT) is performed on postmenopausal women, blood circulation improves, and when estrogen is applied, wrinkles, elasticity, and water content improve (non-patented) References 4, 5). In addition, it has been reported that when estrogen is applied, secretion of sebum from the sebaceous glands is suppressed (Non-patent Document 6). In addition, it has been reported that the ingestion of isoflavones, which are a kind of phytoestrogens contained in soybeans and the like, remarkably improves hot flash symptoms (Non-patent Document 7).
エストロゲンは２種類のエストロゲン受容体（ＥＲα、ＥＲβ）に結合し、これらが協調して働くことでその作用を発揮することが知られている。エストロゲンは初めに、ＥＲα、ＥＲβのｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ（ＬＢＤ）に結合して立体構造を変化させ、それに続いて二量体（ＥＲα／α、ＥＲβ／β、ＥＲα／βの三種類の組み合わせ）を形成する（非特許文献８、９）。二量体を形成したＥＲは核内へ移行し、ゲノム上に存在するエストロゲン応答配列に結合し、そこで様々な共役因子をリクルートした後に、標的遺伝子の転写活性を制御する（非特許文献１０、１１）。
ＥＲαとＥＲβの標的遺伝子は、大部分が同一であることが報告されている（非特許文献１２）。ところが最近になって、いくつかの相違する標的遺伝子の組み合わせに起因して、ＥＲαとＥＲβがそれぞれ異なる生理機能を有していることが示唆されている（非特許文献１２）。例えば、ＥＲαは、乳癌細胞の増殖を活性化する一方で、ＥＲβは、その増殖を抑制するといった正反対の役割を果たしていることが報告されている（非特許文献１３）。また、ＥＲβは、皮膚の光老化を防御する機能を有することが報告されている（非特許文献１４）。
このようなことから、ＥＲβは安全にエストロゲンの作用を発揮できる理想的な分子であり、ＥＲβを選択的に活性化できれば、エストロゲン減少に起因する皮膚老化症状やホットフラッシュ等の更年期障害の予防・改善等に有用であると考えられる。
It is known that estrogen binds to two types of estrogen receptors (ERα, ERβ) and exerts its action when they work in concert. Estrogen first binds to the binding binding domain (LBD) of ERα and ERβ and changes its conformation, followed by dimer (three combinations of ERα / α, ERβ / β and ERα / β). It forms (Nonpatent literature 8, 9). The ER that formed the dimer moves into the nucleus, binds to an estrogen response element present on the genome, and after recruiting various coupling factors there, the transcriptional activity of the target gene is controlled (Non-Patent Document 10, 11).
It has been reported that the target genes of ERα and ERβ are mostly identical (Non-patent Document 12). However, recently, it has been suggested that ERα and ERβ have different physiological functions due to combinations of several different target genes (Non-patent Document 12). For example, it has been reported that ERα activates proliferation of breast cancer cells, while ERβ plays the opposite role of suppressing its proliferation (Non-patent Document 13). ERβ has been reported to have a function to protect against photoaging of the skin (Non-Patent Document 14).
Therefore, ERβ is an ideal molecule that can safely exert the action of estrogen. If ERβ can be selectively activated, prevention of climacteric disorders such as skin aging and hot flash caused by estrogen reduction It is considered useful for improvement.
プテロカルパン類は、ベンゾフラン骨格とクロマン骨格を持つ酸素環式化合物であり、主としてマメ科植物（Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓａｅ）から２０数種類が単離されている。このうち、３−ヒドロキシ−９，１０−ジメトキシ−プテロカルパンには骨形成促進作用、抗動脈硬化作用があること（特許文献１）、７、４’−ジヒドロキシプテロカルパンにはチロシナーゼ阻害作用があること（特許文献２）、また、Ｍｅｄｉｃａｒｐｉｎ（３−ヒドロキシ−９−メトキシ−プテロカルパン）にはエストロゲン作用があること（非特許文献１５）が報告されている。 Pterocarpans are oxygen cyclic compounds having a benzofuran skeleton and a chroman skeleton, and more than 20 kinds of pterocarpans have been isolated mainly from leguminous plants. Among these, 3-hydroxy-9,10-dimethoxy-pterocarpan has an osteogenesis promoting action and anti-arteriosclerotic action (Patent Document 1), and 7,4′-dihydroxypterocarpan has a tyrosinase inhibitory action. In addition, it has been reported that Medicarpin (3-hydroxy-9-methoxy-pterocarpan) has an estrogenic action (Non-patent Document 15).
しかしながら、プテロカルパン類に、エストロゲン受容体βを選択的に活性化する作用があることについては全く知られていない。 However, it is not known at all that pterocarpans have an action of selectively activating estrogen receptor β.
本発明は、エストロゲン受容体βに対して選択性の高い、エストロゲン受容体β活性化剤を提供することに関する。 The present invention relates to providing an estrogen receptor β activator that is highly selective for estrogen receptor β.
本発明者は、エストロゲン受容体のうちＥＲβの活性を選択的に高める物質について研究したところ、３，９−ジヒドロキプテロカルパンに、ＥＲαを活性化せずに、ＥＲβの活性を特異的に高める作用があることを見出した。 The present inventor has studied a substance that selectively increases the activity of ERβ among estrogen receptors. Specifically, 3,9-dihydroquipterocarpan increases the activity of ERβ without activating ERα. It was found that there is an effect.
すなわち、本発明は、次の（１）〜（５）に係るものである。
（１）３，９−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とするエストロゲン受容体β活性化剤。
（２）３，９−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とする皮膚老化予防又は改善剤。
（３）３，９−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とする皮脂分泌抑制剤。
（４）３，９−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とするニキビ予防又は改善剤。
（５）３，９−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とするホットフラッシュ予防又は改善剤。
That is, the present invention relates to the following (1) to (5).
(1) An estrogen receptor β activator containing 3,9-dihydroquipterocarpan as an active ingredient.
(2) A skin aging preventive or ameliorating agent comprising 3,9-dihydroquipterocarpan as an active ingredient.
(3) A sebum secretion inhibitor containing 3,9-dihydroquipterocarpan as an active ingredient.
(4) Acne preventive or ameliorating agent comprising 3,9-dihydroquipterocarpan as an active ingredient.
(5) A hot flash preventing or improving agent comprising 3,9-dihydroquipterocarpan as an active ingredient.
本発明のエストロゲン受容体β活性化剤等は、エストロゲン受容体βを選択的に活性化し、また、乳癌発症・悪化の危険性がなく安全であることから、皮膚の老化症状の予防又は改善、皮脂腺からの皮脂分泌の抑制、ニキビの予防又は改善、ホットフラッシュ等の更年期障害の予防又は改善等を発揮し得る医薬品、医薬部外品、化粧品として、或いはこれらへ配合するための素材又は製剤として有用である。 The estrogen receptor β activator of the present invention selectively activates estrogen receptor β, and since it is safe without risk of developing or worsening breast cancer, prevention or improvement of skin aging symptoms, As a drug, quasi-drug, cosmetic, or a material or formulation for incorporation into these that can suppress sebum secretion from the sebaceous glands, prevent or improve acne, prevent or improve climacteric disorders such as hot flashes, etc. Useful.
本明細書において、「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体への処理行為を含まない概念である。 In the present specification, “non-therapeutic” is a concept that does not include a medical act, that is, a treatment act on the human body by treatment.
本明細書において、「改善」とは、疾患、症状又は状態の好転、疾患、症状又は状態の悪化の防止又は遅延、あるいは疾患又は症状の進行の逆転、防止又は遅延をいう。 As used herein, “improvement” refers to improvement of a disease, symptom or condition, prevention or delay of worsening of the disease, symptom or condition, or reversal, prevention or delay of progression of a disease or symptom.
本明細書において、「予防」とは、個体における疾患若しくは症状の発症の防止又は遅延、あるいは個体の疾患若しくは症状の発症の危険性を低下させることをいう。 As used herein, “prevention” refers to preventing or delaying the onset of a disease or symptom in an individual, or reducing the risk of developing an individual's disease or symptom.
３，９−ジヒドロキプテロカルパンは、下記式（Ｉ）で示されるプテロカルパンの誘導体である。 3,9-Dihydroquipterocarpan is a derivative of pterocarpan represented by the following formula (I).
３，９−ジヒドロキプテロカルパンは、アメリカンデイゴ（Erythrina crista-galli）等のマメ科のデイゴ属植物から抽出分画すること（Phytochemistry (1980),19(6),1203-7）により得ることができ、また、化学合成によっても得ることができる（Australian Journal of Chemistry 1987 40 1705-1711、Phytochemistry, 1990, 29, 2879-82）。また、市販品を使用することもできる。 3,9-Dihydroquipterocarpan is obtained by extraction and fractionation from legumes of the leguminous family such as American Deigo (Erythrina crista-galli) (Phytochemistry (1980), 19 (6), 1203-7) It can also be obtained by chemical synthesis (Australian Journal of Chemistry 1987 40 1705-1711, Phytochemistry, 1990, 29, 2879-82). Moreover, a commercial item can also be used.
本発明の３，９−ジヒドロキプテロカルパンは、医薬品、医薬部外品、化粧品として許容し得る規格に適合し本発明の効果を発揮するものであれば粗精製物であってもよく、さらに得られた粗精製物を公知の分離精製方法を適宜組み合わせてこれらの純度を高めてもよい。精製手段としては、有機溶剤沈殿、遠心分離、限界濾過膜、高速液体クロマトグラフやカラムクロマトグラフ等が挙げられる。 The 3,9-dihydroquipterocarpan of the present invention may be a crude product as long as it conforms to standards acceptable as pharmaceuticals, quasi drugs, and cosmetics and exhibits the effects of the present invention. The obtained crude product may be appropriately combined with known separation and purification methods to increase their purity. Examples of the purification means include organic solvent precipitation, centrifugation, ultrafiltration membrane, high performance liquid chromatograph, column chromatograph and the like.
後記実施例で示すとおり、３，９−ジヒドロキプテロカルパンは、エストロゲン応答配列（Estrogen Response Element：ＥＲＥ、ＡＧＧＴＣＡｎｎｎＴＧＡＣＣＴ）を利用したエストロゲン受容体（ＥＲｓ）を介する転写活性化能評価系において、ＥＲβについてのみ標的遺伝子の転写を活性化させる作用を示した。
したがって、３，９−ジヒドロキプテロカルパンは、エストロゲン減少に起因する皮膚老化症状（皮膚のシワ、タルミ（弛緩）、皮膚の弾力性やハリの低下）の予防又は改善やホットフラッシュ等の更年期障害の予防又は改善、特に、ＥＲβを活性化することが有用と考えられる各種疾病や症状の予防、改善又は治療に有効である。
ここで、皮膚のシワやタルミの改善には、シワやタルミの発生抑制又はシワの外観を薄くする、シワやタルミを減少させる又は消失させる、シワやタルミを目立たなくする等の効果が包含される。
ホットフラッシュとは、女性ホルモンの減少に伴い自立神経が乱れ、体温調節機能が低下することに起因する症状であり、体表面温度の局所的な上昇、およびそれに伴うほてり、のぼせ、紅潮、及び多汗といった症状を意味する。
As shown in Examples below, 3,9-dihydroquipterocarpan is an estrogens for ERβ in an evaluation system of transcription activation ability via estrogen receptors (ERs) using an estrogen response element (ERE, AGGTCAnnnnTGACCT). Only showed the effect of activating transcription of the target gene.
Therefore, 3,9-dihydroquipterocarpan is a menopausal disorder such as prevention or improvement of skin aging symptoms (decrease in skin wrinkles, tarmi (relaxation), skin elasticity and elasticity) caused by estrogen reduction, and hot flash. It is effective for prevention, improvement, or treatment of various diseases and symptoms considered to be useful, particularly, activation of ERβ.
Here, the improvement of wrinkles and tarmi on the skin includes effects such as suppression of the generation of wrinkles and tarmi or reducing the appearance of wrinkles, reducing or eliminating wrinkles and tarmi, and making wrinkles and tarmi inconspicuous. The
Hot flash is a symptom caused by disturbance of the autonomic nervous system and a decrease in thermoregulatory function due to a decrease in female hormones, such as a local rise in body surface temperature and associated hot flashes, hot flashes, flushing, It means symptoms such as sweat.
また、後記参考例に示すように、ＥＲβの活性化によりハムスター耳介部の皮脂腺の大きさが減少することから、３，９−ジヒドロキプテロカルパンは皮脂の分泌抑制やニキビの予防又は改善に有効であると云える。 In addition, as shown in Reference Examples below, ERβ activation reduces the sebaceous gland size in the hamster pinna. Therefore, 3,9-dihydroquipterocarpan is effective in suppressing sebum secretion and preventing or improving acne. It can be said that it is effective.
従って、３，９−ジヒドロキプテロカルパンは、エストロゲン受容体β活性剤、皮膚外用剤、皮膚老化予防又は改善剤、皮脂分泌抑制剤、ニキビの予防又は改善剤、ホットフラッシュの予防又は改善剤（以下、エストロゲン受容体β活性剤等）となり得、また、エストロゲン受容体β活性剤等を製造するために使用することができる。
また、３，９−ジヒドロキプテロカルパンは、ヒトに対して、ＥＲβの選択的な活性化、皮膚の老化症状の予防、改善又は治療、皮脂の分泌抑制、ニキビの予防又は改善、或いはホットフラッシュ等の更年期障害の予防又は改善のために使用することができる。ここで、ヒトに対する使用は、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。
Therefore, 3,9-dihydroquipterocarpan is an estrogen receptor β activator, an external preparation for skin, an agent for preventing or improving skin aging, a sebum secretion inhibitor, an agent for preventing or improving acne, an agent for preventing or improving hot flash ( Hereinafter, it can be an estrogen receptor β activator, etc.) and can be used to produce an estrogen receptor β activator.
In addition, 3,9-dihydroquipterocarpan can selectively activate ERβ, prevent, improve or treat skin aging symptoms, suppress sebum secretion, prevent or improve acne, or hot flash in humans. It can be used for prevention or improvement of climacteric disorders such as Here, the use for human may be therapeutic use or non-therapeutic use. “Non-therapeutic” means a concept that does not include medical practice, that is, a concept that does not include a method for surgery, treatment, or diagnosis of a human, more specifically, a doctor or a person who has received instructions from a doctor operates on a human. It is a concept that does not include a method of performing treatment or diagnosis.
当該エストロゲン受容体β活性剤等は、ＥＲβの選択的活性化、皮膚の老化症状の予防、改善又は治療、皮脂の分泌抑制、ニキビの予防又は改善、ホットフラッシュの予防又は改善効果を発揮する、ヒト若しくは動物用の医薬品、医薬部外品、又は化粧料であってもよく、又は当該医薬品等に配合して使用される素材又は製剤であってもよい。 The estrogen receptor β activator, etc. exerts selective activation of ERβ, prevention, improvement or treatment of skin aging symptoms, sebum secretion suppression, prevention or improvement of acne, hot flash prevention or improvement effect, It may be a drug for humans or animals, a quasi-drug, or a cosmetic, or may be a material or a preparation used by blending with the drug or the like.
上記医薬品（医薬部外品も含む）の剤形は、例えば注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、各種外用剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等の何れでもよく、また投与形態も、経口投与（内用）、非経口投与（外用、注射）の何れであってもよい。
このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、本発明の３，９−ジヒドロキプテロカルパンを単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
The dosage form of the above-mentioned pharmaceutical (including quasi-drugs) may be any of injections, suppositories, inhalants, transdermal absorption agents, various external preparations, tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc. Moreover, the administration form may be any of oral administration (internal use) and parenteral administration (external use, injection).
In order to prepare such pharmaceutical preparations of various dosage forms, the 3,9-dihydroquipterocarpan of the present invention alone or other pharmaceutically acceptable excipients, binders, bulking agents, Disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, flavoring agents, fragrances, coating agents, carriers, diluents, and the like can be used in appropriate combinations.
これらの投与形態のうち、好ましい形態は経口又は外用投与であり、製剤中の３，９−ジヒドロキプテロカルパンの含有量は、一般的に０．００００１質量％以上、好ましくは０．０００１質量％以上、そして１０質量％以下、好ましくは５質量％以下が挙げられる。また、０．００００１〜１０質量％、好ましくは０．０００１〜５質量％である。 Among these dosage forms, the preferred form is oral or topical administration, and the content of 3,9-dihydroquipterocarpan in the preparation is generally 0.00001% by mass or more, preferably 0.0001% by mass. Above, and 10 mass% or less, Preferably 5 mass% or less is mentioned. Moreover, it is 0.00001-10 mass%, Preferably it is 0.0001-5 mass%.
上記化粧料（医薬部外品も含む）は、皮膚外用剤、洗浄剤、メイクアップ化粧料等の形態とすることができ、使用方法に応じて、ローション、乳液、ゲル、クリーム、軟膏剤、粉末、顆粒等の種々の剤型で提供することができる。このような種々の剤型の化粧料は、本発明の３，９−ジヒドロキプテロカルパンと、皮膚化粧料に配合され得る、油性成分、保湿剤、粉体、色素、乳化剤、可溶化剤、洗浄剤、紫外線吸収剤、増粘剤、薬剤（例えば、抗炎症剤、殺菌剤、酸化防止剤、ビタミン類）、香料、樹脂、防菌防黴剤、植物抽出物、アルコール類等を適宜組み合わせることにより調製することができる。 The cosmetics (including quasi-drugs) can be in the form of external preparations for skin, cleaning agents, makeup cosmetics, etc., depending on the method of use, lotions, emulsions, gels, creams, ointments, It can be provided in various dosage forms such as powder and granules. Such cosmetics of various dosage forms include oily ingredients, moisturizers, powders, pigments, emulsifiers, solubilizers, which can be blended with the 3,9-dihydroquiterocarpan of the present invention and skin cosmetics. Combine detergents, ultraviolet absorbers, thickeners, drugs (eg, anti-inflammatory agents, bactericides, antioxidants, vitamins), perfumes, resins, antibacterial and antifungal agents, plant extracts, alcohols, etc. Can be prepared.
当該化粧料中の、３，９−ジヒドロキプテロカルパンの含有量は、通常０．０００１質量％以上、好ましくは０．００１質量％以上、より好ましくは０．０１質量％以上、そして２０質量％以下、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下が挙げられる。また、０．０００１〜２０質量％、好ましくは０．００１〜１０質量％、より好ましくは０．０１〜５質量％である。 The content of 3,9-dihydroquipterocarpan in the cosmetic is usually 0.0001% by mass or more, preferably 0.001% by mass or more, more preferably 0.01% by mass or more, and 20% by mass. Hereinafter, it is preferably 10% by mass or less, more preferably 5% by mass or less. Moreover, it is 0.0001-20 mass%, Preferably it is 0.001-10 mass%, More preferably, it is 0.01-5 mass%.
上記製剤、特に医薬品又は医薬部外品の適用量は、対象者の状態、体重、性別、年齢又はその他の要因に従って変動し得るが、経口投与又は摂取の場合成人１人当たり、３，９−ジヒドロキプテロカルパンとして、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ以上、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ以上であり、そして１００ｍｇ／ｋｇ以下、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ以下である。また、好ましくは０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。 The dosage of the above preparations, particularly pharmaceuticals or quasi drugs may vary according to the subject's condition, body weight, sex, age or other factors, but for oral administration or ingestion, 3,9-dihydro per adult Kipterocarpan is 0.01 mg / kg or more per day, preferably 0.1 mg / kg or more, and 100 mg / kg or less, preferably 10 mg / kg or less. Moreover, Preferably it is 0.01 mg-100 mg / kg, More preferably, it is 0.1 mg-10 mg / kg.
上述した実施形態に関し、本発明においては以下の態様が開示される。
＜１＞３，９−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とするエストロゲン受容体β活性化剤。
＜２＞３，９−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とする皮膚老化予防又は改善剤。
＜３＞３，９−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とする皮脂分泌抑制剤。
＜４＞３，９−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とするニキビ予防又は改善剤。
＜５＞３，９−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とするホットフラッシュ予防又は改善剤。
With respect to the above-described embodiment, the following aspects are disclosed in the present invention.
<1> An estrogen receptor β activator comprising 3,9-dihydroquipterocarpan as an active ingredient.
<2> A skin aging preventive or ameliorating agent comprising 3,9-dihydroquipterocarpan as an active ingredient.
<3> A sebum secretion inhibitor comprising 3,9-dihydroquipterocarpan as an active ingredient.
<4> An acne prevention or improvement agent comprising 3,9-dihydroquipterocarpan as an active ingredient.
<5> A hot flash preventing or improving agent comprising 3,9-dihydrochipterocarpan as an active ingredient.
＜６＞エストロゲン受容体β活性化剤を製造するための、３，９−ジヒドロキプテロカルパンの使用。
＜７＞皮膚老化予防又は改善剤を製造するための、３，９−ジヒドロキプテロカルパンの使用。
＜８＞皮脂分泌抑制剤を製造するための、３，９−ジヒドロキプテロカルパンの使用。
＜９＞ニキビ予防又は改善剤を製造するための、３，９−ジヒドロキプテロカルパンの使用。
＜１０＞ホットフラッシュ予防又は改善剤を製造するための、３，９−ジヒドロキプテロカルパンの使用。
＜１１＞エストロゲン受容体β活性化に使用するための、３，９−ジヒドロキプテロカルパン。
＜１２＞皮膚老化予防又は改善に使用するための、３，９−ジヒドロキプテロカルパン。
＜１３＞皮脂分泌抑制に使用するための、３，９−ジヒドロキプテロカルパン。
＜１４＞ニキビの予防又は改善に使用するための、３，９−ジヒドロキプテロカルパン。
＜１５＞ホットフラッシュの予防又は改善に使用するための、３，９−ジヒドロキプテロカルパン。
＜１６＞３，９−ジヒドロキプテロカルパンを、それらを必要とする対象に投与又は適用するエストロゲン受容体β活性化方法。
＜１７＞３，９−ジヒドロキプテロカルパンを、それらを必要とする対象に投与又は適用する皮膚老化予防又は改善方法。
＜１８＞３，９−ジヒドロキプテロカルパンを、それらを必要とする対象に投与又は適用する皮脂分泌抑制方法。
＜１９＞３，９−ジヒドロキプテロカルパンを、それらを必要とする対象に投与又は適用するニキビの予防又は改善方法。
＜２０＞３，９−ジヒドロキプテロカルパンを、それらを必要とする対象に投与又は適用するホットフラッシュの予防又は改善方法。
<6> Use of 3,9-dihydroquipterocarpan for producing an estrogen receptor β activator.
<7> Use of 3,9-dihydroquipterocarpan for producing an agent for preventing or improving skin aging.
<8> Use of 3,9-dihydroquipterocarpan for producing a sebum secretion inhibitor.
<9> Use of 3,9-dihydroquipterocarpan for producing an acne preventing or improving agent.
<10> Use of 3,9-dihydrochipterocarpan for producing a hot flash preventing or improving agent.
<11> 3,9-dihydroquipterocarpan for use in estrogen receptor β activation.
<12> 3,9-dihydroquipterocarpan for use in preventing or improving skin aging.
<13> 3,9-dihydroquipterocarpan for use in suppressing sebum secretion.
<14> 3,9-Dihydroquipterocarpan for use in preventing or improving acne.
<15> 3,9-dihydroquipterocarpan for use in preventing or improving hot flashes.
<16> An estrogen receptor β activation method comprising administering or applying 3,9-dihydroquipterocarpan to a subject in need thereof.
<17> A method for preventing or improving skin aging, comprising administering or applying 3,9-dihydroquipterocarpan to a subject in need thereof.
<18> A method for suppressing sebum secretion, comprising administering or applying 3,9-dihydroquipterocarpan to a subject in need thereof.
<19> A method for preventing or improving acne, wherein 3,9-dihydroquipterocarpan is administered or applied to a subject in need thereof.
<20> A method for preventing or improving hot flashes by administering or applying 3,9-dihydroquipterocarpan to a subject in need thereof.
実施例１ ＥＲβ選択的増強作用
＜試験化合物＞
Example 1 ERβ selective potentiating action <test compound>
＜評価方法＞
（１)細胞培養
ヒト腎臓由来の細胞株であるＨＥＫ２９３は、１０％（ｖ／ｖ）Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ）、ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ中で培養した（３７℃、５％ＣＯ２）。
（２）ＥＲβ結合活性の選択的増強作用
ＨＥＫ２９３細胞を９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに３．０×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの細胞密度で播種し、その１２時間後に培養液（５％チャコール処理血清を含むＤＭＥＭ）を交換し、ｐＢＩＮＤ−ＥＲα、もしくはｐＢＩＮＤ−ＥＲβをｐＧＬ４．３５[ｌｕｃ２Ｐ／９ＸＧＡＬ４ＵＡＳ／Ｈｙｇｒｏ]とともに、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を用い、製品添付のプロトコールに従い細胞に導入した。導入２４時間後に、陰性対照であるエタノール溶媒を含む培地、さらには陽性対照であるエストラジオール（Ｅ２）を終濃度１０ｎＭ、又は表１に示す各化合物を終濃度１００ｎＭ含む培地に置換し２４時間培養した。その後、Ｄｕａｌ−ＧｌｏＴＭ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いて、添付のプロトコールに従い、ルシフェラーゼの活性を測定した。ホタルルシフェラーゼ（ＥＲβのリガンドバインディングドメインに対する結合活性の指標）の発光強度（Ｆｌｕｃ）を、ウミシイタケルシフェラーゼ（ｐｌａｓｍｉｄの導入効率の指標）の発光強度（Ｒｌｕｃ）で除したものを、Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｕｎｉｔ（ＲＬＵ）として算出した。その結果を表２に示す。
<Evaluation method>
(1) Cell culture HEK293, a cell line derived from human kidney, was cultured in DMEM containing 10% (v / v) Fetal Bovine Serum (FBS) and penicillin / streptomycin (37 ° C., 5% CO 2 ).
(2) Selective enhancement action of ERβ binding activity HEK293 cells were seeded in a 96-well plate at a cell density of 3.0 × 10 4 cells / well, and 12 hours later, the culture solution (DMEM containing 5% charcoal-treated serum) ) Was exchanged, and pBIND-ERα or pBIND-ERβ was introduced into cells using pGL4.35 [luc2P / 9XGAL4UAS / Hygro] and Lipofectamine 2000 (Life Technologies) according to the protocol attached to the product. 24 hours after introduction, a medium containing an ethanol solvent as a negative control, and further a medium containing 10 nM final concentration of estradiol (E2) as a positive control or each compound shown in Table 1 at a final concentration of 100 nM were cultured for 24 hours. . Then, the activity of luciferase was measured using Dual-Glo ™ Luciferase Assay System (Promega) according to the attached protocol. The luminescence intensity (Fluc) of firefly luciferase (an index of binding activity to the ligand binding domain of ERβ) divided by the luminescence intensity (Rluc) of Renilla luciferase (an index of efficiency of introduction of plasmid) is a relative light unit (RLU). ). The results are shown in Table 2.
表２より、本発明化合物はＥＲαには結合せず、ＥＲβ選択的に結合することが確認された。一方、比較化合物ではＥＲα、ＥＲβいずれに対する結合も認められなかった。 From Table 2, it was confirmed that the compound of the present invention does not bind to ERα but selectively binds to ERβ. On the other hand, binding to either ERα or ERβ was not observed in the comparative compound.
（３）エストロゲン受容体（ＥＲｓ）を介した転写活性の測定
ＨＥＫ２９３細胞を９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに３．０×１０４ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの細胞密度で播種した。その１２時間後に培養液（５％（ｖ／ｖ）のチャコール処理血清を含むＤＭＥＭ）を置換し、ｐｃＤＮＡ３．１（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）のマルチプルクローニングサイトにＥＲα、およびＥＲβのオープンリーディングフレームを導入したｐｃＤＮＡ３−ＥＲαもしくはｐｃＤＮＡ３−ＥＲβをＥＲ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社）およびｐＲＬ−ＣＭＶ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）と共に、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を用いて、製品添付のプロトコールに従って細胞に導入した。導入２４時間後に、陰性コントロールであるエタノール溶媒を含む培地、エストラジオール（Ｅ２）（終濃度：０．０１ｎＭ）、本発明化合物（終濃度１００ｎＭ）を含む培地に置換し、さらに２４時間培養した。その後、Ｄｕａｌ−ＧｌｏＴＭ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いて、添付のプロトコールに従い、ルシフェラーゼの活性を測定した。ホタルルシフェラーゼ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ（ＥＲＥ）を介した転写活性化能の指標）の発光強度（Ｆｌｕｃ）を、ウミシイタケルシフェラーゼ（ｐｌａｓｍｉｄの導入効率の指標）の発光強度（Ｒｌｕｃ）で除したものを、Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｕｎｉｔ（ＲＬＵ）として算出し、Ｅ２を０．０１ｎＭで処理した際のＲＬＵを１とした場合の相対活性を求めた。結果を表３に示す。
(3) Measurement of transcriptional activity via estrogen receptors (ERs) HEK293 cells were seeded on a 96-well plate at a cell density of 3.0 × 10 4 cells / well. Twelve hours later, the culture medium (DMEM containing 5% (v / v) charcoal-treated serum) was replaced, and ERα and ERβ open reading frames were introduced into the multiple cloning site of pcDNA3.1 (Life Technologies). pcDNA3-ERα or pcDNA3-ERβ was introduced into cells with ER Luciferase Reporter Vector (Affymetrix) and pRL-CMV (Promega) using Lipofectamine 2000 (Life Technologies) according to the protocol attached to the product. 24 hours after the introduction, the medium was replaced with a medium containing an ethanol solvent as a negative control, estradiol (E2) (final concentration: 0.01 nM), and a compound of the present invention (final concentration 100 nM), and further cultured for 24 hours. Then, the activity of luciferase was measured using Dual-Glo ™ Luciferase Assay System (Promega) according to the attached protocol. The luminescence intensity (Fluc) of firefly luciferase (an index of transcription activation ability via Estrogen response element (ERE)) is divided by the luminescence intensity (Rluc) of Renilla luciferase (an index of efficiency of introduction of plasmid), The relative activity was calculated as a relative light unit (RLU), and the relative activity was calculated when the RLU was 1 when E2 was treated with 0.01 nM. The results are shown in Table 3.
表３より、本発明化合物にＥＲβを介した転写活性化能が認められた。以上より、本発明化合物はＥＲβと選択性高く結合し、標的遺伝子の転写を活性化する作用を有していることが確認された。 From Table 3, the compounds of the present invention were found to have transcription activation ability via ERβ. From the above, it was confirmed that the compound of the present invention has an action of binding to ERβ with high selectivity and activating transcription of the target gene.
参考例１ 皮脂の分泌抑制
＜ハムスター耳介部への化合物の塗布＞
６週齢のＳｙｒｉａｎ ｈａｍｓｔｅｒ雄（日本ＳＬＣ製）を使用し、１０％グリセリン含有エタノール溶媒のみを塗布するコントロール群を５匹、１００ｎＭのエストラジオール（和光純薬社製、以下同じ）を塗布するＥｓｔｒａｄｉｏｌ（Ｅ２）群を５匹、１６０ｎＭの１，３，５−トリス（４−ヒドロキシフェニル）−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール（ＰＰＴ、ＥＲα選択的アゴニスト、Ｔｏｃｒｉｓ社製、以下同じ）を塗布するＰＰＴ群を５匹、７００ｎＭの２，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリル（ＤＰＮ、ＥＲβ選択的アゴニスト、Ｔｏｃｒｉｓ社製、以下同じ）を塗布するＤＰＮ群５匹を用意し、それぞれの溶液１００μＬを１日１回、２週間連続して耳介部に塗布した（ＰＰＴ、ＤＰＮの塗布濃度はエストラジオールのＥＣ５０の値に基づいて設定した）。その後、J Invest Dermatol 124:1127 -1133, 2005に記載の方法に準じて耳介部を回収し、凍結組織包埋剤（ＯＣＴコンパウンド、 サクラファインテックジャパン）に包埋後、使用するまで−８０℃にて保存した。
Reference Example 1 Inhibition of Sebum Secretion <Application of Compound to Hamster Auricle>
Using a 6-week-old male Syrian hamster (manufactured by SLC, Japan), 5 control groups to which only 10% glycerin-containing ethanol solvent was applied, and 100 nM estradiol (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, the same applies hereinafter) E2) 5 groups, PPT group to which 160 nM 1,3,5-tris (4-hydroxyphenyl) -4-propyl-1H-pyrazole (PPT, ERα selective agonist, manufactured by Tocris, the same applies below) is applied 5 DPN groups to which 700 nM 2,3-bis (4-hydroxyphenyl) propionitrile (DPN, ERβ selective agonist, manufactured by Tocris, the same applies below) is prepared, and 100 μL of each solution is prepared. Was applied to the auricle region once a day for 2 weeks in succession (PPT and DPN application concentrations were Set based on EC value of radiol). Thereafter, the auricle was collected according to the method described in J Invest Dermatol 124: 1127 -1133, 2005, embedded in a frozen tissue embedding agent (OCT compound, Sakura Finetech Japan), and used until it was used. Stored at ° C.
＜オイルレッド染色（中性脂質の染色法）＞
ＯＣＴコンパウンドに包埋した凍結耳介部組織より、クリオスタットを用いて６μｍの厚さで凍結切片を作成し、スライドガラス上に貼り付けた（１匹に対して１スライド作成）。組織の固定を行うために、１０％ 中性緩衝ホルマリンに１分間浸漬し、その後ＯＣＴコンパウンドを除去するためにｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒ（Ｄ．Ｗ．）に浸漬した。次に６０％イソプロパノールに浸漬し、余分なイソプロパノールを除去した後、オイルレッド染色溶液を１００μＬマウントし５分間染色を行った。染色終了後、６０％ イソプロパノール、Ｄ．Ｗ．の順番で洗浄し、水溶性封入剤を用いて封入を行った。
<Oil red staining (neutral lipid staining method)>
From the frozen auricular tissue embedded in the OCT compound, a frozen section was prepared with a thickness of 6 μm using a cryostat and pasted on a glass slide (one slide was prepared for one animal). To fix the tissue, it was immersed in 10% neutral buffered formalin for 1 minute, and then immersed in a distilled water (DW) to remove the OCT compound. Next, it was immersed in 60% isopropanol to remove excess isopropanol, and then 100 μL of oil red staining solution was mounted and stained for 5 minutes. After dyeing, 60% isopropanol, D.I. W. Were washed in this order, and sealed with a water-soluble mounting medium.
＜オイルレッド染色陽性領域の抽出＞
皮脂腺においてオイルレッド染色陽性領域を抽出するために、顕微鏡下で組織像を取り込み、画像解析ソフトであるＩｍａｇｅ Ｐｒｏ Ｐｌｕｓ（Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ社製）を用いて画像解析を行った。取り込んだ画像からダクト部分を含む皮脂腺をランダムに５つ選択し、皮脂腺１つにおけるオイルレッド染色陽性領域（赤色）のピクセル数を算出した。
<Extraction of oil red staining positive area>
In order to extract an oil red staining positive region in the sebaceous gland, a tissue image was taken under a microscope, and image analysis was performed using Image Pro Plus (manufactured by Media Cybernetics), which is image analysis software. Five sebaceous glands including the duct portion were selected at random from the captured image, and the number of pixels of the oil red staining positive region (red) in one sebaceous gland was calculated.
＜オイルレッド染色後の組織像＞
オイルレッド染色後の組織像を図２に示した。基底細胞（最外層の細胞）付近の染色強度は弱く、成熟細胞の分化過程の進行（皮脂腺の中心に向かって分化は進行する）に伴い、染色強度が増強する傾向が認められた。コントロール群と比較しエストラジオール群、ＰＰＴ群、ＤＰＮ群で皮脂腺サイズの減少が視覚的にも確認された。
<Tissue image after oil red staining>
The tissue image after oil red staining is shown in FIG. The staining intensity in the vicinity of the basal cells (outermost layer cells) was weak, and the staining intensity tended to increase as the differentiation process of mature cells progressed (differentiation progressed toward the center of sebaceous glands). A decrease in sebaceous gland size was also visually confirmed in the estradiol group, the PPT group, and the DPN group as compared with the control group.
＜皮脂腺サイズの測定＞
各群の皮脂腺サイズをＩｍａｇｅ Ｐｒｏ Ｐｌｕｓを用いて解析した結果を図１に示した。統計学的有意差検定はＤｕｎｎｅｔｔ法を用いて解析した。その結果、コントロール群と比較してエストラジオール群、ＰＰＴ群、ＤＰＮ群のいずれも有意に皮脂腺サイズを縮小していた（ｐ＜０．０１：コントロールｖｓエストラジオール、コントロールｖｓＰＰＴ、ｐ＜０．０５：コントロールｖｓＤＰＮ）。また、有意差は認められなかったもののＰＰＴ群は、ＤＰＮ群よりも若干強く皮脂腺サイズを抑制していた。
このことから、ＥＲβの活性化は皮脂の分泌抑制に有効であることが示唆された。
<Measurement of sebaceous gland size>
The results of analyzing the sebaceous gland size of each group using Image Pro Plus are shown in FIG. Statistical significance test was analyzed using Dunnett method. As a result, the sebaceous gland size was significantly reduced in all of the estradiol group, the PPT group, and the DPN group as compared with the control group (p <0.01: control vs estradiol, control vsPPT, p <0.05: control). vsDPN). Although no significant difference was observed, the PPT group suppressed sebaceous gland size slightly more strongly than the DPN group.
This suggests that ERβ activation is effective in suppressing sebum secretion.
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