JP2015536701A - 臨床試験被験者の疼痛の評価を改善するための訓練方法 - Google Patents

Abstract

被験者に疼痛を報告するように訓練する方法および訓練前または訓練後に疼痛を正確に報告する被験者を特定するための方法を提供する。本発明の方法は、一般に、誘発させた疼痛刺激に対して被験者の報告された疼痛のしきい値および許容値を求めることと、標準疼痛報告尺度を用いて、自発疼痛指標に対する被験者の報告された疼痛を求めることと、標準疼痛報告尺度を用いて、被験者の疼痛しきい値と許容値との間の強度の有害刺激に対する被験者の応答プロファイルを求めることと、被験者の疼痛報告の精度および／または信頼性を判定することとを含む。

Description

疼痛の程度の被験者による自己報告（口頭または書面）は、鎮痛薬に関する臨床試験において、実質上、重要な有効性を示す全結果データの情報源である。疼痛の主要基準としては不適切な血圧、瞳孔散大など、物理的に観察可能な変化を除き、研究者は、一般に、被験者の疼痛の経験による主観的自己報告（患者報告アウトカム「ＰＲＯ」）に依存する。したがって、被験者による疼痛の自己報告は、いずれも臨床試験の感度に影響を及ぼす治療群間の差および変動の重要な一因である。実際に、鎮痛薬の二重盲検は、多くの場合、被験者による歪んだまたは「ノイズ」的疼痛の報告により良好な結果が得られない。

可能性のある鎮痛薬の臨床試験の試験法の感度を最大にするために、かなりの尽力が行われてきた。試験法の感度を上げることによって、臨床試験のサンプルサイズの縮小となる明らかな利益を有し、したがって、より少ないヒト被験者への実験によって同一の情報を得ることができる。それにより、臨床試験の実施における価格の低下および時間の短縮をもたらし、また、偽陰性試験（すなわち、有効な鎮痛薬をプラセボ薬から分離することができないとき）の可能性が低下する。有効な鎮痛薬化合物とプラセボ薬とを正確に区別するために、臨床研究では、適切な感度および統計的検出力が必要である。

統計的検出力の計算には、治療群差（各群間の疼痛スコア中央値の差）およびこれらの疼痛スコアの変動の二つの必須要素を含む。多くの要因が、被験者の治療前特性、投薬用量、試験デザイン要因、アウトカム測定の精度、および当然、実際の治療有用性など、これらの各要素の一因となり得る。研究者は、主に最適化する試験デザインおよびアウトカム測定法に注目して、治療群差を最大化し、変動を最小限に抑えるための実施および手順を調査してきた。しかし、これらの最適化はいずれも被験者自身のデータ源に焦点をあてていた。

疼痛は、身体的感覚および心理的プロセスの双方の作用である主観的経験である。したがって、疼痛が発生する同一レベルの物理的刺激（例えば、実験的疼痛、関節炎の結合、骨転移など）では、重要なそれぞれの疼痛の経験の差があり得る。疼痛が発生する同一レベルの物理的刺激を受けると、一部の被験者は、自分たちの疼痛レベルを確実にかつ的確に報告することもあるが、同じ経験での疼痛の報告が大きく異なることもある。重要なことに、疼痛の変動が大きい場合、プラセボに反応するか、または鎮痛剤にもプラセボにも良好な反応を示す可能性がより高い。こうした患者では、疼痛のスコアの変動が大きいことによって「ノイズ」が誘発され、臨床試験において自然回復またはプラセボ反応を経験する傾向がより大きいことにより、治療群を区別することができる臨床試験の能力が低下する。一貫していない疼痛の報告を行う被験者は、また、時間の経過とともに、継続して一貫していない傾向にある。

被験者の疼痛の報告に関する研究では、特定の評価尺度または別の測定方法に対する１つの測定方法の有用性を確認する。他の方法では、一定のアンカーポイントに対する報告を行うための患者の訓練（「条件付きスケーリング」と呼ばれる方法）または各報告者の性癖およびニュアンスに適合する尺度（「マスタースケーリング」と呼ばれる手法）の構築など、疼痛の報告の統計学的手技または方法論的手技に焦点を当てている。しかし、これらの手順は、臨床試験で実施するには非常に厄介であるかまたは非実用的である。さらに、１つの単独尺度では、疼痛の報告の信頼性またはその欠落と関連するすべての要因を考慮に入れることは、不可能である。

したがって、疼痛を報告する被験者の改善された検査方法、特に疼痛を正確に報告する被験者を特定できる方法が、当該技術分野において必要とされている。

本発明は、被験者に疼痛を報告するように訓練する方法、および訓練前または訓練後に疼痛を正確に報告する被験者を特定するための方法を提供する。本発明の方法は、一般に、誘発させた疼痛刺激に対して前記被験者の報告された疼痛のしきい値および許容値を求めることと、標準疼痛報告尺度を用いて、自発疼痛指標に対する前記被験者の報告された疼痛を求めることと、標準疼痛報告尺度を用いて、前記被験者の前記疼痛しきい値と許容値との間の強度の有害刺激に対する前記被験者の応答プロファイルを求めることと、前記被験者の前記疼痛報告の精度および／または信頼性を判定することと、を含む。

本発明の方法により、被験者の疼痛の報告の精度が改善されると共に、疼痛の報告が正確である被験者を特定することもできる。このような方法は、鎮痛剤の臨床試験において特に有用であり、正確な疼痛の報告の訓練および選択により、臨床試験結果の統計的検出力および精度が向上する。

従って、本発明の一態様では、被験者に疼痛を報告するように訓練する方法であってａ）誘発させた疼痛刺激に対して前記被検者の報告された疼痛しきい値および許容値を求めることと、ｂ）標準疼痛報告尺度を用いて、自発疼痛指標に対する前記被検者の報告された疼痛を求めることと、ｃ）標準疼痛報告尺度を用いて、前記被験者の前記疼痛しきい値と許容値の間の強度の有害刺激に対する前記被験者の応答プロファイルを求めることと、ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）において収集したデータの分析によって、前記被験者の前記疼痛報告の精度および／または被験者の信頼性の判定をすることと、ｅ）疼痛報告の前記精度および前記信頼性に関して、前記被検者に教育的フィードバックを提供することと、ｆ）ステップ（ａ）〜（ｅ）を１回以上繰り返すこととを含む方法を提供する。当該方法の特定の実施形態においては、ステップ（ｆ）は、望ましい報告の精度が得られるまで繰り返される。他の実施形態では、ステップ（ｆ）は、所定の回数繰り返される。

本発明の別の態様では、疼痛を正確に報告する被験者を特定する方法であって、ａ）誘発させた疼痛刺激に対して前記被検者の報告された疼痛しきい値および許容値を求めることと、ｂ）標準疼痛報告尺度を用いて、自発疼痛指標に対する前記被検者の報告された疼痛を求めることと、ｃ）標準疼痛報告尺度を用いて、前記被験者の前記疼痛しきい値と許容値との間の疼痛を誘発する有害刺激に対する前記被験者の応答プロファイルを求めることと、ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）において得られたデータの分析によって、前記被験者の前記疼痛報告の精度および／または信頼性の判定をすることとを含み、疼痛を正確に報告する被験者は、所望のしきい値を上回る疼痛の報告の精度および／または信頼性を有することによって特定される方法を提供する。

本明細書で開示される方法の特定の実施形態において、被検者の疼痛しきい値および許容値は、機械的圧力または熱刺激に対して求められる。

本明細書で開示される方法の特定の実施形態において、疼痛指標が変形性関節症の膝痛である。

本明細書で開示される方法の特定の実施形態において、有害刺激が機械的圧力または熱刺激を含む。

本明細書で開示される方法の特定の実施形態において、有害刺激がランダムな強度で加えられる。

本明細書で開示される方法の特定の実施形態において、有害刺激は、被験者のしきい値と許容値との間で等間隔に置かれた抑制された間隔レベルで加えられる。特定の一実施形態では、有害刺激は、間隔レベル５〜９で加えられる。別の実施形態では、１回のセッションの間に有害刺激の各間隔レベルが３〜７回被験者に加えられる。

本明細書で開示される方法の特定の実施形態において、標準疼痛報告尺度は、数値評価尺度（ＮＲＳ）または言語式アナログ尺度（ＶＡＳ）である。

本明細書で開示される方法の特定の実施形態において、被験者の疼痛報告の精度および／または信頼性が、変動係数、クラス内相関係数、精神物理的関数に対する最小二乗近似から求めるＲ^２曲線近似統計量、および／または「三角法」を用いた予測疼痛評点と実際の疼痛評点との間の残差を用いて求められる。

本明細書で開示される方法の特定の実施形態において、疼痛を正確に報告する被験者は、変動係数が１未満であり、クラス内相関係数は、０．８超であり、Ｒ^２は０．５超であり、および／または三角法の残差は、使用される応答尺度範囲の２０％未満であることによって特定される。

加えた圧力刺激に対する報告された疼痛の強度をプロットした精神物理的被験者プロファイル例を示す。 疼痛指標標準尺度および疼痛適合評価（Pain Match ratings）が交差している点と精神物理的関数に対して降下している垂直線との残差によって求めた被験者の疼痛報告の一致を示すプロットを示す。

Ｉ．定義
本明細書で使用する場合、用語「自発疼痛指標」または「疼痛指標」は、疾患／障害、損傷および／または外科的処置の結果として被験者が知覚する自発痛を意味する。例示的な疼痛指標としては、これに限定されないが、変形性関節症による膝痛が挙げられる。

ＩＩ．疼痛訓練の概要
本発明では、被験者に疼痛を報告するように訓練する方法を提供する。このような方法は、一般に、誘発させた疼痛刺激に対して前記被験者の報告された疼痛のしきい値および許容値を求めることと、標準疼痛報告尺度を用いて、自発疼痛指標に対する前記被験者の報告された疼痛を求めることと、標準疼痛報告尺度を用いて、前記被験者の前記疼痛しきい値と許容値との間の強度の有害刺激に対する前記被験者の応答プロファイルを求めることと、疼痛報告の精度および／または信頼性を判定することと、疼痛報告の前記精度および前記信頼性に関して、前記被検者に教育的フィードバックを提供することとを含む。

特定の実施形態では、本発明の方法は、誘発痛訓練（Evoked Pain Training）を含む。誘発痛訓練は、臨床試験の被験者に繰り返し誘発させた疼痛刺激を受けさせ、疼痛報告尺度を用いて、その疼痛の経験を報告することによって個人的な疼痛の状態に注目させて、訓練することによる技法である。被験者には、その成績に関するフィードバックが提供され、複数サイクルの訓練および複数軸上に定量化された実施を受ける。成績基準を満たすまで、または一定の訓練期間までこの技法を使用することができる。

特定の実施形態では、被験者はランダムな強度で、一連の誘発させた疼痛刺激を与えられ、疼痛評価尺度でその刺激の強度を評価することを求められる。被験者の応答の一貫性および信頼性について収集および分析が行われる（例えば、主観的強度Ｘの刺激については、被験者は常に主観的経験ＹまたはＹからＺの範囲を報告しているか、など）。被験者は、さらに、同一の評価尺度を用いておよびクロスモダリティマッチングによる誘発刺激に関して、「疼痛指標」の自発痛の状態（例えば、変形性関節症などの慢性状態からの疼痛損傷によるなどの急性の疼痛）の評価を提供する。被験者には、フィードバックが提供され、評価とフィードバックが複数サイクル行われ、信頼性の高い疼痛の状態の報告を行うための能力を向上させる。この技能により、治療に対する肯定応答または否定応答への偏りがなくなり、被験者が臨床試験において提供できるデータの質が向上することから、臨床試験感度および能力が向上する。

ＩＩＩ．ベースライン評価
特定の実施形態では、誘発痛の状態を正確に報告し、誘発痛と臨床上の疼痛との間の一貫した疼痛報告尺度を使用するための被験者のベースライン能力について評価する。好ましい実施形態では、このベースライン評価は、各トレーニングセッションの開始時に行われる。

第一に、被験者の誘発させた疼痛刺激のしきい値および許容値を設定する。このときには、いかなる当業者に周知の方法を用いて行ってもよい。好ましい実施形態では、被験者が疼痛を伴う刺激を報告するまで、絶えずまたは漸増式に、刺激の強度が増す制限手段の前述の方法によって設定が行われる。これはしきい値であるか、または限界値以下である。さらにこの刺激は、いかなる更なる増加に耐えるまたは許容することができないことを報告するまで、増加させる。この値がしきい値または上限値である。

第二に、被験者は、変形性関節症などの慢性状態からの現在の疼痛または近年の外科的処置または損傷からの現在の疼痛など、自発疼痛指標の評点を提供する。被験者は、疼痛適合を用いて標準尺度（例えば、ＮＲＳなど）でこの疼痛指標を評価する。疼痛適合は、被験者に有害刺激（誘発痛）が自発疼痛指標の強度に適合するとき、合図をするように求めることによって得られる。このときには、いかなる当業者周知の方法を用いて行ってもよい。好ましい実施形態では、これは階段法、制限法または調整方法などの標準的な技術を用いて得られる。「階段法」では、刺激が与えられ、被験者は疼痛指標がこの刺激を超えるか超えないかを示す。次に、刺激を増加分、増大または減少させて再び評価する。この増加分は、最低間隔に到達するまで連続的に少なくさせる。「制限法」では、刺激強度の下限しきい値から被験者が適合を示すまで（昇順制限法）の漸進的増加または上限しきい値から被験者が適合を示すまで（降順制限法）の漸進的減少がある。「調整方法」は、「制限法」と類似しているが、被験者は、刺激強度を直接コントロールでき、自発疼痛指標に適合するまで、その強度を上方向にも下方向にも調節することができる。

第三に、被験者は、しきい値と許容値との間の誘発させた疼痛刺激の大きさ推定サイクルを受ける。刺激間隔を制定して、しきい値と許容値との間に分配する。間隔数は変更できる。特定の実施形態では、間隔は１〜１０である（例えば、５〜９）。次に、刺激の各レベルを複数回加える。特定の実施形態では、刺激の各レベルを変化させて、無作為の順に、１〜１０回（例えば、３〜７回）加える。各レベルの繰り返し間隔および回数は、その母集団のニーズに基づくプログラムで変更してもよい。特定の実施形態では、各レベルの繰り返し間隔および回数は、訓練の開始時または開始前に固定する。例えば、線維筋痛を有する被験者など感度の高い母集団では、間隔を５として３回のみ繰り返し行い、合計１５回試験を行うなど、少ない数の回数を用いることもでき、また、虫垂切除術後の患者など、より頑強な母集団では、間隔を７として７回繰り返し行い、１回のサイクルに対して合計４９回の刺激を適用することもできる。被験者は、特定の疼痛評価尺度（例えば、ＮＲＳ）を用いて、各刺激において疼痛の強度評点を付与する。

特定の実施形態では、各誘発させた疼痛刺激は、確定可能な増加率および減少率（傾斜）ならびに固定ピーク持続時間を有する。被験者は、刺激のピーク強度を評価するための指導を受ける。特定の実施形態では、試験中、最低刺激間間隔を固定する（これは、例えば、電気刺激より熱刺激間では、治療不応期間がより長い場合もあり得るなど、刺激の種類に依存する）。

ＩＶ．被験者応答分析
一般に、被験者の誘発させた疼痛刺激のしきい値および許容値は、下記のとおり分析する。訓練セッション間のしきい値、許容値および範囲の標準偏差を調べて、標準偏差を中央値で割って算出する変動係数（ＣｏＶ）を用いて時間の経過とともに安定性を定量化する。次に、被験者の大きさ推定を用いて、精神物理的プロファイルを算出する（代表的精神物理的プロファイルを図１に示す）。データを中心化し、最小二乗曲線近似を用いる。

中心化データ
精神物理的関数曲線の算出には、しきい値（または下限値）で評定が開始するものとする。したがって、被験者が一貫してゼロ強度で最も低い刺激を評定するとき、全データセットを変動させる必要がある（「左側打ち切り」または「中心化」として既知である）。これは、第一の刺激レベルが必ず１であるなど、客観的に刺激を定量化したものから、疼痛がゼロであると報告された最も高い刺激強度を減算することによって、行う。例えば、被験者が１℃間隔で４５℃〜５０℃からの熱刺激を報告する場合、４５℃および４６℃で疼痛ゼロであり、４７℃でのみ疼痛の報告が始まることを報告する。曲線近似となるこのデータの刺激強度は、温度℃−４６となる。これは、データの「テール」およびしきい値以下の刺激に適応するために近似させる曲線の変動を避けるために行う。

デバイス較正または使用されるデバイスが必要とする応答スケーリングは、この時点で行ってもよい。例えば、応答尺度が０〜１０であるが、記録デバイスが０〜１００を報告する場合、データの中心化と同時にこの変換を行うことができる。

曲線近似
次に、中心化データを最小二乗曲線近似モデルに近似させる。最小二乗曲線近似は、以下の方程式を用いて行う。

Ｙ＝Ａｘ^Ｂであって、式中、

Ｂ＝ｂおよびＡ＝ｅ^ａである。
三角法
被験者が「三角法」と呼ばれる方法によって、応答尺度を使用するとどのくらい矛盾がないかを比較する。疼痛指標の標準スケーリング評点、同一の疼痛指標の刺激適合評点および誘発刺激の標準尺度評点を付与することによって、被験者は、理論的に収束されるべき３つの評点が付与される。例えば、ＮＲＳ評価および圧力疼痛を用いて、被験者は、疼痛指標を１０のうち５（中程度の疼痛）であると報告し、疼痛指標を圧力強度３ｋｇに適合させることができる（すなわち、３ｋｇの圧力により、疼痛指標と当量の疼痛が発生する）が、ＮＲＳが０〜１０で圧力強度を３ｋｇとした場合、平均評点はわずかに２となる。このような結果により、被験者によって使用される尺度の矛盾が明らかになる。これは、被験者の盲検刺激評価によって制定された精神物理的プロファイルによれば、圧力３ｋｇは、評価した疼痛指標ほどの疼痛を示さなかったためである。このことは、図２に示し、疼痛指標標準尺度および疼痛適合評点が交差している点と、精神物理的関数に対して降下している垂直線との間の残差によって定量化している。例えば、被験者が疼痛適合６／１０にて疼痛指標を評価する場合、圧力４ｋｇに対する疼痛指標および精神物理的関数は、圧力４ｋｇは評点３．５とし、残差（使用する尺度間での不一致）は２．５（６〜３．５）となる。

報告の信頼性の定量化
評価サイクル中の報告信頼性は、１）定量化（ＣｏＶ）、ＣｏＶは、各非ゼロ刺激に対して算出し、平均化する；２）最小二乗に対するＲ^２近似；３）全非ゼロ刺激レベルから算出される平均クラス内相関係数（ＩＣＣ）；および４）三角残差によって定量化する。

Ｖ．訓練フィードバック
特定の実施形態では、ベースライン評価後、被験者は、自分たちの成績に基づく訓練フィードバックを受領する。フィードバックは、制限なく、書面または口頭による方法など、任意の方法を用いて、提供することができる。特定の実施形態では、データの図表は、図１および図２と類似しており、本明細書では、被験者の実際の報告から作成したものであって、理想的なサンプルと共に正確な尺度および不正確な尺度を示す。このデータをセッションを実施するトレイナーが被験者と再検討し、ばらつきおよび／または不一致の多い部分に注目する。例えば、被験者は、熱刺激（例えば、４８℃の刺激）では、より低温の刺激（例えば、４６℃の刺激）よりも疼痛を感じ、不一致となることがわかる。さらに、被験者は疼痛の状態に注目し、この尺度をどのように使用してきたか、また、一定の結果となるように試みることに留意するように指導される。このようなフィードバックは、各訓練サイクル後に提供される。

ＶＩ．訓練サイクルおよびセッションのスケジューリング
１回のセッション中に行われる訓練サイクル数およびセッション総数は、訓練プログラムによって変更できる。評価とフィードバックのサイクルを少なくとも２回行う必要がある（１つはベースライン用であり、２回目はあらゆる変化を制定するためである）が、必要に応じてさらに行ってもよい。特定の実施形態では、訓練セッションは、最低約２日最大で約１４日（例えば、約３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日または１３日）離れさせる。

特定の実施形態では、訓練サイクルは、セッション中１時間以上あけない。セッションは、必要に応じて、最低能力基準に適合するまで（例えば、被験者の三角残差が２未満であり、Ｒ^２が０．９超）または、所望される使用に応じて、あらかじめ特定したセッション回数（例えば、試験登録前に連続した１週間に４セッション）、繰り返されることができる。

また、１つのセッション中の訓練サイクル数は、対象となる母集団の予算および需要に応じて変更できる。例えば、一般に、若くて活発な術後被験者は、機会が少ないが、訓練に対する耐性が高い可能性があるが（例えば、３日あけて２セッション行い、いずれのセッションも訓練サイクルを４回含む）、慢性の疼痛を有し、感度の高い高齢被験者は、必要に応じて能力基準に適合させるために多くのセッションを行うこともある（例えば、セッションを週に１回スケジュールし、いずれのセッションも訓練サイクルは１回とする）。

ＶＩ．疼痛を正確に報告する被験者を特定する方法
別の態様では、本発明は、正確に報告をする被験者を特定する方法を提供する。このような方法は、一般に、誘発させた疼痛刺激に対して被験者の報告された疼痛のしきい値および許容値を求めることと、標準疼痛報告尺度を用いて、自発疼痛指標に応じて、被験者の報告された疼痛を求めること、標準疼痛報告尺度を用いて、被験者の疼痛しきい値と許容値との間の疼痛を誘発する有害刺激の配列に対する被験者の応答プロファイルを求めることと、被験者の疼痛報告を定量化および分析することによっておよび被験者の疼痛報告の精度および信頼性を判定することと、を含み、正確／信頼性の高い疼痛報告を行う被験者は、望ましいしきい値確度を上回る疼痛報告の精度を有する。

被験者の報告された疼痛については、当業者周知の定量化方法および分析方法を使用することができる。特定の実施形態では、被験者の疼痛の報告の精度の正確度は、変動係数を用いて求める（例えば、Ｒｅｅｄ，Ｊ．Ｆ．，Ｌｙｎｎ，Ｆ．，＆Ｍｅａｄｅ，Ｂ．Ｄ．（２００２）Ｕｓｅ ｏｆ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｏｆ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｓｓａｙｓ．Ｃｌｉｎ Ｄｉａｇｎ Ｌａｂ Ｉｍｍｕｎｏ．９（６），１２３５−１２３９を参照。その全体を本明細書に援用する）。特定の実施形態では、変動係数が１未満（例えば、約０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２または０．１）であれば、疼痛を正確に報告する被験者として特定する。

特定の実施形態では、被験者の疼痛の報告の精度の正確度は、変動係数を用いて求める（例えば、Ｒｅｅｄ，Ｊ．Ｆ．，Ｌｙｎｎ，Ｆ．，＆Ｍｅａｄｅ，Ｂ．Ｄ．（1979）参照）。Ｉｎｔｒａｃｌａｓｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ：Ｕｓｅｓ ｉｎ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｒａｔｅｒ ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ．Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，８６，４２０−４２８。その全体を本明細書に援用する）。特定の実施形態では、クラス内相関係数が０．９５より大きい（例えば、約０．９６、０．９７、０．９８または０．９９）と、疼痛を正確に報告する被験者として特定する。

特定の実施形態では、被験者の疼痛報告の精度の正確度は、Ｒ^２曲線近似統計量を用いて精神物理的関数に対する最小二乗近似から求める（べき法則）（参照：例えば、Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｓ．Ｓ．（１９６１）Ｔｈｅ ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ ｓｅｎｓｏｒｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｉｎ Ｒｏｓｅｎｂｌｉｔｈ，Ｗ．Ａ．（ｅｄ．） Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１−３３。その全体を本明細書に援用する）。特定の実施形態では、Ｒ^２が０．５より大きい場合（例えば、約０．６、０．７、０．８、０．９または１．０）、正確な疼痛報告をする被験者として特定される。

特定の実施形態では、被験者の疼痛の報告の精度の正確度は、予測された疼痛と実際の疼痛の評点間の残差を用いて、「三角法」によって求める（参照；例えば、Ｇｒａｃｅｌｙ，Ｒ，＆Ｋｗｉｌｏｓｚ，Ｄ．Ｍ．（１９８８）．Ｔｈｅ Ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｌｅ：Ａｐｐｌｙｉｎｇ ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｐｒｉｎｉｃｐｌｅｓ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐａｉｎ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．Ｐａｉｎ，３５，２７９−２８８；およびＤｏｃｔｏｒ，Ｊ．Ｎ．，Ｓｌａｔｅｒ，Ｍ．Ａ．，＆Ａｔｋｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｈ．（１９９５）．Ｔｈｅ ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｌｅ ｏｆ ｐａｉｎ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ：Ａｎ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｔｅｍ ａｎｄ ｓｃａｌｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｐａｉｎ，６１，２５１−２６０。いずれの文献もその全体を本明細書に援用する）。特定の実施形態では、使用する応答尺度の三角残差が１５％未満（例えば、約１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１％）である（例えば、ＶＡＳ０〜１００ｍｍを標準応答尺度として用いると１５％未満）であれば、正確な疼痛報告をする被験者として特定される。

ＶＩＩ．疼痛評点尺度
本明細書で開示される方法では、任意の当業者に周知の疼痛評点尺度または手段を使用することができる。好適な尺度としては、これに限定するものではないが、標準数値評価尺度（ＮＲＳ）または言語式アナログ尺度（ＶＡＳ）および特定の疼痛の態様の基準（例えば、特に灼熱痛の強度に関するＭｃＧｉｌｌ疼痛の質問表）などの任意の疼痛報告の定量方法が挙げられる。

ＶＩＩＩ．誘発痛の種類
本明細書で開示された方法では、どのような種類の誘発痛を用いてもよい。特定の実施形態では、誘発痛は、デバイスを使用して機械的または電気的制御を介して、有痛性であるが安全な範囲内で可変の強度の有毒性刺激を被験者に確実に加える。有痛性の種類の例としては、これに限定するものではないが、熱、低温、圧力、電気刺激、化学（例えば、カプサイシン）、虚虚血痛または内臓痛が挙げられる。好適かつ一般的なデバイスとしては、皮膚に接触させたサーモードを介して制御熱刺激を付与できるＭｅｄｏｃ ＴＳＡ−ＩＩ ｎｅｕｒｏｓｅｎｓｏｒｙ ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｍｅｄｏｃ，Ｉｓｒａｅｌ）または校正された圧力刺激を親指の爪に加えることのできるＭｕｌｔｉｍｏｄａｌ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＭＡＳＴ，ＵＭｉｃｈ）が挙げられる。好ましい実施形態では、このデバイスは、変化しやすい人の操作者による介入を行うことなく（例えば、人間オペレータにより圧力が印加されるハンドヘルド痛覚計は許容できない）、一定のレベルで繰り返し刺激を加えることができる。好ましい実施形態では、このデバイスは、被験者の疼痛しきい値を超えるが、潜在的損傷を引き起こすほどではない十分な刺激強度を加えることができる。好ましい実施形態では、このデバイスは、被験者がいかなる刺激でもいつでも止めることができるように、所定位置に許容可能な安全機能を有する。

Claims (14)

1. 被験者に疼痛を報告するように訓練する方法であって、
   ａ）誘発させた疼痛刺激に対して前記被験者の報告された疼痛しきい値および許容値を求めることと、
   ｂ）標準疼痛報告尺度を用いて、自発疼痛指標に対する前記被験者の報告された疼痛を求めることと、
   ｃ）標準疼痛報告尺度を用いて、前記被験者の前記疼痛しきい値と許容値との間の強度の有害刺激に対する前記被験者の応答プロファイルを求めることと、
   ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）において収集したデータの分析によって、前記被験者の前記疼痛報告の精度および／または信頼性を判定することと、
   ｅ）疼痛報告の前記精度および前記信頼性に関して、前記被験者に教育的フィードバックを提供することと、
   ｆ）ステップ（ａ）〜（ｅ）を１回以上繰り返すことと、を含む方法。
2. ステップ（ｆ）は、望ましい報告の精度が得られるまで繰り返される、請求項１に記載の方法。
3. ステップ（ｆ）は、所定の回数繰り返される、請求項１に記載の方法。
4. 疼痛を正確に報告する被験者を特定する方法であって、
   ａ）誘発させた疼痛刺激に対して前記被験者の報告された疼痛しきい値および許容値を求めることと、
   ｂ）標準疼痛報告尺度を用いて、自発疼痛指標に応じて前記被験者の報告された疼痛を求めることと、
   ｃ）標準疼痛報告尺度を用いて、前記被験者の前記疼痛しきい値と許容値との間の疼痛を誘発する有害刺激に対する前記被験者の応答プロファイルを求めることと、
   ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）において得られたデータの分析によって、前記被験者の前記疼痛報告の精度および／または信頼性の判定をすることと、を含み、
   疼痛を正確に報告する被験者は、所望のしきい値を上回る疼痛の報告の精度および／または信頼性を有することによって特定される、方法。
5. 前記被験者の前記疼痛のしきい値および許容値は、機械的圧力または熱刺激に対して求められる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記疼痛指標が変形性関節症による膝痛である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
7. 前記有害刺激が機械的圧力を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記有害刺激がランダムな強度で加えられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記有害刺激は、前記被験者のしきい値と許容値との間で等間隔に置かれた抑制された間隔レベルで加えられる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記有害刺激は、間隔レベル５〜９で加えられる、請求項９に記載の方法。
11. １回のセッションの間に有害刺激の各間隔レベルが３〜７回前記被験者に加えられる、請求項９または１０に記載の方法。
12. 前記標準疼痛報告尺度は、数値評価尺度（ＮＲＳ）または言語式アナログ尺度（ＶＡＳ）である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記被験者の前記疼痛報告の精度および／または信頼性が、変動係数、クラス内相関係数、精神物理的関数に対する最小二乗近似から求めるＲ^２曲線近似統計量、および／または「三角法」を用いた前記予測疼痛評点と実際の疼痛評点との間の残差を用いて求められる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 疼痛を正確に報告する被験者は、変動係数が１未満であり、クラス内相関係数は、０．８超であり、Ｒ^２は０．５超であり、および／または三角法の残差は、使用される前記応答尺度範囲の２０％未満の範囲であることによって特定される、請求項４に記載の方法。

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