JP2015525071A5 - - Google Patents
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Description
本明細書に記載される実施形態および態様のいずれも、特に明記しない限り、または文脈から明らかでない限り、互いに一緒に用いることができる。他の実施形態は、後に続く記載の概観から当業者にとって明らかになる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
二重特異性抗原結合タンパク質を作製する方法であって、単一のヒト軽鎖可変ドメインおよび複数のヒト重鎖可変ドメインを発現する、同じマウスまたは別のマウスから単離された２つの異なるＢ細胞に由来する２つの異なるヒト重鎖可変領域遺伝子配列を得る工程、ならびに、
前記２つのヒト重鎖可変領域遺伝子配列によりコードされるアミノ酸配列を含有している２つのヒト重鎖と、前記ヒト軽鎖可変ドメインを含有している１つのヒト軽鎖を有している二重特異性抗原結合タンパク質を作製する工程
を含む、方法。
（項目２）
前記同じマウスまたは別のマウス中で発現された前記単一のヒト軽鎖可変ドメインが、単一の再構成されたヒト生殖細胞系列Ｖセグメントおよび単一の再構成されたヒト生殖細胞系列Ｊセグメント由来のヌクレオチド配列によりコードされる、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記単一の再構成されたヒト生殖細胞系列Ｖセグメントが、再構成されたヒトＶκ１−３９または再構成されたヒトＶκ３−２０遺伝子セグメントである、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記単一の再構成されたヒト生殖細胞系列Ｊセグメントが、再構成されたヒトＪκ５または再構成されたヒトＪκ１遺伝子セグメントである、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記同じマウスまたは別のマウスが、１つ以上の非ヒト重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結された１つ以上の再構成されていないヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、１つ以上の再構成されていないヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、および１つ以上の再構成されていないヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントを含有している重鎖遺伝子座を含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記重鎖遺伝子座が、１つ以上のマウス重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結された８０の再構成されていないヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、２７の再構成されていないヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、および６の再構成されていないヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントを含む、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記１つ以上のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントが、ヒトＶ Ｈ １−２、Ｖ Ｈ １−８、Ｖ Ｈ １−２４、Ｖ Ｈ １−６９、Ｖ Ｈ ２−５、Ｖ Ｈ ３−７、Ｖ Ｈ ３−９、Ｖ Ｈ ３−１１、Ｖ Ｈ ３−１３、Ｖ Ｈ ３−１５、Ｖ Ｈ ３−２０、Ｖ Ｈ ３−２３、Ｖ Ｈ ３−３０、Ｖ Ｈ ３−３３、Ｖ Ｈ ３−４８、Ｖ Ｈ ３−５３、Ｖ Ｈ ４−３１、Ｖ Ｈ ４−３９、Ｖ Ｈ ４−５９、Ｖ Ｈ ５−５１、Ｖ Ｈ ６−１、またはこれらの組み合わせを含む、項目５に記載の方法。
（項目８）
前記同じマウスまたは別のマウスが、軽鎖可変ドメインをコードする遺伝子を形成するように再構成することができる内因性の軽鎖可変遺伝子セグメントを含まない、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記２つのヒト重鎖可変領域遺伝子配列のそれぞれが、前記同じまたは異なるＶ Ｈ セグメントに由来する配列を含み、ここでは、前記Ｖ Ｈ セグメントが、Ｖ Ｈ １−２、Ｖ Ｈ １−８、Ｖ Ｈ １−２４、Ｖ Ｈ １−６９、Ｖ Ｈ ２−５、Ｖ Ｈ ３−７、Ｖ Ｈ ３−９、Ｖ Ｈ ３−１１、Ｖ Ｈ ３−１３、Ｖ Ｈ ３−１５、Ｖ Ｈ ３−２０、Ｖ Ｈ ３−２３、Ｖ Ｈ ３−３０、Ｖ Ｈ ３−３３、Ｖ Ｈ ３−４８、Ｖ Ｈ ３−５３、Ｖ Ｈ ４−３１、Ｖ Ｈ ４−３９、Ｖ Ｈ ４−５９、Ｖ Ｈ ５−５１、およびＶ Ｈ ６−１より選択される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記２つのヒト重鎖が：
２つの異なる抗原、または
同じ抗原の２つの異なるエピトープ
に結合する、項目１に記載の方法。
（項目１１）
二重特異性抗原結合タンパク質を作製する方法であって：
単一の再構成されたヒト可変領域遺伝子配列に由来する核酸配列によりコードされる単一の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインおよび複数のヒト重鎖可変ドメインを発現する第一のマウスを、第一のエピトープを含有する目的の第一の抗原に対して暴露する工程、
前記単一の再構成されたヒト可変領域遺伝子配列に由来する核酸配列によりコードされる単一の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインおよび複数のヒト重鎖可変ドメインを発現する第二のマウスを、第二のエピトープを含有する目的の第二の抗原に対して暴露する工程、
前記第一および第二のマウスが、それぞれ目的の前記抗原に対する免疫応答を惹起することを可能にする工程、
目的の前記第一の抗原の前記第一のエピトープに結合する前記第一のマウスの第一のヒト重鎖可変ドメインを同定する工程、
目的の前記第二の抗原の前記第二のエピトープに結合する前記第二のマウスの第二のヒト重鎖可変ドメインを同定する工程、
前記第一のヒト重鎖可変ドメインを含有する第一の重鎖をコードする第一の完全ヒト型重鎖遺伝子、および前記第二のヒト重鎖可変ドメインを含有する第二の重鎖をコードする第二の完全ヒト型重鎖遺伝子を作製する工程、
前記第一および第二の重鎖遺伝子を、前記単一の再構成されたヒト可変領域遺伝子配列を含有する単一の完全ヒト型軽鎖遺伝子を含有する細胞に導入する工程、
前記完全ヒト型重鎖遺伝子によりコードされる前記第一および第二の完全ヒト型重鎖と、前記単一の完全ヒト型軽鎖遺伝子によりコードされる完全ヒト型軽鎖とを、細胞中で発現させて、二重特異性抗原結合タンパク質を形成させる工程、ならびに、
前記細胞から前記二重特異性抗原結合タンパク質を単離する工程
を含む、方法。
（項目１２）
前記単一の再構成されたヒト可変領域遺伝子配列が、再構成されたヒトＶκ１−３９またはＶκ３−２０遺伝子セグメントを含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記単一の再構成されたヒト可変領域遺伝子配列が、再構成されたヒトＪκ１またはＪκ５遺伝子セグメントをさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記第一の抗原と前記第二の抗原とが同一ではない；または
前記第一の抗原と前記第二の抗原とが同一であり、かつ前記第一のエピトープと前記第二のエピトープとが同一ではない
項目１１に記載の方法。
（項目１５）
前記完全ヒト型軽鎖は、前記第一の完全ヒト型重鎖と対を形成すると、前記第一の抗原の前記第一のエピトープに特異的に結合し、前記完全ヒト型軽鎖は、前記第二の完全ヒト型重鎖と対を形成すると、前記第二の抗原の前記第二のエピトープに特異的に結合する、項目１１に記載の方法。
（項目１６）
両方ではなく、前記第一または第二の完全ヒト型重鎖が、プロテインＡに対するその親和性を低下させるアミノ酸改変を保有する、項目１１に記載の方法。
（項目１７）
前記改変が、９５Ｒ（ＥＵＲ ４３５Ｒ）、９６Ｆ（ＥＵＲ ４３６Ｆ）、およびこれらの組み合わせより選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記単一の再構成されたヒト可変領域遺伝子配列が生殖細胞系列配列である、項目１１に記載の方法。
（項目１９）
前記第一および第二のマウス中の前記複数のヒト重鎖可変ドメインが、１つ以上の非ヒト重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結された１つ以上の再構成されていないヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、１つ以上の再構成されていないヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、および１つ以上の再構成されていないヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントを含有している重鎖遺伝子座によりコードされる、項目１１に記載の方法。
（項目２０）
前記第一または第二のマウス中の前記重鎖遺伝子座が、１つ以上のマウス重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結された８０個の再構成されていないヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、２７個の再構成されていないヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、および６個の再構成されていないヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントを含有する、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記１つ以上のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントが、ヒトＶ Ｈ １−２、Ｖ Ｈ １−８、Ｖ Ｈ １−２４、Ｖ Ｈ １−６９、Ｖ Ｈ ２−５、Ｖ Ｈ ３−７、Ｖ Ｈ ３−９、Ｖ Ｈ ３−１１、Ｖ Ｈ ３−１３、Ｖ Ｈ ３−１５、Ｖ Ｈ ３−２０、Ｖ Ｈ ３−２３、Ｖ Ｈ ３−３０、Ｖ Ｈ ３−３３、Ｖ Ｈ ３−４８、Ｖ Ｈ ３−５３、Ｖ Ｈ ４−３１、Ｖ Ｈ ４−３９、Ｖ Ｈ ４−５９、Ｖ Ｈ ５−５１、Ｖ Ｈ ６−１、またはこれらの組み合わせを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
二重特異性抗原結合タンパク質において使用するための２つのヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインを選択する方法であって：
第一のマウスを目的の第一の抗原で免疫して、前記第一の抗原に結合する第一のヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインを得る工程であって、ここでは、前記第一のマウスが、単一の再構成されたヒト可変領域遺伝子配列に由来する単一のヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインと複数のヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインとを発現する、工程、および
第二のマウスを目的の第二の抗原で免疫して、前記第二の抗原に結合する第二のヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインを得る工程であって、ここでは、前記第二のマウスが、前記単一の再構成されたヒト可変領域遺伝子配列に由来する単一のヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインと複数のヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインとを発現する、工程
を含む、方法。
（項目２３）
前記単一の再構成されたヒト可変領域遺伝子配列が、再構成されたヒトＶκ１−３９またはＶκ３−２０遺伝子セグメントを含有する、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記単一の再構成されたヒト可変領域遺伝子配列が、再構成されたヒトＪκ１またはＪκ５遺伝子セグメントをさらに含有する、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記第一のマウスおよび前記第二のマウスが、免疫グロブリン軽鎖を形成するように再構成することができる内因性の軽鎖可変遺伝子セグメントを含まない、項目２２に記載の方法。
（項目２６）
前記第一の抗原および前記第二の抗原が
異なる；または
同じであり、かつ前記第一の重鎖可変ドメインおよび前記第二の重鎖可変ドメインが異なるエピトープに結合する、
項目２２に記載の方法。
（項目２７）
（ａ）第一の抗原に結合する第一のヒト免疫グロブリン重鎖をコードする第一の核酸配列であって、ここでは、前記第一のヒト重鎖が、第一のヒト重鎖可変ドメインの配列を含有し、前記第一のヒト重鎖可変ドメインの前記配列が、前記第一の抗原で免疫された第一のマウスから得られたヌクレオチド配列によりコードされる、第一の核酸配列；
（ｂ）第二の抗原に結合する第二のヒト免疫グロブリン重鎖をコードする第二の核酸配列であって、ここでは、前記第二のヒト重鎖が、第二のヒト重鎖可変ドメインの配列を含有し、前記第二のヒト重鎖可変ドメインの前記配列が、前記第二の抗原で免疫された第二のマウスから得られたヌクレオチド配列によりコードされ、
ここでは、前記第一および第二のマウスはそれぞれ、単一の再構成されたヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域遺伝子配列によりコードされる単一のヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインと、複数のヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインとを発現する、第二の核酸配列；
ならびに、
（ｃ）前記単一の再構成されたヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域遺伝子配列を含有する第三の核酸配列であって、ここでは、前記第三の核酸はヒト免疫グロブリン軽鎖をコードする、第三の核酸配列；
を含有する宿主細胞であって、
ここでは、前記第一の核酸配列、前記第二の核酸配列、および前記第三の核酸配列は、前記第一および第二の抗原に結合する抗原結合タンパク質を作製するように発現する、
宿主細胞。
（項目２８）
前記単一の再構成されたヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域遺伝子配列が、再構成されたヒトＶκ１−３９またはＶκ３−２０遺伝子セグメントを含有する、項目２７に記載の宿主細胞。
（項目２９）
前記単一の再構成されたヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域遺伝子配列が、再構成されたヒトＪκ１またはＪκ５遺伝子セグメントをさらに含有する、項目２８に記載の宿主細胞。
Any of the embodiments and aspects described herein can be used together with each other, unless expressly specified otherwise or apparent from the context. Other embodiments will be apparent to those skilled in the art from the following review of the description.
In certain embodiments, for example, the following are provided:
(Item 1)
A method for making a bispecific antigen binding protein, wherein two different B isolated from the same or another mouse expressing a single human light chain variable domain and multiple human heavy chain variable domains Obtaining two different human heavy chain variable region gene sequences derived from a cell; and
Two human heavy chains containing amino acid sequences encoded by the two human heavy chain variable region gene sequences and one human light chain containing the human light chain variable domain Step of producing a bispecific antigen binding protein
Including a method.
(Item 2)
The single human light chain variable domain expressed in the same or another mouse comprises a single rearranged human germline V segment and a single rearranged human germline J segment 2. A method according to item 1, encoded by a nucleotide sequence derived from.
(Item 3)
3. The method of item 2, wherein the single rearranged human germline V segment is a rearranged human Vκ1-39 or a rearranged human Vκ3-20 gene segment.
(Item 4)
Item 3. The method of item 2, wherein the single rearranged human germline J segment is a rearranged human Jκ5 or a rearranged human Jκ1 gene segment.
(Item 5)
The same mouse or another mouse has one or more non-rearranged human VH gene segments operably linked to one or more non-human heavy chain constant region genes , one or more rearranged no human D H gene segment, and one or more heavy chain locus containing the human J H gene segments which are not reconstructed the method of claim 1.
(Item 6)
The heavy chain locus, one or more murine heavy chain constant region genes operably linked 80 human V H gene segment that is not reconstructed, human D H gene segments which are not reconstructed 27, 6. The method of item 5, comprising 6 and 6 unrearranged human JH gene segments.
(Item 7)
Said one or more human V H gene segment, a human V H 1-2, V H 1-8, V H 1-24, V H 1-69, V H 2-5, V H 3-7, V H 3-9, V H 3-11, V H 3-13, V H 3-15, V H 3-20, V H 3-23, V H 3-30, V H 3-33, V H 3 6. The item 5, comprising -48, VH 3-53, VH 4-31, VH 4-39, VH 4-59, VH 5-51, VH 6-1, or a combination thereof. the method of.
(Item 8)
2. The method of item 1, wherein the same mouse or another mouse does not contain an endogenous light chain variable gene segment that can be rearranged to form a gene encoding a light chain variable domain.
(Item 9)
Each of the two human heavy chain variable region gene sequences comprises a sequence derived from the same or different V H segments, wherein the V H segments are V H 1-2, V H 1-8, V H 1-24, V H 1-69, V H 2-5, V H 3-7, V H 3-9, V H 3-11, V H 3-13, V H 3-15, V H 3 -20, V H 3-23, V H 3-30, V H 3-33, V H 3-48, V H 3-53, V H 4-31, V H 4-39, V H 4-59 , V H 5-51, and V H 6-1.
(Item 10)
The two human heavy chains are:
Two different antigens, or
Two different epitopes of the same antigen
The method of item 1, wherein
(Item 11)
A method of making a bispecific antigen binding protein comprising:
A first mouse expressing a single immunoglobulin light chain variable domain and a plurality of human heavy chain variable domains encoded by a nucleic acid sequence derived from a single rearranged human variable region gene sequence; Exposing to a first antigen of interest containing an epitope;
A second mouse expressing a single immunoglobulin light chain variable domain and a plurality of human heavy chain variable domains encoded by a nucleic acid sequence derived from said single rearranged human variable region gene sequence; Exposing to a second antigen of interest containing the epitope of
Allowing said first and second mice to elicit an immune response against said antigen of interest, respectively.
Identifying a first human heavy chain variable domain of the first mouse that binds to the first epitope of the first antigen of interest;
Identifying a second human heavy chain variable domain of the second mouse that binds to the second epitope of the second antigen of interest;
Encoding a first fully human heavy chain gene encoding a first heavy chain containing said first human heavy chain variable domain, and a second heavy chain containing said second human heavy chain variable domain Producing a second fully human heavy chain gene,
Introducing the first and second heavy chain genes into a cell containing a single fully human light chain gene containing the single rearranged human variable region gene sequence;
The first and second fully human heavy chains encoded by the fully human heavy chain gene and a fully human light chain encoded by the single fully human light chain gene in a cell. Expressing to form a bispecific antigen binding protein, and
Isolating the bispecific antigen binding protein from the cell
Including a method.
(Item 12)
12. The method of item 11, wherein the single rearranged human variable region gene sequence comprises a rearranged human Vκ1-39 or Vκ3-20 gene segment.
(Item 13)
13. The method of item 12, wherein the single rearranged human variable region gene sequence further comprises a rearranged human Jκ1 or Jκ5 gene segment.
(Item 14)
The first antigen and the second antigen are not identical; or
The first antigen and the second antigen are the same, and the first epitope and the second epitope are not the same
Item 12. The method according to Item11.
(Item 15)
The fully human light chain specifically binds to the first epitope of the first antigen when paired with the first fully human heavy chain, and the fully human light chain 12. The method of item 11, wherein when paired with a second fully human heavy chain, it specifically binds to the second epitope of the second antigen.
(Item 16)
12. The method of item 11, wherein the first or second fully human heavy chain, but not both, carries an amino acid modification that reduces its affinity for protein A.
(Item 17)
The method of item 16, wherein the modification is selected from 95R (EUR 435R), 96F (EUR 436F), and combinations thereof.
(Item 18)
Item 12. The method of item 11, wherein the single rearranged human variable region gene sequence is a germline sequence.
(Item 19)
One or more unrearranged human V H operably linked to the one or more non-human heavy chain constant region genes in the plurality of human heavy chain variable domains in the first and second mice. In item 11, encoded by a heavy chain locus containing a gene segment, one or more unrearranged human DH gene segments, and one or more unrearranged human JH gene segments The method described.
(Item 20)
80 unrearranged human VH gene segments, 27 of which the heavy chain locus in the first or second mouse is operably linked to one or more mouse heavy chain constant region genes 20. A method according to item 19, comprising a non-rearranged human DH gene segment and 6 non-rearranged human JH gene segments.
(Item 21)
Said one or more human V H gene segment, a human V H 1-2, V H 1-8, V H 1-24, V H 1-69, V H 2-5, V H 3-7, V H 3-9, V H 3-11, V H 3-13, V H 3-15, V H 3-20, V H 3-23, V H 3-30, V H 3-33, V H 3 20. Item 19, comprising -48, VH 3-53, VH 4-31, VH 4-39, VH 4-59, VH 5-51, VH 6-1, or combinations thereof. the method of.
(Item 22)
A method for selecting two human immunoglobulin heavy chain variable domains for use in a bispecific antigen binding protein comprising:
Immunizing a first mouse with a first antigen of interest to obtain a first human immunoglobulin heavy chain variable domain that binds to the first antigen, wherein the first mouse comprises Expressing a single human immunoglobulin light chain variable domain and a plurality of human immunoglobulin heavy chain variable domains derived from a single rearranged human variable region gene sequence; and
Immunizing a second mouse with a second antigen of interest to obtain a second human immunoglobulin heavy chain variable domain that binds to the second antigen, wherein the second mouse comprises: Expressing a single human immunoglobulin light chain variable domain and a plurality of human immunoglobulin heavy chain variable domains derived from the single rearranged human variable region gene sequence
Including a method.
(Item 23)
24. The method of item 22, wherein the single rearranged human variable region gene sequence contains a rearranged human Vκ1-39 or Vκ3-20 gene segment.
(Item 24)
24. The method of item 23, wherein the single rearranged human variable region gene sequence further comprises a rearranged human Jκ1 or Jκ5 gene segment.
(Item 25)
24. The method of item 22, wherein the first mouse and the second mouse do not comprise an endogenous light chain variable gene segment that can be reconstituted to form an immunoglobulin light chain.
(Item 26)
The first antigen and the second antigen are
Different; or
And the first heavy chain variable domain and the second heavy chain variable domain bind to different epitopes;
Item 23. The method according to Item 22.
(Item 27)
(A) a first nucleic acid sequence encoding a first human immunoglobulin heavy chain that binds to a first antigen, wherein the first human heavy chain is a first human heavy chain variable domain; A first nucleic acid sequence, wherein the sequence of the first human heavy chain variable domain is encoded by a nucleotide sequence obtained from a first mouse immunized with the first antigen;
(B) a second nucleic acid sequence encoding a second human immunoglobulin heavy chain that binds to a second antigen, wherein the second human heavy chain is a second human heavy chain variable domain The sequence of the second human heavy chain variable domain is encoded by a nucleotide sequence obtained from a second mouse immunized with the second antigen;
Wherein the first and second mice each have a single human immunoglobulin light chain variable domain encoded by a single rearranged human immunoglobulin light chain variable region gene sequence and a plurality of human immune A second nucleic acid sequence expressing a globulin heavy chain variable domain;
And
(C) a third nucleic acid sequence containing the single rearranged human immunoglobulin light chain variable region gene sequence, wherein the third nucleic acid encodes a human immunoglobulin light chain; A third nucleic acid sequence;
A host cell containing
Wherein the first nucleic acid sequence, the second nucleic acid sequence, and the third nucleic acid sequence are expressed to produce an antigen binding protein that binds to the first and second antigens;
Host cell.
(Item 28)
28. A host cell according to item 27, wherein the single rearranged human immunoglobulin light chain variable region gene sequence contains a rearranged human Vκ1-39 or Vκ3-20 gene segment.
(Item 29)
29. A host cell according to item 28, wherein the single rearranged human immunoglobulin light chain variable region gene sequence further contains a rearranged human Jκ1 or Jκ5 gene segment.
Claims (16)
（ａ）培養宿主細胞において、第一のエピトープを含む目的の第一の抗原で免疫された第一の遺伝子操作マウスのＢ細胞に由来する第一のヒト免疫グロブリン重鎖可変領域によってコードされるヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインを含む第一のヒト免疫グロブリン重鎖を発現する工程であって、前記第一の遺伝子操作マウスは、 (A) encoded by a first human immunoglobulin heavy chain variable region derived from a B cell of a first genetically engineered mouse immunized with a first antigen of interest comprising a first epitope in a cultured host cell Expressing a first human immunoglobulin heavy chain comprising a human immunoglobulin heavy chain variable domain, wherein the first genetically engineered mouse comprises:
（ｉ）Ｖκ１−３９／ＪκまたはＶκ３−２０／Ｊκ配列である単一の再構成されたヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域配列についてホモ接合性またはヘテロ接合性である生殖細胞系列を有し、ここで、前記単一の再構成されたヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域配列は、ネズミＣκ領域に作動可能に連結されており； (I) having a germline that is homozygous or heterozygous for a single rearranged human immunoglobulin light chain variable region sequence that is a Vκ1-39 / Jκ or Vκ3-20 / Jκ sequence, wherein Wherein the single reconstituted human immunoglobulin light chain variable region sequence is operably linked to a murine Cκ region;
（ｉｉ）１つまたは複数の再構成されていないヒトＶ (Ii) one or more unreconstructed human V ＨH 遺伝子セグメント、１つまたは複数の再構成されていないヒトＤ遺伝子セグメント、および１つまたは複数の再構成されていないヒトＪGene segment, one or more unrearranged human D gene segments, and one or more unrearranged human J ＨH 遺伝子セグメントを含む生殖細胞系列を有し、前記１つまたは複数の再構成されていないヒトＶA germline comprising a gene segment and said one or more unrearranged human V ＨH 遺伝子セグメントは、ネズミＣThe gene segment is mouse C ＨH 領域配列に作動可能に連結されており、かつＶOperably linked to the region array and V ＨH ２−５、Ｖ2-5, V ＨH ３−２３およびＶ3-23 and V ＨH ３−３０からなる群より選択されるヒトＶHuman V selected from the group consisting of 3-30 ＨH 遺伝子セグメントを含み；およびIncluding a gene segment; and
（ｉｉｉ）前記第一抗原での免疫後のＢ細胞の集団を含み、ここで前記集団における各Ｂ細胞は、前記単一の再構成されたヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域配列に由来するヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを発現し、前記Ｂ細胞集団は、Ｖ (Iii) a population of B cells after immunization with the first antigen, wherein each B cell in the population is derived from the single reconstituted human immunoglobulin light chain variable region sequence Expressing a globulin light chain variable domain, wherein the B cell population is V ＨH ２−５、Ｖ2-5, V ＨH ３−２３およびＶ3-23 and V ＨH ３−３０からなる群より選択されるヒトＶHuman V selected from the group consisting of 3-30 ＨH 遺伝子セグメントに由来するヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインを発現する少なくとも１つのＢ細胞を含む、工程；Comprising at least one B cell expressing a human immunoglobulin heavy chain variable domain derived from a gene segment;
（ｂ）培養宿主細胞において、第二のエピトープを含む目的の第二の抗原で免疫された第二の遺伝子操作マウスのＢ細胞に由来する第二のヒト免疫グロブリン重鎖可変領域によってコードされるヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインを含む第二のヒト免疫グロブリン重鎖を発現する工程であって、前記第二の遺伝子操作マウスは、 (B) encoded in a cultured host cell by a second human immunoglobulin heavy chain variable region derived from a B cell of a second engineered mouse immunized with a second antigen of interest comprising a second epitope Expressing a second human immunoglobulin heavy chain comprising a human immunoglobulin heavy chain variable domain, wherein the second genetically engineered mouse comprises:
（ｉ）Ｖκ１−３９／ＪκまたはＶκ３−２０／Ｊκ配列である単一の再構成されたヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域配列についてホモ接合性またはヘテロ接合性である生殖細胞系列を有し、ここで、前記単一の再構成された免疫グロブリン軽鎖可変領域配列は、前記第一の遺伝子操作マウスの前記単一の再構成された免疫グロブリン軽鎖可変領域配列と同じＶκ遺伝子セグメントおよび同じＪκ遺伝子セグメントを含み、ここで前記単一の再構成された免疫グロブリン軽鎖可変領域配列は、ネズミＣκ領域に作動可能に連結されており； (I) having a germline that is homozygous or heterozygous for a single rearranged human immunoglobulin light chain variable region sequence that is a Vκ1-39 / Jκ or Vκ3-20 / Jκ sequence, wherein Wherein the single rearranged immunoglobulin light chain variable region sequence is the same Vκ gene segment and the same Jκ as the single rearranged immunoglobulin light chain variable region sequence of the first genetically engineered mouse. Comprising a gene segment, wherein said single reconstituted immunoglobulin light chain variable region sequence is operably linked to a murine Cκ region;
（ｉｉ）１つまたは複数の再構成されていないヒトＶ (Ii) one or more unreconstructed human V ＨH 遺伝子セグメント、１つまたは複数の再構成されていないヒトＤ遺伝子セグメント、および１つまたは複数の再構成されていないヒトＪGene segment, one or more unrearranged human D gene segments, and one or more unrearranged human J ＨH 遺伝子セグメントを含む生殖細胞系列を有し、前記１つまたは複数の再構成されたヒトＶA germline comprising a gene segment and said one or more reconstituted human V ＨH 遺伝子セグメントは、ネズミＣThe gene segment is mouse C ＨH 領域配列に作動可能に連結されており、かつＶOperably linked to the region array and V ＨH ２−５、Ｖ2-5, V ＨH ３−２３およびＶ3-23 and V ＨH ３−３０からなる群より選択されるヒトＶHuman V selected from the group consisting of 3-30 ＨH 遺伝子セグメントを含み；およびIncluding a gene segment; and
（ｉｉｉ）前記第二抗原での免疫後のＢ細胞の集団を含み、ここで前記集団における各Ｂ細胞は、前記単一の再構成されたヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域配列に由来するヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを発現し、そして前記Ｂ細胞集団は、Ｖ (Iii) a population of B cells after immunization with said second antigen, wherein each B cell in said population is derived from said single reconstituted human immunoglobulin light chain variable region sequence Expressing a globulin light chain variable domain and the B cell population is V ＨH ２−５、Ｖ2-5, V ＨH ３−２３およびＶ3-23 and V ＨH ３−３０からなる群より選択されるヒトＶHuman V selected from the group consisting of 3-30 ＨH 遺伝子セグメントに由来するヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインを発現する少なくとも１つのＢ細胞を含み；Including at least one B cell expressing a human immunoglobulin heavy chain variable domain derived from a gene segment;
ここで、前記第一および第二のヒト免疫グロブリン重鎖可変領域の一方または両方は、Ｖ Wherein one or both of the first and second human immunoglobulin heavy chain variable regions is V ＨH ２−５、Ｖ2-5, V ＨH ３−２３およびＶ3-23 and V ＨH ３−３０からなる群より選択されるＶV selected from the group consisting of 3-30 ＨH 遺伝子セグメントを含む、工程：ならびにIncluding gene segments, processes:
（ｃ）発現された前記第一のヒト免疫グロブリン重鎖を、再構成されたヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域Ｖκ１−３９／ＪκまたはＶκ３−２０／Ｊκ配列に由来するヒト免疫グロブリン軽鎖と、および再構成されたヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域κ１−３９／ＪκまたはＶκ３−２０／Ｊκ配列に由来するヒト免疫グロブリン軽鎖とも対を形成する発現された前記第二のヒト免疫グロブリン重鎖と対を形成させ、それにより二重特異性抗原結合タンパク質を作製する工程 (C) the expressed first human immunoglobulin heavy chain is a human immunoglobulin light chain derived from a reconstructed human immunoglobulin light chain variable region Vκ1-39 / Jκ or Vκ3-20 / Jκ sequence; And said expressed second human immunoglobulin heavy chain that also pairs with a human immunoglobulin light chain derived from a rearranged human immunoglobulin light chain variable region κ1-39 / Jκ or Vκ3-20 / Jκ sequence Forming a pair, thereby producing a bispecific antigen binding protein
を包含する、方法。Including the method.
前記単一の再構成されたヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域配列が、前記第一の遺伝子操作マウスおよび前記第二の遺伝子操作マウスの両方において、前記再構成されたヒトＶκ３−２０／Ｊκ配列であり、前記同じ再構成されたヒト生殖細胞系列Ｊセグメントは、Ｊκ１である、請求項３に記載の方法。 The single rearranged human immunoglobulin light chain variable region sequence is the rearranged human Vκ3-20 / Jκ sequence in both the first genetically engineered mouse and the second genetically engineered mouse. 4. The method of claim 3, wherein the same reconstructed human germline J segment is Jκ1.
２つの異なる抗原であるか；または Two different antigens; or
同じ抗原であり、前記第一のヒト免疫グロブリン重鎖および前記第二のヒト免疫グロブリン重鎖が、同じ抗原の２つの異なるエピトープに結合する、 The same antigen, wherein the first human immunoglobulin heavy chain and the second human immunoglobulin heavy chain bind to two different epitopes of the same antigen;
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。The method according to any one of claims 1 to 5.
前記第一の遺伝子操作マウスの生殖細胞系列が、ヒトＶ The germline of the first genetically engineered mouse is human V ＨH 遺伝子セグメントＶGene segment V ＨH ３−２３を含み、前記第二の遺伝子操作マウスの生殖細胞系列が、ヒトＶWherein the germ line of the second genetically engineered mouse is human V ＨH 遺伝子セグメントＶGene segment V ＨH ３−３０を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。The method according to any one of claims 1 to 6, comprising 3-30.
前記第一のヒト免疫グロブリン重鎖の前記ヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインが、前記ヒトＶ The human immunoglobulin heavy chain variable domain of the first human immunoglobulin heavy chain is the human V ＨH 遺伝子セグメントＶGene segment V ＨH ３−２３に由来し、前記第二のヒト免疫グロブリン重鎖の前記ヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインが、前記ヒトＶ3-23, wherein the human immunoglobulin heavy chain variable domain of the second human immunoglobulin heavy chain is the human V ＨH 遺伝子セグメントＶGene segment V ＨH ３−３０に由来する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。The method according to claim 1, which is derived from 3-30.
前記第一の遺伝子操作マウスおよび／または前記第二の遺伝子操作マウスの前記ネズミＣ The murine C of the first genetically engineered mouse and / or the second genetically engineered mouse ＨH が、マウスＣBut mouse C ＨH またはラットＣOr rat C ＨH である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。The method according to claim 1, wherein
（ａ）目的の第一の抗原に結合する第一のヒト免疫グロブリン重鎖をコードする第一の核酸配列であって、前記第一のヒト免疫グロブリン重鎖は、第一のヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインの配列を含み、前記第一のヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインの配列は、Ｖ (A) a first nucleic acid sequence encoding a first human immunoglobulin heavy chain that binds to a first antigen of interest, wherein the first human immunoglobulin heavy chain comprises a first human immunoglobulin heavy chain; A sequence of the chain variable domain, wherein the sequence of the first human immunoglobulin heavy chain variable domain is V ＨH ２−５、Ｖ2-5, V ＨH ３−２３およびＶ3-23 and V ＨH ３−３０からなる群より選択されるヒトＶHuman V selected from the group consisting of 3-30 ＨH 遺伝子セグメントに由来する核酸配列によってコードされ、かつ前記目的の第一の抗原で免疫された第一の遺伝子操作マウスから得られる、第一の核酸配列；A first nucleic acid sequence encoded by a nucleic acid sequence derived from a gene segment and obtained from a first genetically engineered mouse immunized with said first antigen of interest;
（ｂ）目的の第二の抗原に結合する第二のヒト免疫グロブリン重鎖をコードする第二の核酸配列であって、前記第二のヒト免疫グロブリン重鎖は、第二のヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインの配列を含み、前記第二のヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインの配列は、前記目的の第二の抗原で免疫された第二の遺伝子操作マウスから得られた核酸配列によってコードされ、 (B) a second nucleic acid sequence encoding a second human immunoglobulin heavy chain that binds to a second antigen of interest, wherein the second human immunoglobulin heavy chain comprises a second human immunoglobulin heavy chain; A sequence of a chain variable domain, wherein the sequence of said second human immunoglobulin heavy chain variable domain is encoded by a nucleic acid sequence obtained from a second genetically engineered mouse immunized with said second antigen of interest;
前記第一の遺伝子操作マウスおよび前記第二の遺伝子操作マウスは、各々、再構成されたＶκ１−３９／Ｊκ配列または再構成されたＶκ３−２０／Ｊκ配列のいずれかである、同じ単一の再構成されたヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域遺伝子配列に由来するヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン、および複数のヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインを発現する、第二の核酸配列；および The first genetically engineered mouse and the second genetically engineered mouse are each the same single, either a rearranged Vκ1-39 / Jκ sequence or a rearranged Vκ3-20 / Jκ sequence. A second nucleic acid sequence expressing a human immunoglobulin light chain variable domain derived from the rearranged human immunoglobulin light chain variable region gene sequence and a plurality of human immunoglobulin heavy chain variable domains; and
（ｃ）再構成されたヒトＶκ１−３９／Ｊκ配列または再構成されたＶκ３−２０／Ｊκ配列に由来するヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域配列を含む第三の核酸配列であって、前記第三の核酸配列は、ヒト免疫グロブリン軽鎖をコードする、第三の核酸配列； (C) a third nucleic acid sequence comprising a human immunoglobulin light chain variable region sequence derived from a rearranged human Vκ1-39 / Jκ sequence or a rearranged Vκ3-20 / Jκ sequence, A nucleic acid sequence of a third nucleic acid sequence encoding a human immunoglobulin light chain;
を含み、Including
ここで、前記第一の核酸配列、前記第二の核酸配列および前記第三の核酸配列は、前記培養宿主細胞において発現して、前記目的の第一の抗原および前記目的の第二の抗原に結合する二重特異性抗原結合タンパク質を生成する、培養宿主細胞。 Here, the first nucleic acid sequence, the second nucleic acid sequence, and the third nucleic acid sequence are expressed in the cultured host cell, and are converted into the target first antigen and the target second antigen. A cultured host cell that produces a bispecific antigen binding protein that binds.
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