JP2015508066A - Emp2は、vegfの誘導を通じた癌細胞における血管形成を制御する - Google Patents
Emp2は、vegfの誘導を通じた癌細胞における血管形成を制御する Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、その開示がその全体において参照により組み込まれる、2012年2月6日提出の米国特許出願第61/595,617号の優先権を主張する。
本発明は、National Institutes of Healthにより支給された助成金番号CA16042およびCA131756ならびにNational Cancer Instituteにより支給された助成金番号CA−86366のもと、連邦政府の支援により行った。連邦政府は本発明においてある一定の権利を有する。
本明細書とともにEFS−Webを介して、2013年2月6日作成の、サイズが32.2キロバイトであるファイル名「008074−5050−WO_ST25.txt」に含まれる配列表を電子提出したが、そのテキストファイルの内容は、それらの全体において参照により本明細書によって組み込まれる。
子宮癌は、女性で見られる第四位のごくありふれたタイプの癌である。最も一般的なタイプの子宮癌は子宮内膜癌である。子宮内膜癌は、子宮を裏打ちする細胞を起源とする。2012年、米国で毎年約47,130例の子宮内膜癌の新規症例が診断され、その結果、年間8,010人が死亡すると推定された。子宮内膜癌についてはNational Cancer Instituteウェブサイトを参照。本疾患は、最も一般的には閉経後の女性で生じ、診断時の平均年齢は約60歳である。子宮内膜癌の発症に先行して、通常は組織学検査において異型過形成として明らかになる状態である、子宮内膜腺細胞の前癌状態の腫瘍成長または子宮内膜上皮内腫瘍(EIN)が起こることが多い。Hechtら(2005)Mod.Pathol 18:324−330;Mutterら(2000)J.Pathol 190:462−469。しかし、EINが検出された時点で、およそ39%の女性において癌が既に存在する。Baakら(2005)J.Clin.Pathol.58:1−6。
本発明は、一般に本明細書中で記載のような治療および/または診断抗体である、抗EMP2抗体を提供する。本発明で用途がある抗体は、下記の、従来からの抗体ならびに抗体誘導体、断片および模倣物を含む、本明細書中に記載のような多くの方式を呈し得る。基本的に、本発明は、本明細書中で定められるような、(下記のような少数のアミノ酸変化を含む)一連の6CDRを含有する抗体構造を提供する。その全体において参照により組み込まれる米国特許第8,318,906号において抗EMP2 CDRが提供される。
KS49重鎖−
M A Q V Q L V Q S G G G V V Q P G R S L R L S C A A S G F T F S S Y A M H W V R Q A P G K G L E W V A V I S Y D G S N K Y Y A D S V K G R F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A R D R R G R K S A G I D Y W G Q G T L V T V S S
KS49 軽鎖−
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C Q A S Q D I S N Y L N W Y Q Q K P G K A P K L L I Y A A S S L Q S G V P S R F S G S G S G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C L Q D Y N G W T F G Q G T K V D I K R A A A E Q K L I S E E D L N G A A
KS83重鎖−
M A Q V Q L V E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S S Y A M H W V R Q A P G K G L E W V A V I S Y D G S N K Y Y A D S V K G R F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A R T V G A T G A F D I W G Q G T M V T V S S S
KS83軽鎖−
D I V M T Q S P S T V S A S V G D RV I I P C R A S Q S I G K W L AW Y Q Q K P G K A P K L L I Y K A S S L E G W V P S R F S G S G S G T E F S L T I S S L Q P D D S A T Y V C Q Q S H N F P P T F G G G T K L E I K R A A A E Q K L I S E E D L N G A A
KS41重鎖−
M A Q V Q L V Q S G G G L V Q P G R S L R L S C A A S G F S F S E Y P M H W V R Q A P G R G L E S V A V I S Y D G E Y Q K Y A D S V K G R F T I S R D D S K S T V Y L Q M N S L R P E D T A V Y Y C A R T I N N G M D V W G Q G T T V T V S S
KS41軽鎖−
D I V M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q G I R N D L G W Y Q Q K P G K A P E L L I Y G A S S L Q S G V P S R F S G S G S G T D F T L T I S S L Q P E D S A T Y Y C L Q D Y N G W T F G Q G T K L E I K R A A A E Q K L I S E E D L N G A A
KS89重鎖−
M A Q V Q L V Q S G G G L V Q P G R S L R L S C A A S G F S F S E Y P M H W V R Q A P G R G L E S V A V I S Y D G E Y Q K Y A D S V K G R F T I S R D D S K S T V Y L Q M N S L R P E D T A V Y Y C A R T I N N G M D V W G Q G T T V T V S S
KS89軽鎖−
D I V M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q G I R N D L G W Y Q Q K P G K A P E L L I Y G A S S L Q S G V P S R F S G S G S G T D F T L T I S S L Q P E D S A T Y Y C L Q D Y N G W T F G Q G T K L E I K R A A A E Q K L I S E E D L N G A A
CDR1重
SYAMH(49)(配列番号14)
SYAMH(83)(配列番号14)
EYPMH(41)(配列番号15)
EYPMH(89)(配列番号15)
CDR2重
VISYDGSNKYYADSVKG(49)(配列番号16)
VISYDGSNKYY ADSVKG(83)(配列番号16)
VISYDGEYQKYADSVKG(41)(配列番号17)
VISYDGEYQKY ADSVKG(89)(配列番号17)
CDR3重
DRRGRKSAGIDY(49)(配列番号39)
TVGATGAFDI(83)(配列番号37)
TINNGMDV(41)(配列番号41)
TINNGMDV(89)(配列番号41)
CDR1軽
QASQDISNYLN(49)(配列番号19)
RASQSIGKWLA(83)(配列番号18)
RASQGIRNDLG(41)(配列番号20)
RASQGIRNDLG(89)(配列番号20)
重鎖、KS49
M A Q V Q L V Q S G G G V V Q P G R S L R L S C A A S G F T F S S Y A M H W V R Q A P G K G L E W V A V I S Y D G S N K Y Y A D S V K G R F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A R D R R G R K S A G I D Y W G Q G T L V T V S
CDR1 SYAMH
CDR2 VISYDGSNKYYADSVKG
軽鎖、KS49
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C Q A S Q D I S N Y L N W Y Q Q K P G K A P K L L I Y A A S S L Q S G V P S R F S G S G S G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C L Q D Y N G W T F G Q G T K V D I K R A A A E Q K L I S E E D L N G A A
CDR 1 QASQDISNYLN
CDR2 AASSLQS
ダイアボディ配列(KS83)
重鎖、KS83
M A Q V Q L V E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S S Y A M H W V R Q A P G K G L E W V A V I S Y D G S N K Y Y A D S V K G R F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A R T V G A T G A F D I W G Q G T M V T V S S
CDR1 SYAMH
CDR2 VISYDGSNKYYADSVKG
軽鎖、KS83
D I V M T Q S P S T V S A S V G D RV I I P C R A S Q S I G K W L AW Y Q Q K P G K A P K L L I Y K A S S L E G W V P S R F S G S G S G T E F S L T I S S L Q P D D S A T Y V C Q Q S H N F P P T F G G G T K L E I K R A A A E Q K L I S E E D L N G A A
CDR1 RASQSIGKWLA
CDR2 KASSLEG
ダイアボディ配列(KS41)
重鎖、KS41
M A Q V Q L V Q S G G G L V Q P G R S L R L S C A A S G F S F S E Y P M H W V R Q A P G R G L E S V A V I S Y D G E Y Q K Y A D S V K G R F T I S R D D S K S T V Y L Q M N S L R P E D T A V Y Y C A R T I N N G M D V W G Q G T T V T V S S
CDR 1 EYPMH
CDR 2 VISYDGEYQKYADSVKG
軽鎖、KS41
D I V M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q G I R N D L G W Y Q Q K P G K A P E L L I Y G A S S L Q S G V P S R F S G S G S G T D F T L T I S S L Q P E D S A T Y Y C L Q D Y N G W T F G Q G T K L E I K R A A A E Q K L I S E E D L N G A A
CDR 1 RASQGIRNDLG
CDR 2 GASSLQS
ダイアボディ配列(KS89)
重鎖、KS89
M A Q V Q L V Q S G G G L V Q P G R S L R L S C A A S G F S F S E Y P Mt H W V R Q A P G R G L E S V A V I S Y D G E Y Q K Y A D S V K G R F T I S R D D S K S T V Y L Q M N S L R P E D T A V Y Y C A R T I N N G M D V W G Q G T T V T V S S
CDR1 EYPMH
CDR 2 VISYDGEYQKYADSVKG
軽鎖、KS89
D I V Met T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q G I R N D L G W Y Q Q K P G K A P E L L I Y G A S S L Q S G V P S R F S G S G S G T D F T L T I S S L Q P E D S A T Y Y C L Q D Y N G W T F G Q G T K L E I K R A A A E Q K L I S E E D L N G A A
CDR 1 RASQGIRNDLG
CDR 2 GASSLQS
本発明は変異体抗体をさらに提供する。すなわち、CDR中のアミノ酸修飾(親和性成熟)Fc領域のアミノ酸修飾、グリコシル化変異、他のタイプの共有修飾などを含むが限定されない本発明の抗体に対してなされ得る多くの修飾がある。
インビボ投与のための抗体組成物
任意の医薬的に許容可能な担体、賦形剤または安定化剤と所望の程度の純度を有する抗体を混合することによって(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.[1980])、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、本発明により使用される抗体の処方物が保管用に調製される。許容可能な担体、賦形剤または安定化剤は、使用される投与量および濃度で受容者にとって無毒性であり、緩衝剤、例えばリン酸、クエン酸および他の有機酸など;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;保存料(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えばメチルまたはプロピルパラベンなど;カテコール;レゾルシノール;シクロへキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなど;親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンなど;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジンなど;グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む、単糖類、二糖類および他の炭水化物;キレート剤、例えばEDTAなど;糖、例えばスクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなど;塩形成対イオン、例えばナトリウムなど;金属錯体(例えばZn−タンパク質複合体);および/または非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)またはポリエチレングリコール(PEG)が挙げられる。
既知の方法、例えばボーラスとしてまたは長時間にわたる連続注入による静脈内投与に従い、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内(intracerobrospinal)、皮下、関節内、滑液嚢内、髄腔内、経口、局所または吸入経路によって、本発明の抗体および化学療法剤が対象に投与される。抗体の静脈内または皮下投与が好ましい。
本発明の方法において、疾患または状態に対して好ましい治療反応をもたらすために治療が使用される。「好ましい治療反応」は、疾患または状態の改善および/または疾患または状態に付随する症状の改善を意図する。例えば、好ましい治療反応は、疾患における次の改善の1以上を指す:(1)腫瘍細胞数の減少;(2)腫瘍細胞死の増加;(3)腫瘍細胞生存の阻害;(5)腫瘍成長の阻害(すなわち、ある程度遅延させる、好ましくは停止させる。);(6)患者生存率の上昇;および(7)疾患または状態に付随する1以上の症状の幾分かの緩和。
本発明のある一定の態様において、抗EMP2療法の有効性は、腫瘍特異的マーカーの血清濃度低下、全生存期間の延長、腫瘍サイズ縮小、癌の寛解、転移マーカー反応の低下および化学療法の悪影響の減少によって評価される。
他の実施形態において、本開示は、コンパニオン診断法および製品に関する。ある実施形態において、本明細書中で記載のように、子宮癌、具体的には子宮内膜癌の処置を監視するために、本比較診断法および製品を使用し得る。いくつかの実施形態において、コンパニオン診断法および製品は、タンパク質、遺伝子または特異的な遺伝子突然変異のレベルを測定するための分子アッセイを含む。例えば、抗EMP2療法が具体的な個体に利益があるか否かを予測するために、抗EMP2療法の有効な投与量を予測するために、抗EMP2療法を監視するために、抗EMP2療法を調整するために、抗EMP2療法を個体に対して調整するために、癌進行および寛解を追跡するために、このような測定を使用し得る。このような測定は、例えば、抗EMP2およびVEGF阻害剤の共投与療法が具体的な個体に利益があるか否かを予測するために、抗EMP2およびVEGF阻害剤共投与療法の有効な投与量を予測するために、抗EMP2およびVEGF阻害剤の共投与療法を監視し、抗EMP2およびVEGF阻害剤共投与療法を調節し、抗EMP2およびVEGF阻害剤共投与療法を個体に対して調整し、癌進行および寛解を追跡するためにも、使用され得る。
他の実施形態において、上述の障害の処置に有用な材料を含有する製品が提供される。製品は、容器および標識を含む。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジおよび試験管が挙げられる。容器は、硝子またはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、状態を処置するのに有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポート(例えばこの容器は静脈内用溶液バッグまたは、皮下注射針により穴あけ可能なストッパーを有するバイアルであり得る。)を有し得る。組成物中の活性剤は抗体である。容器上のまたは容器に連結されるラベルは、選択状態を処置するために組成物が使用されることを示す。製品は、医薬的に許容可能な緩衝液、例えばリン酸緩衝食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などを含む第二の容器をさらに含み得る。これは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジおよび使用説明がある添付文書を含む、商業的および使用者の観点から所望される他の材料をさらに含み得る。
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子宮内膜癌に対するEMP2 IgG1の有効性を調べるために、HEC1a/EMP2細胞株を用いて皮下異種移植物を作製した。
EMP2(HEC1a/EMP2)を過剰発現させるか、ベクター対照(HEC1a/V)を発現させるか、またはそのレベル(HEC1a/RIBO)を低下させるためにリボザイムを発現させた子宮内膜癌細胞から腫瘍を作製した。
第2継代からのヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)をBD Biosciences(San Diego,CA)から購入し、全実験に対して第3から第7継代の間に使用した。初代ヒト冠動脈内皮細胞(HAEC)(J.Berliner博士、UCLAより贈与)も利用した。完全MCDB−131完全培地(VEC Technologies,Renesselaer,NY)中で全内皮細胞を増殖させた。pLKO.1−puro中で非標的shRNA対照またはEMP2特異的なshRNAを含有する安定感染HEC−1A細胞(385;TRCN0000072385,911;TRCN0000322911)を製造者の説明書に従い作製した(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)。
いくつかのアプローチを使用して、EMP2が内皮細胞の挙動を制御し得るか否かおよびどのように制御し得るかを調べた。最初にボイデンチャンバーを用いてEMP2改変細胞株からの上清に対するHUVECの化学走性反応を試験した。4から6時間後、EMP2腫瘍発現によって、対照細胞と比較して定方向移動が有意に促進された(p=0.04;図3A)。EMP2発現の低下によって、対照細胞の2倍、細胞移動がさらに減少した(p=0.03)。EMP2発現によって内皮細胞移動が変化することを確認するために、HUVEC細胞のコンフルエントの単層上で「スクラッチ」試験を行った。前の結果と調和して、EMP2用量依存的反応も観察された(図3B)。
EMP2発現によってVEGF発現および分泌が変化するか否かを判定するために、細胞を24時間、低酸素チャンバーに入れた。EMP2発現は、VEGFタンパク質レベル(図4B)ならびに分泌性タンパク質(図4C)と直接相関した。対照的に、EMP2の減少の結果、VEGFがウエスタンによって検出できないレベルとなり、分泌性タンパク質が低レベルとなった。によってウエスタンブロット分析を行った。レムリー緩衝液中で細胞を溶解させた。SDS−PAGEによりタンパク質を分離し、ニトロセルロース膜(Amersham Biosciences)に転写し、ポンソーS(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)で染色して転写効率を調べた。0.1%Tween20を含有するPBS中の10%低脂肪乳で膜をブロッキング処理し、EMP2抗血清(1:1000)、抗VEGF(Santa Cruz Biotech)、抗HIF−1a(1:800;BD Biosciences)、抗PPAR−y(Santa Cruz Biotech)、抗p−Src(Cell Signaling,Danvers)で精査した。ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)標識二次抗体(BD Biosciences)と、続いて化学発光(ECL;Amersham Biosciences)を用いてタンパク質バンドを可視化した。上述のようなNIHプログラムImage Jを用いてバンドの強度を定量した。ローディングの変動性を説明するために、β−アクチンを使用して各試料を正規化した。少なくとも3回の独立した実験を行い、必要であれば、スチューデントt検定(対応なし、片側)を用いて統計的有意性について結果を評価した。P値<0.05は、統計学的に有意であるとみなした。
EMP2は、インテグリン介在FAKおよびSrc活性化を促進することが示されており、したがって発明者らは次に、EMP2−刺激性FAK/Src活性化がHIF−1a発現上昇と直接相関するか否かを調べた。AKT、PI3−キナーゼ、EGFRおよびSrcチロシンキナーゼの一般的な阻害剤を用いて、低酸素チャンバー中に入れながらHEC1a/EMP2細胞をこれらの薬剤で処理した。図5Bで示されるように、Src阻害剤PP2およびダサチニブをそれぞれ用いて、HIF−1aのEMP2誘導性過剰発現を逆転させた。PI3−キナーゼ阻害剤であるエルロチニブおよびLy294002の両方によってもまた同様の効果が生じ、このことから、EMP2とシグナリング伝達において重複することが示唆される。対照的に、AKTiは、これらの細胞においてHIF−1a発現を変化させなかった(図5B)。
EMP2処置からの腫瘍血管分布の減少が、血管退縮または血管形成減少ゆえのものであるか否かをさらに調べるため、壊死領域でのコラーゲンスリーブの存在を検出するためにマッソントリクローム染色で腫瘍を染色した(図6C)。全処置群で基底膜の断片が散乱していた(図6C、矢印)が、抗EMP2抗体後、対照処理よりも壊死領域で空の基底膜スリーブがより豊富であった。このことから、EMP2の遮断が、腫瘍新血管形成を減少させるための新規機構であることが示唆される。
Claims (84)
- 子宮癌に対して患者を処置する方法であって、子宮癌に対する処置を必要とする対象に対する有効量の抗血管形成剤または化学療法剤および有効量の抗EMP2抗体を前記患者に共投与することを含み、
前記抗EMP2抗体が、EMP2の第二の細胞外ループ中のエピトープに特異的に結合し、
EMP2の前記第二の細胞外ループ中の前記エピトープが、アミノ酸配列DIHDKNAKFYPVTREGSYGを含む、前記方法。 - 前記抗EMP2抗体がヒト化または完全ヒト抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗EMP2抗体がダイアボディである、請求項1に記載の方法。
- 前記抗EMP2抗体がトリアボディである、請求項1に記載の方法。
- 前記抗EMP2抗体がミニボディである、請求項1に記載の方法。
- 前記抗EMP2抗体が1本鎖抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記有効量の抗血管形成剤または化学療法剤および有効量の抗EMP2抗体が、生理学的に許容可能な担体または医薬的に許容可能な担体をさらに含む、請求項1から6の何れかに記載の方法。
- 前記抗EMP2抗体が、KS49、KS41、KS83またはKS89ダイアボディの重および軽鎖可変領域を含む抗体と競合する、請求項1から7の何れかに記載の方法。
- 前記抗体が、KS49、KS41、KS83またはKS89ダイアボディの重および軽鎖可変領域と90%のアミノ酸同一性を共有する、請求項1から8の何れかに記載の方法。
- 前記抗血管形成剤がVEGF阻害剤である、請求項1から9の何れかに記載の方法。
- 前記VEGF阻害剤が抗VEGF抗体である、請求項10に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体がベバシズマブである、請求項11に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体が、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデテアニブ、カボザニチニブ、ポナチニブ、アキシチニブおよびアフリベルセプトを含む群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記化学療法剤がDNA損傷化学療法剤である、請求項1から9の何れかに記載の方法。
- 前記DNA損傷化学療法剤が、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、アルキル化剤、DNA挿入剤、フリーラジカル発生剤およびヌクレオシド模倣物を含む群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記トポイソメラーゼI阻害剤が、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシンおよびその類似体または代謝物並びにドキソルビシンを含む群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記トポイソメラーゼII阻害剤が、エトポシド、テニポシドおよびダウノルビシンを含む群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記アルキル化剤が、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンCおよびシクロホスファミドを含む群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記DNA挿入剤が、シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチンを含む群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記フリーラジカル発生剤がブレオマイシンである、請求項15に記載の方法。
- 前記ヌクレオシド模倣物が、5−フルオロウラシル、カペシチビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよびヒドロキシウレアを含む群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、細胞複製破壊剤である、請求項1から9の何れかに記載の方法。
- 前記細胞複製破壊剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、サリドマイド、レナリドミド、CC−5013、CC−4047、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、NF−κB阻害剤およびその関連類似体を含む群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブを含む群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである、請求項23に記載の方法。
- 前記NF−κB阻害剤がIκBキナーゼの阻害剤である、請求項23に記載の方法
- 前記細胞複製破壊剤が抗体である、請求項22に記載の方法。
- 前記子宮癌が子宮内膜癌である、請求項1から27の何れか1項に記載の方法。
- 有効量の少なくとも1つのさらなる抗癌剤を患者に投与することをさらに含む、請求項1から28の何れか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのさらなる抗癌剤が、白金を用いた化学療法薬、タキサン、チロシンキナーゼ阻害剤、抗EGFR抗体、抗ErbB2抗体およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのさらなる抗癌剤が、EGFR阻害剤を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記EGFR阻害剤が抗EGFR抗体を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記抗EGFR抗体がセツキシマブを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記抗EGFR抗体が、マツズマブ、パニツムマブおよびニモツズマブからなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記EGFR阻害剤が、EGFRシグナル伝達の低分子阻害剤である、請求項31に記載の方法。
- 前記EGFRシグナル伝達の低分子阻害剤が、ゲフィチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、エルロチニブHCL、PKI−166、PD158780およびAG1478からなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記抗EMP2抗体が、エフェクター部分と複合化されている、請求項1から36の何れかに記載の方法。
- 前記エフェクター部分が毒物である、請求項37に記載の方法。
- 前記毒物がリシンなどである、請求項38に記載の方法。
- 前記抗EMP2および前記抗血管形成剤が同時に投与される、請求項1から39の何れか1項に記載の方法。
- 前記抗EMP2および前記抗血管形成剤が連続的に投与される、請求項1から39の何れか1項に記載の方法。
- 前記抗EMP2および前記化学療法剤が同時に投与される、請求項1から39の何れか1項に記載の方法。
- 前記抗EMP2および前記化学療法剤が連続的に投与される、請求項1から39の何れか1項に記載の方法。
- 前記抗EMP2抗体が前記癌に対するワクチン療法において使用される、請求項1から43の何れかに記載の方法。
- 前記患者がヒトまたは哺乳動物である、請求項1から44の何れかに記載の方法。
- コンパニオン診断をさらに含む、請求項1から45の何れか1項に記載の方法。
- 前記コンパニオン診断が抗EMP2抗体を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記抗EMP2抗体が診断部分に複合化される、請求項1から47の何れか1項に記載の方法。
- 非腫瘍状態を処置することを必要とする対象に有効量のEMP2阻害剤を投与することを含む、非腫瘍状態を処置する方法。
- 前記抗EMP2抗体が、EMP2の前記第二の細胞外ループ中のエピトープに特異的に結合する、請求項49に記載の方法。
- EMP2の前記第二の細胞外ループ中の前記エピトープが、アミノ酸配列DIHDKNAKFYPVTREGSYGを含む、請求項50に記載の方法。
- 前記抗EMP2抗体が、ヒト化または完全ヒト抗体である、請求項49から51の何れかに記載の方法。
- 前記抗EMP2抗体がダイアボディである、請求項49から52の何れかに記載の方法。
- 前記抗EMP2抗体がトリアボディである、請求項49から52の何れかに記載の方法。
- 前記抗EMP2抗体がミニボディである、請求項49から52の何れかに記載の方法。
- 前記抗EMP2抗体が1本鎖抗体である、請求項49から52の何れかに記載の方法。
- 前記有効量の抗EMP2抗体が、生理学的に許容可能な担体または医薬的に許容可能な担体をさらに含む、請求項49から56の何れかに記載の方法。
- 前記抗EMP2抗体が、KS49、KS41、KS83またはKS89ダイアボディの重および軽鎖可変領域を含む抗体と競合する、請求項49から57の何れかに記載の方法。
- 前記抗体が、KS49、KS41、KS83またはKS89ダイアボディの重および軽鎖可変領域と90%のアミノ酸同一性を共有する、請求項49から57の何れかに記載の方法。
- 前記EMP2阻害剤が、shRNA、リボザイムまたは抗EMP2抗体である、請求項49または59の何れかに記載の方法。
- 前記EMP2阻害剤が、抗血管形成剤の前に、その後にまたはそれと同時に投与される、請求項49から60の何れかに記載の方法。
- 前記抗血管形成剤がVEGF阻害剤である、請求項61に記載の方法。
- 前記VEGF阻害剤が抗VEGF抗体を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体がベバシズマブである、請求項63に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体が、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデテアニブ、カボザニチニブ、ポナチニブ、アキシチニブおよびアフリベルセプトを含む群から選択される、請求項63に記載の方法。
- 前記EMP2阻害剤が、化学療法剤の前に、その後にまたはそれと同時に投与される、請求項49から60の何れかに記載の方法。
- 前記化学療法剤が、DNA損傷化学療法剤または複製破壊剤である、請求項66に記載の方法。
- 前記患者に有効量の少なくとも1つのさらなる抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項49から67の何れか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのさらなる抗癌剤が、白金を用いた化学療法薬、タキサン、チロシンキナーゼ阻害剤、抗EGFR抗体、抗ErbB2抗体およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのさらなる抗癌剤がEGFR阻害剤を含む、請求項68に記載の方法。
- 前記EGFR阻害剤が抗EGFR抗体を含む、請求項70に記載の方法。
- 前記抗EGFR抗体がセツキシマブを含む、請求項71に記載の方法。
- 前記抗EGFR抗体が、マツズマブ、パニツムマブおよびニモツズマブからなる群から選択される、請求項71に記載の方法。
- 前記EGFR阻害剤が、EGFRシグナル伝達の低分子阻害剤である、請求項70に記載の方法。
- 前記EGFRシグナル伝達の低分子阻害剤が、ゲフィチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、エルロチニブHCL、PKI−166、PD158780およびAG1478からなる群から選択される、請求項74に記載の方法。
- 前記抗EMP2抗体がエフェクター部分と複合化される、請求項49から75の何れかに記載の方法。
- 前記エフェクター部分が毒物である、請求項76に記載の方法。
- 前記毒物がリシンなどである、請求項77に記載の方法。
- 前記抗EMP2抗体が、前記癌に対するワクチン療法において使用される、請求項49から78の何れかに記載の方法。
- 前記患者が、ヒトまたは哺乳動物である、請求項49から79の何れかに記載の方法。
- コンパニオン診断をさらに含む、請求項49から80の何れか1項に記載の方法。
- 前記コンパニオン診断が抗EMP2抗体を含む、請求項81に記載の方法。
- 前記抗EMP2抗体が診断部分に複合化される、請求項49から82の何れか1項に記載の方法。
- 前記非腫瘍状態が、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症(retrolentral fibroplasia)、甲状腺過形成、慢性炎症、肺の炎症、ネフローゼ症候群、子癇前症、腹水、心外膜液または胸水を含む、請求項49から83の何れかに記載の方法。
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