JP2015501795A - Ｇｐｂａｒ１アゴニストとしての１−ピリダジニル−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−プロパン - Google Patents

Ｇｐｂａｒ１アゴニストとしての１−ピリダジニル−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−プロパン Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、本明細書及び特許請求の範囲で定義されるとおりである］で示される１−ピリダジニル−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−プロパン及びその薬学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は、ＧＰＢＡＲ１アゴニストであり、よってII型糖尿病のような疾患の処置のための医薬として有用でありえる。

Description

本発明は、薬剤活性を有する新規な１−ピリダジニル−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−プロパン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの潜在的使用に関する。
本発明の化合物は、ＧＰＢＡＲ１受容体の調節薬又はリガンドである。より特別には、本化合物は、強力なＧＰＢＡＲ１アゴニストであり、かつ代謝性及び炎症性疾患、特にII型糖尿病の治療及び予防に有用でありえる。
真性糖尿病は、かつてないほど人の健康に脅威を与えている。例えば、米国では、現在、推定約１６００万人が真性糖尿病を患っている。また、インスリン非依存性真性糖尿病としても知られるII型糖尿病は、糖尿病症例のおよそ９０〜９５％を占めており、毎年、約２３０，０００人の米国人が死に至っている。II型糖尿病は、全ての死亡原因の第７位である。西洋諸国では、現在、成人の６％がII型糖尿病に侵され、世界中で毎年６％ずつ増加すると予想されている。特定の個人がII型糖尿病を発症しやすくなる所定の遺伝的性質があると言われているが、糖尿病の発症率が現在増加している背景には、先進国で現在よく見られる、体を動かすことの少ない生活スタイル、食生活及び肥満の増加が原動力となっている。II型糖尿病を患う糖尿病患者の約８０％が、著しい体重超過にある。また、糖尿病を発症する若者の数も増加している。今日、II型糖尿病は、２１世紀において、人の健康に対する重大な脅威の一つとして国際的に認識されている。
II型糖尿病は、血糖値を適切に調節することができないこととして現れ、そしてインスリン分泌における異常によるか又はインスリン抵抗性によって特徴付けることができる。すなわち、II型糖尿病を患う人々は、有するインスリンが少な過ぎるか、又はインスリンを効果的に使用することができない。インスリン抵抗性は、体組織が内因性インスリンに適切に応答することができないことを指す。インスリン抵抗性は、遺伝的性質、肥満、加齢及び長い期間にわたって高血糖を有することを含む多数の要因により、発生する。成熟発症と呼ばれることもあるII型糖尿病は、あらゆる年齢で発症する可能性があるが、最も一般的には成人期の間に明らかになる。しかしながら、小児におけるII型糖尿病の発症率は、上昇している。糖尿病患者において、グルコースレベルは、血液及び尿中で増大し、過剰排尿、口渇、空腹ならびに脂肪及びタンパク質代謝に関する問題を引き起こす。未処置のまま放置されると、真性糖尿病は、失明、腎不全及び心臓疾患を含む生命を脅かす合併症を引き起こす場合もある。
II型糖尿病は、現在、幾つかのレベルで処置される。治療の第１レベルは、単独かあるいは治療薬との組み合わせのいずれかによる、食事制限及び／又は運動である。かかる薬剤は、インスリン又は血糖値を下げる医薬品を含んでよい。II型糖尿病の個人の約４９％は、経口薬を必要とし、約４０％は、インスリン注射又はインスリン注射と経口薬との組み合わせを必要とし、そして１０％は、食事制限及び運動のみを使用する。
現在の治療は、以下を含む：膵β細胞からのインスリン産生を増やすスルホニル尿素のようなインスリン分泌促進物質；肝臓からのグルコース産生を減少させるメトホルミンのようなグルコース低下エフェクター；インスリン作用を高めるチアゾリジンジオンのようなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）の活性化因子；及び腸グルコース産生を妨げるα−グルコシダーゼ阻害剤。しかしながら、現在利用可能な処置に関連する欠陥が存在する。例えば、スルホニル尿素及びインスリン注射は、低血糖発作及び体重増加に関連することがある。さらに、患者は、多くの場合、スルホニル尿素に対する応答性を経時的に失う。メトホルミン及びα−グルコシダーゼ阻害剤は、多くの場合、胃腸の問題を招き、そしてＰＰＡＲγアゴニストは、体重増加及び浮腫の増加を引き起こす傾向がある。
胆汁酸（ＢＡ）は、肝臓においてコレステロールから合成され、十二指腸及び腸に分泌されるまで胆嚢で貯蔵される両親媒性の分子であり、食物脂肪及び脂溶性ビタミンの可溶化及び吸収において重要な役割を担っている。ＢＡのおよそ９９％が、回腸末端の受動拡散及び能動輸送により再吸収されて、門脈を経由して肝臓に送り返される（腸肝循環）。肝臓では、ＢＡは、ファルネソイドＸ受容体α（ＦＸＲα）及び小型ヘテロダイマーパートナー（ＳＨＰ）の活性化を介して、コレステロールからの自身の生合成を減少させることにより、コレステロールからのＢＡ生合成の律速段階であるコレステロール７α−ヒドロキシラーゼの転写抑制を導く。
文献において、ＴＧＲ５、Ｍ−ＢＡＲ又はＢＧ３７とも称されるＧＰＢＡＲ１は、最近、ＢＡに応答するＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であると同定された（Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440; Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719）。ＧＰＢＡＲ１は、Ｇ（α）結合ＧＰＣＲであり、リガンド結合による刺激によりアデニリルシクラーゼの活性化を引き起こし、これが細胞内ｃＡＭＰの上昇、及びその後の、下流のシグナル伝達経路の活性化をもたらす。ヒト受容体は、ウシ、ウサギ、ラット及びマウス受容体に対して、それぞれ、８６、９０、８２及び８３％のアミノ酸同一性を有する。ＧＰＢＡＲ１は、腸管、単球及びマクロファージ、肺、脾臓、胎盤において多く発現している（Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440）。ＢＡは、ＧＰＢＡＲ１発現ＨＥＫ２９３及びＣＨＯ細胞において、受容体の内在化、細胞内ｃＡＭＰ産生及び細胞外シグナル調節キナーゼの活性化を誘導する。
ＧＰＢＡＲ１が、ヒト及びウサギの単球／マクロファージにおいて多く発現していることが見出され（Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440）、ＧＰＢＡＲ１を発現するウサギの肺胞マクロファージ及びヒトＴＨＰ−１細胞では、ＢＡ処理によりＬＰＳ誘導サイトカイン産生が抑制された。これらのデータから、胆汁酸がＧＰＢＡＲ１の活性化を介してマクロファージ機能を抑制することができることが示唆される。肝臓では、機能性ＧＰＢＡＲ１が、ＬＰＳ誘導サイトカイン発現の阻害を媒介するKupffer細胞の形質膜において（Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84）、そして、胆汁酸塩により細胞内ｃＡＭＰの増加ならびに内皮一酸化窒素（ＮＯ）合成酵素の活性化及び発現の増強がもたらされる類洞内皮細胞（Keitel, Hepatology 2007, 45, 695-704）の形質膜において発見された。さらに、ＧＰＢＡＲ１がラットの肝臓の胆管細胞で検出された（Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84）。タウロリトコール酸のような疎水性胆汁酸は、胆管細胞においてｃＡＭＰを増加させるが、このことから、ＧＰＢＡＲ１が導管分泌及び胆汁量を調節しうることが示唆される。実際に、ＧＰＢＡＲ１染色は、サイクリックアデノシン一リン酸に制御される塩素イオンチャネル嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）及び頂端側ナトリウム依存性胆汁塩取り込みトランスポーター（ＡＳＢＴ）と共局在化した。塩素イオン分泌及び胆汁量へのＧＰＢＡＲ１の機能的連関が、ＧＰＢＡＲ１アゴニストを用いて示された（Keitel et al., Hepatology 200950, 861-870; Pellicciari et al., J Med Chem 2009, 52(24), 7958-7961）。要約すると、ＧＰＢＡＲ１アゴニストは、胆汁うっ滞性の肝臓において保護及び医薬の作用機序の誘因となりうる。
ＧＰＢＡＲ１は、ヒト（ＮＣＩ−Ｈ７１６）及びマウス（ＳＴＣ−１、ＧＬＵＴａｇ）由来の腸内分泌細胞株で発現している（Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719）。ＢＡによるＧＰＢＡＲ１の刺激は、ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞においてｃＡＭＰ産生を刺激した。細胞内のｃＡＭＰの増加からは、ＢＡがグルカゴン様ペプチド−ｌ（ＧＬＰ−１）の分泌を誘導する可能性があることが示唆された。実際に、ＢＡによるＧＰＢＡＲ１の活性化は、ＳＴＣ−１細胞においてＧＬＰ−１分泌を促進した（Katsuma et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 329, 386-390）。受容体特異性はＲＮＡ干渉実験により実証され、これにより、ＧＰＢＡＲ１の発現の低下がＧＬＰ−ｌの分泌の減少をもたらすことが明らかとなった。腸管Ｌ細胞からのＧＰＢＡＲ１介在のＧＬＰ−１及びＰＹＹ放出が、インビボにまで及ぶ有力な証拠がある。単離した血管灌流ラット結腸において、ＢＡがＧＬＰ−１分泌を引き起こすことが示された（Plaisancie et al., J. Endocrin. 1995, 145, 521-526）。インビボの薬理学的研究と遺伝子獲得及び欠損機能研究の組み合わせを用いて、ＧＰＢＡＲ１のシグナル伝達が、肥満マウスにおいて、ＧＬＰ−１放出を誘導し、肝臓及び膵臓機能の改善ならびに耐糖能の増大を導くことが示された（Thomas et al., Cell Metabolism, 2009, 10, 167-177）。ヒトでは、デオキシコレートの結腸内投与により、ＧＬＰ−１及び共分泌されたＰＹＹの血漿中濃度が顕著に増加したことが示された（Adrian et al., Gut 1993, 34, 1219-1224）。
ＧＬＰ−１は、腸内分泌Ｌ細胞から分泌されるペプチドであり、ヒトにおいて、グルコース依存的にインスリン放出を刺激することが知られており（Kreymann et al., Lancet 1987, 2, 1300-1304）、そして、実験動物の研究から、このインクレチンホルモンが、正常なグルコース恒常性に必要であることが実証された。加えて、ＧＬＰ−１が、糖尿病及び肥満において、１）糖処理の増加、２）グルコース産生の抑制、３）胃内容排出の低下、４）食物摂取の減少、及び５）体重減少を含むいくつかの有益な効果をもたらすことができる。つい最近、多くの研究では、真性糖尿病、ストレス、肥満、食欲制御及び満腹、アルツハイマー病、炎症などの病態及び障害ならびに中枢神経系の疾患の処置におけるＧＬＰ−１の使用が注目されている（例えば、Bojanowska et al., Med. Sci. Monit. 2005, 8, RA271-8; Perry et al., Current Alzheimer Res.2005, 3, 377-385; 及びMeier et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2005, 2, 91-117を参照のこと）。しかしながら、臨床治療においてペプチドを使用することは、投与が困難であることやインビボ安定性から制限がある。したがって、ＧＬＰ−１の効果を直接模倣するか、又は、ＧＬＰ−１分泌を増加させるかいずれかである小分子が、上記の様々な病態又は障害、すなわち、真性糖尿病の処置において有用でありうる。
ＰＹＹは、食後に、腸管Ｌ細胞からＧＬＰ−１と共に分泌される。ＰＹＹのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）分解産物が、ＰＹＹ［３−３６］（Eberlein et al. Peptides 1989, 10, 797-803）である（Grandt et al. Regul Pept 1994, 51, 151-159）。このフラグメントは、ヒト及びイヌの腸抽出物では全ＰＹＹ様免疫活性のおよそ４０％を占め、かつ空腹状態では全血漿ＰＹＹ免疫活性の約３６％を占め、食後に５０％をわずかに超える。ＰＹＹ［３−３６］は、Ｙ２及びＹ５受容体の選択的リガンドであると報告されている。ＰＹＹの末梢投与は、胃酸の分泌、胃運動、膵臓外分泌（Yoshinaga et al. Am J Physiol 1992, 263, G695-701）、胆嚢収縮及び腸運動（Savage et al. Gut 1987, 28, 166-170）を低下させることが報告されている。ＰＹＹ３−３６の弓状核内（ＩＣ）又は腹膜内（ＩＰ）注射は、ラットの摂食を低下させ、長期処置としては、体重増加を低下させたことが実証された。ＰＹＹ３−３６の９０分間の静脈内（ＩＶ）注入（０．８pmol/kg/分）は、肥満及び正常なヒト被験体において２４時間に亘って食物摂取を３３％低下させた。これらの知見から、ＰＹＹ系が肥満処置のための治療標的となる可能性があることが示唆される（Bloom et. al. Nature 2002, 418, 650-654）。
さらに、ＧＰＢＡＲ１の活性化は、肥満及び代謝症候群の処置に有益でありえる。０．５％コール酸を含有する高脂肪食（ＨＦＤ）を摂取したマウスは、食物摂取量に関係なく、ＨＦＤのみの対照マウスよりも体重増加が少なかった（Watanabe et al., Nature2006, 439, 484-489）。これらの効果はＦＸＲ−αとは関係なく、ＢＡがＧＰＢＡＲ１に結合することによりもたらされる可能性が高い。提案されたＧＰＢＡＲ１が介在する機構は、その後の、不活性Ｔ３を活性化Ｔ４に変換するｃＡＭＰ依存性甲状腺ホルモン活性化酵素２型（Ｄ２）の誘導を導き、甲状腺ホルモン受容体の刺激及びエネルギー消費の促進をもたらした。Ｄ２遺伝子を欠損するマウスは、コール酸誘導性の体重減少に耐性を示した。げっ歯類及びヒトの双方において、最も熱産生に重要な組織（褐色脂肪及び骨格筋）は、それらがＤ２とＧＰＢＡＲ１を共発現するので、この機構の特定の標的とされる。よって、ＢＡ−ＧＰＢＡＲ１−ｃＡＭＰ−Ｄ２シグナル伝達経路は、エネルギー恒常性の微調整に重要な機構であり、代謝制御を改善するための標的となることができる。
したがって、本発明の目的は、選択的で、直接作用するＧＰＢＡＲ１アゴニストを提供することである。かかるアゴニストは、特に、ＧＰＢＡＲ１の活性化に関連する疾患の治療及び／又は予防において治療活性物質として有用である。
本発明の新規化合物は、小分子であり、非常に効率的にＧＰＢＡＲ１に結合し、かつ選択的に活性化するため、当技術分野で知られている化合物よりも勝っている。これらは、当技術分野で既知の化合物と比べて増強された治療可能性を有することが期待され、そして糖尿病、肥満、代謝症候群、高コレステロール血症、脂質代謝異常症及び広範な急性及び慢性の炎症性疾患の処置のために使用することができる。
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2015501795
［式中、
Ｒ１は、ピリダジン−４−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル及び６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルからなる群より選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されている）であり；
Ｒ２は、
Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているフェニル、及び
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）
からなる群より選択され、
Ｒ３及びＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、
水素、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、
ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸のアミノ基を介して連結しているアミノ酸、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルで置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルで置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基で置換されている）、及び
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）
からなる群より独立して選択される］で示される１−ピリダジニル−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−プロパン又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
本発明はまた、上記の式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、治療活性物質としての使用のための、特にＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物である。したがって、本発明はまた、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患、例えば、糖尿病、特にII型糖尿病又は妊娠性糖尿病などの処置のための方法に関する。
発明の詳細な説明
特に指定しない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同一の意味を有する。さらに、下記の定義は、本発明を記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために示される。
本願で使用される命名法は、特に指定しない限り、ＩＵＰＡＣ体系的命名法に基づいている。
用語「当該発明の化合物」及び「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体、溶媒和物又は塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）を指す。
用語「置換基」は、親分子上の水素原子と置き換えられる原子又は原子の群を表す。
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、フルオロ、クロロ及びブロモが特に関心が高い。より特別には、ハロゲンは、フルオロ及びクロロを指す。
用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、特別には、１〜１６個の炭素原子、より特別には、１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。用語「Ｃ１−１０−アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、１，１，３，３−テトラメチル−ブチルなどの１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。より特別には、用語「アルキル」はまた、以下に記載される低級アルキル基を包含する。
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状アルキル基、特に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状アルキル基、より特別には、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状アルキル基を示す。直鎖又は分岐鎖状Ｃ１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルの異性体、へキシルの異性体及びへプチルの異性体であり、特にメチル及びエチルである。
用語「低級アルケニル」又は「Ｃ２−７−アルケニル」は、オレフィン結合と２〜７個、好ましくは、３〜６個、特に好ましくは、３〜４個の炭素原子とを含む直鎖又は分岐鎖状炭化水素ラジカルを示す。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルであり、特に、２−プロペニル（アリル）である。
用語「低級アルキニル」又は「Ｃ２−７−アルキニル」は、三重結合と２〜７個の炭素原子とを含む直鎖又は分岐鎖状炭化水素ラジカルを示す。低級アルキニル基の例は、エチニル及び１−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２）である。
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和単環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、より特別には、シクロプロピルを表す。加えて、用語「シクロアルキル」はまた、３〜１０個の炭素原子を含有する二環式炭化水素基も包含する。二環式は、１個以上の炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルキル基で置き換えられている、上記で定義される低級アルキル基を指す。中でも、特に関心が高い低級シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチルで存在する。
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する）を指す。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、特に、メトキシである。
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が低級アルコキシ基で置き換えられている、上記で定義される低級アルキル基を指す。中でも、特に関心が高い低級アルコキシアルキル基は、メトキシメチル及び２−メトキシエチルである。
用語「低級アルコキシアルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が低級アルコキシ基（それ自身また、さらなる低級アルコキシ基で置換されている）で置き換えられている、上記で定義される低級アルキル基を指す。中でも、特に関心が高い低級アルコキシアルコキシアルキル基は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３である。
ヒドロキシという用語は、基−ＯＨを意味する。
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている、上記で定義される低級アルキル基を指す。中でも、特に関心が高い低級ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルである。
用語「低級ヒドロキシアルケニル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルケニル」は、低級アルケニル基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている、上記で定義される低級アルケニル基を指す。中でも、特に関心が高い低級ヒドロキシアルケニル基は、３−ヒドロキシ−プロペニルである。
用語「低級ヒドロキシアルキニル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキニル」は、低級アルキニル基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている、上記で定義される低級アルキニル基を指す。中でも、特に関心が高い低級ヒドロキシアルキニル基は、３−ヒドロキシ−プロピニルである。
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子、特に、フルオロ又はクロロ、最も特別には、フルオロで置き換えられている、上記で定義される低級アルキル基を指す。中でも、特に関心が高い低級ハロゲンアルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルであり、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルが特に関心が高い。
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子、特に、フルオロ又はクロロ、最も特別には、フルオロで置き換えられている、上記で定義される低級アルコキシ基を指す。中でも、特に関心が高い低級ハロゲンアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシであり、より特別には、トリフルオロメトキシである。
用語「カルボキシル」は、基−ＣＯＯＨを意味する。
用語「低級カルボキシルアルキル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がカルボキシル基で置き換えられている、上記で定義される低級アルキル基を指す。中でも、特に関心が高い低級カルボキシルアルキル基は、カルボキシルメチル（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）及びカルボキシルエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）である。
用語「低級カルボキシルアルケニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルケニル」は、低級アルケニル基の少なくとも１個の水素原子がカルボキシル基で置き換えられている、上記で定義される低級アルケニル基を指す。中でも、特に関心が高い低級カルボキシルアルケニル基は、３−カルボキシル−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）である。
用語「低級カルボキシルアルキニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル」は、低級アルキニル基の少なくとも１個の水素原子がカルボキシル基で置き換えられている、上記で定義される低級アルキニル基を指す。中でも、特に関心が高い低級カルボキシルアルキニル基は、３−カルボキシル−プロピニルである。
用語「低級カルボキシルアルコキシ」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がカルボキシル基で置き換えられている、上記で定義される低級アルコキシ基を指す。特に関心が高い低級カルボキシルアルコキシ基は、カルボキシルメトキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）である。
用語「低級カルボキシルアルキルアミノカルボニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」は、アミノ基の水素原子の１個がカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルで置き換えられている、上記で定義されるアミノカルボニルを指す。好ましい低級カルボキシルアルキルアミノカルボニル基は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
用語「低級アルコキシカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル」は、基−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する）を指す。特に関心が高い低級アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである。
用語「低級アルコキシカルボニルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１個がＣ１−７−アルコキシカルボニルで置き換えられている、上記で定義される低級アルキル基を意味する。特別な低級アルコキシカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
用語「ジ−（低級アルコキシカルボニル）−アルキル」又は「ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の２個がＣ１−７−アルコキシカルボニルで置き換えられている、上記で定義される低級アルキル基を意味する。特別なジ−（低級アルコキシカルボニル）−アルキル基は、−ＣＨ−（ＣＯＯＣＨ３）２である。
用語「低級アルコキシカルボニルアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の１個がＣ１−７−アルコキシカルボニルで置き換えられている、上記で定義される低級アルコキシ基を意味する。低級アルコキシカルボニルアルコキシ基の例は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
用語「低級アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」は、アミノ基の水素原子の１個がＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルで置き換えられている、上記で定義されるアミノカルボニルを指す。好ましい低級アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル基は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
用語「低級アルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（ここで、Ｒは、上記で定義される低級アルキル基である）を意味する。特に関心が高い低級アルキルスルホニル基は、メチルスルホニルである。
用語「低級アルキルカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルキルカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、上記で定義される低級アルキル基である）を意味する。特に関心が高い低級アルキルカルボニル基は、メチルカルボニル又はアセチルである。
用語「Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ」は、基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（ここで、Ｒは、上記で定義される低級アルキル基である）を意味する。
用語「アミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味する。
用語「低級アルキルアミノスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ（ここで、Ｒは、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する）を定義する。低級アルキルアミノスルホニル基の例は、メチルアミノスルホニルである。
用語「ジ−低級アルキルアミノスルホニル」又は「ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、上記で定義される低級アルキル基である）を定義する。ジ−低級アルキルアミノスルホニル基の例は、ジメチルアミノスルホニルである。
用語「ヘテロシクリルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは、本明細書下記で定義されるヘテロシクリル基である）を定義する。
「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。用語「Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ（ここで、Ｒは、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する）を意味する。用語「ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ」は、基−ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、上記で定義される低級アルキル基である）を意味する。
用語「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、基−ＮＲＲ”（ここで、Ｒは、上記で定義される低級アルキル基であり、Ｒ”は、本明細書で定義される低級アルコキシアルキル基である）を指す。
用語「Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル−Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、基−ＮＲＲ'''（ここで、Ｒは、上記で定義される低級アルキル基であり、Ｒ'''は、本明細書で定義される低級ヒドロキシアルキル基である）を指す。
用語「Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ」は、基−ＮＲｘＲｙ（ここで、Ｒｘは、上記で定義される低級アルキル基であり、Ｒｙは、本明細書で定義される低級ハロゲンアルキル基である）を指す。
用語「シクロアルキル−アミノ」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ」は、基−ＮＨ−ＲＣ（ここで、ＲＣは、上記で定義されるシクロアルキル基である）を意味する。
用語「カルボキシルアルキル−アルキルアミノ」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ」は、基−ＮＲ−ＲＢ（ここで、Ｒは、上記で定義される低級アルキルであり、ＲＢは、低級カルボキシルアルキルであり、かつ先に与えられた意味を有する）を定義する。
用語「低級アルキルスルホニルアミノ」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ」は、基−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（ここで、Ｒは、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する）を定義する。
用語「シクロアルキルスルホニルアミノ」又は「Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ」は、基−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＣ（ここで、ＲＣは、シクロアルキルであり、かつ先に与えられた意味を有する）を定義する。例は、シクロプロピルスルホニルアミノである。
用語「低級アルキルカルボニルアミノ」又は「Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ」は、基−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ（ここで、Ｒは、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する）を定義する。
用語「低級カルボキシルアルキルカルボニルアミノ」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ」は、基−ＮＨ−ＣＯ−ＲＢ（ここで、ＲＢは、低級カルボキシルアルキルであり、かつ先に与えられた意味を有する）を定義する。
用語「低級アルコキシカルボニル−カルボニルアミノ」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−カルボニルアミノ」は、基−ＮＨ−ＣＯ−ＲＥ（ここで、ＲＥは、低級アルコキシカルボニルであり、かつ先に与えられた意味を有する）を定義する。
用語「低級アルコキシカルボニル−アルキルカルボニルアミノ」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ」は、基−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ−ＲＥ（ここで、Ｒは、上記で定義される低級アルキル基であり、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、上記で定義される低級アルコキシカルボニル基ＲＥで置き換えられている）を定義する。
用語「低級アルコキシカルボニル−アルキルカルボニルアミノ−アルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’−ＲＥ（ここで、Ｒ及びＲ’は、上記で定義される低級アルキル基であり、低級アルキル基Ｒ’の少なくとも１個の水素原子は、上記で定義される低級アルコキシカルボニル基ＲＥで置き換えられている）を指す。
用語「アミノ酸のアミノ基を介して連結しているアミノ酸」は、置換基−ＮＲ−ＣＨＲＡ−ＣＯＯＨ（ここで、Ｒは、水素又は上記で定義される低級アルキルであり、ＲＡは、アミノ酸の側鎖、特に、天然アミノ酸の側鎖であるが、ＲＡは、また、クロロメチルのような他の有機置換基を表す）を意味する。
用語「アミノカルボニル」は、基−ＣＯ−ＮＨ２を指す。
用語「低級アルキルアミノカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書前記で定義される低級アルキルである）を指す。
用語「低級ジアルキルアミノカルボニル」又は「ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、上記で定義される低級アルキル基である）を指す。
用語「低級アルキルスルホニル−低級アルキルアミノカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＲ−ＲＳ（ここで、Ｒは、本明細書前記で定義される低級アルキルであり、ＲＳは、上記で定義される低級アルキルスルホニル基である）を指す。
用語「ヒドロキシスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨを意味する。
用語「低級ヒドロキシスルホニルアルキル−アミノカルボニル」又は「ヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−ＲＷ（ここで、ＲＷは、上記で定義される低級アルキル基であり、低級アルキル基の水素原子の１個は、−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨで置き換えられている）を意味する。例は、−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨである。
用語「低級アミノカルボニルアルキル」又は「アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１個がアミノカルボニルで置き換えられている、上記で定義される低級アルキル基を意味する。特に関心が高い低級アミノカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２である。
用語「低級ハロゲンアルキル−アミノカルボニル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−Ｒｙ（ここで、Ｒｙは、上記で定義される低級ハロゲンアルキル基である）を指す。
用語「低級ヒドロキシアルキル−アミノカルボニル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−Ｒ'''（ここで、Ｒ'''は、上記で定義される低級ヒドロキシアルキル基である）を意味する。
用語「低級ヒドロキシアルキル−アミノカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１個が基−ＣＯＮＨ−Ｒ'''（ここで、Ｒ'''は、上記で定義される低級ヒドロキシアルキル基である）で置き換えられている、上記で定義される低級アルキル基を表す。
用語「低級ハロゲンヒドロキシアルキル−アミノカルボニル」又は「ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−ＲＮ（ここで、ＲＮは、上記で定義される低級ヒドロキシアルキル基であり、低級ヒドロキシアルキル基の少なくとも１個の水素原子は、ハロゲン原子、特に、フルオロ又はクロロで置き換えられている）を意味する。
用語「（低級ヒドロキシアルキル）−低級アルキルアミノカルボニル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＲ−Ｒ'''（ここで、Ｒは、本明細書前記で定義される低級アルキル基、特に、メチルであり、Ｒ'''は、上記で定義される低級ヒドロキシアルキル基である）を意味する。
用語「低級アルコキシアルキル−アミノカルボニル」又は「（Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−ＲＺ（ここで、ＲＺは、上記で定義される低級アルコキシアルキル基である）を意味する。
用語「シクロアルキル−アミノカルボニル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−ＲＣ（ここで、ＲＣは、上記で定義されるシクロアルキル基である）を意味する。
用語「低級カルボキシルアルキル−アミノカルボニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−ＲＤ（ここで、ＲＤは、上記で定義される低級カルボキシルアルキル基である）、例えば、−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨを意味する。
用語「低級アルコキシカルボニル−アルキル−アミノカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ−ＲＥ（ここで、Ｒは、上記で定義される低級アルキル基であり、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、上記で定義される低級アルコキシカルボニル基で置き換えられている）を定義する。
用語「ヘテロシクリル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは、本明細書下記で定義されるヘテロシクリル基である）を意味する。
用語「低級ヘテロシクリルアルキル−アミノカルボニル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−ＲＨ（ここで、ＲＨは、上記で定義される低級アルキル基であり、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、本明細書下記で定義されるヘテロシクリル基で置き換えられている）を指す。
用語「低級アルキルカルボニルアミノ−アルキルアミノカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」は、アミノ基の水素原子の１個がＣ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルで置き換えられている、上記で定義されるアミノカルボニルを指す。低級アルキルカルボニルアミノ−アルキルアミノカルボニル基の例は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３である。
用語「フェニルオキシ」は、基−Ｏ−Ｐｈ（ここで、Ｐｈは、フェニルである）を指す。
用語「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１個が、場合により置換されているフェニル基で置き換えられている、上記で定義される低級アルキル基を意味する。
用語「低級フェニルアルキル−アミノカルボニル」又は「（フェニル−Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−ＲＶ（ここで、ＲＶは、上記で定義される低級フェニルアルキル基である）を意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、３〜１０個の環原子を含有する、飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環を指す。二環式は、２個の環原子を共有する２つの環からなることを意味する（すなわち、２つの環を分離する橋は、単結合又は１もしくは２個の環原子の鎖である）。特に３〜７個の環原子を含有する単環式ヘテロシクリル環の例には、アジリニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１，６−チオピラニル、チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニルが含まれる。二環式ヘテロシクリル環の例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル及び３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が上記で定義されるヘテロシクリル基で置き換えられている、上記で定義される低級アルキル基を指す。
用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、基−ＣＯ−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは、上記で定義されるヘテロシクリル基である）を指す。
用語「ヘテロアリール」は、一般的に、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１，２、３又は４個の原子を含む５員又は６員芳香族環、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、アゼピニル、ジアゼピニルを指す。用語「ヘテロアリール」は、さらに、環の１つ又は両方が窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含有することができる、５〜１２個の環原子を含む二環式芳香族基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル及びインダゾリルを指す。
用語「低級ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が上記で定義されるヘテロアリール基で置き換えられている、上記で定義される低級アルキル基を指す。低級ヘテロアリールアルキル基の具体例は、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキルである。
用語「ヘテロアリール−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−ＲＵ（ここで、ＲＵは、上記で定義されるヘテロアリール基である）を意味する。ヘテロアリール−アミノカルボニル基の具体例は、テトラゾリルアミノカルボニルである。
用語「オキソ」は、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環のＣ−原子が、＝Ｏで置換されていてもよいことを意味し、したがって、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環が１個以上のカルボニル（−ＣＯ−）基を含有してもよいことを意味する。
用語「薬学的に許容しうる」は、一般的に、安全で、非毒性で、そして、生物学的にも別の面でも望ましくないことはなく、かつ、動物及びヒトの薬学的使用に許容しうる医薬組成物を調製する際に有用な物質の特質を表す。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。用語「薬学的に許容しうる塩」は、その遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも別の面でも望ましくないことはない塩を指す。薬学的に許容しうる塩には、酸及び塩基付加塩の両方が含まれる。この塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物と、生理学的に適合しうる、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸のような鉱酸との；あるいは、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、コハク酸又はサリチル酸のような有機酸との酸付加塩である。加えて、薬学的に許容しうる塩は、無機塩基又は有機塩基をその遊離酸に付加させて調製してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンなどの置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、ピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン及びポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物はまた、双性イオンの形態で存在することができる。特に関心が高い式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、ナトリウム塩又は第三級アミンとの塩である。
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば、水和されていることができる。溶媒和は、製造プロセスの過程で生じるか、又は、例えば、はじめは無水物であった式（Ｉ）の化合物が吸湿性の性質の結果として生じる（水和）。用語「薬学的に許容しうる塩」はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物も含む。
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序又はそれらの原子の空間的配列が異なる化合物である。それらの原子の空間的配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれる。ジアステレオマーは、２つ以上のキラル中心を有し、かつ異なる物理的性質、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性により特徴付けられる。鏡像であるが重ね合わせることができない立体異性体は、「エナンチオマー」、又はしばしば光学異性体と呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
用語「調節薬」は、標的と相互作用する分子を表す。その相互作用には、例えば、アゴニスト、アンタゴニスト又はインバースアゴニスト活性が含まれる。
用語「アゴニスト」は、例えば、Goodman and Gilman's「The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed.」in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985に定義される、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物を表す。「フルアゴニスト」は、完全な応答をもたらすが、一方、「部分アゴニスト」は、全ての受容体集団を占有する場合でさえも完全な活性よりも低い応答をもたらす。「インバースアゴニスト」は、同じ受容体結合部位に結合してもなおアゴニストの効果と反対の効果を生じる。
用語「半最大有効濃度」（ＥＣ５０）は、インビボで特定効果の最大の５０％を得るのに必要な特定化合物の血漿濃度を表す。
用語「治療有効量」は、被験体に投与したときに、（i）特定の疾患、病態又は障害を治療又は予防する、（ii）特定の疾患、病態又は障害の１つ以上の症状を軽減、改善又は除去する、あるいは、（iii）本明細書に記載の特定の疾患、病態又は障害の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を表す。治療有効量は、本化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的健康状態、投与経路及び形態、担当医師又は獣医の判断ならびに他の要因によって変更される。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2015501795
［式中、
Ｒ１は、ピリダジン−４−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル及び６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルからなる群より選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されている）であり；
Ｒ２は、
Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているフェニル、及び
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）
からなる群より選択され、
Ｒ３及びＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、
水素、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、
ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸のアミノ基を介して連結しているアミノ酸、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルで置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルで置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基で置換されている）、及び
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）
からなる群より独立して選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ１が、ピリダジン−４−イル（該ピリダジン−４−イルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されている）である、本発明による式（Ｉ）の化合物に関する。
これらは、式（Ｉ−Ａ）：
Figure 2015501795
［式中、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され、そしてＲ２〜Ｒ７は、上記に定義のとおりである］を有する式（Ｉ）の化合物である。
より特別には、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が、ピリダジン−４−イル又は３−メトキシ−ピリダジン−４−イルである、化合物である。
別の態様において、本発明は、Ｒ１が、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル（該６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されている）である、式（Ｉ）の化合物に関する。
これらは、式（Ｉ−Ｂ）：
Figure 2015501795
［式中、Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され、Ｒ１ｃは、水素又はＣ１−７−アルキルであり、そしてＲ２〜Ｒ７は、上記に定義のとおりである］を有する式（Ｉ）の化合物である。
より特別には、本発明は、Ｒ１が、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル又は１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、Ｒ１が、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル（該３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されている）である、式（Ｉ）の化合物に関する。
これらは、式（Ｉ−Ｃ）：
Figure 2015501795
［式中、Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され、Ｒ１ｅは、水素又はＣ１−７−アルキルであり、そしてＲ２〜Ｒ７は、上記に定義のとおりである］を有する式（Ｉ）の化合物である。
より特別には、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル又は２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルである、化合物である。
したがって、式（Ｉ）の化合物は、特にＲ１が、ピリダジン−４−イル、３−メトキシ−ピリダジン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル及び２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルからなる群より選択される、化合物である。
さらなる態様において、本発明は、Ｒ２が、非置換フェニル、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているフェニルである、式の化合物に関する。特に、本発明は、Ｒ２が、２−メチルフェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
そのうえ、本発明による式（Ｉ）の化合物は、特にＲ３及びＲ７が、水素である、化合物である。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ５が、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、
ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸のアミノ基を介して連結しているアミノ酸、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルで置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルで置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基で置換されている）、及び
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）
からなる群より選択され；そして
Ｒ４及びＲ６が、
水素である、
さらなる化合物である。
特に、本発明は、
Ｒ５が、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルで置換されている）、及び
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）
からなる群より選択され；そして
Ｒ４及びＲ６が、
水素である、
式（Ｉ）の化合物に関する。
より特別には、本発明による式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ５が、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はカルボキシルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルで置換されている）、及び
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシルで置換されている）からなる群より選択され；そして
Ｒ４及びＲ６が、
水素である、
化合物である。
さらにより特別には、Ｒ５は、Ｃ１−７−アルキルスルホニル又はヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はカルボキシルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルで置換されている）であり、そしてＲ４及びＲ６は、水素である。
本発明はまた、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、
Ｒ６が、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、
ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸のアミノ基を介して連結しているアミノ酸、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルで置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルで置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基で置換されている）、及び
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）
からなる群より選択され；そして
Ｒ４及びＲ５が、
水素である、
本発明による式（Ｉ）の化合物に関する。
式（Ｉ）の特別な化合物は、下記：
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（ピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−４’−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（ピリダジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１−（ピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｓ，Ｅ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（Ｓ，Ｅ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｅ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｅ）−６−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｅ）−４’−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−６−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｅ）−１−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−４−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｅ）−４−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（Ｓ，Ｅ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
又はその薬学的に許容しうる塩である。
より特別には、本発明は、下記：
（Ｒ，Ｅ）−６−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｅ）−６−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｅ）−１−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
より選択される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩はまた、特に関心が高い本発明の化合物を個別に構成する。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、かつ光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ化合物のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。この光学的に活性な形態は、例えば、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）によるラセミ化合物の分割により得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
特に、本発明の式（Ｉ）の化合物はオキシムであり、よって、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ二重結合に関して２つの異性体、すなわち、Ｅ−（又はアンチ）及びＺ−（又はシン）異性体で存在することができる。
本発明において、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化し、インビボで再び親化合物に変換することが可能な誘導体を提供しえることは理解されるであろう。インビボにおいて一般式（Ｉ）の親化合物を生成することが可能な生理学的に許容しえて、かつ代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内である。
本発明のさらなる態様は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
Figure 2015501795
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、上記で定義されるとおりである］で示されるケトンを、塩基の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、
式（Ｉ）：
Figure 2015501795
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、上記で定義されるとおりである］で示される化合物を得ること、
そして所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法である。
適切な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムである。反応は、適切な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、水、又はそれらの混合物）中、室温〜１５０℃の間の温度で、場合によりマイクロ波照射下で実施される。
場合により、式（Ｉ）の化合物のＥ異性体とＺ異性体の比を、溶媒（例えば、エタノール、１，２−ジメトキシエタン及びジオキサン又はそれらの混合物）中、室温〜溶媒の還流温度で、得られた式（Ｉ）の化合物を塩酸のような酸で処理することにより改変することができる。Ｅ異性体及びＺ異性体は、カラムクロマトグラフィーにより又はＨＰＬＣにより分離することができる。
本発明はさらに、上記で定義される方法に従って得ることができる、上記で定義される式（Ｉ）の化合物に関する。
詳細には、式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム１〜５に説明するように、又は当技術分野で公知の方法を用いて以下に記載の方法と同様にして調製することができる。出発物質は全て、市販品であるか、文献に記載のものであるか、あるいは、当技術分野で周知の方法又は以下に記載の方法と同様の方法により調製することができる。
一般式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１に概説されるように生成することができる。Ｒａは、低級アルキル（例えば、メチル又はエチル）であり、Ｒｂは、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、又はイソプロピル）である。
スキーム１の工程ａにおいて、エステル（１）を、２．１当量の適切な塩基の存在下、ジアルキルメチルホスホナート（２）と反応させて、β−ケトホスホナート（３）を導く。反応は、文献（J. Org. Chem. 2009, 74, 7574）に記載のように、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、およそ０℃の温度で実施する。特に塩基は、リチウムジイソプロピルアミドである。
スキーム１の工程ｂにおいて、β−ケトホスホナート（３）は、当技術分野において記載された条件及び試薬を用い、アルデヒド（４）とホーナー・ワズワース・エモンズ（Horner-Wadsworth-Emmons）反応を経て、エノン（５）を導く。特に、反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、又は１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン）の存在下、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はエタノール）中、−２０℃〜溶媒の沸点との間の温度で実施する。
スキーム１の工程ｃにおいて、ケトン（ＩＩ）は、文献に記載されているように、エノン（５）から、適切な試薬との１，４−付加反応により得る。例えば、エノン（５）は、場合により、触媒量のヨウ化銅（Ｉ）の存在下、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、−７８℃〜＋２０℃の間の温度で、グリニャール（Grignard）試薬Ｒ２−Ｍｇ−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と反応させる。あるいは、Ｒ２が、アリール又はヘテロアリールである場合、エノン（５）は、パラジウム触媒系（例えば、酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン）及び塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、トルエン／クロロホルム中、６０℃〜１１０℃の間の温度で、ボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２と反応させさてもよい。
Figure 2015501795
スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記に定義のとおりである。
式（ＩＩ）の化合物はまた、スキーム２に概説されているように生成しえる。したがって、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（６）は、−１００℃〜０℃の間の温度で、溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン又は２−メチルテトラヒドロフラン）中、ピリダジン（７）のアニオンと反応させる。必要な脱プロトン化ピリダジン種は、当技術分野で記載された方法を用いて生成され、脱プロトン化の部位は、ピリダジン環の置換基Ｒｐ及び塩基の性質に依存する（Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 595）。例えば、ＲｐがＨである場合、位置Ｃ(3)での脱プロトン化は、テトラヒドロフラン中、−７５℃で、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドを用いて達成することができる（Synthesis 2007, 3051）が、一方、位置Ｃ(4)での脱プロトン化は、tert−Ｂｕ−Ｐ４塩基（Ｎ'''−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−トリス［トリス（ジメチルアミノ）ホス−ホラニリデン］−ホスホルイミド酸トリアミド； CAS-RN [111324-04-0]））のような非金属塩基を用いて発生させ、そして（６）との反応を、ヨウ化亜鉛の存在下で実施する（J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8082）。Ｒｐが、３−メトキシ又は３−クロロのようなオルト配向置換基である場合、ピリダジン（７）とリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンとの反応は、位置Ｃ(4)での脱プロトン化を導く。
Figure 2015501795
スキーム２において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、先に定義のとおりである。
Ｒ１が、位置Ｎ(1)に任意の置換基Ｒ１ｃを有する６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルである、式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ−Ｂ）：
Figure 2015501795
によって表される。
式（ＩＩ−Ｂ）において、Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され、Ｒ１ｃは、水素又はＣ１−７−アルキルであり、そしてＲ２〜Ｒ７は、上記に定義のとおりである。
式（ＩＩ−Ｂ）の化合物はまた、スキーム３に概説されているように生成することができる。スキーム３において、Ｒ１ｃは、Ｃ１−７−アルキルである。
スキーム３の工程ａにおいて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（６）は、３−メトキシピリダジン−１−オキシドの脱プロトン化形態（８）と反応させて、ケトン（９）を導く。この反応は、−８０℃〜−６０℃の間の温度で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又は２−メチルテトラヒドロフラン）中で実施され、かつ塩基を必要とする。適切な塩基は、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドであり、これが、−８０℃〜−６０℃の間の温度で、（８）を位置Ｃ(6)で選択的に脱プロトン化する。
スキーム３の工程ｂにおいて、３−メトキシピリダジン−Ｎ−オキシド誘導体（９）を還元して、対応する３−メトキシピリダジン（ＩＩ−Ａａ）とする。この脱酸素化は、当技術分野において公知の方法及び試薬、例えば、亜鉛末の存在下、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、４０℃〜７０℃の間の温度で、塩化モリブデン（Ｖ）を用いて実施する。あるいは、この反応は、適切な触媒（例えば、パラジウム担持活性炭）の存在下、溶媒（例えば、エタノール又は酢酸エチル）中、２０℃〜１００℃の間の温度範囲で、１bar〜１００barの間の圧力で水素ガスを用いる水素化反応によって実施してもよい。
Figure 2015501795
スキーム３において、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、先に定義のとおりである。
スキーム３の工程ｃにおいて、（ＩＩ−Ａａ）の３−メトキシピリダジンのサブユニットのメチル基を開裂して、ピリダジン−３−オン（ＩＩ−Ｂａ）（Ｒ１ｃが水素である、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物）を導く。この反応は、酸（例えば、塩酸）の存在下、溶媒（例えば、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又はそれらの混合物）中、２０℃〜１００℃の間の温度で実施する。あるいは、（ＩＩ−Ｂａ）は、３−メトキシピリダジン−１−オキシド（９）から、三臭化リンを用い、酢酸エチル中、５０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、ワンステップで生成してもよい。
スキーム３の任意の工程ｄにおいて、（ＩＩ−Ｂ）のピリダジン−３−オンのサブユニットの位置Ｎ(2)をアルキル化して、化合物（ＩＩ−Ｂｂ）を導く。この反応は、当技術分野において公知の方法及び試薬を用いて、例えば、塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、又は水酸化ナトリウム）の存在下、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、又はエタノール）中、アルキルハライドＲａ−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を用いて実施する。
一般式（６）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドは、スキーム４に概説のように生成することができる。Ｒａは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
Figure 2015501795
スキーム４において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、先に定義のとおりである。
スキーム４の工程ａにおいて、アルデヒド（４）を、シアノ酢酸アルキル（１０）と縮合させて、（１１）を導く。反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、又はピペリジン）の存在下、２０℃〜１２０℃の間の温度で、溶媒（例えば、エタノール、トルエン、又は酢酸）中実施する。
スキーム４の工程ｂにおいて、α，β−不飽和シアノエステル（１１）は、適切な有機マグネシウムハライド試薬Ｒ２−ＭｇＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）との１，４−付加反応を経て、（１２）を導く。この反応は、溶媒（例えば、トルエン又はテトラヒドラフラン）中、０℃〜１１０℃の間の温度範囲で実施する。
スキーム４の工程ｃにおいて、シアノエステル（１２）は、加水分解及び脱炭酸反応を経て、カルボン酸（１３）を導く。この反応は、当技術分野において公知の方法及び試薬を用いて、例えば、酸（例えば、酢酸、硫酸、塩酸又はそれらの混合物）を用いて、６０℃〜１２０℃の温度で実施する。
不斉炭素原子を含有するカルボン酸の中間体（１３）は、当技術分野において公知の方法を使用し、例えば、光学的純粋なキラル塩基（例えば、１−フェニルエチルアミン）を使用する分別結晶法によるか、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより、そのエナンチオマーに分離しえる。
スキーム４の工程ｄにおいて、カルボン酸は、当技術分野において公知の方法及び試薬を用いてＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（６）に変換される。例えば、反応は、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びそれらの混合物）中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在又は非存在下、市販のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４）を用いて実施する。あるいは、この反応は、最初に（１３）のアシルハライド誘導体の形成、そして続いて塩基の存在下での（１４）とのカップリング反応を含む２工程で実施することができる。典型的には、塩化アシルの形成のために用いる試薬は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル又は塩化シアヌルであり、反応は、一般的に、溶媒の非存在下であるか、又は非プロトン性溶媒（ジクロロメタン、トルエン又はアセトンのような）の存在下で実施される。塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−メチルモルホリンのような）を場合により、添加することができ、そして触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いてもよい。得られた塩化アシルを単離するか、又はそのまま、非プロトン性溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトンのような）中、塩基の存在下で（１４）と反応させることができる。典型的な塩基は、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はそれらの混合物である。
不斉炭素を含有するＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド誘導体（６）は、当技術分野において公知の方法、例えば、キラル固定相又はキラル溶離剤を用いるクロマトグラフィーを使用して、そのエナンチオマーに分離しえる。
Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６の少なくとも１個がＢｒである、式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ−Ｄ）：
Figure 2015501795
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７は、上記に定義のとおりである］で表される。
一般式（ＩＩ−Ｄ）の化合物はさらに、文献に記載の方法を用いて、例えば、スキーム５に概説されているように、ケトン中間体（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）又は（ＩＩ−Ｈ）へと合成することができる。
Figure 2015501795
スキーム５において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７は、先に定義のとおりである。
例えば、アミン部分の導入のために、ブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald-Hartwig）条件を使用することができる。したがって、ブロモケトン（ＩＩ−Ｄ）を、第一級又は第二級アミン（１５）と反応させて、アリールアミン（ＩＩ−Ｅ）を導く。この反応は、塩基（例えば、ナトリウムtert−ブチレート）の存在下、溶媒（例えば、トルエン又は１，４−ジオキサン）中、２０℃〜１１０℃の間の温度で、パラジウム源（例えば、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０））及び配位子（例えば、２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル又は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）を含有する触媒系の存在下で実施される（スキーム５の工程ａ）。
スキーム５の工程ｂに示すように、ブロモケトン（ＩＩ−Ｄ）は、アルカンスルフィン酸ナトリウム塩（１６）（ＲＥ＝Ｃ１−７アルキル）との反応により、対応するアルキルアリールスルホン（ＩＩ−Ｆ）へ変換することができる。この反応は、当技術分野において公知の方法及び試薬を用いて、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）及びプロリンナトリウム塩の存在下、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中、１００℃〜１５０℃の温度で実施する。
ブロモケトン（ＩＩ−Ｄ）と適切に置換されたボロン酸（１７）（ＲＦ＝置換アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキル）又は等価な有機ホウ素試薬との鈴木反応は、化合物（ＩＩｇ）を導く（スキーム５の工程ｃ）。この反応は、適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−パラジウム（II）ジクロロメタン付加物又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））及び塩基（好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム、又はトリエチルアミン）の存在下、溶媒（例えば、ジオキサン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物）中で実施する。
同様に、式（ＩＩ−Ｄ）の化合物は、当技術分野において記載されているように（例えば、J. Org. Chem. 2004, 69, 5120）、有機亜鉛（II）ハライド（１８）（ＲＦ＝置換アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル；Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）とのパラジウム／銅の共触媒クロスカップリングを経て、その結果、化合物（ＩＩ−Ｇ）（スキーム５の工程ｃ）を導くことができる。この反応は、適切な触媒系（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン付加物及びヨウ化銅（Ｉ））の存在下、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、６０℃〜１００℃の間の温度で実施する。有機亜鉛（II）ハライドは、実験項に記載されているように対応するハロゲニルアルカン（halogenylalkane）から調製することができる。
スキーム１〜６に記載されている反応条件に不適合な官能基は、当技術分野において公知の方法及び試薬を用いて、例えば、P. J. Kocienski, “Protecting groups”, Georg Thieme Verlag, 3rd ed., 2004に記載されているように、保護することができる。
本明細書で上述したように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための医薬として使用することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物がＧＰＢＡＲ１受容体のアゴニストであることから、本化合物は、糖尿病患者、及び耐糖能異常を有するか又は前糖尿病状態にある非糖尿病患者において、糖、脂質及びインスリン抵抗性を低下させるために有用であろう。式（Ｉ）の化合物はさらに、糖尿病又は前糖尿病患者において多くの場合生じる血清グルコースレベルの変動を調節することにより、これらの患者で多くの場合生じる高インスリン血症の改善に有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、代謝症候群に関連するリスクの低下、アテローム性動脈硬化症の発現リスクの低下又はアテローム性動脈硬化症の発症の遅延ならびに狭心症、跛行、心臓発作、脳卒中及び冠動脈疾患のリスクの低下に有用である。高血糖症を制御することにより、本化合物は、血管再狭窄及び糖尿病網膜症の遅延又は予防に有用である。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、β細胞機能の改善又は回復に有用であり、これにより、１型糖尿病の処置に、又は２型糖尿病患者のインスリン療法の必要性の遅延もしくは予防に有用でありうる。本化合物は、肥満患者の食欲及び体重の低下に有用でありえるため、高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及び脂質代謝異常症のような肥満に関連する共存疾患のリスクの低下に有用でありうる。インビボでの活性ＧＬＰ−ｌレベルを高めることにより、本化合物は、アルツハイマー病、多発性硬化症及び統合失調症のような神経障害の処置に有用である。
したがって、表現「ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患」は、代謝疾患、心血管疾患及び炎症性疾患のような疾患、例えば、糖尿病、特に２型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常症又は高脂血症、低ＨＤＬコレステロール又は高ＬＤＬコレステロールのような脂質障害、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、とりわけ短小腸症候群（small bowl syndrome）中の非経口栄養に伴う障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝（例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ）、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、肝胆汁鬱滞、腎線維症、神経性無食欲症、神経性過食症及び神経障害（例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症及び認知障害）を意味する。
特定の態様において、表現「ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患」は、糖尿病、特に２型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、高血糖症、代謝症候群、肥満、高コレステロール血症及び脂質代謝異常症に関する。
本発明はまた、上記で定義される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のために有用な医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、治療活性物質として、特にＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための治療活性物質として使用のための、上記で定義される式（Ｉ）の化合物に関する。特に、本発明は、糖尿病、特に２型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、高血糖症、代謝症候群、肥満、高コレステロール血症及び脂質代謝異常症における使用のための、より特別には、糖尿病、好ましくは、２型糖尿病、妊娠性糖尿病又は高血糖症における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための方法であって、治療活性量の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。特に、本発明は、糖尿病、特に２型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、高血糖症、代謝症候群、肥満、高コレステロール血症及び脂質代謝異常症の処置のための、より特別には糖尿病、好ましくは２型糖尿病、妊娠性糖尿病又は高血糖症の処置のための方法に関する。
本発明はさらに、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための、上記で定義される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
加えて、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための医薬の製造用の、上記で定義される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。特に、本発明は、糖尿病、特に、２型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、高血糖症、代謝症候群、肥満、高コレステロール血症及び脂質代謝異常症の処置のための医薬の製造用の、より特別には糖尿病、好ましくは２型糖尿病、妊娠性糖尿病又は高血糖症の処置のための医薬の製造用の、上記で定義される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
また本明細書において意図されることは、本発明の式（Ｉ）の１つ以上の化合物もしくは組成物又はその薬学的に許容しうる塩を、以下からなる群より独立して選択される１つ以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて用いる併用療法である：
（ａ）ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン類及びグリタゾン類、例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、バラグリタゾン及びネトグリタゾン）、
（ｂ）ビグアニド類、例えば、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン及びフェンホルミン、
（ｃ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、例えば、シタグリプチン、シタグリプチンリン酸塩、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、カルメグリプチン及びリナグリプチン、
（ｄ）インクレチン類、例えば、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト、例えば、エクセナチド（Byetta（商標））、リラグルチド（Victoza（商標））、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド及びその類似体、ＧＬＰ−１（７−３７）及びその類似体、ＡＶＥ−００１０（ＺＰ−１０）、Ｒ１５８３（タスポグルチド）、ＧＳＫ−７１６１５５（アルビグルチド、GSK/Human Genome Sciences）、ＢＲＸ−０５８５（Pfizer/Biorexis）ならびにＣＪＣ−１１３４−ＰＣ（エキセンジン−４：ＰＣ−ＤＡＣ（商標））又はグルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド（ＧＩＰ）、
（ｅ）インスリン又はインスリン類似体、例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン又はインスリンを含む吸入製剤、
（ｆ）スルホニル尿素類、例えば、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリメピリド、グリブリド、グリベンクラミド、トルブタミド、アセトヘキサミド又はグリピジド、
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトール、アカルボース、エパルレスタット又はボグリボース、
（ｈ）コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、イタバスチン、ニスバスタチン及びリバスタチン又はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、テルビナフィン、
（ｉ）血漿ＨＤＬ上昇薬、例えば、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、アナセトラピブ、トルセトラピブ及びダルセトラピブ又はＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート、
（ｊ）ＰＰＡＲデュアルα／γアゴニスト、例えば、ムラグリタザル、ナベグリタザル、アレグリタザル、テサグリタザル、ペリグリタザル、ファルグリタザル及びＪＴ−５０１、
（ｋ）胆汁酸補足剤、例えば、陰イオン交換樹脂もしくは第四級アミン（例えば、コレスチラミン又はコレスチポール）又は回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤（ＢＡＴｉ）；
（ｌ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、ナイアシンアミド又はその塩、
（ｍ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ又はアシル補酵素Ａ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えば、アバシミブ、
（ｎ）選択的エストロゲン受容体調節薬（例えば、ラロキシフェン又はタモキシフェン）又はＬＸＲαもしくはβアゴニスト、アンタゴニスト又は部分アゴニスト（例えば、２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、Ｔ０９０１３１７又はＧＷ３９６５）；
（ｏ）ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、α２−アンタゴニスト及びイミダゾリン（例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン）、
（ｐ）インスリン分泌促進剤、例えば、リノグリリド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物又はメグリチニド）；
（ｑ）ＳＧＬＴ−２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、セルグリフロジン及びトホグリフロジン）、
（ｓ）グルコキナーゼ活性化薬、例えば、WO 00/58293 A1に開示されている化合物；
（ｔ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｕ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、
（ｖ）抗肥満薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン（phentiramine）、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、神経ペプチドＹ２アゴニスト、ＭＣ４Ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−ｌ）アンタゴニスト／インバースアゴニスト及びβ３アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、ＧＷ−３２０６５９）、神経成長因子アゴニスト（例えば、アクソカイン）、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）、５−ＨＴ（セロトニン）再取り込み／輸送体阻害剤（例えば、プロザック）、ＤＡ（ドパミン）再取り込み阻害剤（例えば、ブプロプリオン）、５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡ再取り込み遮断薬、ステロイド性植物抽出物（例えば、Ｐ５７）、ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、ＧＨＳＲ１ａ（成長ホルモン分泌促進因子受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリン抗体、ＭＣＨ１Ｒ（メラニン凝集ホルモン１Ｒ）アンタゴニスト（例えば、ＳＮＡＰ７９４１）、ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト、Ｈ３（ヒスタミン受容体３）インバースアゴニスト又はアンタゴニスト、Ｈ１（ヒスタミン１受容体）アゴニスト、ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、ＡＣＣ−２（アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１）阻害剤、ＤＧＡＴ−２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、ＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２又は３活性化因子、レプチン又はレプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＩＬ−６アゴニスト、ａ−ＭＳＨアゴニスト、ＡｇＲＰアンタゴニスト、ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、５−ＨＴ１Ｂアゴニスト、ＰＯＭＣアンタゴニスト、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子又はＣＮＴＦ誘導体）、トピラメート、グルココルチコイドアンタゴニスト、５−ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、
（ｗ）抗炎症薬、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ）；グルココルチコイド、アザルフィジン、トロンビン阻害剤（例えば、ヘパリン、アルガトロバン、メラガトラン、ダビガトラン）、及び血小板凝集阻害剤（例えば、糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａフィブリノゲン受容体アンタゴニスト又はアスピリン）、ならびにウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）及びノルウルソデオキシコール酸（ノルＵＤＣＡ）、ならびに
（ｙ）抗高血圧薬、例えば、β遮断薬（例えば、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン又はバルサルタン；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、エナラプリル、カプトプリル、シラザプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、リシノプリル及びフォシノプリル；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン及びジルチアゼムならびにエンドセリンアンタゴニスト。
このような他の薬学的に活性な化合物は、そのために通常用いられる量で、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩と共に、同時に又は連続して投与し得る。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、代謝症候群、神経障害及びこれらの疾患に付随する合併症を有する患者の処置において、１つより多い薬学的に活性な化合物が通常投与される。本発明の式（Ｉ）の化合物は、一般的に、これらの状態のために既に１つ以上の他の薬物を服用している患者に投与してもよい。式（Ｉ）の化合物が１つ以上の他の薬学的に活性な化合物と同時に用いられる場合、医薬組成物は、このような他の薬学的に活性な化合物と式（Ｉ）の化合物を含有する単位剤形であることが好ましい。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を、上記で定義される１つ以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて含有する医薬組成物に関する。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて用いられる場合、本発明の式（Ｉ）の化合物及び他の薬学的に活性な化合物は、それぞれ単独で用いられる場合よりも低い用量で使用してもよい。これらの種類の医薬組成物も、また、本発明に包含される。
しかし、併用療法はまた、式（Ｉ）の化合物及び１つ以上の他の薬学的に活性な化合物が、異なる剤形による重複スケジュールで投与される治療法も含む。したがって、本発明はまた、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための方法であって、治療活性量の式（Ｉ）の化合物を１つ以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてヒト又は動物に投与することを含む方法、に関する。
薬理学的試験
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために実施した：
ヒトＧＰＢＡＲ１受容体のｃＤＮＡ（Genbank: NM_170699、開始コドンから339位におけるサイレントＣ：Ｇ変異は除外）を、ヒトｃＤＮＡからポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）で増幅し、標準的な方法によりpCineo（Promega）に挿入した（Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al.）。最終クローンをＤＮＡ配列解析により確認した。プラスミドを、リポフェクタミンプラス（Lipofectamine plus）（Invitrogen）を用いて、ジヒドロ葉酸レダクターゼ活性欠損のＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−ｄｈｆｒ−）にトランスフェクトした。クローンを限界希釈条件で単離し、アゴニストとしてリトコール酸を用いたｃＡＭＰアッセイでの活性により同定した。ｃＡＭＰ増加において最大の活性を示すクローン細胞株を選択し、少なくとも２０継代まで一貫して良好な反応を示したものを同定した。
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＧＰＢＡＲ１受容体を発現するＣＨＯ−ｄｈｆｒ（−）細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar ♯ 3904）の１０％ウシ胎仔血清を含有する１×ＨＴを補充したＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０．０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内、５％ ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー（Krebs Ringer）重炭酸バッファーに交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を、最終アッセイ容量１００μLまで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。溶解試薬（Tris、ＮａＣｌ、１．５％ Triton X100、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）５０μL及び検出溶液（２０μM ｍＡｂ Alexa700−ｃＡＭＰ １：１、及び４８μMルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）５０μLを添加してアッセイを停止し、室温で２時間振とうした。時間分解エネルギー転移を、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH, Hamburg Germany）で測定した。３５５nmでの励起ならびに遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、７３０nm（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。７３０nmで測定したシグナルは、ルテニウムバックグラウンド、Alexaの直接励起及びバッファーコントロールに補正する必要がある。ＦＲＥＴシグナルは、以下のように算出される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Alexa７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（式中、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５）、ここで、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ７３０nm及び６４５nmのバッファーコントロールである。ｃＡＭＰ含量は、１０μM〜０．１３nM ｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。
ＥＣ５０値は、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を用いて決定した。このアッセイから生成した広範囲な胆汁酸のＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。ＧＰＢＡＲ１に対する特異性は、上記と同じアッセイにより非トランスフェクトＣＨＯ細胞で試験した。
式（Ｉ）による化合物は、上記アッセイ（ＥＣ５０）において、好ましくは０．５nM〜１０μM、より好ましくは０．５nM〜１μM、そして最も好ましくは０．５nM〜１００nMの活性を有する。
例えば、下記化合物は、上記の機能的ｃＡＭＰアッセイにおいて、以下のヒトＥＣ５０値を示した：
Figure 2015501795
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として使用することができる（例えば、経腸的、非経口的か、又は局所投与のための医薬製剤の剤形で）。これらは、例えば、経口的に、例えば、錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例えば、坐剤の剤形で、非経口的に、例えば、注射用液剤又は懸濁剤又は輸液の剤形で、あるいは局所的に、例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上価値のある物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固体及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射用液剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が、医薬佐剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢と個々の状態及び投与の様式に応じて広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各特別な場合の個々の要件に適合させられる。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、単回または複数回の一日投与単位、例えば、１〜３回の投与単位で投与することもできる。
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
下記の実施例Ｃ１〜Ｃ５は、本発明の典型的な組成物を説明するが、単にその代表的なものとして役立つ。
実施例Ｃ１
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｃ２
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ３
注射用液剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール400 １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０を得るのに適切な量
注射用水 全量を１．０mlにするのに適切な量
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｃ４
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ロウ ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
黄酸化鉄 １．１mg
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｃ５
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドン K30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために役立つ。しかしこれらは、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
実施例
略語：
ＣＡＳ ＲＮ＝ＣＡＳ（Chemical Abstracts）登録番号、ＥＩ＝電子衝撃、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｍｉｎ＝分間、ＭＳ＝質量スペクトル、ｓａｔ．＝飽和、ａｑ．＝水性、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
実施例１
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（ピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
Figure 2015501795
工程１： （Ｅ）−エチル ３−（４−ブロモフェニル）−２−シアノアクリラート
トルエン（１０００mL）中の４−ブロモベンズアルデヒド（１０６ｇ、５７３mmol）の溶液に、２−シアノ酢酸エチル（７１．３ｇ、６３０mmol）及びピペリジン（９７６mg、１１．５mmol）を加え、清澄で明褐色の溶液を、Dean-Starkトラップを備えた４口フラスコ中で、５時間加熱還流し、次に室温で一晩撹拌した。冷却した後、反応混合物を蒸発させ、残留物をヘプタン（５００mL）に懸濁し、超音波浴中で３０分間ホモジナイズし、５０℃で２０分間撹拌し、次に沈殿物を濾過により回収した。これを酢酸エチル（１０００mL）及びヘプタン（５００mL）に溶解し、次に溶媒の約３００mL容量まで５０℃でゆっくりと濃縮した。静置するとこの溶液が結晶化し始めた。沈殿物（９６ｇ）を濾過により回収し、ヘプタン／酢酸エチル ９：１（３００mL）で洗浄した。結晶化が開始するまで母液を５０℃で濃縮した。生成物が室温で１時間かけて沈殿するにまかせ、次に濾過により回収して、生成物の２つ目の収穫物（４４ｇ）を生成した。総収量（収率）：１４０ｇ（８７％）。明黄色の固体、ＭＳ：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ３−（４−ブロモフェニル）−２−シアノ−３−ｏ−トリルプロパン酸エチル
トルエン（４２０mL）中の（Ｅ）−エチル ３−（４−ブロモフェニル）−２−シアノアクリラート（５９．４ｇ、２１２mmol）の溶液を、０〜５℃で８０分間かけて、ｏ−トリル塩化マグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中１M、２７６mL、２７６mmol）に加えた。反応混合物を８５℃で１ 1/2時間加熱し、次に氷水に注ぎ、１M塩酸水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（８４．６ｇ）を生成し、これを次の工程でそのまま使用した。明黄色の油状物、ＭＳ：３７０．０［Ｍ−Ｈ］−。
工程３： ３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパン酸
硫酸（９４０ｇ、９．５９mol）を、酢酸（１．０６kg、１７．７mol）中の３−（４−ブロモフェニル）−２−シアノ−３−ｏ−トリルプロパン酸エチル（２００ｇ、４９４mmol）の混合物に、内部温度を２７℃未満に保持しながら、氷冷却下、３０分間かけて加え、次に反応混合物を２０時間加熱還流した。４０℃に冷却した後、氷（５００ｇ）及び酢酸エチル（１５００mL）を加え、沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、標記化合物（３４．５ｇ）を生成した。濾液を酢酸エチルと水に分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を冷蔵庫に１時間保存した。次に沈殿物を濾過により回収し、酢酸及びヘプタンで洗浄して、生成物の２つ目の収穫物（９６．２ｇ）を得た。総収量（収率）：１３０．７ｇ（８３％）。オフホワイトの固体、ＭＳ：３１９．０［Ｍ−Ｈ］−。
工程４： ３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド
ジクロロメタン（６００mL）中の３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパン酸（１２５．５ｇ、３９３mmol）の懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７９．７ｇ、４９１mmol）を５分間かけて少しずつ加えた。気体の発生が止まった後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４２．２ｇ、４３２mmol）を５分間かけて数回に分けて加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次に水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル３：１）に供し、生成物をヘプタンでトリチュレートして、標記化合物（１２７ｇ、８８％）を生成した。白色の固体、ＭＳ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： （Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド及び（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド
キラルＨＰＬＣ（Reprosilキラル−NR、ヘプタン／２−プロパノール ８０：２０）による、３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（１３０ｇ）の分離により、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（６０ｇ、４６％； 明黄色の油状物、ＭＳ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）及び（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（５７ｇ、４４％； 明黄色の油状物、ＭＳ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
工程６： （Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（ピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
ＴＨＦ（１０mL）中のピリダジン（２５０mg、３．１２mmol）及び（Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリルプロパンアミド（１．８１ｇ、４．９９mmol）の溶液に、ヨウ化亜鉛（９９６mg、３．１２mmol）を加えた。懸濁液を周囲温度で１０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、次にＮ'''−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−トリス［トリス（ジメチル−アミノ）ホスホラニリデン］−ホスホルイミド酸トリアミド溶液（「Schwesinger P4塩基」；ヘキサン中１M、４．６８mL、４．６８mmol）を加えた。反応混合物を１６時間かけて室温に達するにまかせ、次に飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物（３０mg、３％）を生成し、出発物質の大部分を回収（１．５１ｇ、８３％）した。明黄色のガム状物、ＭＳ：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７： （Ｒ，Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（ピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
マイクロ波用バイアルに、エタノール（１mL）及び水（０．０２mL）中の（Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（ピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン（３０mg、７９μmol）、炭酸水素ナトリウム（２０mg、０．２４mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１６mg、０．２４mmol）を加えた。バイアルに蓋をし、１２０℃で１０分間加熱し、次に反応混合物を酢酸エチルに分配し、水に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９５：５：０．２５の勾配）により、標記化合物（２８mg、９０％）を得た。白色の泡状物、ＭＳ：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
（Ｅ）−４’−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（ピリダジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2015501795
工程１： ジメチル ２−オキソ−２−（ピリダジン−４−イル）エチルホスホナート
ＴＨＦ（２０mL）中のメチルピリダジン−４−カルボキシラート（１．００ｇ、６．９５mmol）及びジメチルメチルホスホナート（８８９mg、６．９５mmol）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミドの２M溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２M； ７．３mL、１４．６mmol）を−５℃〜０℃の間で加えた。次に５分後、反応混合物を４M塩酸水溶液で注意深くクエンチして、ｐＨを約６に調整し、ジクロロメタンで希釈した。水層を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール ９：１の勾配）により、標記化合物（４６０mg、２９％）を得た。暗赤色の油状物； ＭＳ：２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（ピリダジン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＴＨＦ（１８mL）中のジメチル ２−オキソ−２−（ピリダジン−４−イル）エチルホスホナート（１．８３ｇ、７．９５mmol）の溶液に、トリエチルアミン（８８５mg、８．７５mmol）及び４−ブロモベンズアルデヒド（１．４９ｇ、７．９５mmol）を０℃で加えた。６時間後、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに懸濁し、標記化合物（８２４mg、３６％）を濾過により回収した。母液のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、生成物の２つ目の収穫物（１６０mg、７％）を生成した。明黄色の固体、ＭＳ：２８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ３−（４−ブロモフェニル）−１−（ピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（１０mL）中のヨウ化銅（Ｉ）（６３．４mg、３３３μmol）の懸濁液に、０℃でｏ−トリルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中２M、３．６６mL、７．３３mmol）を加えて、明褐色の懸濁液を得た。反応混合物をこの温度で１ 1/2時間撹拌し、次にＴＨＦ（５．０mL）中の（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（ピリダジン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン（９６３mg、３．３３mmol）の溶液を加え、次に１3/4時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル／ヘプタン １：１）により、標記化合物（８０９mg、６４％）を得た。明黄色の泡状物； ＭＳ：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ４’−（３−オキソ−３−（ピリダジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸
水（１mL）及び２M炭酸ナトリウム水溶液（０．３９mL、０．７８mmol）を、１，４−ジオキサン（１．５mL）中の３−（４−ブロモフェニル）−１−（ピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン（１００mg、２６２μmol）、４−ボロノ安息香酸（５３．８mg、３１５μmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（１１mg、１３μmol）の脱気した溶液に室温で加えた。８０℃で４時間加熱した後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル １：１→酢酸エチルの勾配）の後、標記化合物（３３mg、３０％）を得た。明黄色の固体、ＭＳ：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： （Ｅ）−４’−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（ピリダジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸
標記化合物を実施例１工程７と同様にして、４’−（３−オキソ−３−（ピリダジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸から生成した。明褐色のガム状物； ＭＳ：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
（Ｅ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１−（ピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
Figure 2015501795
工程１： ４−（４−（３−オキソ−３−（ピリダジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４mL）中の３−（４−ブロモフェニル）−１−（ピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン（実施例２、工程３； １８０mg、４７２μmol）の黄色の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（９mg、４７μmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１７．３mg、２３．６μmol）及び（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ヨウ化亜鉛（II）溶液（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．５M、１．９mL、０．９５mmol； J. Org. Chem. 2004, 69, 5120）を加えた。反応混合物を８５℃で加熱し、次に５時間後、もう一つの部分のヨウ化銅（Ｉ）（９mg、４７μmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１７．３mg、２３．６μmol）を加え、次に１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘプタン １：１に懸濁し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル／ヘプタン １：１）により精製して、標記化合物（６６mg、２９％）を生成した。橙色の泡状物、ＭＳ：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１−（ピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
エタノール（１．５mL）中の４−（４−（３−オキソ−３−（ピリダジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６６mg、１３６μmol）の溶液に、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４M、０．３４mL、１．３６mmol）を加え、次に１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、３−（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−１−ピリダジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン二塩酸塩（６３mg、明褐色の泡状物、ＭＳ：３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋）を生成した。これをジクロロメタン（２．５mL）に溶解し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７．８mg、６８０μmol）の添加の後、反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（３１．１mg、２７２μmol）で処理した。３０分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９５：５：０．２５の勾配）により、標記化合物（４５mg、７１％）を得た。明黄色の泡状物； ＭＳ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： （Ｅ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１−（ピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
標記化合物を実施例１工程７と同様にして、３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１−（ピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンから生成した。白色の泡状物； ＭＳ：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
Figure 2015501795
工程１： （Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
ＴＨＦ（６０mL）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．２８ｇ、９．０９mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M、６．７mL、９．１mmol）を−３０℃で加え、次に溶液を０℃で４５分間撹拌した。−７０℃に冷却した後、ＴＨＦ（６mL）中の３−メトキシピリダジン（１．００ｇ、９．０９mmol）の溶液を滴下し、次にＴＨＦ（６mL）中の（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリルプロパンアミド（実施例１、工程５； ８２３mg、２．２７mmol）の溶液を、温度をできるだけ−７０℃近くに維持しながら加えた。混合物を３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）を加えた。反応混合物が室温に達するにまかせ、次に酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物（３４９mg、３７％）を得た。明赤色固体、ＭＳ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｓ，Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
標記化合物を実施例１工程７と同様にして、（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンから生成した。白色の固体、ＭＳ：４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
（Ｓ，Ｅ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2015501795
工程１： （Ｓ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（９mL）中の（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン（実施例４、工程１； ３１２mg、７５９μmol）の溶液に、３７％塩酸水溶液（１．２７mL、１５．２mmol）を加え、得られた溶液を、最初に６０℃で３時間、そして次に８０℃で２ 1/2時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を氷水及び酢酸エチルに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、１Mリン酸カリウム緩衝水溶液でｐＨを６．８５に調整した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（３２７mg、定量）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。明赤色の泡状物、ＭＳ：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｓ，Ｅ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標記化合物を実施例１工程７と同様にして、（Ｓ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンから生成した。白色の固体、ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
（Ｓ，Ｅ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2015501795
工程１： （Ｓ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４mL）中の（Ｓ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２９３mg、６７９μmol）の溶液に、ヨードメタン（１０１mg、７１２μmol）を、続いて炭酸カリウム（１０３mg、７４６μmol）を加えた。反応混合物を室温で５ 1/2時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン→ヘプタン／酢酸エチル １：１の勾配）により、標記化合物（２５１mg、９０％）を生成した。白色の固体、ＭＳ：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｓ，Ｅ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標記化合物を実施例１工程７と同様にして、（Ｓ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンから生成した。無色のガム状物、ＭＳ：４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
（Ｒ，Ｅ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2015501795
工程１： （Ｒ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）−３−メトキシピリダジン １−オキシド
ＴＨＦ（１３０mL）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．２１ｇ、１９．８mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M、１２．４mL、１９．８mmol）を−３０℃で加え、次に溶液を０℃で４５分間撹拌した。−７０℃に冷却した後、ＴＨＦ（１３mL）中の３−メトキシ−ピリダジン−１−オキシド（Chem. Pharm. Bull. 1959, 7, 938; ２．５０ｇ、１９．８mmol）の溶液を滴下し、次にＴＨＦ（１３mL）中の（Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリルプロパンアミド（実施例１、工程５； １．８０ｇ、４．９５mmol）の溶液を、温度をできるだけ−７０℃近くに維持しながら加えた。混合物を３０分間撹拌した。次に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）を加えた。反応混合物が室温に達するにまかせ、次に酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物（２．０７ｇ、９８％）を得た。白色の泡状物、ＭＳ：４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｒ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
酢酸エチル（１５mL）中の（Ｒ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）−３−メトキシピリダジン １−オキシド（６７９mg、１．５９mmol）と亜リン酸トリブロミド（２．５８ｇ、９．５３mmol）との混合物を、３０分間加熱還流し、次に冷却した後、氷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）の後、標記化合物（３１８mg、５０％）を得た。白色の半固体、ＭＳ：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： （Ｒ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標記化合物を実施例６工程１と同様にして、（Ｒ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン及びヨードメタンから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： （Ｒ，Ｅ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標記化合物を実施例１工程７と同様にして、（Ｒ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンから生成した。白色の固体、ＭＳ：４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
（Ｒ，Ｅ）−６−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2015501795
工程１： （Ｒ）−２−メチル−６−（３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標記化合物を実施例３工程１及び２と同様にして生成した。このようにして、（Ｒ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２５、工程１）と（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ヨウ化亜鉛（II）との反応により、４−｛４−［（Ｒ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを生成し、これがtert−ブトキシカルボニル基の開裂の後で（Ｒ）−２−メチル−６−（３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを導いた。次にこの化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させて、標記化合物を得た、白色の固体、ＭＳ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｒ，Ｅ）−６−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標記化合物を実施例１工程７と同様にして、（Ｒ）−２−メチル−６−（３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンから生成した。白色の固体、ＭＳ：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
（Ｒ，Ｅ）−４’−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2015501795
標記化合物を実施例２工程４と同様にして、（Ｒ，Ｅ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例７）から生成した。白色の固体、ＭＳ：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
（Ｒ，Ｅ）−６−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2015501795
工程１： （Ｒ）−６−（２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−ｏ−トリルエチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−２−メチル−１，３−ジオキソラン（２．３３ｇ、２０．０mmol）中の（Ｒ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８、工程３； ２３５mg、５７１μmol）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０．９mg、５７．１μmol）の溶液を、１１０℃で４５分間加熱し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物（４２mg、１６％）を生成した。白色の半固体、ＭＳ：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｒ）−２−メチル−６−（２−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ｏ−トリルエチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Ｌ−プロリン（７．５mg、６５μmol）を、ジメチルスルホキシド（１mL）と合わせ、次に水酸化ナトリウム（２．６mg、６５μmol）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌し、次に（Ｒ）−６−（２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−ｏ−トリルエチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３７mg、８１μmol）、メタンスルフィン酸ナトリウム（６８mg、６５０μmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（１２．４mg、６５μmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で２２時間加熱し、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物（１０mg、２７％）を生成した。白色の半固体、ＭＳ：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： （Ｒ）−２−メチル−６−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
アセトン（１mL）中の（Ｒ）−２−メチル−６−（２−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ｏ−トリルエチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０mg、２２μmol）の溶液に、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（II）（１．４mg、５μmol、当量：０．２５）を加え、次に２４時間後、もう一つの部分のビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（II）（６mg、２２μmol）を室温で加え、次に２４時間後、反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル ２：１→酢酸エチルの勾配）により標記化合物（５mg、５５％）を得た。白色の固体、ＭＳ：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： （Ｒ，Ｅ）−６−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標記化合物を実施例１工程７と同様にして、（Ｒ）−２−メチル−６−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンから生成した。無色のガム状物、ＭＳ：４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
（Ｒ，Ｅ）−１−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
Figure 2015501795
工程１： （Ｒ）−tert−ブチル ４−（４−（３−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）−ピペリジン−１−カルボキシラート
標記化合物を実施例３工程１と同様にして、（Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリルプロパンアミド（実施例１及び２、工程５）及び（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ヨウ化亜鉛（II）から生成した。褐色のガム状物、ＭＳ：４８９．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２： （Ｒ）−tert−ブチル ４−（４−（３−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）−ピペリジン−１−カルボキシラート
標記化合物を実施例４工程１と同様にして、（Ｒ）−tert−ブチル ４−（４−（３−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート及び３−メトキシピリダジンから生成した。橙色のガム状物、ＭＳ：５１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： （Ｒ）−１−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
１，４−ジオキサン（４mL）中の（Ｒ）−tert−ブチル ４−（４−（３−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１８mg、１９５μmol）の溶液に、３７％塩酸水溶液（０．３２mL、３．９mmol）を加え、次に３０分後、反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５の勾配）により、標記化合物（６４mg、７９％）を得た。橙色のガム状物、ＭＳ：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： （Ｒ）−１−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
メタンスルホニルクロリド（３５mg、０．３１mmol）を、ジクロロメタン（２．５mL）中の（Ｒ）−１−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン（６４mg、１５４μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７９．６mg、０．６２mmol）の溶液に０℃で加えた。氷浴を取り外し、次に１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により、標記化合物（６０mg、７９％）を生成した。明黄色のガム状物、ＭＳ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： （Ｒ，Ｅ）−１−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
標記化合物を実施例１工程７と同様にして、（Ｒ）−１−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンから生成した。白色の固体、ＭＳ：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
（Ｒ，Ｅ）−４−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2015501795
工程１： （Ｒ）−４−（３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（１．５mL）中の（Ｒ）−１−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン（実施例１２、工程４；５０mg、０．１０mmol）の溶液に、３７％塩酸水溶液（０．１７mL、２．０mmol）を加え、得られた溶液を８０℃で２ 1/2時間加熱し、次に冷却した後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（５４mg）を生成し、これを次の工程でそのまま使用した。無色のガム状物、ＭＳ：４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｒ，Ｅ）−４−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標記化合物を実施例１工程７と同様にして、（Ｒ）−４−（３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンから生成した。白色の固体、ＭＳ：４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
（Ｒ，Ｅ）−４−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2015501795
工程１： （Ｒ）−２−メチル−４−（３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標記化合物を実施例６工程１と同様にして、４−（（Ｒ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリダジン−３（４Ｈ）−オン（実施例１２、工程１）及びヨードメタンから生成した。白色の固体、ＭＳ：４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｒ，Ｅ）−４−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標記化合物を実施例１工程７と同様にして、（Ｒ）−２−メチル−４−（３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンから生成した。白色の固体、ＭＳ：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
（Ｓ，Ｅ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2015501795
工程１： （Ｓ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）−３−メトキシピリダジン １−オキシド
標記化合物を実施例７工程１と同様にして、（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリルプロパンアミド（実施例１、工程５）及び３−メトキシピリダジン−１−オキシドから生成した。白色の泡状物、ＭＳ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
水（０．２mL）を、ＴＨＦ（１mL）中の塩化モリブデン（Ｖ）（１６０mg、０．５６mmol）の懸濁液に加え、次に５分後、亜鉛末（６０mg、０．９２mmol）を少しずつ加え、続いて（Ｓ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）−３−メトキシピリダジン １−オキシド（１００mg、０．２３mmol）を加えた。混合物を９０分間加熱還流し、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物（３６mg、３８％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： （Ｓ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標記化合物を実施例１２工程１と同様にして、（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンから生成した。白色の固体、ＭＳ：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： （Ｓ，Ｅ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標記化合物を実施例１工程７と同様にして、（Ｓ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンから生成した。白色の固体、ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2015501795
    ［式中、
    Ｒ１は、ピリダジン−４−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル及び６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルからなる群より選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されている）であり；
    Ｒ２は、
    Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
    非置換フェニル、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているフェニル、及び
    ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）
    からなる群より選択され、
    Ｒ３及びＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群より選択され；そして
    Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、
    水素、
    ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
    シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
    Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
    ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
    ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
    カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
    テトラゾリル、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
    Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
    Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
    アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、
    ヘテロシクリルスルホニル、
    Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
    Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
    ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
    アミノ酸のアミノ基を介して連結しているアミノ酸、
    Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
    Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
    Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
    ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
    ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
    Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
    Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
    ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
    ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
    ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
    ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
    Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
    Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
    Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
    ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルで置換されている）、
    ヘテロシクリルカルボニル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルで置換されている）、
    ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、
    フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基で置換されている）、及び
    フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）
    からなる群より独立して選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ１が、ピリダジン−４−イル（該ピリダジン−４−イルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されている）である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ１が、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル（該６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されている）である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ１が、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル（該３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されている）である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ２が、非置換フェニル、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ２が、２−メチルフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ３及びＲ７が、水素である、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒ５が、
    ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
    シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
    Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
    ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
    ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
    カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
    テトラゾリル、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
    Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
    Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
    アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、
    ヘテロシクリルスルホニル、
    Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
    Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
    ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
    アミノ酸のアミノ基を介して連結しているアミノ酸、
    Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
    Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
    Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
    ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
    ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
    Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
    Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
    ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
    ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
    ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
    ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
    Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
    Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
    Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
    ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルで置換されている）、
    ヘテロシクリルカルボニル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルで置換されている）、
    ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、
    フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基で置換されている）、及び
    フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）
    からなる群より選択され；そして
    Ｒ４及びＲ６が、
    水素である、
    請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. Ｒ５が、
    ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
    シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
    Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
    ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
    ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
    カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
    Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
    ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル又はヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルで置換されている）、及び
    フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）
    からなる群より選択され；そして
    Ｒ４及びＲ６が、
    水素である、
    請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. Ｒ５が、
    ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
    カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
    Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
    ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はカルボキシルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルで置換されている）及び
    フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシルで置換されている）
    からなる群より選択され；そして
    Ｒ４及びＲ６が、
    水素である、
    請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. 下記：
    （Ｒ，Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（ピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
    （Ｅ）−４’−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（ピリダジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
    （Ｅ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１−（ピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
    （Ｓ，Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
    （Ｓ，Ｅ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    （Ｓ，Ｅ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    （Ｒ，Ｅ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    （Ｒ，Ｅ）−６−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    （Ｒ，Ｅ）−４’−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
    （Ｒ，Ｅ）−６−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    （Ｒ，Ｅ）−１−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
    （Ｒ，Ｅ）−４−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    （Ｒ，Ｅ）−４−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    （Ｓ，Ｅ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
  12. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  14. ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための、特に、糖尿病、特に２型糖尿病又は妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常症又は高脂血症、低ＨＤＬコレステロール又は高ＬＤＬコレステロールのような脂質障害、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、とりわけ短小腸症候群（small bowl syndrome）中の非経口栄養に伴う障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝（例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ）、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、肝胆汁鬱滞、腎線維症、神経性無食欲症、神経性過食症及び神経障害（例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症及び認知障害）の処置のための方法であって、治療活性量の請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
  15. 請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
  16. ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための、特に、糖尿病、特に２型糖尿病又は妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常症又は高脂血症、低ＨＤＬコレステロール又は高ＬＤＬコレステロールのような脂質障害、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、とりわけ短小腸症候群中の非経口栄養に伴う障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝（例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ）、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、肝胆汁鬱滞、腎線維症、神経性無食欲症、神経性過食症及び神経障害（例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症及び認知障害）の処置のための医薬の製造用の、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  17. 請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    式（ＩＩ）：
    Figure 2015501795
    ［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、請求項１で定義されるとおりである］で示されるケトンを、塩基の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、
    式（Ｉ）：
    Figure 2015501795
    ［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、請求項１で定義されるとおりである］で示される化合物を得ること、そして所望であれば、
    得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法。
  18. 本明細書で先に定義した発明。
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