JP2015501668A - シルクメッシュおよび使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、軟組織修復に使用するための生体適合性外科用シルク足場デバイスを提供する。軟組織修復の例としては、乳房再建、ヘルニア修復、美容外科手術、膀胱スリングの実装等を含む。
乳房下組織拡張器、拡大デバイス、および再建材料の移植は、ヒトにおける非病理的な豊胸および乳房切除後の乳房再建の両方の共通の特徴である。いずれの場合にも、十分な大きさの転移された筋もしくは皮膚弁または患者以外の生物学的材料は、組織拡張器または拡大デバイスの設置に適応するように移植される。今まで、移植された組織拡張器または乳房再建に適切な補助材料に対する機能性および生物学的応答を評価するための、乳房再建に十分に類似する解剖学的位置を展開する動物実験は、発表されていない。本発明の態様では、モデル系に四足獣を使用する。本明細書で使用される、用語「モデル」または「モデル化」とは、四足獣を用いて、ヒトにおいて何が生じるかを模倣する、またはシミュレーションすることを意味する。例えば、本発明の方法は、例えばヒトの乳房再建などにおける軟組織修復のモデル化を含む。よって、本発明に従うヒトにおける軟組織修復をモデル化するための方法は、四足獣に医療用デバイス足場を移植することを含む。本発明は、このヒト最終使用用途および外科手技用の好適な動物モデルを対象とする。
以下の実施例は、本発明の態様を図示する。
実施例1:乳房再建におけるシルク足場の適合性を判断するためのヒツジ実験
試験動物は、系統または種族ランブイエ交配、もしくはサフォーク−ハンプシャー交配のヒツジ(Ovis aries)であった。試験動物96匹、補助動物10匹であった。動物(即ち、ヒツジ)は、去勢された雄または妊娠していない雌であった。外科手術時の動物の年齢は、9〜16ヶ月齢であった。外科手術時の動物の体重は、36kg〜60kgであった。
本研究に使用された試験物品(下の「試験群」)は、デバイス(devices)または「デバイス(device)」とも称され、SeriScaffold(商標)とも称されるシルク外科用メッシュ(足場)であり、全て本発明の範囲内である。移植可能な試験物品の重量(外科用メッシュ)と動物の体重との比率は、36〜60kgのヒツジの動物の1kg当たり、それぞれ、7mg〜46mgであった。
減菌技法は、移植前または移植中、全ての試験物品を取り扱うときに使用された。
本研究は、NATRELLE(商標)133解剖学的組織拡張器、およびNATRELLE(商標)シリコーン充填された平滑な円形の乳房移植片またはNATRELLE(商標)シリコーン充填されBIOCELL(登録商標)のざらつきのある円形の乳房移植片のいずれかの使用を含む。
NATRELLE(商標)133解剖学的組織拡張器(「TE」)
大きさ:500〜750cc
製造業者:Allergan Medical
(動物)
A、B、C、およびD群は、次の時間点:1、3、6、12、18、および24ヶ月のそれぞれに関して、3匹の動物または6つの外科手術部位を含んだ。研究は、A、B、C、およびD群において、最大72匹のヒツジ(時間点当たり12匹)を利用した。
試験群−シルク系足場デバイス3番(ヒツジ3匹、両側手技)
研究を通して、動物および外科手術部位は以下の基準により検査された。
臨床観察(手術前および手術後、ならびに剖検前)
組織学的評価(剖検後)
組織形態計測(剖検後)
デバイス拡張後の物理的および生体力学的評価
外科手術部位および周囲組織の画像診断(生存中-特定の間隔で)
臨床病理学(生存中-特定の間隔で)
試験物品、組織拡張器、および乳房移植片は、移植直前に1mgのセファゾリン、80mgのアミカシン、50,000Uのバシトラシン、および500mlの0.9%減菌生理食塩水(または医学的に等価の溶液)からなる3重抗生物質溶液に簡潔に浸漬された。移植片ポケットを、移植前または移植片交換前に3重抗生物質溶液で洗浄した。
動物を全身麻酔下に置いた。麻酔処置し、手術台に背臥位に(仰向け)位置付けた。眼科用潤滑軟膏をそれぞれの眼に施した。麻酔期間中の吐き戻し吸引および満腹感を防止するために、経口胃「管腔」チューブを挿入した。手術ガーニー上に動物を背臥位に配置した。前肢および胸部の両方の中央部を覆う皮膚を丸刈りし、羊毛および毛を掃除機で除去し、無菌手術のために洗浄した。入念な洗浄は、ポビドンヨード洗浄溶液で中心から外への洗浄、および70%のイソプロピルアルコールで中心から外へのヨード除去からなる3回の2段階サイクルからなった。短い乾燥時間後、洗浄領域をポビドンヨード溶液で軽くスプレーし、乾かした。次に、動物を最終洗浄が行われる手術室に移動し、手術部位は無菌手術のために減菌された。
(試験物品移植)
各動物は両側手技を受け、両側に同じ試験物品を移植した。皮膚および皮筋を通して10〜20cmの切開部を広背筋の1つの腹部端に沿って作製し、順次または非順次に両側手技を行った。広背筋の下の軟結合組織を鈍的に分離し、頭−尾が約16〜18cm×背−腹が12〜15cmの移植ポケットを作製し、胸壁と広背筋との間に組織拡張器を収容する。移植ポケットの頭縁は、空隙空間を最少にし、頭移植片の移動を防止するのを補助するために、縫合された。拡張器の存在による胸壁と広背筋との間に作製された前方の間隙を覆うために、試験物品は、背−腹が約5〜7cm×頭−尾が約15〜17cmの大きさに整えられ、平坦な縁を広背筋に縫合し、湾曲した縁を肋間筋に縫合して、乳房下溝線(IMF)を作製した。試験物品を広背筋の腹部の縁に最初に縫合し、縫合咬合の深みを筋にずらして配列し、足場の縫合線の引き抜きを減少させる。縫合咬合の試験物品へ深さは、その構造内のデバイスの不均等な張力を避けるために、デバイスの周囲に沿って一定に維持された。2−0の吸収性縫合糸(例えばBIOSYN(商標))は、単純な連続または不連続のインターロッキングパターンで広背−足場縫合線に使用された。減菌生理食塩水溶液の総容積容量の一部を含む500〜750ccの組織拡張器をポケットに挿入し、注入ポートは外側かつ背側に位置付けされた。組織拡張器の底部は、胸壁に対して平らに位置付けられた。次に、試験物品を、線の近くだが、組織拡張器の前縁に接近するがてわずかに後方の線内の横方向の胸壁に縫合した。
1.(任意)皮下脂肪下軟結合組織閉鎖は、単純な連続パターンで、3−0または2−0の吸収性縫合糸(例えばVICRYL(登録商標)、BIOSYN(商標))を用いて任意に行われた。
2.2−0吸収性縫合糸(例えばVICRYL(登録商標)、BIOSYN(商標))で、脂肪層筋(panniculus muscle)切開部を単純な連続パターンで閉鎖した。
3.2−0または好ましくは3−0の吸収性縫合糸(例えばVICRYL(登録商標)、BIOSYN(商標))で、皮膚外縁を単純な連続表皮下パターンで閉鎖した/並置した。外皮膚切開部外縁全てを液体のシアノアクリレート糊で封止し、接着した皮膚切開部上に防腐軟膏または粉末(例えばニトロフラゾン)を適用した。排出チューブは皮膚退出部で皮膚に接着し、任意に、肩甲骨に対して背側の皮膚/羊毛に固定された結合吸引バルブに経路に沿って縫合および/または糊で部分的に接着した。上記の手技は、順次または同時のいずれかで動物の両側に行われた。
擬似対照移植は、「試験物品移植」に関して上述の外科手技に従ったが、移植した組織拡張器を試験物品で支持するのではなく、2−0吸収性縫合糸(例えばVICRYL(登録商標)、BIOSYN(商標))を用いて、マットレスまたは十字パターンで試験物品移植において作製されたIMF縫合線と一致する(疑移植片はIMF縫合線がない)広背筋の腹側自由縁と胸壁アーチとの間に広がる、組織拡張器上の十分に離れた3か所で、広背筋を胸壁に縫合した(図31を参照)。図31において、項目350は縫合糸(3か所)を示し、項目355は組織拡張器である。
組織拡張器移植13週(±2週)後、拡張器を外科的に除去し、対応する大きさの乳房移植片と交換した。この外科手術は、前述の外科手術部位の無菌前処理、動物を胸臥位に手術台に置いた後(両側同時手技は任意に行われた)、次のように行われた:移植した拡張器の中央部分にわたって、広背筋繊維とほぼ一致して、8〜10cmの皮膚切開部を作製した。組織拡張器に損傷を与えないように注意しながら、繊維と一致して鈍的および鋭的切開により、広背筋を裂いた。移植した組織拡張器を非外傷的に把持し、拡張器から線維性被包を剥がしながら、そっとポケットから抽出した。走査型電子顕微鏡(SEM)で分析するための次の組織拡張器サンプルを抽出するために(サンプルを減菌する必要はない)、組織拡張器を確保した。
1.SEM摩耗分析用の試験物品下の4x4cmのTEシェル、10%のホルマリン緩衝液に保存
2.SEM摩耗分析用の広背筋下の4x4cmのTEシェル、10%のホルマリン緩衝液に保存
ポケット拡張の肉眼での観察(すなわち、組織拡張器/移植片の周囲に目視可能な空隙があるか)
組織拡張器/乳房移植片の位置(例えば任意の移植片の回転、折り畳み等)
交換時の組織拡張器への内部成長の視覚的評価
交換時のデバイスの内部表面の視覚的評価(例えば目に見えるデバイス、目に見えるTE孔から除去された内部成長等)
交換時のポケット内の流体の容量および種類の推定
移植片交換後の術後観察は、頻度および収集されたデータに関して、移植後に行われたものを模倣した。
組織拡張器は、移植時にその総容量のパーセンテージに充填された。残りの容量は、複数の臨床的に適切な充填量に分割された。生理食塩水の注入中、白化の程度は、研究施設の獣医によって任意に観察された。白化が生じる場合、研究施設の獣医は、任意に、適切に注入容量を減少させ、偏差値は記録形態で記録された。動物は、組織拡張器充填のために鎮静された。研究に特有の動物観察が記録された。
(組織拡張器および乳房移植片の位置付け)
以下の組織拡張器位置付け測定は、移植外科手術時、各術後組織拡張器充填時、および移植時からの月の増加時に行われた。加えて、これらの測定は、組織拡張器を乳房移植片に交換する前、および交換1週間後に直接行われた。結果を記録した。
移植片を通る軸方向の胸領域切断についての周囲の長さ(「胴周り」と称される)
尾の根元から肩までの距離(尾から肩」と称される)
皮膚を通してのデバイスの触知は、外科手術時、組織拡張器充填時、および術後1ヶ月間隔で評価された。剖検時、触知は皮膚と共に、その後皮膚なしで、および脂肪層筋にわたって評価された。触知は、乳房の下極に強く押し付けることにより評価され、観察を記録した。触知は、次のようにスコアが付けられた:0は、デバイスが感じられたかったことを意味する;1は、デバイスの縫合線が感じられたが、個々の特徴(孔等)が認識されなかったことを意味する;2は、デバイスの特徴が感じられたが(例えば孔、シワ等)、目に見えなかったことを意味する;3は、デバイスの特徴が筋を通して目に見え、容易に認識できた。
超音波撮像は、12ヶ月群の動物において行われたが、任意に18ヶ月および24ヶ月の群に関しても行われた。画像は次の時間点で撮影された:1)最初の組織拡張器充填前に直接、2)最後の組織拡張器充填時、3)術後3ヶ月、4)術後6ヶ月、および5)術後12ヶ月。追加の超音波画像は、有害事象を受けた動物に関して、必要に応じて任意に行われた。
安楽死および動物体外部の肉眼での検査後、外科手術部位は、動物が手術台の上に腹側−側方臥位に置かれたことを除き、デバイス移植に関して前処理されたのと同じ様式で無菌に前処理された。1度に1つの外科手術部位が検査された(他に進む前に動物1体の片側)。脂肪層筋を露出させるために、移植部位および近接する周囲領域を覆う皮膚(約20x20cm)の広い区域を抽出した。脂肪層筋の健康状態を評価し(血腫、白化等)、脂肪層を通した足場の触知を評価した。感染が懸念される場合、関心の領域の培養スワブが任意に採取された。胸郭および周囲組織からの全20x20cmの複合体を、最小限に扱いながら剥離し、TEの内側または深部側が上に面する(脂肪層筋が台に対する)ように減菌の後台に置いた。感染が懸念される場合、試験物品は、感染分析用にカプセルおよび広背筋にわたってサンプルを約0.5x0.5cm切除するために、任意に背側に寄せられた。同じ様式で、試験物品の頭側と尾側でさらに2つの感染サンプルを切り取った。全ての感染分析用サンプルが採取されたら、組織拡張器を収縮させ、検査台はもはや減菌域とは見なされない。検査台がもはや減菌と見なされなかった後のみ、剖検の前処理は次のスケジュールされた施設で開始される。全ての生理食塩水が組織拡張器から排出された後、組織拡張器の背側半球は、上前組織拡張器半球を後半球から分離するために2等分され、組織拡張器の腹側半球を無処置のままにし、移植したデバイスに接触させる。後組織拡張器半球の上半分を切除し、取り付けたカプセルの4x4cmのサンプルを破裂試験用に除去し、シェルおよび付着したカプセルの2x3cmのサンプルを組織学的検査用に切断した。組織拡張器のシェル、カプセル、および移植した足場を含む残りの破裂および組織学的検査サンプルは、サンプルを収集するために小刀を用いて解剖された。広背筋下の組織拡張器に付着したカプセルの4x4cmのサンプルは切除され、足場破裂サンプルの後方から除去した4x4cmのシェルはSEM分析用に保持され、保管された。
組織拡張器および乳房移植片のサンプルは、比較のために、移植片が試験物品と筋の両方に接触する領域から切除された。各試験物品からの生体力学的および組織学的サンプル抽出物の配置は図32に示される。
実験は、ミニブタ死体ラボ(cadaver lab)を使用して行われた。ブタは、約18ヶ月齢、体重約91kgのユカタンミニブタであった。この実験に使用した足場は、本発明の範囲内のデバイスである10x25cmのシルク系デバイス1番(SeriScaffold(商標))であった。このブタ研究に使用された組織拡張器は、NATRELLE型133MV 500cc、モデル番133MV−14であった。
組織拡張器は、ヒトの女性患者の大胸筋に隣接して設置され、筋の下に位置付けることができる。試験デバイのSMB番号1、2、3、4、5、または6の外科用足場(SeriScaffold(商標))は、組織拡張器を覆う軟組織を支持するために、胸筋および胸壁に縫合され得る。組織拡張器および筋は、筋と胸壁との間に縫合糸を設置することにより支持され得る。手技は、各女性患者の右側および/または左側に対して片側または両側に実施され得る。組織拡張器は、経時的に生理食塩水を許容量に充填し、段階II外科手技がその後実施され得る。段階II外科手術は、組織拡張器の除去および乳房移植片の設置からなる。シルク足場も、乳房移植片の下極または端を支持し、それによって移植後の乳房移植片の過度の移動を防止し、シルク足場が再吸収されるにつれ組織内部成長を支持するように、シルク足場を定位置に縫合することにより、豊胸外科手術および手技(組織拡張器が典型的には使用されない場合)において使用することができる。
この実施例4は、実施例1の2段階乳房再建ヒツジ研究のさらなるデータおよび結果を記載する。よって、実施例1の完全な動物モデルは、ヒトにおける2段階乳房再建をシミュレーションまたはモデル化するための本開示のシルク足場デバイスと共に使用された。このヒツジ動物モデルは、軟組織支持のための本発明のシルクメッシュ医療用デバイス(すなわち、SeriScaffold)の有効性を示した。図37(A)、(B)及び(C)は、移植した組織拡張器(段階1)、および段階1の組織拡張器を除去した後に続く移植した乳房移植片(段階2)を支持するためのシルク系生体再吸収性足場(例えばシルク編みメッシュ)を用いて、ヒトにおける2段階乳房再建手技をシミュレーションまたはモデル化するために開発されたヒツジモデルの態様を示す。図37(A)に図示されるヒツジ100は、ヒツジの広背(「LD」)筋の下に500cc容積容量の組織拡張器110(術中に300ccの生理食塩水で充填された)の配置を示す。ヒツジ100に組織拡張器110を移植した後、シルク系足場(「SBS」)は、組織拡張器110に隣接し、かつそれを支持するように(すなわち、その周囲および下に配置することにより)縫合され、それによって2段階手技の第1段階を完了する。
図44Aおよび図44Bは、ヒトの女性の乳房切除における本発明のシルク系足場の使用を図示する。図44Aおよび図44Bは、乳房組織および乳首が除去される外科手技を図示する。図44Aは、乳房下溝線および除去位置を示す。図45に示されるように、シルク系足場は、乳房切除後の皮膚下の軟組織支持を提供するように、乳房組織除去後に挿入された。乳房切除後に設置される(創部閉鎖前)、SBS(「足場」)の位置は、図45に示される。図45は写真である。
本願は、国際出願であり、一部継続出願の米国特許出願第13/601,254号(2012年8月31日出願)の利益を主張し、米国仮特許出願第61/650,322号(2012年5月22日出願)の利益を主張し、一部継続出願の米国特許出願第13/372,248号(2012年2月13日出願)の利益を主張し、一部継続出願の米国特許出願第13/289,786号(2011年11月4日出願)の利益を主張する。上記に引用される4つ全ての特許出願の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
Claims (15)
- ヒトの乳房再建における使用を含む、ヒトの軟組織修復に使用するための移植可能なシルク足場の適合性を判断するための方法であって、四足獣にシルク足場を移植するステップを含む、方法。
- 前記シルク足場が、前記移植の6ヶ月後までにその強度の少なくとも約90%を失っている、請求項1に記載の方法。
- 前記シルク足場が内部成長組織と共に、前記移植の12ヶ月後までに少なくとも約60%の強度増加を示す、請求項1に記載の方法。
- 豊胸術または乳房再建外科手術において組織を支持するための方法であって、シルク由来の生体再吸収性足場デバイスを、患者の乳房下溝線に移植するステップを含む、方法。
- 豊胸術または乳房再建外科手術において患者に挿入された乳房補綴を支持するための方法であって、
(a)前記豊胸術または乳房再建外科手術において、前記患者の軟組織に乳房補綴を挿入するステップと、
(b)前記患者の乳房下溝線またはその付近に、かつ前記乳房補綴に隣接してシルク由来の生体再吸収性足場デバイスを移植するステップであって、前記デバイスは前記デバイス移植の前記部位に形成される前記内部成長未変性組織と共に、前記乳房補綴の前記挿入後少なくとも約12ヶ月間前記乳房移植片に支持を提供する、ステップと、を含む、方法。 - セリシン枯渇またはセリシン抽出シルクフィブロイン繊維を含むシルク足場であって、前記シルク足場デバイスが、移植後1ヶ月以内に際立った血管分布によって示される未変性組織の内部成長を提供する、シルク足場。
- 前記足場デバイスが、フィラメントがより合ったシルク糸を含む、請求項6に記載のシルク足場。
- 前記足場デバイスが、開放孔編み構造を有する、請求項6に記載の方法。
- 前記シルク足場デバイスおよび前記内部成長未変性組織が、前記移植の1ヶ月後に生体内で前記デバイスの少なくとも約90%の時間ゼロデバイス強度を維持する、請求項6に記載の方法。
- 前記シルク足場デバイスおよび前記内部成長未変性組織が、前記移植の3ヶ月後に生体内で前記デバイスの少なくとも約90%の時間ゼロ強度を維持する、請求項6に記載の方法。
- 前記シルク足場デバイスおよび前記内部成長未変性組織が、前記移植の6ヶ月後に生体内で前記デバイスの少なくとも約90%の時間ゼロ強度を維持する、請求項6に記載の方法。
- 前記シルク足場デバイスおよび前記内部成長未変性組織が、実質的に、前記患者の生体内での前記乳房補綴の期間にわたって前記デバイスの前記時間ゼロ強度を維持する、請求項6に記載の方法。
- 乳房移植片の支持構造として使用するためのシルク足場デバイスを作製する方法であって、ラッシェル編み、縦編み、および/または横編みでシルク足場デバイスを編むことを含む、方法。
- 前記足場デバイスが、縦目方向の移動2回、横目方向の移動1回の3回の移動により編まれる、請求項13に記載の方法。
- 前記足場デバイスが、縦目方向の移動2回、横目方向の移動2回の4回の移動により編まれる、請求項13に記載の方法。
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