JP2015205877A - External pharmaceutical composition containing antifungal agent and steroid agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、外用医薬組成物に関し、詳しくは、抗真菌剤とステロイド系薬剤とを含有する真菌治療用外用医薬組成物に関する。 The present invention relates to an external pharmaceutical composition, and more particularly to an external pharmaceutical composition for fungal treatment containing an antifungal agent and a steroidal drug.
現在、皮膚真菌症の治療には、抗真菌抗生物質のほか、脂肪酸系、チオカルバメート系、ピリミジン系、モルホリン系、ベンジルアミン系、アリルアミン系、アゾール系抗真菌剤等の多様な抗真菌剤が使用されている。さらに、炎症症状を伴う皮膚真菌症の治療には、前記の抗真菌剤が有する抗真菌作用に加え、ステロイド系抗炎症剤の有する抗炎症作用による症状改善用の相乗効果を期待し、ステロイド系抗炎症剤と抗真菌剤を併用する治療方法も盛んに研究されている。それらによれば、ステロイド系抗炎症剤及び抗真菌剤の併用療法には、疾患部位に両薬剤を別々に塗布する投与方法のほか、投与前に両薬剤を混合し合剤として塗布する投与方法、両薬剤を含有する皮膚外用剤を塗布する方法（例えば、特許文献１を参照）等の治療方法が採用されている。この様な抗真菌剤及びステロイド系抗炎症剤の併用療法においては、ステロイドの優れた抗炎症作用により抗真菌剤の組織浸潤性が高まること（例えば、非特許文献１を参照）により治療効果が向上するとの見解がある一方、ステロイドの免疫抑制作用により真菌の組織浸潤が高まること（例えば、非特許文献２を参照）により皮膚症状の悪化、ステロイドの副作用の発現等が確認され、治療効果が低下するとの報告もあり、両薬剤の併用療法による治療効果は賛否両論が分かれるところである。このため、現状の抗真菌剤及びステロイド系抗炎症剤の併用療法の治療効果に関しては、患者の疾患治療に対する要求は満足されているとは言い難い。さらに、これらの両薬剤の併用治療において、特に注意を払わなければならないのは、副腎皮質ホルモン等の投薬により真菌の増殖が促進される現象が報告されていることである（例えば、非特許文献３を参照）。このことは、抗真菌剤とステロイド系抗炎症剤の併用治療において、抗真菌剤の有効性が低下することを意味する。即ち、真菌によりフレアアップした激しい炎症症状を伴う皮膚真菌症状等（例えば、非特許文献４及び５を参照）に代表される炎症症状を伴う皮膚真菌症状の治療には、炎症及び皮膚真菌症の両症状を抑制するために抗真菌剤及びステロイド系抗炎症剤を併用することが困難であることを意味する。このため、抗真菌剤の有効性を低減させることなくステロイド系抗炎症剤を含有させることが出来る製剤の開発が望まれている。即ち、皮膚真菌症の治療において、フレアアップのような症状に適応するために、抗真菌剤の抗真菌効果を阻害しない抗真菌剤とステロイドの組合せを明らかにし、それらを組み合わせて製剤化することの、潜在的必要性が存したと言える。 Currently, in addition to antifungal antibiotics, various antifungal agents such as fatty acid, thiocarbamate, pyrimidine, morpholine, benzylamine, allylamine, and azole antifungal agents are used to treat dermatomycosis. It is used. Furthermore, in the treatment of dermatomycosis associated with inflammatory symptoms, in addition to the antifungal action possessed by the antifungal agent described above, a synergistic effect for symptom improvement due to the anti-inflammatory action possessed by the steroidal anti-inflammatory agent is expected. There is also a great deal of research into treatment methods that use anti-inflammatory and antifungal agents in combination. According to them, in combination therapy of steroidal anti-inflammatory and antifungal agents, in addition to the administration method in which both drugs are separately applied to the disease site, the administration method in which both drugs are mixed and applied as a mixture before administration A treatment method such as a method of applying an external preparation for skin containing both drugs (for example, see Patent Document 1) has been adopted. In such a combination therapy of an antifungal agent and a steroidal anti-inflammatory agent, the tissue invasiveness of the antifungal agent is enhanced by the excellent anti-inflammatory action of the steroid (for example, see Non-Patent Document 1), and thus the therapeutic effect is obtained. While there is an opinion that it improves, the tissue infiltration of fungi is increased by the immunosuppressive action of steroid (for example, see Non-Patent Document 2). There is also a report that it will decline, and the therapeutic effect of the combination therapy of both drugs is about to be divided. For this reason, regarding the therapeutic effect of the combination therapy of the current antifungal agent and steroidal anti-inflammatory agent, it is difficult to say that the patient's demand for disease treatment is satisfied. Furthermore, in the combined treatment of these two drugs, special attention should be paid to the fact that a phenomenon in which fungal growth is promoted by administration of adrenocortical hormone or the like has been reported (for example, non-patent literature). 3). This means that the effectiveness of the antifungal agent is reduced in the combined treatment of the antifungal agent and the steroidal anti-inflammatory agent. That is, for the treatment of dermatomycotic symptoms accompanied by inflammatory symptoms represented by dermatomycotic symptoms accompanied by severe inflammatory symptoms flared up by fungi (for example, see Non-Patent Documents 4 and 5), It means that it is difficult to use an antifungal agent and a steroidal anti-inflammatory agent together in order to suppress both symptoms. For this reason, development of the formulation which can contain a steroidal anti-inflammatory agent without reducing the effectiveness of an antifungal agent is desired. That is, in order to adapt to symptoms such as flare-up in the treatment of dermatomycosis, the combination of antifungal agent and steroid that does not inhibit the antifungal effect of the antifungal agent should be clarified and formulated in combination. It can be said that there was a potential need.
本発明は、この様な状況下に為されたものであり、フレアアップ等の激しい炎症症状を伴った皮膚真菌症状を治療すべく、互いの生物活性に干渉し合わない抗真菌剤とステロイド系薬剤を組み合わせて含有する外用医薬組成物を提供することを課題とする。 The present invention has been made under such circumstances, and an antifungal agent and a steroidal system that do not interfere with each other's biological activities in order to treat skin fungal symptoms accompanied by severe inflammatory symptoms such as flare-up. An object is to provide an external pharmaceutical composition containing a combination of drugs.
本発明者等は、この様な状況に鑑みて、抗真菌剤及びステロイド系薬剤の相互作用を検討した結果、抗真菌剤のケトコナゾール（１−アセチル−４−（４−｛［（２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピペラジン）及び／又はその塩、ビホナゾール（１−［（ＲＳ）−（ビフェニル−４−イル）（フェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール）及び／又はその塩、テルビナフィン（（２Ｅ）−Ｎ，６，６−トリメチル−Ｎ−（ナフタレン）−１−イルメチル）ヘプタ−２−エン−４−イン−１−アミン）及び／又はその塩、から選択される１種又は２種以上の抗真菌剤と、特定のステロイド系薬剤であるコルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択される１種又は２種以上のステロイドとを組み合わせることにより、皮膚真菌症、取り分け、激しい炎症症状を伴う皮膚真菌症の治療に使用する薬剤濃度付近において各抗真菌剤の有する抗真菌作用にほとんど影響を与えることのないステロイド系抗炎症剤を見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞ １）ケトコナゾール（１−アセチル−４−（４−｛［（２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピペラジン）及び／又はその塩、ビホナゾール（１−［（ＲＳ）−（ビフェニル−４−イル）（フェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール）及び／又はその塩、テルビナフィン（（２Ｅ）−Ｎ，６，６−トリメチル−Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）ヘプタ−２−エン−４−イン−１−アミン）及び／又はその塩、から選択される１種又は２種以上の抗真菌剤と、２）コルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択される１種又は２種以上のステロイドとを含有する、抗真菌治療用外用医薬組成物。
＜２＞ 前記コルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択される１種又は２種以上のステロイドが、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、吉草酸ベタメゾン、フランカルボン酸モメタゾンである、＜１＞に記載の外用医薬組成物。
＜３＞ 前記抗真菌剤の外用医薬組成物全量に対する含有量が、０．０００１〜１０質量％であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の外用医薬組成物。
＜４＞ 前記ステロイドの外用医薬組成物全量に対する含有量が、０．００１〜３質量％であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の外用医薬組成物。
＜５＞ フレアアップ症状を伴う皮膚真菌症治療用であることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞の記載の何れかに記載の外用医薬組成物。
＜６＞ 前記フレアアップ症状は、トリコフィトン・メンタグロファイテス属真菌による感染症によるものであることを特徴とする、＜１＞〜＜５＞の何れかに記載の外用医薬組成物。In view of such a situation, the present inventors examined the interaction between an antifungal agent and a steroidal drug. As a result, the antifungal agent ketoconazole (1-acetyl-4- (4-{[(2RS, 4SR ) -2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy} phenyl) piperazine) and / or its salt, bifonazole (1- [(RS)-(biphenyl-4-yl) (phenyl) methyl] -1H-imidazole) and / or its salt, terbinafine ((2E) -N, 6,6-trimethyl-N- (naphthalene) -1- Ylmethyl) hept-2-en-4-in-1-amine) and / or a salt thereof, and one or more antifungal agents selected from cortisone and a specific steroidal agent In combination with one or more steroids selected from prednisolones, dexamethasones, clobetasones, clobetasols, betamethasones and mometasones, dermatomycosis, especially, dermatomycosis with severe inflammatory symptoms A steroidal anti-inflammatory agent that hardly affects the antifungal action of each antifungal agent in the vicinity of the concentration of the drug used for treatment has been found, and the invention has been completed. That is, the present invention is as follows.
<1> 1) Ketoconazole (1-acetyl-4- (4-{[(2RS, 4SR) -2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3- Dioxolan-4-yl] methoxy} phenyl) piperazine) and / or salt thereof, bifonazole (1-[(RS)-(biphenyl-4-yl) (phenyl) methyl] -1H-imidazole) and / or salt thereof, Terbinafine ((2E) -N, 6,6-trimethyl-N- (naphthalen-1-ylmethyl) hept-2-en-4-in-1-amine) and / or a salt thereof, or 1 or more selected from two or more antifungal agents and 2) cortisone, prednisolone, dexamethasone, clobetasone, clobetasol, betamethasone and mometasone An external pharmaceutical composition for antifungal treatment comprising a seed or two or more steroids.
<2> One or more steroids selected from the aforementioned cortisones, prednisolones, dexamethasone, clobetasone, clobetasols, betamethasone and mometasone are hydrocortisone, hydrocortisone acetate, prednisolone, dexamethasone, dexamethasone valerate. External pharmaceutical composition according to <1>, which is clobetasone butyrate, clobetasol propionate, betamethasone valerate, or mometasone furoate.
<3> The external pharmaceutical composition according to <1> or <2>, wherein the content of the antifungal agent relative to the total amount of the external pharmaceutical composition is 0.0001 to 10% by mass.
<4> The external pharmaceutical composition according to any one of <1> to <3>, wherein the content of the steroid with respect to the total amount of the external pharmaceutical composition is 0.001 to 3% by mass.
<5> The pharmaceutical composition for external use according to any one of <1> to <4>, wherein the composition is for the treatment of dermatomycosis with flare-up symptoms.
<6> The pharmaceutical composition for external use according to any one of <1> to <5>, wherein the flare-up symptom is due to an infection caused by Trichophyton mentagrophytes.
本発明によれば、フレアアップ等の激しい炎症を伴った皮膚真菌症の処置に有用な、互いの生物活性に干渉し合わない抗真菌剤とステロイド系薬剤を組み合わせて含有する外用医薬組成物を提供することが出来る。 According to the present invention, an external pharmaceutical composition containing a combination of an antifungal agent that does not interfere with each other's biological activity and a steroidal drug, useful for the treatment of dermatomycosis accompanied by severe inflammation such as flare up. Can be provided.
＜本発明の外用医薬組成物の必須成分である抗真菌剤＞
本発明の外用医薬組成物は、ケトコナゾール（１−アセチル−４−（４−｛［（２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピペラジン）及び／又はその塩、ビホナゾール（１−［（ＲＳ）−（ビフェニル−４−イル）（フェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール）及び／又はその塩、テルビナフィン（（２Ｅ）−Ｎ，６，６−トリメチル−Ｎ−（ナフタレン）−１−イルメチル）ヘプタ−２−エン−４−イン−１−アミン）及び／又はその塩、から選択される１種又は２種以上と、２）前記コルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択される１種又は２種以上のステロイド系薬剤とを含有することを特徴とする抗真菌用医薬組成物である。<Antifungal agent that is an essential component of the external pharmaceutical composition of the present invention>
The pharmaceutical composition for external use of the present invention comprises ketoconazole (1-acetyl-4- (4-{[(2RS, 4SR) -2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-yl] methoxy} phenyl) piperazine) and / or its salts, bifonazole (1-[(RS)-(biphenyl-4-yl) (phenyl) methyl] -1H-imidazole) and / or Or a salt thereof, terbinafine ((2E) -N, 6,6-trimethyl-N- (naphthalen) -1-ylmethyl) hept-2-en-4-in-1-amine) and / or a salt thereof 1) or two or more selected from the above and 2) from the aforementioned cortisones, prednisolones, dexamethasones, clobetasones, clobetasols, betamethasones and mometasones An antifungal pharmaceutical composition characterized by containing a one or more steroidal drugs are-option.
イミダゾール系抗真菌剤に分類されるケトコナゾールは、真菌の細胞膜の構成成分であるエルゴステロールの生合成阻害作用により、皮膚糸状菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ属、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ属）、酵母（Ｃａｎｄｉｄａ属）、癜風菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ Ｆｕｒｆｕｒ）等の真菌に対し優れた抗真菌作用を示す。また、ケトコナゾールは、白癬症、皮膚カンジダ症、癜風、脂漏性皮膚炎の疾患治療に有用であることが知られている。ケトコナゾール及びその塩は、例えば、Ｒｏｔｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５，２８１８−２８２５（１９９２）、Ｃａｍｐｓ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，６，１２８３−１２９４（１９９５）等に記載の方法に従い製造することも出来るし、市販の化合物として試薬メーカーより購入することも出来る。尚、本発明において使用される「ケトコナゾール及び／又はその塩」とは、遊離塩基型のケトコナゾール、薬理学的に許容される付加塩、その立体化学的異性体及びその互換異性体を含み、好ましいケトコナゾール化合物としては、遊離塩基型の（±）−（シス）型のケトコナゾールが好適に例示出来る。また、薬理学的に許容される付加塩の内、酸付加塩の形態は塩基形を適当な酸と反応させることにより得られる。前記の適当な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいは例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、（Ｚ）−マレイン酸、（Ｅ）−フマル酸、２−オキサロ酢酸、２，３−ジオキサロ酢酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等が好適に例示出来る。また、前記の酸付加塩という用語は、化合物ケトコナゾール又はケトコナゾールの薬理学的に許容される付加塩により形成される溶媒和物を包含する。即ち、前記の溶媒和物は、本発明の範囲に含まれることを意味する。この様な溶媒和物の例としては、例えば水和物、アルコラート等が好適に例示出来る。 Ketoconazole, which is classified as an imidazole antifungal agent, has an action of inhibiting the biosynthesis of ergosterol, which is a constituent of fungal cell membranes, and therefore dermatophytes (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), yeast (Candida), It exhibits an excellent antifungal action against fungi such as Malassezia Furfur. Ketoconazole is known to be useful for the treatment of diseases of ringworm, cutaneous candidiasis, folding screen, and seborrheic dermatitis. Ketoconazole and its salts are described, for example, in Rotstein, D. et al. M.M. et al. , Journal of Medicinal Chemistry, 35, 2818-2825 (1992), Camps, P. et al. et al. , Tetrahedron Asymmetry, 6, 1283-1294 (1995), etc., or can be purchased as a commercially available compound from a reagent manufacturer. The “ketoconazole and / or salt thereof” used in the present invention includes free base type ketoconazole, pharmacologically acceptable addition salts, stereochemical isomers thereof and compatible isomers thereof, and is preferable. As the ketoconazole compound, free base type (±)-(cis) type ketoconazole can be preferably exemplified. In addition, among the pharmacologically acceptable addition salts, the acid addition salt form can be obtained by reacting the base form with an appropriate acid. Examples of the suitable acid include inorganic acids such as hydrohalic acid such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, or acetic acid, propionic acid, hydroxyacetic acid, 2-hydroxypropionic acid, 2-oxopropionic acid, succinic acid, malonic acid, succinic acid, (Z) -maleic acid, (E) -fumaric acid, 2-oxaloacetic acid, 2,3-dioxaloacetic acid, 2-hydroxy-1,2,3- Preferred examples include propanetricarboxylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-methylbenzenesulfonic acid, cyclohexanesulfamic acid, 2-hydroxybenzoic acid, 4-amino-2-hydroxybenzoic acid and the like. The term acid addition salt includes solvates formed by the compound ketoconazole or pharmacologically acceptable addition salts of ketoconazole. That is, it is meant that the solvate is included in the scope of the present invention. Examples of such solvates are preferably hydrates, alcoholates and the like.
イミダゾール系抗真菌剤に分類されるビホナゾールは、真菌細胞に対し二元的な作用機序を有し、低濃度域では、細胞膜の必須成分であるエルゴステロールの合成を阻害し、高濃度域では前記作用に加え細胞膜のリン脂質と特異的に結合し細胞膜の物性を変化させることにより抗真菌活性を示す。また、ビホナゾールは、足部白癬（汗疱状白癬）、手部白癬（汗疱状白癬）、体部白癬（斑状小水疱性白癬，頑癬）、股部白癬（頑癬）、指間びらん症（カンジダ）、カンジダ性間擦疹（かんさつしん）、乳児寄生菌性紅斑、カンジダ性爪囲炎、癜風等の治療に有用である。ビホナゾールは、例えば、Ｅｒｉｃｋ Ｃｕｅｖａｓ−Ｙａｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６０，９３９１−９３９６（２００４）等に記載の方法に従い合成することも出来るし、市販の化合物として試薬メーカーより購入することも出来る。ビホナゾール及びその塩は、遊離塩基体及び／又は薬理学的に許容される塩であれば特段の限定なく適用することが出来、特に、遊離塩基体が好ましい。 Bifonazole, which is classified as an imidazole antifungal agent, has a dual mechanism of action on fungal cells. At low concentrations, it inhibits the synthesis of ergosterol, an essential component of cell membranes, and at high concentrations. In addition to the above action, it exhibits antifungal activity by specifically binding to phospholipids of the cell membrane and changing the physical properties of the cell membrane. Bifonazole can also be used to treat foot ringworm (sweaty ringworm), hand ringworm (sweaty ringworm), body ringworm (spotted bullous ringworm, scab), hip ringworm (scabies), finger erosion ( Candida), Candida rash (kansaishin), infantile parasite erythema, Candida peritonitis, folding screen etc. Bifonazole is described in, for example, Erick Cuevas-Yanez et al. , Tetrahedron, 60, 9391-9396 (2004), or the like, or can be purchased from a reagent manufacturer as a commercially available compound. Bifonazole and its salt can be applied without particular limitation as long as they are free bases and / or pharmacologically acceptable salts, and free bases are particularly preferable.
アリルアミン系抗真菌剤に分類されるテルビナフィンは、真菌細胞膜の必須成分であるエルゴステロールの生合成経路におけるスクアレンエポキシダーゼを選択的に阻害しエルゴステロール含量を低下させることにより細胞膜障害を引き起こし、抗真菌作用を発揮する。テルビナフィン及びその塩は、特に、白癬菌に対し強い抗菌作用を示し、白癬（足白癬、体部白癬、股部白癬）、皮膚カンジダ症（指間びらん症、間擦疹）、癜風等の治療に使用されている。テルビナフィン及びその塩は、例えば、米国特許第４，７５５，５３８号、米国特許第５，８１７，８７５号、特開２００２−３０８８３５号等に記載の方法に従い合成することも出来るし、市販の化合物として試薬メーカーより購入することも出来る。また、テルビナフィンは、遊離塩基体及び／又は薬理学的に許容される塩であれば特段の限定なく適用することが出来、特に、塩酸塩が好ましい。 Terbinafine, classified as an allylamine antifungal agent, causes cell membrane damage by selectively inhibiting squalene epoxidase in the biosynthesis pathway of ergosterol, an essential component of fungal cell membranes, and reducing ergosterol content. Demonstrate the effect. Terbinafine and its salts have a strong antibacterial action especially against ringworm fungus, such as ringworm (foot ringworm, body ringworm, hip ringworm), skin candidiasis (finger erosion, rash), folding screen, etc. Used for treatment. Terbinafine and a salt thereof can be synthesized according to the methods described in, for example, U.S. Pat. No. 4,755,538, U.S. Pat. No. 5,817,875, JP-A No. 2002-308835, etc. Can also be purchased from reagent manufacturers. Terbinafine can be applied without particular limitation as long as it is a free base and / or a pharmacologically acceptable salt, and hydrochloride is particularly preferable.
また、本発明の外用医薬組成物の必須成分であるケトコナゾール及び／又はその塩、ビホナゾール及び／又はその塩、テルビナフィン及び／又はその塩は、後述するヒドロコルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類より選択される１種又は２種以上のステロイド系薬剤と共に外用医薬組成物に含有することにより、ステロイド系薬剤に影響をほとんど受けることなく抗真菌剤が有する抗真菌効果を発揮することが出来る。かかる効果を発揮するためには、抗真菌剤の生物活性に影響を及ぼさないステロイド系薬剤を選択することが重要である。さらに、本発明の外用医薬組成物に含有する抗真菌剤の含有量は、外用医薬組成物全量に対し、０．０００１〜１０質量％、より好ましくは、０．００１〜５質量％、さらに好ましくは、０．０１〜３質量％であることが好ましい。これは、前記抗真菌剤の含有量が、少なすぎると、真菌症に対する治療効果が発揮され難く、多すぎると、真菌症に対する治療効果が頭打ちになる傾向が認められるためである。尚、本発明の実施例において使用されたケトコナゾール、ビホナゾール及びテルビナフィンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社等により市販の試薬として販売されている化合物を購入し使用した。 In addition, ketoconazole and / or a salt thereof, bifonazole and / or a salt thereof, terbinafine and / or a salt thereof, which are essential components of the external pharmaceutical composition of the present invention, are hydrocortisone, prednisolone, dexamethasone, clobetazones described below, An antifungal possessed by an antifungal agent that is hardly affected by the steroidal drug by being contained in an external pharmaceutical composition together with one or more steroidal drugs selected from clobetasols, betamethasones and mometasone The effect can be demonstrated. In order to exert such an effect, it is important to select a steroidal drug that does not affect the biological activity of the antifungal agent. Furthermore, the content of the antifungal agent contained in the external pharmaceutical composition of the present invention is 0.0001 to 10% by mass, more preferably 0.001 to 5% by mass, and still more preferably based on the total amount of the external pharmaceutical composition. Is preferably 0.01 to 3% by mass. This is because if the content of the antifungal agent is too small, it is difficult to exert a therapeutic effect on mycosis, and if it is too large, the therapeutic effect on mycosis tends to reach its peak. The ketoconazole, bifonazole and terbinafine used in the examples of the present invention were purchased from Sigma-Aldrich and others as commercially available reagents.
従来、抗真菌剤とステロイド系薬剤を併用した場合には、ステロイドの免疫抑制作用により真菌生育が促進され、抗真菌剤が有する抗真菌効果が減弱する現象がしばしば観察される。この様な現象は、真菌症、特に、炎症症状を伴う皮膚真菌症を対象とした治療に対し、抗真菌剤及びステロイド系薬剤の併用による治療を行う場合、抗真菌剤による抗真菌作用を減弱させ期待する真菌症に対する治療効果が発揮され難く、ステロイド系薬剤による副作用の出現も抑制することが出来ない。一方、ステロイド系薬剤を減量又は除いた場合には、ステロイド系薬剤統による充分な炎症症状の抑制が期待出来ず、満足のいく治療効果が得られ難い。この様な状況に対し、本発明の抗真菌剤とステロイド系薬剤を含有する外用医薬組成物は、抗真菌剤の抗真菌作用、組織への配向に影響を与えることなくステロイド系薬剤を配合させることが出来るため、炎症症状を充分に抑制しながら真菌症の治療を効果的に行うことが出来る。このため、本発明の外用医薬組成物は、炎症を伴う真菌症、更には、フレアアップ症状の様な激しい炎症を伴う真菌症の治療に有用である。 Conventionally, when an antifungal agent and a steroidal drug are used in combination, a phenomenon in which fungal growth is promoted by the immunosuppressive action of the steroid and the antifungal effect of the antifungal agent is often observed is observed. Such a phenomenon attenuates the antifungal effect of antifungal agents when treated with a combination of antifungal agents and steroidal drugs for mycosis, especially dermatomycosis with inflammatory symptoms. Therefore, it is difficult to achieve the expected therapeutic effect on mycosis, and the appearance of side effects caused by steroidal drugs cannot be suppressed. On the other hand, when the amount of steroidal drugs is reduced or removed, it is difficult to obtain a satisfactory therapeutic effect because a sufficient suppression of inflammatory symptoms cannot be expected by the steroidal drug series. For such situations, the pharmaceutical composition for external use containing the antifungal agent of the present invention and the steroidal drug incorporates the steroidal drug without affecting the antifungal action and tissue orientation of the antifungal drug. Therefore, mycosis can be effectively treated while sufficiently suppressing inflammatory symptoms. For this reason, the pharmaceutical composition for external use of the present invention is useful for the treatment of mycosis accompanied by inflammation and further mycosis associated with severe inflammation such as flare-up symptoms.
＜本発明の外用医薬組成物の必須成分であるコルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロペタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類＞
本発明の外用医薬組成物は、ステロイド骨格（シクロペンタヒドロフェナントレン骨格）を有するステロイド系薬剤の内、前記抗真菌剤の効果を損なわず、ステロイド自身の効果を損なわないものであり、かかるステロイド系薬剤としては、例えば、コルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類などが好適に例示でき、かかる成分から選択される１種又は２種以上のステロイドを必須成分として含有することを特徴とする。本発明の外用医薬組成物に含有されるステロイドとしては、コルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ペタメゾン類及びモメタゾン類に分類される化合物であれば特段の限定なく適用することが出来、具体例を挙げれば、コルチゾン類としては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン類としては、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ、１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン）、メチルプレドニゾロン（（６α，１１β）−１１，１７，２１−トリヒドロキシ−６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０ジオン）、メチルプレドニゾロンコハク酸エステル（１１β，１７α−ジヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−２１−オール２１（４−ヒドロキシ−４−オキソブチラート）、メチルプレドニゾロン酢酸エステル（１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−アセテート）、及び／又はその塩等が、デキサメタゾン類としては、デキサメタゾン（９−フルオロ−１１β、１７、２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、デキサメタゾン酢酸エステル（２１−アセトキシ−９−フルオロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、デキサメタゾンプロピオン酸エステル（９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナー１，４−ジエン−３，２０−ジオン １７，２１−ジプロピオネ−ト）、デキサメタゾン吉草酸エステル（９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン １７−バレレート）、デキサメタゾンパルミチン酸エステル（９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０ジオン ２１−パルミテート）及び／又はその塩等が、クロベタゾン類としては、酪酸クロベタゾン（２１−クロロ−９−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６β−メチル−１，４−プレグナジエン−３，１１，２０−トリオン １７−ブチレート）及び／又はその塩等が、クロベタゾール類としては、クロベタゾールプロピロン酸エステル（２１−クロロ−９−フルオロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン １７プロピオネート）及び／又はその塩等が、ベタメタゾン類としては、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン（９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン １７−ブチレート ２１−プロピネート）及び／又はその塩等が、ベタメタゾン類としては、吉草酸ベタメゾン（９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−ペンタノエート）、リン酸ベタメタゾン（９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン ２１−ホスホリックアシッド）及び／又はその塩等が、モメタゾン類としては、フランカルボン酸モメタゾン（９，２１−ジクロロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン １７−（２−フロエート）及び／又はその塩等が好適に例示出来る。かかるステロイドの内、前記抗真菌剤と組み合わせるのに好適なステロイドとしては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、フランカルボン酸モメタゾン、及び／又はその塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酪酸クロベタゾン、吉草酸ベタメゾン、プロピオン酸クロベタゾール、及び／又はその塩が好適に例示出来る。これは、本発明のステロイド系薬剤が、前述の抗真菌剤と共に外用医薬組成物に含有しても、抗真菌剤の有する抗真菌作用にほとんど影響を与えることなく炎症症状等を改善し、皮膚真菌症、取り分け、激しい炎症症状を伴う皮膚真菌症の症状を改善することが出来る。これらのステロイド系薬剤は、市販のものを用いることができる。<Cortisone, prednisolone, dexamethasone, clopetazone, clobetasol, betamethasone and mometasone, which are essential components of the external pharmaceutical composition of the present invention>
The pharmaceutical composition for external use of the present invention is a steroidal drug having a steroid skeleton (cyclopentahydrophenanthrene skeleton) that does not impair the effect of the antifungal agent and does not impair the effect of the steroid itself. Preferred examples of the drug include cortisone, prednisolone, dexamethasone, clobetasone, clobetasol, betamethasone and mometasone, and one or more steroids selected from such components are essential components. It is characterized by containing as. As the steroid contained in the external pharmaceutical composition of the present invention, any compound classified as cortisone, prednisolone, dexamethasone, clobetasone, clobetasol, petamezone, and mometasone may be applied without particular limitation. Specific examples include cortisones such as hydrocortisone, hydrocortisone acetate, and prednisolones such as prednisolone (prednisolone, 11β, 17,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione), Methylprednisolone ((6α, 11β) -11,17,21-trihydroxy-6-methylpregna-1,4-diene-3,20dione), methylprednisolone succinate (11β, 17α-dihydroxy-3,20- Dioxo- 6α-methylpregna-1,4-dien-21-ol 21 (4-hydroxy-4-oxobutyrate), methylprednisolone acetate (11β, 17α, 21-trihydroxy-6α-methylpregna-1,4-diene- 3,20-dione-21-acetate) and / or its salts include dexamethasone (9-fluoro-11β, 17, 21-trihydroxy-16α-methylpregna-1,4-diene-3). , 20-dione), dexamethasone acetate (21-acetoxy-9-fluoro-11β, 17-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione), dexamethasone propionate (9-fluoro-) 11β, 17,21-trihydroxy-16α-methylpreg -1,4-diene-3,20-dione 17,21-dipropionate), dexamethasone valerate (9-fluoro-11β, 17,21-trihydroxy-16α-methylpregna-1,4-diene-3 , 20-dione 17-valerate), dexamethasone palmitate (9-fluoro-11β, 17,21-trihydroxy-16α-methylpregna-1,4-diene-3,20dione 21-palmitate) and / or a salt thereof As clobetasones, clobetasone butyrate (21-chloro-9-fluoro-17-hydroxy-16β-methyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trione 17-butyrate) and / or a salt thereof, etc. However, clobetasols include clobetasol propionate (21-c Ro-9-fluoro-11β, 17-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione 17 propionate) and / or its salts include betamethasone butyrate propionate (9- Fluoro-11β, 17,21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione 17-butyrate 21-propinate) and / or its salts include betamethasone valerate (betamethasone valerate) 9-fluoro-11β, 17,21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione 17-pentanoate), betamethasone phosphate (9-fluoro-11β, 17,21-trihydroxy-) 16β-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione 21-e Smolic acid) and / or a salt thereof as mometasone, mometasone furancarboxylate (9,21-dichloro-11β, 17α-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dione 17 -(2-furoate) and / or a salt thereof can be preferably exemplified. Among such steroids, steroids suitable for combination with the antifungal agent include hydrocortisone, hydrocortisone acetate, prednisolone, dexamethasone, dexamethasone valerate, clobetasone butyrate, clobetasol propionate, mometasone furanate, and / or a salt thereof. Preferable examples are prednisolone, dexamethasone, mometasone furancarboxylate, dexamethasone valerate, clobetasone butyrate, betamethasone valerate, clobetasol propionate, and / or a salt thereof. This is because even if the steroidal drug of the present invention is contained in an external pharmaceutical composition together with the above-mentioned antifungal agent, the inflammatory symptom and the like are improved almost without affecting the antifungal action of the antifungal agent, Can improve mycosis, especially dermatomycosis with severe inflammatory symptoms. As these steroidal drugs, commercially available drugs can be used.
本発明の外用医薬組成物の必須成分であるコルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類より選択される１種又は２種以上は、前述の抗真菌剤と共に外用医薬組成物に含有しても、本願発明の抗真菌剤が有する抗菌作用に影響を与えることなく炎症症状を抑制することが出来る。このため、炎症症状を伴う真菌症、取り分け、フレアアップにより生じる炎症症状を充分に抑制しながら真菌症の治療を効果的に行うことが出来る。かかる効果は、本願発明のステロイド系薬剤が抗真菌剤の有する抗真菌作用に影響することなく、更に、本願発明の抗真菌剤の組織への配向を向上させるためである。この様な効果を奏するためには、前記ステロイド系薬剤から選択される１種又は２種以上を、外用医薬組成物全量に対し総量で０．０００１〜５質量％、より好ましくは、０．００１〜３質量％、更に好ましくは、０．００５〜１質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎる場合には、炎症を抑制する作用を発現しない場合が存在し、多すぎる場合には、ステロイド系薬剤による副作用が発現する頻度が高くなる、抗真菌剤の効果が現弱する傾向が認められる場合が存在するためである。尚、本願発明の試験に使用したステロイド系薬剤は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社等の試薬メーカーより購入した試薬を用いた。
本発明の外用医薬組成物における、抗真菌剤と、ステロイド系薬剤との配合比率は、通常、１０：１〜１：８０００（質量比）、好ましくは５：１〜１：５０００（質量比）、より好ましくは１：１〜１：２０００（質量比）程度である。One or more selected from cortisone, prednisolone, dexamethasone, clobetasone, clobetasol, betamethasone and mometasone, which are essential components of the pharmaceutical composition for external use of the present invention, together with the antifungal agent described above Even if it is contained in an external pharmaceutical composition, inflammatory symptoms can be suppressed without affecting the antibacterial action of the antifungal agent of the present invention. For this reason, it is possible to effectively treat mycosis while sufficiently suppressing the mycosis associated with inflammatory symptoms, especially the inflammatory symptoms caused by flare-up. This effect is because the steroidal agent of the present invention does not affect the antifungal action of the antifungal agent and further improves the orientation of the antifungal agent of the present invention in the tissue. In order to exert such an effect, one or more selected from the steroidal drugs are added in a total amount of 0.0001 to 5% by mass, more preferably 0.001 with respect to the total amount of the external pharmaceutical composition. -3% by mass, more preferably 0.005-1% by mass. If the amount is too small, there may be cases where the action of suppressing inflammation does not occur. If the amount is too large, the side effect caused by the steroid drug is increased, and the effect of the antifungal agent is weakened. This is because there is a case where a tendency is recognized. In addition, the steroid type | system | group chemical | medical agent used for the test of this invention used the reagent purchased from reagent manufacturers, such as Sigma-Aldrich.
The compounding ratio of the antifungal agent and the steroidal drug in the external pharmaceutical composition of the present invention is usually 10: 1 to 1: 8000 (mass ratio), preferably 5: 1 to 1: 5000 (mass ratio). More preferably, it is about 1: 1 to 1: 2000 (mass ratio).
＜本発明の外用医薬組成物＞
本発明の外用医薬組成物は、必須成分として前述の抗真菌剤及びステロイド系薬剤を含有し、外用にて用いる医薬組成物であることを特徴とする。また、本発明の医薬組成物は、真菌症、特に、フレアアップ等の炎症を伴う皮膚真菌症を処置するのに好適であり、真菌症のうち、トリコフィトン・メンタグロファイテス属真菌による感染症に好ましく使用できる。ここでフレアアップとは、明確に非炎症部位と区別出来る紅斑或いは、紅変症状を伴う炎症であり、該炎症部分においては、他の部位に比して熱を持つ場合等の激しい炎症症状と定義することが出来る。この様な激しい炎症部位では、抗真菌剤を塗布しても、患部中へ配向せず、配向したとしても、抗真菌効果を奏し難いといわれている。また、組織の面でも、皮膚であれば、糜爛を伴う場合も少なくない。本発明の外用医薬組成物では、この様な激しい炎症を抑え、抗真菌剤を組織中に配向せしめ、抗真菌効果を発揮せしめる作用を有する。これにより、炎症を鎮め、真菌を駆逐し、皮膚の組織の修復を同時に行うことが出来る。ここで、本発明に言う、外用医薬組成物とは、外用、即ち、皮膚などの外胚葉系組織のみに投与する形態であって、当該外胚葉系組織としては、皮膚、爪、毛髪、直腸も含めた肛門周囲組織が好適に例示出来る。また、本発明の外用医薬組成物は、トリコフィトン・メンタグロファイテス属真菌による感染症に好ましく使用できる。<External pharmaceutical composition of the present invention>
The pharmaceutical composition for external use of the present invention is characterized in that it contains the above-mentioned antifungal agent and steroidal drug as essential components and is used for external use. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention is suitable for treating mycosis, particularly dermatomycosis accompanied by inflammation such as flare up, and among the mycoses, infection by Trichophyton mentagrophytes spp. It can be preferably used for diseases. Here, flare-up is erythema that can be clearly distinguished from a non-inflammatory site or inflammation accompanied by reddening symptoms. In the inflamed portion, there are severe inflammatory symptoms such as when there is heat compared to other sites. Can be defined. In such intense inflammation sites, it is said that even if an antifungal agent is applied, it is not oriented into the affected area, and even if oriented, it is difficult to exert an antifungal effect. Also, in terms of tissue, skin is often accompanied by wrinkles. The pharmaceutical composition for external use of the present invention has an action of suppressing such intense inflammation, orienting an antifungal agent in the tissue, and exerting an antifungal effect. Thereby, inflammation can be suppressed, fungi are eliminated, and skin tissue can be repaired at the same time. Here, the pharmaceutical composition for external use referred to in the present invention is a form for external use, that is, a form administered only to ectoderm tissue such as skin, and the ectoderm tissue includes skin, nails, hair, rectum. The perianal tissue including can also be illustrated suitably. Moreover, the pharmaceutical composition for external use of the present invention can be preferably used for infections caused by Trichophyton mentagrophytes.
本発明の外用医薬組成物においては、前記必須成分以外に、製剤化などの為の任意成分を含有することが出来る。かかる任意成分としては、例えば、ベンジルアルコール、炭酸プロピレンなどの炭酸ジエステル；Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン等のＮ−アルキル−２−ピロリドン類；トリアセチン、クエン酸トリエチル、ジエチレングリコールエチルエーテル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル等の二塩基酸エステル；アセトン、メチルエチルケトンなどのアセトン類等の溶剤類；ワセリン、流動パラフィン、固形パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等の鉱物油類；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類；ラウロマクロゴール、ソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤類；ＢＨＡ、ＢＨＴ、δ−トコフェロール等の抗酸化剤、ＥＤＴＡやフィチン酸等のキレート剤等が好ましく例示できる。本発明の外用医薬組成物は、これらの成分を常法に従って処理することに製造することが出来る。 In the pharmaceutical composition for external use of the present invention, in addition to the essential components, optional components for formulation and the like can be contained. Examples of such optional components include carbonic acid diesters such as benzyl alcohol and propylene carbonate; N-alkyl-2-pyrrolidones such as N-methyl-2-pyrrolidone and N-ethyl-2-pyrrolidone; triacetin, triethyl citrate, Dibasic acid esters such as diethylene glycol ethyl ether, diethyl adipate, diisopropyl adipate, and diethyl sebacate; solvents such as acetone such as acetone and methyl ethyl ketone; mineral oils such as petroleum jelly, liquid paraffin, solid paraffin, and microcrystalline wax Polyhydric alcohols such as propylene glycol and polyethylene glycol; nonionic surfactants such as lauromacrogol, sorbitan fatty acid ester, POE sorbitan fatty acid ester, POE hydrogenated castor oil; BH , BHT, an antioxidant of δ- tocopherol, chelating agents such as EDTA and phytic acid can be preferably exemplified. The pharmaceutical composition for external use of the present invention can be produced by treating these components according to a conventional method.
本発明の外用医薬組成物の取り得る剤形としては、特に限定されないが、ローション剤形、乳液或いはクリームなどのエマルション剤形、単一相に非混合滴を分散させた、マイクロエマルション化した又は可溶化した軟膏剤形、エアゾル剤形などが好適に例示出来る。これは、本発明のローション剤形、エマルション剤形の外用医薬組成物が、特に、抗真菌剤の効果の減弱が認められ難いためである。さらに、本発明の外用医薬組成物の使用態様は、０．０１〜１ｇ程度を一日１回又は２回患部に塗布する方法が好適に例示出来る。 The dosage form that can be taken by the external pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but a lotion dosage form, an emulsion dosage form such as an emulsion or cream, a non-mixed droplet dispersed in a single phase, a microemulsified or Solubilized ointment dosage forms, aerosol dosage forms and the like can be suitably exemplified. This is because it is difficult for the external pharmaceutical composition of the lotion dosage form and emulsion dosage form of the present invention to have a particularly reduced effect of the antifungal agent. Furthermore, the usage aspect of the external pharmaceutical composition of this invention can illustrate suitably the method of apply | coating about 0.01-1g to an affected part once or twice a day.
本願発明の外用医薬組成物は、必須成分の抗真菌剤（ケトコナゾール、ビホナゾール、ブテナフィン、及び／又はその塩より選択される１種又は２種以上）と、ステロイド系薬剤（コルチゾン類、ブレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類より選択される１種又は２種以上）を組み合わせることにより、ステロイド系薬剤を含有し炎症症状を抑制しながら、抗真菌剤の有する抗真菌作用にほとんど影響を与えることなく抗真菌作用が発揮されるため、抗真菌剤とステロイド系薬剤を併用することによる治療上の利点を享受することが出来る。本発明において、ステロイド系薬剤を含有しながら抗真菌剤が有する抗真菌作用にほとんど影響がないとは、ステロイド系薬剤を併用しない場合の抗真菌剤の有効性にほとんど影響しないことを意味し、具体的には、抗真菌剤の有する抗真菌作用を評価可能な評価系において、抗真菌剤単独での抗真菌活性を１００％とした場合、ステロイド系薬剤との併用時の抗真菌剤の抗真菌活性が７０％以上、より好ましくは、８０％以上である場合が好適に例示できる。なお、ステロイド系薬剤との併用時の抗真菌剤の抗真菌活性が、抗真菌剤単独での抗真菌活性を超えてもよい。かかる評価系の内、特に好ましいものとしては、本明細書の実施例１に記載する様に、抗真菌剤及びステロイド系薬剤を共に添加した場合と、抗真菌剤のみを添加した場合のパルプディスク法による阻止塩の大きさを計測し、阻止円の大きさを比較する試験があげられる。また、この場合、抗真菌剤のみを添加した阻止円の大きさに対し、両薬剤を添加した場合の阻止円の大きさが、７０％以上、より好ましくは、８０％以上である場合、抗真菌剤の生物活性にほとんど影響を与えることなく外用医薬組成物に含有することができるステロイド系薬剤であることがわかる。 The pharmaceutical composition for external use of the present invention comprises an essential antifungal agent (one or more selected from ketoconazole, bifonazole, butenafine, and / or a salt thereof) and a steroidal drug (cortisone, bradnisolone, An antifungal agent having an antifungal agent while containing steroidal drugs and suppressing inflammatory symptoms by combining dexamethasone, clobetasone, clobetasol, betamethasone and mometasone) Since the antifungal action is exerted with almost no effect on the action, it is possible to enjoy the therapeutic advantage of using the antifungal agent and the steroid drug together. In the present invention, having little effect on the antifungal action of the antifungal agent while containing a steroidal drug means having little effect on the effectiveness of the antifungal agent when not using a steroidal drug, Specifically, in an evaluation system that can evaluate the antifungal action of an antifungal agent, when the antifungal activity of the antifungal agent alone is 100%, the antifungal agent is effective when used in combination with a steroidal drug. A case where the fungal activity is 70% or more, more preferably 80% or more can be suitably exemplified. Note that the antifungal activity of the antifungal agent when used in combination with a steroidal drug may exceed the antifungal activity of the antifungal agent alone. Among these evaluation systems, as described in Example 1 of the present specification, pulp disks in which both an antifungal agent and a steroidal drug are added and in which only an antifungal agent is added are particularly preferable. A test that measures the size of the blocking salt by the method and compares the size of the blocking circle. Further, in this case, when the size of the inhibition circle when both drugs are added is 70% or more, more preferably 80% or more with respect to the size of the inhibition circle where only the antifungal agent is added, It can be seen that it is a steroidal drug that can be contained in an external pharmaceutical composition with little effect on the biological activity of the fungal agent.
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加える。本発明は、実施例に記載の内容に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. The present invention is not limited to the contents described in the examples.
本発明のステロイド系薬剤（プレドニゾロン、デキサメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酪酸クロベタゾン、吉草酸ベタメゾン、プロピオン酸クロベタゾール）及び本発明の抗真菌剤（ケトコナゾール）を用い、ステロイド系薬剤の抗真菌剤が有する抗真菌作用に対する影響をパルプディクス法により検討した。即ち、トリコフィトン・ルブルムの分生子２×１０５（個／ｄｉｓｈ）を播種した、平板観点培地に、２００（μｇ／ｍＬ）のケトコナゾールのエタノール溶液、若しくは、表１に記載のステロイド系薬剤（質量％）を含有した、２００（μｇ／ｍＬ）のケトコナゾールのエタノール溶液を含浸させた８ｍｍΦの濾紙を置き、７２時間２８℃で培養し、阻止円の大きさを計測した、結果を表１に示す。表１に記載のケトコナゾール及びステロイド剤の組合せは、何れもケトコナゾールの抗真菌作用に対するステロイド系薬剤の影響はほとんどなかった。特に、ケトコナゾールの抗真菌活性に実質的に影響を与えないステロイド系薬剤としては、プレドニゾロン（プロドニゾロン類）、デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン（デキサメタゾン類）、酪酸クロベタゾン（クロベタゾン類）、プロピオン酸クロベタゾール（クロベタゾール類）、吉草酸ベタメゾン（ベタメゾン類）、フランカルボン酸モメタゾン（モメタゾン類）好ましい。Using the steroidal drug of the present invention (prednisolone, dexamethasone, mometasone furancarboxylate, dexamethasone valerate, clobetasone butyrate, betamethasone valerate, clobetasol propionate) and the antifungal agent (ketoconazole) of the present invention, The effect of the agent on the antifungal activity was investigated by the pulp disc method. That is, 200 (μg / mL) of an ethanol solution of ketoconazole or a steroidal drug according to Table 1 (see Table 1) on a flat plate-point medium inoculated with 2 × 10 5 conidia of Trichophyton rubrum (dishes / dish). 8 mmφ filter paper impregnated with ethanol solution of 200 (μg / mL) ketoconazole containing (mass%) was placed, incubated at 28 ° C. for 72 hours, and the size of the inhibition circle was measured. Show. None of the combinations of ketoconazole and steroid shown in Table 1 had any effect of steroidal drugs on the antifungal action of ketoconazole. In particular, steroidal drugs that do not substantially affect the antifungal activity of ketoconazole include prednisolone (prodonisolones), dexamethasone, dexamethasone valerate (dexamethasone), clobetasone butyrate (clobetasone), clobetasol propionate (clobetasols) ), Betamethasone valerate (betamethasones) and mometasone furoate (mometasones) are preferred.
実施例１と同様に、抗真菌剤（テルビナフィン（２．５μｇ／ｍＬ）及びビホナゾール（１００μｇ／ｍＬ））を用い、表２及び３に記載のステロイド系薬剤との組合せによる抗真菌効果の検討を行った。結果を表２及び表３に示す。表２及び表３に記載の抗真菌剤（テルビナフィン、ビホナゾール）及びステロイド剤（プレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、フランカルボン酸モメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酪酸クロベタゾン、吉草酸ベタメゾン、プロピオン酸クロベタゾール）の組合せは、何れもケトコナゾールの抗真菌作用に対するステロイド系薬剤の影響はほとんどなかった。テルビナフィン又はビホナゾールの抗真菌活性に実質的に影響を与えないステロイド系薬剤としては、特に、プレドニゾロン（プロドニゾロン類）、デキサメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン（モメタゾン類）、吉草酸デキサメタゾン（デキサメタゾン類）、酪酸クロベタゾン（クロベタゾン類）、プロピオン酸クロベタゾール（クロベタゾール類）、吉草酸ベタメゾン（ベタメゾン類）が好ましい。 In the same manner as in Example 1, antifungal agents (terbinafine (2.5 μg / mL) and bifonazole (100 μg / mL)) were used to examine the antifungal effect in combination with the steroidal drugs described in Tables 2 and 3. went. The results are shown in Tables 2 and 3. Antifungal agents (terbinafine, bifonazole) and steroid agents (prednisolone, dexamethasone, hydrocortisone, hydrocortisone acetate, mometasone furanate, dexamethasone valerate, clobetasone butyrate, betamethasone valerate, clobetasol propionate) listed in Table 2 and Table 3 None of the combinations had any effect of steroidal drugs on the antifungal action of ketoconazole. Examples of steroidal drugs that do not substantially affect the antifungal activity of terbinafine or bifonazole include prednisolone (prodonisolones), dexamethasone, mometasone furanate (mometasone), dexamethasone valerate (dexamethasone), clobetasone butyrate (Clobetasones), clobetasol propionate (clobetasols), and betamethasone valerate (betamethasones) are preferred.
本発明は、医薬品に応用することが出来る。 The present invention can be applied to pharmaceutical products.
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| CN106727281A (en) * | 2016-12-08 | 2017-05-31 | 吴燕 | It is a kind of to treat compound external-use preparation of fungal infection and its preparation method and application |
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2015
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