JP2015180695A - Intravenous antiviral treatment - Google Patents

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バンティア シャンタ
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for treating a virus infection (e.g., an influenza infection) in a human.SOLUTION: The invention provides unit dosage forms, kits and methods useful for viral infection treatment. One embodiment of the invention provides a method for treating viral infection in a human (e.g., an influenza infection), which method comprises a step of administering an effective anti-viral amount of a compound of Formula I, II, III or IV or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the human by an intravenous route. The invention also provides a method for inhibiting neuraminidase in a human body, which method comprises a step of administering an effective neuraminidase inhibiting amount of a compound of Formula I, II, III or IV or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the human by an intravenous route.

Description

（関連出願）
本特許文書は、２００６年２月１３日出願の米国仮特許出願第６０／７７２，７４８号および２００６年４月１２日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１３５３５号の優先権の利益を主張し、これらの出願を本明細書中で参考として援用する。 (Related application)
This patent document claims the benefit of priority of US Provisional Patent Application No. 60 / 772,748, filed February 13, 2006, and International Application No. PCT / US2006 / 013535, filed April 12, 2006. These applications are hereby incorporated by reference.

インフルエンザウイルスに対して用いられるノイラミニダーゼ阻害薬であるペラミビルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび実験的に感染させたマウスにおいて、インフルエンザウイルスに対して著しい活性を有する（Ｇｏｖｏｒｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，の非特許文献１、Ｓｍｅｅ ｅｔ ａｌ．，の非特許文献２）。本薬剤を用いた臨床試験において、ヒト対して数日間経口投与した後に示されたインフルエンザ感染症に対する治療効果は、残念ながら最適なものとは言えなかった。現在、ヒトのウイルス感染（例、インフルエンザ感染）の治療に有用な方法および製剤が必要とされている。   Peramivir, a neuraminidase inhibitor used against influenza viruses, has significant activity against influenza viruses in in vitro and experimentally infected mice (Govorkova et al., Non-Patent Document 1, Smeet et al. al., Non-Patent Document 2). In clinical trials using this drug, the therapeutic effect on influenza infection shown after oral administration to humans for several days was unfortunately not optimal. Currently, there is a need for methods and formulations useful for the treatment of human viral infections (eg, influenza infection).

Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４５（１０），２７２３−２７３２（２００１）Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 45 (10), 2723-2732 (2001) Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４５（３），７４３−７４８（２００１）Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 45 (3), 743-748 (2001)

マウスに対するペラミビルの単回静脈内投与がインフルエンザの治療に有効であることが予想外に明らかになった。これらの知見が予期せぬことであったのは、化合物の単回投与が非常に効果的であったということに加えて、低用量の化合物を用いることで効果的な治療が提供されるということが明らかになったためである。複数回投与が必要な場合に持ち上がる患者の服薬遵守の問題が単回投与の場合には最小限に抑えられることから、単回投与で治療上有用な効果を得る能力はとりわけ重要である。さらに、低用量投与は、これを行うことで費用と副作用の可能性が大幅に減少するので重要である。ヒトに対してペラミビルを静脈内注射および筋肉内注射することで、血漿ペラミビル濃度が高値となり、半減期が延長するという発見も予想外であった。
従って、本発明の一実施形態はヒトのウイルス感染（例、インフルエンザ感染）を治療する方法を提供し、本方法は、効果的な抗ウイルス活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、 It has unexpectedly been found that a single intravenous administration of peramivir to mice is effective in treating influenza. These findings were unexpected, in addition to the fact that a single dose of the compound was very effective, the use of a low dose of the compound provided an effective treatment. This is because it became clear. The ability to achieve a therapeutically useful effect with a single dose is particularly important, as patient compliance issues that arise when multiple doses are required are minimized with a single dose. In addition, low dose administration is important because doing so greatly reduces the cost and potential for side effects. It was also unexpected to find that peramivir was injected intravenously and intramuscularly in humans, resulting in higher plasma peramivir concentrations and longer half-life.
Accordingly, one embodiment of the invention provides a method of treating a human viral infection (eg, influenza infection), wherein the method comprises an amount of Formula I, II, III, or IV having effective antiviral activity. A compound of

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩を静脈内経路によってヒトに投与するステップを含む。
Figure 2015180695
 Or administering these pharmaceutically acceptable salts to a human by the intravenous route.

本発明は、ヒト体内のノイラミニダーゼを阻害する方法も提供し、本方法は、効果的な阻害活性を持つ量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、またはこれらの医薬的に許容可能な塩を静脈内経路によってヒトに投与するステップを含む。   The invention also provides a method of inhibiting neuraminidase in the human body, wherein the method comprises an amount of a compound of formula I, II, III, or IV, or a pharmaceutically acceptable amount thereof, with effective inhibitory activity. Administering salt to the human by an intravenous route.

本発明は、最大約４００ｍｇの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、またはこれらの医薬的に許容可能な塩を含む、ヒトへの静脈内投与に適した単位投薬形態も提供する。   The invention also provides unit dosage forms suitable for intravenous administration to humans, comprising up to about 400 mg of a compound of formula I, II, III, or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明は、最大約１，０００ｍｇ（例、最大約８００、６００、５００、４００、３００、２００、１５０、１００、または７５ｍｇ）の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、またはこれらの医薬的に許容可能な塩を含む、ヒトへの静脈内投与に適した単位投薬形態も提供する。   The present invention relates to compounds of formula I, II, III, or IV, or pharmaceuticals thereof, up to about 1,000 mg (eg, up to about 800, 600, 500, 400, 300, 200, 150, 100, or 75 mg). Also provided are unit dosage forms suitable for intravenous administration to humans, comprising pharmaceutically acceptable salts.

本発明は、包装材料（ｐａｃｋａｇｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、またはこれらの医薬的に許容可能な塩、ならびに静脈内経路によって化合物をヒトへ投与するための手順書を含むキットも提供する。   The present invention provides a packaging material, a compound of formula I, II, III, or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a protocol for administering the compound to a human by an intravenous route. A kit containing the same is also provided.

本発明は、感染の臨床症状を呈するグループの各メンバーに対して薬剤の投与を静脈内注射で行うことによる、インフルエンザウイルスの源に暴露された哺乳動物のグループの平均寿命の延長、または死亡率の低下を目的とする静脈内注射に用いる薬剤の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用も提供する。   The present invention extends the life expectancy or mortality of a group of mammals exposed to a source of influenza virus by intravenously administering the drug to each member of the group presenting clinical symptoms of infection. There is also provided the use of a compound of formula I, II, III, or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for intravenous injection intended to reduce

本発明は、グループの各メンバーに対して薬剤の投与を静脈内注射で行うことによる、インフルエンザウイルスの源に暴露された哺乳動物のグループの平均寿命の延長、または死亡率の低下を目的とする静脈内注射に用いる薬剤の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用も提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ヒトのウイルス感染を治療するための方法であって、効果的な抗ウイルス活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

Figure 2015180695

またはこれらの医薬的に許容可能な塩を静脈内経路によって該ヒトに投与するステップを含む、方法。
（項目２）
前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、
Figure 2015180695
Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ウイルス感染はインフルエンザ感染である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記ウイルス感染はＡ型インフルエンザ感染またはＢ型インフルエンザ感染である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記ウイルス感染は、式ＨｘＮｙで表され、式中、Ｘは１〜１６の整数であり、Ｙは１〜９の整数であるウイルス株によって引き起こされる、項目１または２に記載の方法。
（項目６）
前記インフルエンザはＨ３Ｎ２型インフルエンザ、Ｈ１Ｎ１型インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１型インフルエンザ、鳥インフルエンザ、または季節性インフルエンザである、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記効果的な抗ウイルス活性を有する量は最大約８００ｍｇである、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記効果的な抗ウイルス活性を有する量は最大約４００ｍｇである、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記効果的な抗ウイルス活性を有する量は最大約３００ｍｇである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記効果的な抗ウイルス活性を有する量は最大約２００ｍｇである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
単回の静脈内投与で前記効果的な用量の全量が投与される、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
複数回の静脈内投与で前記効果的な用量の全量が投与される、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
式Ｉａの化合物、またはこの医薬的に許容可能な塩が投与される、項目２〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記化合物の投与から１２時間後の前記化合物の血漿濃度は、前記ウイルス感染の原因となる前記ウイルスのＩＣ５０よりも高値を示す、項目１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
ヒト体内でノイラミニダーゼを阻害する方法であって、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、
Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩を静脈内経路によって該ヒトに投与するステップを含む、方法。
（項目１６）
前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、
Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記効果的な阻害活性を有する量は最大約８００ｍｇである、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
前記効果的な阻害活性を有する量は最大約４００ｍｇである、項目１７に記載の方法。（項目１９）
前記効果的な阻害活性を有する量は最大約３００ｍｇである、項目１８に記載の方法。（項目２０）
前記効果的な阻害活性を有する量は最大約２００ｍｇである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
単回の静脈内投与で前記効果的な阻害活性を有する量の全量が投与される、項目１５〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
複数回の静脈内投与で前記効果的な阻害活性を有する量の全量が投与される、項目１５〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
式Ｉａの化合物、またはこの医薬的に許容可能な塩が投与される、項目１６〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
ノイラミニダーゼ阻害薬を前記ヒトに経口投与するステップをさらに含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
経口投与される前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、カルボン酸オセルタミビルである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
経口投与される前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、
Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
経口投与される前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、
Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
経口投与される前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉａの化合物、またはこれの医薬的に許容可能な塩である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
経口投与される前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、最大２０日間投与される、項目２４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
経口投与される前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、最大１０日間投与される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
経口投与される前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、最大５日間投与される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
ヒトへの静脈内投与に適した単位投薬形態であって、最大約８００ｍｇの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、
Figure 2015180695
Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩を含む、単位投薬形態。
（項目３３）
前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、
Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目３２に記載の単位投薬形態。
（項目３４）
最大約４００ｍｇの前記化合物または塩を含む、項目３２または３３に記載の単位投薬形態。
（項目３５）
最大約３００ｍｇの前記化合物または塩を含む、項目３４に記載の単位投薬形態。
（項目３６）
最大約２００ｍｇの前記化合物または塩を含む、項目３５に記載の単位投薬形態。
（項目３７）
包装材料、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、
Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩、ならびに静脈内経路によって該化合物をヒトに投与する際の手順書を含む、キット。
（項目３８）
前記化合物は、静脈内投与に適した製剤中に提供される、項目３７に記載のキット。
（項目３９）
最大約８００ｍｇの前記化合物または塩を含む、項目３７または３８に記載のキット。（項目４０）
最大約４００ｍｇの前記化合物または塩を含む、項目３９に記載のキット。
（項目４１）
最大約３００ｍｇの前記化合物または塩を含む、項目４０に記載のキット。
（項目４２）
最大約２００ｍｇの前記化合物または塩を含む、項目４１に記載のキット。
（項目４３）
包装材料、項目３２〜３６のいずれか１項に記載の単位投薬形態、ならびに静脈内経路によって前記化合物をヒトに投与する際の手順書を含む、キット。
（項目４４）
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、
Figure 2015180695
 またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用であって、
インフルエンザウイルスの感染源に暴露された哺乳動物のグループの平均寿命の延長、または死亡率の低下を目的とする静脈内注射に用いられる薬剤の製造における使用であって、感染の臨床症状を呈する該グループの各メンバーに対して静脈内注射で該薬剤を投与する、使用。
（項目４５）
前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、
Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目４４に記載の使用。
（項目４６）
前記インフルエンザウイルスは、鳥インフルエンザウイルスである、項目４４または４５に記載の使用。
（項目４７）
前記インフルエンザウイルスは、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスである、項目４４または４５に記載の使用。
（項目４８）
前記インフルエンザウイルスは、Ｈ５Ｎ１型、またはその変異株である、項目４４または４５に記載の使用。
（項目４９）
前記インフルエンザウイルスは、式ＨｘＮｙで表されるウイルス株であり、式中、Ｘは１〜１６の整数であり、Ｙは１〜９の整数である、項目４４または４５に記載の使用。
（項目５０）
前記インフルエンザウイルスはＨ３Ｎ２型インフルエンザウイルス、Ｈ１Ｎ１型インフルエンザウイルス、Ｈ５Ｎ１型インフルエンザウイルス、鳥インフルエンザウイルス、または季節性インフルエンザウイルスである、項目４４または４５に記載の使用。
（項目５１）
感染症状を呈する前記グループの各メンバーに対して、前記薬剤の静脈内投与が１回だけ行われる、項目４４〜５０のいずれか１項に記載の使用。
（項目５２）
感染症状を呈する前記グループの各メンバーに対して、前記薬剤の静脈内投与が複数回行われる、項目４４〜５０のいずれか１項に記載の使用。
（項目５３）
哺乳動物のグループの平均寿命の延長または死亡率の低下を目的とする使用であって、感染の臨床症状を呈する前記グループのメンバーは、ノイラミニダーゼ阻害薬の経口投与による治療を受ける、項目４４〜５２のいずれか１項に記載の使用。
（項目５４）
前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、カルボン酸オセルタミビルである、項目５３に記載の使用。
（項目５５）
前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、
Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目５３に記載の使用。
（項目５６）
前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、
Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目５３に記載の使用。
（項目５７）
前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉａの化合物、またはこれの医薬的に許容可能な塩である、項目５６に記載の使用。
（項目５８）
前記ウイルスの感染源は感染した鳥である、項目４４〜５７のいずれか１項に記載の使用。
（項目５９）
前記ウイルスの感染源は感染症状を呈する哺乳動物である、項目４４〜５７のいずれか１項に記載の使用。
（項目６０）
死亡率の低下を目的とする、項目４４〜５９のいずれか１項に記載の使用。
（項目６１）
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、
Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用であって、
インフルエンザウイルスの感染源に暴露された哺乳動物のグループの平均寿命の延長、または死亡率の低下を目的とする静脈内注射に用いられる薬剤の製造における使用であって、該グループの各メンバーに対して静脈内注射で該薬剤を投与する、使用。
（項目６２）
前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、
Figure 2015180695
 またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目６１に記載の使用。
（項目６３）
前記インフルエンザウイルスは、鳥インフルエンザウイルスである、項目６１または６２に記載の使用。
（項目６４）
前記鳥インフルエンザウイルスは、Ｈ５Ｎ１型、またはその変異株である、項目６３に記載の使用。
（項目６５）
前記インフルエンザウイルスは、式ＨｘＮｙで表されるウイルス株であり、式中、Ｘは１〜１６の整数であり、Ｙは１〜９の整数である、項目６１または６２に記載の使用。
（項目６６）
前記インフルエンザウイルスは、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスである、項目６１または６２に記載の使用。
（項目６７）
前記インフルエンザウイルスはＨ３Ｎ２型インフルエンザウイルス、Ｈ１Ｎ１型インフルエンザウイルス、Ｈ５Ｎ１型インフルエンザウイルス、鳥インフルエンザウイルス、または季節性インフルエンザウイルスである、項目６１または６２に記載の使用。
（項目６８）
前記グループの各メンバーに対して、前記薬剤の静脈内投与が１回だけ行われる、項目６１〜６７のいずれか１項に記載の使用。
（項目６９）
前記グループの各メンバーに対して、前記薬剤の静脈内投与が複数回行われる、項目６１〜６７のいずれか１項に記載の使用。
（項目７０）
哺乳動物のグループの寿命の延長または死亡率の低下を目的とする使用であって、前記グループのメンバーは、ノイラミニダーゼ阻害薬の経口投与による治療を受ける、項目６１〜６９のいずれか１項に記載の使用。
（項目７１）
前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、カルボン酸オセルタミビルである、項目７０に記載の使用。
（項目７２）
前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、
Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目７０に記載の使用。
（項目７３）
前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、
Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目７０に記載の使用。
（項目７４）
前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉａの化合物、またはこれの医薬的に許容可能な塩である、項目７３に記載の使用。
（項目７５）
前記ウイルスの感染源は感染した鳥である、項目６１〜７４のいずれか１項に記載の使用。
（項目７６）
前記ウイルスの感染源は感染症状を呈する哺乳動物である、項目６１〜７４のいずれか１項に記載の使用。
（項目７７）
死亡率の低下を目的とする、項目６１〜７６のいずれか１項に記載の使用。
（項目７８）
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、
Figure 2015180695
 またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用であって、
ヒトにおいてウイルスの治療に効果的な該化合物の血漿濃度を達成することを目的とする静脈内注射に用いられる薬剤の製造における使用であって、該ヒトに対して静脈内注射で該薬剤を投与する、使用。
（項目７９）
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、
Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用であって、
ヒトにおいてウイルスの治療に効果的な該化合物の血漿濃度を達成することを目的とする筋肉内注射に用いられる薬剤の製造における使用であって、該ヒトに対して筋肉内注射で該薬剤を投与する、使用。
（項目８０）
前記化合物の注射から１２時間後の前記化合物の血漿濃度は、前記ウイルスのＩＣ５０より高値を示す、項目７８または７９に記載の使用。 The present invention is aimed at extending the life expectancy of a group of mammals exposed to a source of influenza virus or reducing the mortality rate by administering the drug intravenously to each member of the group. Also provided is the use of a compound of formula I, II, III, or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for use in intravenous injection.
For example, the present invention provides the following items.
(Item 1)
A method for treating a viral infection in a human, comprising an amount of a compound of formula I, II, III, or IV having effective antiviral activity,
Figure 2015180695
Or administering a pharmaceutically acceptable salt thereof to the human by the intravenous route.
(Item 2)
Said compound of formula I, II, III or IV is a compound of formula Ia, IIa, IIIa or IVa,
Figure 2015180695
Figure 2015180695
Or the method of item 1 which is these pharmaceutically acceptable salts.
(Item 3)
3. The method according to item 1 or 2, wherein the viral infection is an influenza infection.
(Item 4)
Item 4. The method according to Item 3, wherein the virus infection is influenza A infection or influenza B infection.
(Item 5)
The viral infection is represented by the formula H x N y, wherein, X is 1 to 16 integer, Y is caused by a virus strain is an integer of 1 to 9 The method of claim 1 or 2 .
(Item 6)
Item 4. The method according to Item 3, wherein the influenza is H3N2 influenza, H1N1 influenza, H5N1 influenza, avian influenza, or seasonal influenza.
(Item 7)
Item 7. The method of any one of Items 1-6, wherein the amount having effective antiviral activity is up to about 800 mg.
(Item 8)
8. The method of item 7, wherein the amount having effective antiviral activity is up to about 400 mg.
(Item 9)
9. The method of item 8, wherein the amount having effective antiviral activity is up to about 300 mg.
(Item 10)
10. The method of item 9, wherein the amount having effective antiviral activity is up to about 200 mg.
(Item 11)
11. A method according to any one of items 1 to 10, wherein the entire effective dose is administered in a single intravenous administration.
(Item 12)
11. A method according to any one of items 1 to 10, wherein the total effective dose is administered in multiple intravenous doses.
(Item 13)
13. The method of any one of items 2-12, wherein a compound of formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
(Item 14)
14. The method according to any one of items 1 to 13, wherein the plasma concentration of the compound 12 hours after administration of the compound is higher than the IC 50 of the virus that causes the viral infection.
(Item 15)
A method of inhibiting neuraminidase in the human body, wherein the compound of formula I, II, III or IV has an effective inhibitory activity,
Figure 2015180695
Or administering a pharmaceutically acceptable salt thereof to the human by the intravenous route.
(Item 16)
Said compound of formula I, II, III or IV is a compound of formula Ia, IIa, IIIa or IVa,
Figure 2015180695
Or the method according to item 15, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 17)
Item 17. The method of item 15 or 16, wherein the amount having effective inhibitory activity is up to about 800 mg.
(Item 18)
18. The method of item 17, wherein the amount having effective inhibitory activity is up to about 400 mg. (Item 19)
19. The method of item 18, wherein the amount having effective inhibitory activity is up to about 300 mg. (Item 20)
20. The method of item 19, wherein the amount having effective inhibitory activity is up to about 200 mg.
(Item 21)
21. A method according to any one of items 15-20, wherein the total amount of the effective inhibitory activity is administered in a single intravenous administration.
(Item 22)
21. A method according to any one of items 15 to 20, wherein the total amount of the effective inhibitory activity is administered by multiple intravenous administrations.
(Item 23)
23. The method of any one of items 16-22, wherein a compound of formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
(Item 24)
24. The method of any one of items 1-23, further comprising orally administering a neuraminidase inhibitor to the human.
(Item 25)
25. A method according to item 24, wherein the neuraminidase inhibitor administered orally is oseltamivir carboxylate.
(Item 26)
The neuraminidase inhibitor administered orally comprises a compound of formula I, II, III, or IV,
Figure 2015180695
25. The method according to item 24, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 27)
The neuraminidase inhibitor administered orally is a compound of formula Ia, IIa, IIIa, or IVa,
Figure 2015180695
25. The method according to item 24, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 28)
28. The method of item 27, wherein the neuraminidase inhibitor administered orally is a compound of formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 29)
29. A method according to any one of items 24-28, wherein the neuraminidase inhibitor administered orally is administered for up to 20 days.
(Item 30)
30. The method of item 29, wherein the neuraminidase inhibitor administered orally is administered for up to 10 days.
(Item 31)
31. The method of item 30, wherein the neuraminidase inhibitor administered orally is administered for up to 5 days.
(Item 32)
A unit dosage form suitable for intravenous administration to a human, comprising up to about 800 mg of a compound of formula I, II, III or IV;
Figure 2015180695
Figure 2015180695
Or a unit dosage form comprising these pharmaceutically acceptable salts.
(Item 33)
Said compound of formula I, II, III or IV is a compound of formula Ia, IIa, IIIa or IVa,
Figure 2015180695
Or a unit dosage form according to item 32 which is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 34)
34. A unit dosage form according to item 32 or 33 comprising up to about 400 mg of said compound or salt.
(Item 35)
35. A unit dosage form according to item 34 comprising up to about 300 mg of said compound or salt.
(Item 36)
36. A unit dosage form according to item 35 comprising up to about 200 mg of said compound or salt.
(Item 37)
Packaging material, a compound of formula I, II, III or IV,
Figure 2015180695
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a protocol for administering the compound to a human by the intravenous route.
(Item 38)
38. A kit according to item 37, wherein the compound is provided in a formulation suitable for intravenous administration.
(Item 39)
39. Kit according to item 37 or 38, comprising up to about 800 mg of said compound or salt. (Item 40)
40. The kit of item 39, comprising up to about 400 mg of the compound or salt.
(Item 41)
41. A kit according to item 40, comprising up to about 300 mg of said compound or salt.
(Item 42)
42. The kit of item 41, comprising up to about 200 mg of the compound or salt.
(Item 43)
37. A kit comprising packaging material, a unit dosage form according to any one of items 32-36, and instructions for administering the compound to a human by the intravenous route.
(Item 44)
A compound of formula I, II, III, or IV,
Figure 2015180695
 Or the use of these pharmaceutically acceptable salts,
Use in the manufacture of a medicament used for intravenous injection intended to prolong life expectancy or reduce mortality in a group of mammals exposed to an influenza virus source, said clinical manifestation of infection Use, wherein the drug is administered intravenously to each member of the group.
(Item 45)
Said compound of formula I, II, III or IV is a compound of formula Ia, IIa, IIIa or IVa,
Figure 2015180695
Or the use according to item 44, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 46)
46. Use according to item 44 or 45, wherein the influenza virus is an avian influenza virus.
(Item 47)
The use according to item 44 or 45, wherein the influenza virus is an influenza A virus or an influenza B virus.
(Item 48)
46. Use according to item 44 or 45, wherein the influenza virus is H5N1 type or a mutant strain thereof.
(Item 49)
The use according to item 44 or 45, wherein the influenza virus is a virus strain represented by the formula H x N y , wherein X is an integer of 1 to 16 and Y is an integer of 1 to 9. .
(Item 50)
46. Use according to item 44 or 45, wherein said influenza virus is H3N2 influenza virus, H1N1 influenza virus, H5N1 influenza virus, avian influenza virus, or seasonal influenza virus.
(Item 51)
51. Use according to any one of items 44 to 50, wherein each member of the group presenting with an infectious symptom is given only one intravenous dose of the drug.
(Item 52)
51. The use according to any one of items 44 to 50, wherein the intravenous administration of the drug is performed a plurality of times for each member of the group exhibiting an infectious symptom.
(Item 53)
Items 44-52, wherein the members of the group presenting clinical symptoms of infection are treated with oral administration of neuraminidase inhibitors for use in extending the life expectancy or mortality of a group of mammals The use according to any one of the above.
(Item 54)
54. Use according to item 53, wherein the neuraminidase inhibitor is oseltamivir carboxylate.
(Item 55)
The neuraminidase inhibitor is a compound of formula I, II, III, or IV,
Figure 2015180695
Or the use according to item 53, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 56)
The neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia, IIa, IIIa, or IVa,
Figure 2015180695
Or the use according to item 53, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 57)
59. Use according to item 56, wherein the neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 58)
58. Use according to any one of items 44 to 57, wherein the source of infection of the virus is an infected bird.
(Item 59)
58. Use according to any one of items 44 to 57, wherein the virus infection source is a mammal exhibiting an infectious symptom.
(Item 60)
60. Use according to any one of items 44 to 59 for the purpose of reducing mortality.
(Item 61)
A compound of formula I, II, III, or IV,
Figure 2015180695
Or the use of these pharmaceutically acceptable salts,
Use in the manufacture of a medicament for intravenous injection intended to prolong life expectancy or reduce mortality in a group of mammals exposed to an influenza virus source, for each member of the group And use the drug by intravenous injection.
(Item 62)
Said compound of formula I, II, III or IV is a compound of formula Ia, IIa, IIIa or IVa,
Figure 2015180695
 Or the use according to item 61, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 63)
63. Use according to item 61 or 62, wherein the influenza virus is an avian influenza virus.
(Item 64)
64. Use according to item 63, wherein the avian influenza virus is H5N1 type or a mutant strain thereof.
(Item 65)
The influenza virus is a virus strain of the formula H x N y, wherein, X is 1 to 16 integer, Y is an integer from 1 to 9, use according to claim 61 or 62 .
(Item 66)
63. Use according to item 61 or 62, wherein the influenza virus is an influenza A virus or an influenza B virus.
(Item 67)
63. Use according to item 61 or 62, wherein the influenza virus is an H3N2 influenza virus, an H1N1 influenza virus, an H5N1 influenza virus, an avian influenza virus, or a seasonal influenza virus.
(Item 68)
68. Use according to any of items 61 to 67, wherein each member of the group is given only one intravenous dose of the drug.
(Item 69)
68. The use according to any one of items 61 to 67, wherein intravenous administration of the drug is performed a plurality of times for each member of the group.
(Item 70)
70. Use according to any one of items 61-69, wherein the use is intended to extend the life span or reduce the mortality rate of a group of mammals, wherein the group members are treated by oral administration of a neuraminidase inhibitor. Use of.
(Item 71)
71. Use according to item 70, wherein the neuraminidase inhibitor is oseltamivir carboxylate.
(Item 72)
The neuraminidase inhibitor is a compound of formula I, II, III, or IV,
Figure 2015180695
Or the use according to item 70, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 73)
The neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia, IIa, IIIa, or IVa,
Figure 2015180695
Or the use according to item 70, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 74)
74. Use according to item 73, wherein the neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 75)
75. Use according to any one of items 61 to 74, wherein the source of infection of the virus is an infected bird.
(Item 76)
75. The use according to any one of items 61 to 74, wherein the virus infection source is a mammal exhibiting an infectious symptom.
(Item 77)
77. Use according to any one of items 61 to 76 for the purpose of reducing mortality.
(Item 78)
A compound of formula I, II, III, or IV,
Figure 2015180695
 Or the use of these pharmaceutically acceptable salts,
Use in the manufacture of a medicament for intravenous injection intended to achieve a plasma concentration of the compound effective in the treatment of viruses in humans, wherein the drug is administered intravenously to the human Use.
(Item 79)
A compound of formula I, II, III, or IV,
Figure 2015180695
Or the use of these pharmaceutically acceptable salts,
Use in the manufacture of a medicament for use in intramuscular injection intended to achieve a plasma concentration of the compound effective in treating a virus in a human, wherein the medicament is administered intramuscularly to the human Use.
(Item 80)
80. Use according to item 78 or 79, wherein the plasma concentration of the compound 12 hours after injection of the compound is higher than the IC 50 of the virus.

図１は、健康なボランティアの人に対しペラミビルを１５分間静脈内注入した後の、血漿ペラミビル濃度の時間曲線を示す。FIG. 1 shows the plasma peramivir concentration time curve after 15 minutes intravenous infusion of peramivir in healthy volunteers. 図２は、健康なボランティアの人に対しペラミビルを筋肉内注射した後の、血漿ペラミビル濃度の時間曲線を示す。FIG. 2 shows the plasma peramivir concentration time curve after intramuscular injection of peramivir in healthy volunteers.

インフルエンザウイルスに対して用いられるノイラミニダーゼ阻害薬であるペラミビルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび実験的に感染させたマウスにおいて、インフルエンザウイルスに対して著しい活性を有することがこれまでに示されている。（Ｇｏｖｏｒｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，（２００１）、Ｓｍｅｅ ｅｔ ａｌ．，（２００１））。残念ながら、本薬剤を用いた臨床試験で示されたヒトのインフルエンザに対する阻害効果は十分ではなかった。こうした不十分な効果は、患者に対する１日１回の経口投与では薬剤が十分に吸収されないことに起因する。
ペラミビルは、マウスに静脈内投与（ｉ．ｖ．）された場合に十分に吸収されること、また血漿中の化合物の濃度が少なくとも６時間にわたって比較的高値で維持されることが明らかになっている。本明細書に示した一連の実験では、ペラミビルの静脈内投与による単回治療が、インフルエンザウイルスに感染させたマウスを保護することが示される。 Peramivir, a neuraminidase inhibitor used against influenza viruses, has previously been shown to have significant activity against influenza viruses in in vitro and experimentally infected mice. (Govorkova et al., (2001), Smee et al., (2001)). Unfortunately, the inhibitory effect on human influenza shown in clinical trials with this drug was not sufficient. These inadequate effects are due to insufficient drug absorption by once daily oral administration to patients.
Peramivir has been shown to be well absorbed when administered intravenously (iv) to mice and the plasma concentration of the compound remains at a relatively high level for at least 6 hours. Yes. A series of experiments presented herein show that a single treatment with intravenous administration of peramivir protects mice infected with influenza virus.

従って、本発明の特定の実施形態は、ヒトのウイルス感染を治療する方法を提供し、本方法は、効果的な抗ウイルス活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、   Thus, certain embodiments of the invention provide a method of treating a human viral infection, wherein the method comprises an amount of a compound of formula I, II, III, or IV having effective antiviral activity,

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩を静脈内経路によってヒトに投与するステップを含む。
Figure 2015180695
 Or administering these pharmaceutically acceptable salts to a human by the intravenous route.

特定の実施形態においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、   In certain embodiments, the compound of formula I, II, III, or IV is a compound of formula Ia, IIa, IIIa, or IVa,

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。
Figure 2015180695
 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特定の実施形態においては、ウイルス感染はインフルエンザ感染である。特定の実施形態においては、ウイルス感染はＡ型インフルエンザ感染またはＢ型インフルエンザ感染である。特定の実施形態においては、ウイルス感染は式ＨｘＮｙで表されるウイルス株によって引き起こされ、式中、Ｘは１〜１６の整数であり、Ｙは１〜９の整数である。特定の実施形態においては、インフルエンザはＨ３Ｎ２型、Ｈ１Ｎ１型、Ｈ５Ｎ１型、鳥インフルエンザ、または季節性インフルエンザである。 In certain embodiments, the viral infection is an influenza infection. In certain embodiments, the viral infection is an influenza A infection or an influenza B infection. In certain embodiments, the viral infection is caused by a virus strain of the formula H x N y, wherein, X is 1 to 16 integer, Y is 1-9 integer. In certain embodiments, the influenza is H3N2, H1N1, H5N1, avian influenza, or seasonal influenza.

特定の実施形態においては、効果的な抗ウイルス活性を有する量は最大約８００ｍｇである。特定の実施形態においては、効果的な抗ウイルス活性を有する量は最大約４００ｍｇである。特定の実施形態においては、効果的な抗ウイルス活性を有する量は最大約３００ｍｇである。特定の実施形態においては、効果的な抗ウイルス活性を有する量は最大約２００ｍｇである。   In certain embodiments, the amount having effective antiviral activity is up to about 800 mg. In certain embodiments, the amount having effective antiviral activity is up to about 400 mg. In certain embodiments, the amount having effective antiviral activity is up to about 300 mg. In certain embodiments, the amount having effective antiviral activity is up to about 200 mg.

特定の実施形態においては、単回の静脈内投与で効果的な用量の全量が投与される。特定の実施形態においては、複数回の静脈内投与で効果的な用量の全量が投与される。   In certain embodiments, the entire effective dose is administered in a single intravenous administration. In certain embodiments, a total effective dose is administered in multiple intravenous administrations.

特定の実施形態においては、式Ｉａの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩が投与される。   In certain embodiments, a compound of formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered.

特定の実施形態においては、化合物の投与から１２時間後の化合物の血漿濃度は、ウイルス感染の原因となるウイルスのＩＣ５０より高値を示す。 In certain embodiments, the plasma concentration of the compound 12 hours after administration of the compound is higher than the IC 50 of the virus responsible for the viral infection.

本発明の特定の実施形態は、ヒト体内のノイラミニダーゼを阻害する方法を提供し、本方法は、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、   Certain embodiments of the invention provide a method of inhibiting neuraminidase in the human body, the method comprising an amount of a compound of formula I, II, III, or IV having effective inhibitory activity,

Figure 2015180695
Figure 2015180695

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩を静脈内経路によってヒトに投与するステップを含む。
Figure 2015180695
 Or administering these pharmaceutically acceptable salts to a human by the intravenous route.

特定の実施形態においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、   In certain embodiments, the compound of formula I, II, III, or IV is a compound of formula Ia, IIa, IIIa, or IVa,

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。
Figure 2015180695
 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特定の実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量は最大約８００ｍｇである。特定の実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量は最大約４００ｍｇである。特定の実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量は最大約３００ｍｇである。特定の実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量は最大約２００ｍｇである。   In certain embodiments, the amount having effective inhibitory activity is up to about 800 mg. In certain embodiments, the amount having effective inhibitory activity is up to about 400 mg. In certain embodiments, the amount having effective inhibitory activity is up to about 300 mg. In certain embodiments, the amount having effective inhibitory activity is up to about 200 mg.

特定の実施形態においては、単回の静脈内投与で効果的な阻害活性を有する用量の全量が投与される。特定の実施形態においては、複数回の静脈内投与で効果的な阻害活性を有する用量の全量が投与される。   In certain embodiments, a total dose is administered that has effective inhibitory activity in a single intravenous administration. In certain embodiments, a total dose is administered that has effective inhibitory activity in multiple intravenous administrations.

特定の実施形態においては、式Ｉａの化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩が投与される。   In certain embodiments, a compound of formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered.

特定の実施形態においては、方法は、ノイラミニダーゼ阻害薬をヒトに経口投与するステップをさらに含んでもよい。   In certain embodiments, the method may further comprise the step of orally administering the neuraminidase inhibitor to the human.

特定の実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬はカルボン酸オセルタミビルである。   In certain embodiments, the orally administered neuraminidase inhibitor is oseltamivir carboxylate.

特定の実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、   In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor administered orally is a compound of formula I, II, III, or IV,

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。
Figure 2015180695
 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特定の実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、   In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor administered orally is a compound of formula Ia, IIa, IIIa, or IVa,

Figure 2015180695
Figure 2015180695

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。
Figure 2015180695
 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特定の実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉａの化合物、またはこれの医薬的に許容可能な塩である。   In certain embodiments, the orally administered neuraminidase inhibitor is a compound of Formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特定の実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬は、最大２０日間投与される。特定の実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬は、最大１０日間投与される。特定の実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬は、最大５日間投与される。   In certain embodiments, the orally administered neuraminidase inhibitor is administered for up to 20 days. In certain embodiments, the orally administered neuraminidase inhibitor is administered for up to 10 days. In certain embodiments, the orally administered neuraminidase inhibitor is administered for up to 5 days.

本発明の特定の実施形態は、ヒトへの静脈内投与に適した単位投薬形態を提供し、本単位投薬形態は、最大約８００ｍｇの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、   Certain embodiments of the present invention provide unit dosage forms suitable for intravenous administration to humans, wherein the unit dosage form comprises up to about 800 mg of a compound of formula I, II, III, or IV,

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩を含む。
Figure 2015180695
 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特定の実施形態においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、   In certain embodiments, the compound of formula I, II, III, or IV is a compound of formula Ia, IIa, IIIa, or IVa,

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。
Figure 2015180695
 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特定の実施形態においては、単位投薬形態は最大約４００ｍｇの化合物または塩を含む。特定の実施形態においては、単位投薬形態は最大約３００ｍｇの化合物または塩を含む。特定の実施形態においては、単位投薬形態は最大約２００ｍｇの化合物または塩を含む。   In certain embodiments, the unit dosage form contains up to about 400 mg of compound or salt. In certain embodiments, the unit dosage form contains up to about 300 mg of compound or salt. In certain embodiments, the unit dosage form contains up to about 200 mg of compound or salt.

本発明の特定の実施形態は、包装材料、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、   Certain embodiments of the present invention include packaging materials, compounds of formula I, II, III, or IV,

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩、ならびに静脈内経路によって化合物をヒトへ投与するための手順書を含むキットを提供する。
Figure 2015180695
 Alternatively, a kit is provided that includes a pharmaceutically acceptable salt thereof and a protocol for administering the compound to a human by the intravenous route.

特定の実施形態においては、静脈内投与に適した製剤中に化合物が提供される。   In certain embodiments, the compound is provided in a formulation suitable for intravenous administration.

特定の実施形態においては、キットは最大約８００ｍｇの化合物または塩を含む。特定の実施形態においては、キットは最大約４００ｍｇの化合物または塩を含む。特定の実施形態においては、キットは最大約３００ｍｇの化合物または塩を含む。特定の実施形態においては、キットは最大約２００ｍｇの化合物または塩を含む。   In certain embodiments, the kit contains up to about 800 mg of compound or salt. In certain embodiments, the kit contains up to about 400 mg of compound or salt. In certain embodiments, the kit comprises up to about 300 mg of compound or salt. In certain embodiments, the kit comprises up to about 200 mg of compound or salt.

本発明の特定の実施形態は、包装材料、本明細書に記載の単位投薬形態、ならびに静脈内経路によって化合物をヒトに投与するための手順書を含むキットを提供する。   Certain embodiments of the present invention provide kits comprising packaging material, the unit dosage forms described herein, and instructions for administering the compound to a human by the intravenous route.

本発明の特定の実施形態は、感染の臨床症状を呈するグループの各メンバーに対して薬剤の投与を静脈内注射で行うことによる、インフルエンザウイルスの源に暴露された哺乳動物のグループの平均寿命の延長、または死亡率の低下を目的とする静脈内注射に用いられる薬剤の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、   Certain embodiments of the present invention provide for the life expectancy of a group of mammals exposed to a source of influenza virus by intravenously administering the drug to each member of the group exhibiting clinical symptoms of infection. A compound of formula I, II, III, or IV in the manufacture of a medicament for use in intravenous injection intended to prolong or reduce mortality,

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
Figure 2015180695
 Or the use of these pharmaceutically acceptable salts is provided.

特定の実施形態においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、   In certain embodiments, the compound of formula I, II, III, or IV is a compound of formula Ia, IIa, IIIa, or IVa,

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。
Figure 2015180695
 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特定の実施形態においては、インフルエンザウイルスは鳥インフルエンザウイルスである。特定の実施形態においては、インフルエンザウイルスはＡ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスである。特定の実施形態においては、インフルエンザウイルスはＨ５Ｎ１型、またはその変異株である。特定の実施形態においては、インフルエンザウイルスは式ＨｘＮｙで表されるウイルス株であり、式中、Ｘは１〜１６の整数であり、Ｙは１〜９の整数である。特定の実施形態においては、インフルエンザウイルスはＨ３Ｎ２型インフルエンザウイルス、Ｈ１Ｎ１型インフルエンザウイルス、Ｈ５Ｎ１型インフルエンザウイルス、鳥インフルエンザウイルス、または季節性インフルエンザウイルスである。 In certain embodiments, the influenza virus is an avian influenza virus. In certain embodiments, the influenza virus is an influenza A virus or an influenza B virus. In certain embodiments, the influenza virus is H5N1 or a variant thereof. In certain embodiments, the influenza virus is a virus strain represented by the formula H x N y , where X is an integer from 1 to 16 and Y is an integer from 1 to 9. In certain embodiments, the influenza virus is an H3N2 influenza virus, an H1N1 influenza virus, an H5N1 influenza virus, an avian influenza virus, or a seasonal influenza virus.

特定の実施形態においては、感染症状を呈するグループの各メンバーに対して、薬剤の静脈内投与が１回だけ行われる。特定の実施形態においては、感染症状を呈するグループの各メンバーに対して薬剤の静脈内投与が複数回行われる。   In certain embodiments, each member of a group presenting with an infectious symptom is given only one intravenous dose of drug. In certain embodiments, multiple intravenous doses of drug are administered to each member of a group presenting with an infectious symptom.

特定の実施形態においては、感染の臨床症状を呈するグループのメンバーは、ノイラミニダーゼ阻害薬の経口投与による治療を受ける。特定の実施形態においては、ノイラミニダーゼ阻害薬はカルボン酸オセルタミビルである。特定の実施形態においては、ノイラミニダーゼ阻害薬は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、   In certain embodiments, members of the group presenting with clinical symptoms of infection are treated with oral administration of a neuraminidase inhibitor. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is oseltamivir carboxylate. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is a compound of formula I, II, III, or IV,

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。特定の実施形態においては、ノイラミニダーゼ阻害薬は式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、
Figure 2015180695
 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia, IIa, IIIa, or IVa,

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。特定の実施形態においては、ノイラミニダーゼ阻害薬は式Ｉａの化合物、またはこれの医薬的に許容可能な塩である。
Figure 2015180695
 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特定の実施形態においては、ウイルスの源は感染した鳥である。特定の実施形態においては、ウイルスの源は感染症状を呈する哺乳動物である。   In certain embodiments, the source of the virus is an infected bird. In certain embodiments, the source of the virus is a mammal that exhibits symptoms of infection.

特定の実施形態においては、使用は死亡率の低下を目的とする。   In certain embodiments, the use is aimed at reducing mortality.

本発明の特定の実施形態は、グループの各メンバーに対して薬剤の投与を静脈内注射で行うことによる、インフルエンザウイルスの源に暴露された哺乳動物のグループの平均寿命の延長、または死亡率の低下を目的とする静脈内注射に用いられる薬剤の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、   Certain embodiments of the present invention provide for the extension of the average lifespan of a group of mammals exposed to a source of influenza virus, or mortality, by intravenous administration of the drug to each member of the group. A compound of formula I, II, III, or IV in the manufacture of a medicament for use in intravenous injection for reduction purposes,

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
Figure 2015180695
 Or the use of these pharmaceutically acceptable salts is provided.

特定の実施形態においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、   In certain embodiments, the compound of formula I, II, III, or IV is a compound of formula Ia, IIa, IIIa, or IVa,

Figure 2015180695
Figure 2015180695

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。
Figure 2015180695
 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特定の実施形態においては、インフルエンザウイルスは鳥インフルエンザウイルスである。特定の実施形態においては、鳥インフルエンザウイルスはＨ５Ｎ１型、またはその変異株である。特定の実施形態においては、インフルエンザウイルスは式ＨｘＮｙで表されるウイルス株であり、式中、Ｘは１〜１６の整数であり、Ｙは１〜９の整数である。特定の実施形態においては、インフルエンザウイルスはＡ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスである。特定の実施形態においては、インフルエンザウイルスはＨ３Ｎ２型インフルエンザウイルス、Ｈ１Ｎ１型インフルエンザウイルス、Ｈ５Ｎ１型インフルエンザウイルス、鳥インフルエンザウイルス、または季節性インフルエンザウイルスである。 In certain embodiments, the influenza virus is an avian influenza virus. In certain embodiments, the avian influenza virus is H5N1 or a variant thereof. In certain embodiments, the influenza virus is a virus strain represented by the formula H x N y , where X is an integer from 1 to 16 and Y is an integer from 1 to 9. In certain embodiments, the influenza virus is an influenza A virus or an influenza B virus. In certain embodiments, the influenza virus is an H3N2 influenza virus, an H1N1 influenza virus, an H5N1 influenza virus, an avian influenza virus, or a seasonal influenza virus.

特定の実施形態においては、グループの各メンバーに対して薬剤の静脈内投与が１回だけ行われる。特定の実施形態においては、グループの各メンバーに対して薬剤の投与が複数回行われる。   In certain embodiments, only one intravenous dose of drug is administered to each member of the group. In certain embodiments, multiple doses of drug are administered to each member of the group.

特定の実施形態においては、グループのメンバーは、ノイラミニダーゼ阻害薬の経口投与による治療を受ける。特定の実施形態においては、ノイラミニダーゼ阻害薬はカルボン酸オセルタミビルである。特定の実施形態においては、ノイラミニダーゼ阻害薬は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、   In certain embodiments, the members of the group are treated by oral administration of a neuraminidase inhibitor. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is oseltamivir carboxylate. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is a compound of formula I, II, III, or IV,

Figure 2015180695
Figure 2015180695

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。特定の実施形態においては、ノイラミニダーゼ阻害薬は式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、
Figure 2015180695
 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia, IIa, IIIa, or IVa,

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。特定の実施形態においては、ノイラミニダーゼ阻害薬は式Ｉａの化合物、またはこれの医薬的に許容可能な塩である。
Figure 2015180695
 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特定の実施形態においては、ウイルスの源は感染した鳥である。特定の実施形態においては、ウイルスの源は感染症状を呈する哺乳動物である。   In certain embodiments, the source of the virus is an infected bird. In certain embodiments, the source of the virus is a mammal that exhibits symptoms of infection.

特定の実施形態においては、使用は死亡率の低下を目的とする。   In certain embodiments, the use is aimed at reducing mortality.

本発明の特定の実施形態は、ヒトに対して薬剤の投与を静脈内注射で行うことにより、ヒトにおいてウイルスの治療に効果的な化合物の血漿濃度を達成することを目的とする静脈内注射に用いられる薬剤の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、   Certain embodiments of the present invention provide for intravenous injection aimed at achieving a plasma concentration of a compound effective in treating a virus in a human by administering the drug to the human by intravenous injection. A compound of formula I, II, III or IV in the manufacture of a medicament to be used;

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
Figure 2015180695
 Or the use of these pharmaceutically acceptable salts is provided.

本発明の特定の実施形態は、ヒトに対して薬剤の投与を筋肉内注射で行うことにより、ヒトにおいてウイルスの治療に効果的な化合物の血漿濃度を達成することを目的とする筋肉内注射に用いられる薬剤の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、   Certain embodiments of the present invention are directed to intramuscular injections aimed at achieving plasma concentrations of compounds effective for the treatment of viruses in humans by administering drugs to humans by intramuscular injection. A compound of formula I, II, III or IV in the manufacture of a medicament to be used;

Figure 2015180695
Figure 2015180695

またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。 Or the use of these pharmaceutically acceptable salts is provided.

特定の実施形態においては、化合物の注射から１２時間後の化合物の血漿濃度は、ウイルスのＩＣ５０よりも高値を示す。 In certain embodiments, the plasma concentration of the compound 12 hours after injection of the compound is higher than the IC 50 of the virus.

インフルエンザウイルス、Ａ／Ｄｕｃｋ／ＭＮ／１５２５／８１（Ｈ５Ｎ１型）ウイルスに感染させたマウスを、ウイルスへの暴露の１時間前に、用量２０ｍｇ、１０ｍｇ、３ｍｇ／ｋｇのペラミビルの単回静脈内投与で治療した。使用した用量のうち高用量の２つでは、死亡を予防し、肺硬化の発生を抑え、肺におけるウイルス力価を抑えるなど、ペラミビルのマウスに対する有意な保護効果が示された。３ｍｇ／ｋｇの用量の肺に関連するパラメータに対する抑制効果は中等度であった。化合物は、同時に行った毒性対照試験において良好な耐容性を示したと考えられた。これらのデータは、ペラミビルの単回静脈内投与による治療がインフルエンザウイルスに感染したマウスに有効であることを示す。   Mice infected with influenza virus, A / Duck / MN / 1525/81 (H5N1) virus, were administered a single intravenous dose of peramivir at a dose of 20 mg, 10 mg, 3 mg / kg 1 hour prior to exposure to the virus. I was treated with. Two of the higher doses used showed significant protective effects of peramivir on mice, such as preventing death, reducing the occurrence of lung sclerosis, and reducing viral titers in the lungs. The inhibitory effect on the lung-related parameters at the 3 mg / kg dose was moderate. The compound was considered well tolerated in a concurrent toxicity control study. These data show that treatment with a single intravenous dose of peramivir is effective in mice infected with influenza virus.

本発明に用いられる化合物は当該技術分野で公知であり、利用可能な方法を用いて当業者が合成することも可能である（例として、米国特許第６，５６２，８６１号を参照されたい）。   The compounds used in the present invention are known in the art and can also be synthesized by one skilled in the art using available methods (see, eg, US Pat. No. 6,562,861). .

ラジカル、置換基、ならびに範囲に関して本明細書に記載した特定の値はもっぱら説明のためのものであって、ラジカルや置換基に関するその他の規定値または規定範囲内にあるその他の値を除外するものではない。   Certain values mentioned herein with respect to radicals, substituents, and ranges are for illustrative purposes only and exclude other specified values or other values within specified ranges for radicals and substituents. is not.

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの特定の化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物   Certain compounds of formula I, II, III, or IV are compounds of formula Ia, IIa, IIIa, or IVa

Figure 2015180695
Figure 2015180695
 またはこれらの医薬的に許容可能な化合物である。
Figure 2015180695
Figure 2015180695
 Or a pharmaceutically acceptable compound thereof.

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの特定の化合物は、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−グアニジノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−カルボン酸、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（１−アセトアミド−２−プロピルペンチル）−４−グアニジノ−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（１−アセトアミド−２−プロピルペンチル）−４−グアニジノシクロペンタンカルボン酸、または（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−グアニジノシクロペンタンカルボン酸、またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。   Certain compounds of formula I, II, III, or IV are (1S, 2S, 3R, 4R) -3- (1-acetamido-2-ethylbutyl) -4-guanidino-2-hydroxycyclopentane-carboxylic acid, (1S, 2S, 3R, 4R) -3- (1-acetamido-2-propylpentyl) -4-guanidino-2-hydroxycyclopentanecarboxylic acid, (1R, 3R, 4R) -3- (1-acetamido- 2-propylpentyl) -4-guanidinocyclopentanecarboxylic acid, or (1R, 3R, 4R) -3- (1-acetamido-2-ethylbutyl) -4-guanidinocyclopentanecarboxylic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Possible salt.

式Ｉの特定の化合物は、式Ｉａの化合物、またはこれの医薬的に許容可能な塩である。   A particular compound of formula I is a compound of formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

１つ以上のキラル中心を持つ化合物は、光学活性体およびラセミ体の形で存在する場合があり、また光学活性体およびラセミ体の形で分離される場合があることが当業者に理解されるであろう。いくつかの化合物は多形性を示す場合がある。本明細書に記載の有益な特性を有する、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物のラセミ体、光学活性体、多形体、または立体異性体の全て、あるいはこれらの混合物の使用が本発明に含包されることを理解すべきであり、本明細書に記載の標準的試験、または当該技術分野で周知のその他の同様の試験を用いて、光学活性体を調合する方法（例えば、再結晶法によるラセミ体の分割、光学活性を有する出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離）、および抗ウイルス（例、抗インフルエンザ）活性を測定する方法は当該技術分野で周知である。   Those skilled in the art will appreciate that compounds having one or more chiral centers may exist in optically active and racemic forms and may be separated in optically active and racemic forms. Will. Some compounds may exhibit polymorphism. The use of all racemates, optically active forms, polymorphs, or stereoisomers of compounds of formula I, II, III, or IV, or mixtures thereof, having the beneficial properties described herein are within the scope of the present invention. And methods for formulating optically active forms using standard tests described herein, or other similar tests well known in the art (eg, Methods for measuring racemic resolution by crystal methods, synthesis from optically active starting materials, chiral synthesis, or chromatographic separation using a chiral stationary phase), and antiviral (eg, anti-influenza) activity are known in the art. Well known in the field.

安定した非毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するのに十分な塩基性度または酸性度を化合物が有する場合、化合物を塩として投与するのが適切な場合がある。医薬的に許容可能な塩の例は、生理学的に許容可能なアニオンを形成する酸を用いて形成された有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。適切な無機塩も形成されてもよく、これには塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が含まれる。   If the compound has sufficient basicity or acidity to form a stable non-toxic acidic or basic salt, it may be appropriate to administer the compound as a salt. Examples of pharmaceutically acceptable salts are organic acid addition salts formed with acids that form physiologically acceptable anions, such as tosylate, methanesulfonate, acetate, citrate , Malonate, tartrate, succinate, benzoate, ascorbate, α-ketoglutarate, and α-glycerophosphate. Suitable inorganic salts may also be formed, including hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, bicarbonate, and carbonate.

当該技術分野で周知の標準的な手順、例えば、アミンなどの十分な塩基性度を有する化合物を、生理学的に許容可能なアニオンを提供する適切な酸と反応させることによって医薬的に許容可能な塩を得てもよい。カルボン酸のアルカリ金属（例としてはナトリウム、カリウム、またはリチウム）またはアルカリ土類金属（例としてはカルシウム）塩も作製可能である。   Standard procedures well known in the art, eg, by reacting a compound with sufficient basicity, such as an amine, with a suitable acid that provides a physiologically acceptable anion. A salt may be obtained. Alkali metal (eg, sodium, potassium, or lithium) or alkaline earth metal (eg, calcium) salts of carboxylic acids can also be made.

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を医薬組成物として調合し、哺乳動物の宿主、例えばヒトの患者に静脈内経路によって投与することができる。活性化合物またはその塩の溶液は水で調合することができ、任意では非毒性界面活性剤と混合してもよい。分散液も同様に、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、ならびにこれらの混合溶液、ならびに油で調合することができる。通常の保存条件および使用条件下において、これらの調合液は微生物の増殖を防ぐために保存料を含む。   A compound of formula I, II, III, or IV can be formulated as a pharmaceutical composition and administered by intravenous route to a mammalian host, eg, a human patient. Solutions of the active compound or its salts can be formulated in water, optionally mixed with a nontoxic surfactant. Dispersions can similarly be formulated with glycerol, liquid polyethylene glycols, triacetin, and mixtures thereof, as well as oils. Under normal storage and use conditions, these preparations contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.

注射または注入に適した医薬的な投薬形態には、滅菌注射剤または注入剤あるいは分散液の即時調製に適した、また任意でリポソームにカプセル化された有効成分（１種または複数種）を含む滅菌水溶液または分散液、または滅菌パウダーが含まれ得る。いかなる場合においても、最終的な投薬形態は滅菌済みの液体であり、製造および保存条件の下で安定でなくてはならない。液状担体または賦形剤は、例えば水、エタノール、ポリオール（例としてはグリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、ならびにそれらの適切な混合液を含む溶剤または液状分散媒であってもよい。例えば、リポソームを形成すること、分散液の場合では求められる粒子サイズを維持すること、または界面活性剤を使用することなどによって、適切な流動性を維持することができる。各種の抗菌剤および抗真菌剤、例としてはパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどを使用することで、微生物の働きを抑えることができる。多くの場合では、等張剤、例えば糖類、緩衝液、または塩化ナトリウムを含有するのが好ましいであろう。吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどを組成物中に使用することにより、注射用組成物の持続的吸収が実現される。   Pharmaceutical dosage forms suitable for injection or infusion include the active ingredient (s) suitable for the immediate preparation of sterile injectables or infusions or dispersions and optionally encapsulated in liposomes Sterile aqueous solutions or dispersions or sterile powders may be included. In all cases, the ultimate dosage form must be a sterile liquid and must be stable under the conditions of manufacture and storage. Liquid carriers or excipients include, for example, water, ethanol, polyols (eg, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol, etc.), vegetable oils, non-toxic glyceryl esters, and solvents or liquid dispersion media containing appropriate mixtures thereof. It may be. For example, proper fluidity can be maintained by forming liposomes, maintaining the required particle size in the case of a dispersion, or using a surfactant. By using various antibacterial and antifungal agents, for example, paraben, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal, and the like, the action of microorganisms can be suppressed. In many cases, it will be preferable to include isotonic agents, for example, sugars, buffers or sodium chloride. Prolonged absorption of the injectable compositions is achieved by using substances that delay absorption, such as aluminum monostearate or gelatin, in the composition.

有効成分（１種または複数種）を、上述したその他任意の成分とともに適切な溶媒に添加し、その後任意で濾過滅菌を行うことにより滅菌注射剤を調合できる。滅菌注射剤の調合に用いる滅菌パウダーの場合、好適な調合方法は真空乾燥や凍結乾燥技術であり、これらの技術を用いることで、あらかじめ濾過滅菌を行った溶液中に存在する有効成分のパウダーに加えて任意の追加の所望成分を得ることができる。   A sterile injection can be prepared by adding the active ingredient (one or more) together with any other ingredients described above to a suitable solvent, followed by optional filter sterilization. In the case of sterilized powder used for the preparation of sterile injections, the preferred method of preparation is vacuum drying or freeze-drying technology. By using these techniques, the active ingredient powder present in the solution that has been preliminarily filtered and sterilized can be obtained. In addition, any additional desired components can be obtained.

本明細書において用いる語句「治療する」、「〜の治療」、および「治療」には、任意の症状の進行を防ぐ目的で病状／病態の臨床症状が発生する前に化合物を投与するステップだけでなく、病状／病態の１つ以上の臨床症状が発生した後に、その病状／病態の任意のそうした症状、性状、または特徴を軽減する、または取り除くことを目的として化合物を投与するステップが含まれる。そうした治療が絶対的に有用である必要はない。本明細書において下記で説明するように、ウイルスへの暴露に先立って活性化合物を投与することができる。薬剤は、ウイルスへの暴露後（例、１、２、３、４、または５日以内）に投与することもできる。   As used herein, the terms “treat”, “treatment of”, and “treatment” include only the step of administering a compound prior to the onset of clinical symptoms of a disease state / condition for the purpose of preventing the progression of any symptom. Rather, after the occurrence of one or more clinical symptoms of the disease state / condition, administering the compound for the purpose of reducing or eliminating any such symptoms, properties, or characteristics of the disease state / condition . Such treatment need not be absolutely useful. As described herein below, the active compound can be administered prior to exposure to the virus. The agent can also be administered after exposure to the virus (eg, within 1, 2, 3, 4, or 5 days).

本明細書中で用いる語句「単位投薬形態」は、特定の量の薬剤を含む静脈内投与製剤に関連し、単回投与でその全量を投与することを目的としている。これは、投薬量を量り分ける必要がある、瓶入りの薬などの量が一定でない薬剤の供給とは区別される。   The phrase “unit dosage form” as used herein relates to an intravenous dosage formulation containing a specific amount of drug and is intended to be administered in its entirety in a single dose. This is in contrast to the supply of non-constant quantities of drugs, such as bottled drugs, that require metered doses.

一実施形態においては、本発明はヒトのウイルス感染を治療する方法を提供し、本方法は、効果的な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、またはこれらの医薬的に許容可能な塩を静脈内投与によってヒトに投与するステップを含む。一般的には、単回静脈内投与で効果的な量が投与される。いくつかの実施形態においては、複数回投与で効果的な量が投与される。従って、本発明の方法を用いることで患者の服薬遵守が正しく守られ、必要とされる効果的な薬剤の用量は少量となる。   In one embodiment, the invention provides a method of treating a human viral infection, wherein the method comprises an effective amount of a compound of formula I, II, III, or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Administering a salt to a human by intravenous administration. In general, an effective amount is administered in a single intravenous administration. In some embodiments, an effective amount is administered in multiple doses. Thus, the use of the method of the present invention ensures that patient compliance is properly followed and that the required effective drug dose is small.

本発明の一実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は最大約１０００ｍｇである。   In one embodiment of the invention, the amount of a compound of formula I, II, III, or IV having effective inhibitory activity is up to about 1000 mg.

本発明の一実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は最大約８００ｍｇである。   In one embodiment of the invention, the amount of a compound of formula I, II, III, or IV that has effective inhibitory activity is up to about 800 mg.

本発明の一実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は最大約６００ｍｇである。   In one embodiment of the invention, the amount of a compound of formula I, II, III, or IV that has effective inhibitory activity is up to about 600 mg.

本発明の一実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は最大約５００ｍｇである。   In one embodiment of the invention, the amount of a compound of formula I, II, III, or IV having effective inhibitory activity is up to about 500 mg.

本発明の一実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は最大約４００ｍｇである。   In one embodiment of the invention, the amount of a compound of formula I, II, III, or IV that has effective inhibitory activity is up to about 400 mg.

本発明の一実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は最大約３００ｍｇである。   In one embodiment of the invention, the amount of a compound of formula I, II, III, or IV that has effective inhibitory activity is up to about 300 mg.

本発明の一実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は最大約２００ｍｇである。   In one embodiment of the invention, the amount of a compound of formula I, II, III, or IV that has effective inhibitory activity is up to about 200 mg.

本発明の一実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は最大約１５０ｍｇである。   In one embodiment of the invention, the amount of a compound of formula I, II, III, or IV having effective inhibitory activity is up to about 150 mg.

本発明の一実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は最大約７５ｍｇである。   In one embodiment of the invention, the amount of a compound of formula I, II, III, or IV that has effective inhibitory activity is up to about 75 mg.

本発明の方法によれば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は静脈内経路でヒトに投与される。本発明の一実施形態においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は静脈内経路でヒトに単回投与される。本発明の別の実施形態においては、ノイラミニダーゼ阻害薬もヒトに経口投与される。本発明の一実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬はカルボン酸オセルタミビルである。本発明の一実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、   According to the methods of the invention, a compound of formula I, II, III, or IV is administered to a human by the intravenous route. In one embodiment of the invention, the compound of formula I, II, III, or IV is administered once to a human by the intravenous route. In another embodiment of the invention, the neuraminidase inhibitor is also orally administered to the human. In one embodiment of the invention, the orally administered neuraminidase inhibitor is oseltamivir carboxylate. In one embodiment of the invention, the orally administered neuraminidase inhibitor is a compound of formula I, II, III, or IV,

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。本発明の一実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬は式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、
Figure 2015180695
 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment of the invention, the orally administered neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia, IIa, IIIa, or IVa,

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。本発明の一実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉａの化合物、またはこれの医薬的に許容可能な塩である。
Figure 2015180695
 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment of the invention, the orally administered neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明の方法によれば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、またはこれらの医薬的に許容可能な塩を、抗ウイルス剤（例、インフルエンザに対する活性を有する薬剤）または抗生物質などの１つ以上の追加の治療薬とともに投与することができる。   According to the methods of the present invention, a compound of formula I, II, III, or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as an antiviral agent (eg, an agent having activity against influenza) or an antibiotic It can be administered with one or more additional therapeutic agents.

本発明の静脈内投与製剤は、抗ウイルス剤（例、インフルエンザに対する活性を有する薬剤）および抗生物質などの１つ以上の追加の治療薬を含むこともできる。   Intravenous formulations of the invention can also include one or more additional therapeutic agents such as antiviral agents (eg, agents having activity against influenza) and antibiotics.

従って、ウイルス感染の治療を目的とするペラミビルの静脈内投与を本明細書において説明する。ウイルス感染の治療を目的とするペラミビルの筋肉内投与も本明細書において説明し（実施例２を参照されたい）、これは２００６年４月１２日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１３５３５号に記載の、ウイルス感染の治療を目的とするペラミビルの筋肉内投与の例をさらに示し、その開示内容は参照により本明細書に援用する。さらには、本明細書に記載の通り、静脈内注射および筋肉内注射でペラミビルをヒトに投与することによって、血漿ペラミビル濃度が高値を示し、血漿内半減期が延長することが予想外に見出された。   Thus, intravenous administration of peramivir for the purpose of treating viral infection is described herein. Intramuscular administration of peramivir for the treatment of viral infection is also described herein (see Example 2), which is international application PCT / US2006 / 013535 filed on April 12, 2006. Further examples of intramuscular administration of peramivir for the treatment of viral infections as described in are given further, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Furthermore, as described herein, it was unexpectedly found that administration of peramivir to humans by intravenous and intramuscular injection resulted in high plasma peramivir concentrations and prolonged plasma half-life. It was done.

本明細書において説明するように、本明細書に記載の化合物をインフルエンザウイルスなどのウイルスの治療に用いることができる。例えば、以下の菌株のうちのいずれか１つ、またはこれらの組み合わせの治療に化合物を用いることができる。下記の表において、「Ｈ」は血球凝集素の種類を表し、「Ｎ」はノイラミニダーゼの種類を表す。Ｘが１〜１６の整数でありＹが１〜９の整数である式ＨｘＮｙを、表中に示す組み合わせを説明するのに用いることもできる。 As described herein, the compounds described herein can be used to treat viruses such as influenza viruses. For example, the compounds can be used in the treatment of any one of the following strains, or combinations thereof. In the table below, “H” represents the type of hemagglutinin and “N” represents the type of neuraminidase. The formula H x N y where X is an integer from 1 to 16 and Y is an integer from 1 to 9 can also be used to describe the combinations shown in the table.

表１   Table 1

Figure 2015180695
ウイルスは、例えば鳥ウイルスまたはヒト化鳥ウイルスであってもよい。従って、語句「鳥ウイルス」には、鳥型のウイルスおよびヒト化型の鳥ウイルスの両方が含まれる。
Figure 2015180695
 The virus may be, for example, an avian virus or a humanized avian virus. Thus, the phrase “bird virus” includes both avian and humanized avian viruses.

本発明の特定の実施形態は、ヒトに対して薬剤の投与を静脈内注射で行うことにより、ヒトにおいてウイルスの治療に効果的な化合物の血漿濃度を達成することを目的とする静脈内注射に用いられる薬剤の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、   Certain embodiments of the present invention provide for intravenous injection aimed at achieving a plasma concentration of a compound effective in treating a virus in a human by administering the drug to the human by intravenous injection. A compound of formula I, II, III or IV in the manufacture of a medicament to be used;

Figure 2015180695
Figure 2015180695

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
Figure 2015180695
 Or the use of these pharmaceutically acceptable salts is provided.

本発明の特定の実施形態は、ヒトに対して薬剤の投与を筋肉内注射で行うことにより、ヒトにおいてウイルスの治療に効果的な化合物の血漿濃度を達成することを目的とする筋肉内注射に用いられる薬剤の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、   Certain embodiments of the present invention are directed to intramuscular injections aimed at achieving plasma concentrations of compounds effective for the treatment of viruses in humans by administering drugs to humans by intramuscular injection. A compound of formula I, II, III or IV in the manufacture of a medicament to be used;

Figure 2015180695
またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用も提供する。
Figure 2015180695
 Or the use of these pharmaceutically acceptable salts is also provided.

本発明の特定の実施形態は、ヒトへの静脈内投与用に調合されたペラミビルを含む組成物も提供する。本発明の特定の実施形態は、ヒトにおいてウイルスの治療に効果的なペラミビルの血漿濃度を達成することによる、ウイルスの治療に用いられる静脈内投与用に調合されたペラミビルを含む組成物も提供する。   Certain embodiments of the invention also provide a composition comprising peramivir formulated for intravenous administration to humans. Certain embodiments of the present invention also provide a composition comprising peramivir formulated for intravenous administration used in the treatment of viruses by achieving a plasma concentration of peramivir effective in treating the virus in humans. .

本発明の特定の実施形態は、ヒトへの筋肉内投与用に調合されたペラミビルを含む組成物も提供する。本発明の特定の実施形態は、ヒトにおいてウイルスの治療に効果的なペラミビルの血漿濃度を達成することによる、ウイルスの治療に用いられる筋肉内投与用に調合されたペラミビルを含む組成物も提供する。   Certain embodiments of the present invention also provide compositions comprising peramivir formulated for intramuscular administration to humans. Certain embodiments of the invention also provide a composition comprising peramivir formulated for intramuscular use for the treatment of viruses by achieving a plasma concentration of peramivir effective for the treatment of viruses in humans. .

本発明の特定の実施形態においては、注射から少なくとも約１２時間後の化合物の血漿濃度は、ウイルスのＩＣ５０よりも高値を示す。 In certain embodiments of the invention, the plasma concentration of the compound at least about 12 hours after injection is higher than the IC 50 of the virus.

本発明の特定の実施形態においては、注射から少なくとも約２４時間後の化合物の血漿濃度は、ウイルスのＩＣ５０よりも高値を示す。 In certain embodiments of the invention, the plasma concentration of the compound at least about 24 hours after injection is higher than the IC 50 of the virus.

本発明の特定の実施形態においては、注射から少なくとも約３６時間後の化合物の血漿濃度は、ウイルスのＩＣ５０よりも高値を示す。 In certain embodiments of the invention, the plasma concentration of the compound at least about 36 hours after injection is higher than the IC 50 of the virus.

本発明の特定の実施形態においては、注射から少なくとも約４８時間後の化合物の血漿濃度は、ウイルスのＩＣ５０よりも高値を示す。 In certain embodiments of the invention, the plasma concentration of the compound at least about 48 hours after injection is higher than the IC 50 of the virus.

本発明の特定の実施形態においては、注射から少なくとも約６０時間後の化合物の血漿濃度は、ウイルスのＩＣ５０よりも高値を示す。 In certain embodiments of the invention, the plasma concentration of the compound at least about 60 hours after injection is higher than the IC 50 of the virus.

本発明の特定の実施形態においては、注射から少なくとも約７２時間後の化合物の血漿濃度は、ウイルスのＩＣ５０よりも高値を示す。 In certain embodiments of the invention, the plasma concentration of the compound at least about 72 hours after injection is higher than the IC 50 of the virus.

本発明の特定の実施形態においては、ウイルスはインフルエンザウイルスである。本発明の特定の実施形態においては、ウイルスは鳥インフルエンザウイルスである。本発明の特定の実施形態においては、ウイルスはＨ５Ｎ１型、またはその変異株である。   In certain embodiments of the invention, the virus is an influenza virus. In certain embodiments of the invention, the virus is an avian influenza virus. In certain embodiments of the invention, the virus is H5N1 type, or a variant thereof.

これより、下記の限定されない実施例を用いて本発明の例を示す。   Examples of the present invention will now be illustrated using the following non-limiting examples.

（実施例１） Ａ型インフルエンザウイルス感染に対するペラミビルの静脈内治療の効果
実験デザイン：ＬＤ１００と考えられる量のインフルエンザウイルスを、鼻腔からマウスに感染させた。ウイルスへの暴露の１時間前に、２０ｍｇ、１０ｍｇ、および３ｍｇ／ｋｇの用量のペラミビルを単回静脈内投与することで、１０匹のマウスグループの治療を行った。上記の治療と並行して、２０匹の感染マウスにプラセボ（滅菌生理食塩水）を静脈内経路で投与した。薬剤で治療した感染マウスとプラセボで治療した対照マウスを、死亡しているかどうか２１日間毎日観察した。毒性対照として、感染させた動物と並行して３匹の非感染マウスに対し最高用量の化合物を用いて治療を行った。全ての毒性対照マウスを死亡しているかどうか２１日間観察し、初回治療の直前および最終治療の１８時間後に体重を測定した。５匹の正常対照の体重を測定した。 Example 1 Effect of Peramivir Intravenous Treatment on Influenza A Virus Infection Experimental Design: Mice were infected from the nasal cavity with an amount of influenza virus thought to be LD100. A group of 10 mice was treated with a single intravenous dose of peramivir at doses of 20 mg, 10 mg, and 3 mg / kg one hour prior to exposure to the virus. In parallel with the above treatment, 20 infected mice were administered placebo (sterile saline) by intravenous route. Infected mice treated with drugs and control mice treated with placebo were observed daily for 21 days for death. As a toxicity control, 3 uninfected mice were treated with the highest dose of compound in parallel with the infected animals. All toxic control mice were observed for 21 days for death and weighed immediately before the first treatment and 18 hours after the last treatment. Five normal controls were weighed.

表２．マウスにおけるＡ型インフルエンザウイルス感染に対するペラミビルの単回静脈内治療の効果   Table 2. Effect of single intravenous treatment with peramivir on influenza A virus infection in mice

Figure 2015180695
ｂ第２１日目以前に死亡したマウスの死亡までの平均日数
生理食塩水で治療した対照と比較したとき、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
Figure 2015180695
 b Mean days to death of mice that died before day 21 ** P <0.01, *** P <0.001 when compared to saline treated controls.

本実験で誘導した感染では、マウスの５５％が死に至り（表１）、死亡までの平均日数は９．１日であった。２０ｍｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのペラミビルの単回静脈内注射の感染動物に対する保護効果は高く、１００％が感染を克服した（Ｐ＜０．０１）。並行して実験を行った毒性対照は全て生存し体重が増加したことから、本実験における化合物の耐容性が良好であったことが示された。   In the infection induced in this experiment, 55% of mice died (Table 1), and the average number of days until death was 9.1 days. The protective effect on infected animals with single intravenous injections of 20 mg and 10 mg / kg peramivir was high, with 100% overcoming infection (P <0.01). All toxic controls tested in parallel survived and gained weight, indicating that the compounds in this experiment were well tolerated.

これらのデータは、ペラミビルを単回静脈内注射で用いた場合、有効なインフルエンザ阻害剤であることを示す。   These data indicate that peramivir is an effective influenza inhibitor when used in a single intravenous injection.

（実施例２） ヒトにおけるペラミビルを用いた静脈内治療および筋肉内治療の効果
静脈内投与および筋肉内投与を用いて安全性および薬物動態パラメータを評価するため、健康なボランティアの人によるプラセボ対照第Ｉ相臨床試験において、ペラミビルの検討を行った。血漿中の薬剤の濃度を測定するため、薬剤の投与後の各種時間ポイントにおいて対象から血液サンプルを採取した。静脈内投与および筋肉内投与の経時変化プロットをそれぞれ図１および図２に示す。 Example 2 Effect of Intravenous and Intramuscular Treatment with Peramivir in Humans To evaluate safety and pharmacokinetic parameters using intravenous and intramuscular administration, placebo control was performed by a healthy volunteer person. Peramivir was examined in a phase I clinical trial. In order to measure the concentration of drug in plasma, blood samples were collected from subjects at various time points after drug administration. The time course plots for intravenous and intramuscular administration are shown in FIGS. 1 and 2, respectively.

静脈内投与試験では、ペラミビル濃度は線形の薬物動態を示し、血漿内半減期は通常では見られないほど延長し、その長さは１２時間を超えていた。
２ｍｇ／ｋｇ以上の用量では、投与から４８時間後の血漿ペラミビル濃度は、Ｈ５型ウイルスを含む、検討を行った全てのインフルエンザウイルスの菌株のＩＣ５０より高値を示す。４ｍｇ／ｋｇより多い用量では、さらに７２時間後の時点においても薬剤濃度はＩＣ５０より高値を示す。 In the intravenous administration study, peramivir concentrations showed linear pharmacokinetics, plasma half-life was increased beyond normal and its length exceeded 12 hours.
At doses of 2 mg / kg and higher, the plasma peramivir concentration 48 hours after administration is higher than the IC 50 of all influenza virus strains examined, including the H5 virus. At doses greater than 4 mg / kg, the drug concentration is higher than the IC 50 even at the 72 hour time point.

筋肉内投与試験でもペラミビル濃度は線形の薬物動態を示し、血漿内半減期は通常では見られないほど延長していた。投与から７２時間後の時点においても、ペラミビルの濃度は検討を行った全てのインフルエンザウイルスの菌株のＩＣ５０値より依然として高値を示す。 Peramivir concentrations also showed linear pharmacokinetics in the intramuscular administration test, and the plasma half-life was prolonged beyond what is normally seen. Even at 72 hours after administration, the concentration of peramivir is still higher than the IC 50 values of all influenza virus strains examined.

ヒトのボランティアにおいては、ペラミビルの血漿内半減期の延長や高濃度という所見は通常では認められない予想外のものであり、ペラミビルの静脈内投与および筋肉内投与がヒトのインフルエンザの治療において有益であることを示すものである。   In human volunteers, the finding of increased plasma half-life and high levels of peramivir is unusual and unexpected, and intravenous and intramuscular administration of peramivir is beneficial in the treatment of human influenza. It shows that there is.

本明細書において言及した全ての出版物、特許、特許出願は、参照することにより本明細書に引用したものとする。先行する明細書において、本発明をその特定の実施形態との関連において説明し、例を示すために詳細を説明したが、本発明はさらなる実施形態を許容するものであり、また本発明の基本原理を逸脱することなしに、本明細書において記載した一部の詳細を大幅に変更してもよいことは当業者には明らかであろう。   All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are hereby incorporated by reference. In the preceding specification, the invention has been described in connection with specific embodiments thereof and described in detail for the purpose of illustration, but the invention is intended to allow further embodiments and provides a basis for the invention. It will be apparent to those skilled in the art that some of the details described herein may be changed significantly without departing from the principles.

本発明を説明する文脈において用いられる語句「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」、ならびに類似の指示対象の使用は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾するのでない限り、単数形および複数形の両方を含むものと解釈すべきである。用語「〜を含む」、「〜を持つ」、および「〜を含有する」は、別段の注記がない限り、広い解釈ができる用語（ｏｐｅｎ ｅｎｄｅｄ ｔｅｒｍｓ）（すなわち、「それらを含むが限定されないという意味」）と解釈すべきものである。本明細書における値域の記述は、本明細書で別段の指示がない限り、単にその範囲内のそれぞれ個別の値を個々に参照する簡単な方法としての役割を果たすだけのものであり、それぞれ個別の値は、あたかも本明細書で個々に列挙されるかのように明細書に組み込まれる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾するのでない限り、任意適切な順序で実施することができる。本明細書中に与えられた、任意かつ全ての実施例、または例示的な語句（例えば、〜など）は、本発明をより明確にするためのものに過ぎず、別段の主張がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。   The terms “a” and “an” and “the” as used in the context of describing the present invention, and the use of similar referents, are clearly inconsistent unless otherwise indicated herein or by context. Unless otherwise, it should be construed as including both the singular and plural forms. The terms “including”, “having”, and “containing” unless otherwise noted are open ended terms (ie, “including but not limited to”). Meaning "). The description of range of values in this specification, unless otherwise indicated in this specification, merely serves as a simple way to individually reference each individual value within the range, and The values of are incorporated into the specification as if they were individually listed herein. All methods described herein can be performed in any suitable order unless otherwise indicated herein or otherwise clearly contradicted by context. Any and all examples, or exemplary phrases (e.g.,...) Given herein are for the purpose of clarifying the invention only, and unless otherwise stated. It is not intended to limit the scope of the invention.

Claims (1)

ヒトのウイルス感染を治療するための組成物であって、効果的な抗ウイルス活性を有する量の式Ｉの化合物、A composition for treating a viral infection in humans, said amount of a compound of formula I having effective antiviral activity,
Figure 2015180695
Figure 2015180695
 またはこれらの医薬的に許容可能な塩を含み、該組成物は、単回の静脈内投与で該ヒトに投与されることを特徴とする組成物。Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition is administered to the human in a single intravenous administration.
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