JP2015171912A - Medicine blister - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、粉末吸入器用の薬剤ブリスタに関する。本発明のブリスタは、薬剤を含む吸入可能な粉末調合物を収容する。ブリスタは、水蒸気に対する透過度が低いという特徴を有している。 The present invention relates to a drug blister for a powder inhaler. The blister of the present invention contains an inhalable powder formulation containing a drug. A blister has a feature of low permeability to water vapor.
有効成分が吸入（吸息）により肺中に吸収されるようにする医学的エアゾール（噴霧）療法は、多くの肺疾患の治療に重要な役割を果たす。投与のために、薬剤ネブライザ、計量型エアゾール又は乾燥粉末噴霧器が用いられる場合が多い。 Medical aerosol (nebulization) therapy that allows the active ingredient to be absorbed into the lungs by inhalation (inhalation) plays an important role in the treatment of many lung diseases. For administration, drug nebulizers, metered aerosols or dry powder nebulizers are often used.
粉末吸入器の分野では、一回投与分型器具及び多数回投与分型器具が知られている。特に興味があるのは、薬剤調合物の個別的投与分が、特にブリスタパックの形態をした包装ユニット内に存在している器具である。 In the field of powder inhalers, single dose and multiple dose devices are known. Of particular interest are devices in which individual doses of the pharmaceutical formulation are present in a packaging unit, particularly in the form of a blister pack.
粉末調合物を器具内に包装する方法及び手段は、製品の品質、及び、かくして、吸入用途の合目的性にとって決め手となる。 The method and means of packaging the powder formulation in the device is decisive for the quality of the product and thus the suitability of the inhalation application.
独国特許第３，３４８，３７０号明細書及び同第３，３３６，４８６号明細書は、ディスク形ブリスタパックを有する吸入器を開示している。ブリスタは、複数の円の状態に配置されたキャビティを有するフロアフィルム又はフロアシートから成っている。キャビティは、２つ又は３つ以上の互いに反対側に向いた側が開口している場合がある。したがって、開口部は全て、同一の前側又は両方の前側に位置している。個々のキャビティは、それぞれ、吸入のための一回分の指定された薬剤粉末を収容している。キャビティの開口部は、シールフィルムによって閉鎖されている。キャビティは、薬剤粉末を放出するよう開かれる。空気チャネルが、開かれたキャビティを吸入器のマウスピースに結合する。独国特許第３，３３６，４８６号明細書の吸入器を例示として詳細に説明する。この吸入器は、空気入口を備えたチャンバ（貯蔵チャンバ）が設けられたハウジングを有し、このチャンバ内には、包装薬剤ポケットを備えたディスク形の丸いブリスタが配置されている。ブリスタは、前側又はフロア側を介して丸い回転可能なディスクの前側にルーズに連結されている。穴がディスクの周方向に形成されていて、ブリスタの薬剤ポケットを回転ディスクの穴の上に配置できるようになっている。吸入器は、ピストンを有し、このピストンは、薬剤ポケットに侵入して、これを開くことができるように配置されており、その結果、薬剤がチャンバ内に放出されてユーザにより空気チャネルを介してマウスピースを通って吸入できるようになっている。本願の図面及び米国特許明細書を参照されたい。 German Patent Nos. 3,348,370 and 3,336,486 disclose inhalers with disc-shaped blister packs. A blister consists of a floor film or floor sheet having cavities arranged in a plurality of circles. The cavity may be open on two or three or more opposite sides. Therefore, all the openings are located on the same front side or both front sides. Each individual cavity contains a dose of a specified drug powder for inhalation. The opening of the cavity is closed by a seal film. The cavity is opened to release drug powder. An air channel connects the open cavity to the mouthpiece of the inhaler. The inhaler of German Patent 3,336,486 is described in detail by way of example. This inhaler has a housing provided with a chamber (storage chamber) with an air inlet, in which a disc-shaped round blister with a packaging drug pocket is arranged. The blister is loosely connected to the front side of the round rotatable disc via the front side or floor side. A hole is formed in the circumferential direction of the disk so that the blister drug pocket can be placed over the hole in the rotating disk. The inhaler has a piston, which is arranged so that it can penetrate the drug pocket and open it, so that the drug is released into the chamber and through the air channel by the user. Can be inhaled through the mouthpiece. See the drawings of this application and the US patent specification.
独国特許第４，１０６，３７９号明細書は、粉末状薬剤調合物を収容した１列の複数の直線状に配置されたキャビティを有するブリスタストリップが組み込まれた吸入器具を記載している。ブリスタストリップは、互いに剥がすことができる２つの材料ストリップから成る。ブリスタストリップは、キャビティを有するベースフィルムを有し、全てのキャビティの開口部は、ベースフィルムの同一側に位置している。開口部は、この上に位置するシールフィルムによって閉鎖される。この器具は、容器を開けるために２つの材料ストリップを開きステーションのところで互いに剥がすことができる装置を備えている。ユーザは、開かれた容器から、これに連結されている出口部品、例えばマウスピースを介して粉末状薬剤を吸入することができる。キャリヤストリップとカバーストリップを互いに剥がす駆動装置を開きステーションのところに設けるのが良い。この駆動装置は、例えば、カバーストリップを駆動係合状態に保持する２つの駆動ホイール（例えば、歯車）から成る。この場合も又、各個別的ブリスタキャビティは、吸入器中の一種の貯蔵チャンバを構成し、この貯蔵チャンバは、空気チャネルを介してマウスピースに結合される。 German Patent 4,106,379 describes an inhalation device incorporating a blister strip having a row of a plurality of linearly arranged cavities containing a powdered drug formulation. A blister strip consists of two strips of material that can be peeled apart. The blister strip has a base film with cavities, and the openings of all cavities are located on the same side of the base film. The opening is closed by a sealing film located thereon. This instrument is equipped with a device that allows two strips of material to be opened and peeled from each other at the station to open the container. The user can inhale the powdered drug from the opened container through an outlet part connected to the container, for example a mouthpiece. A drive may be provided at the opening station to peel the carrier strip and cover strip from each other. This drive device consists, for example, of two drive wheels (eg gears) that hold the cover strip in drive engagement. Again, each individual blister cavity constitutes a kind of storage chamber in the inhaler, which is connected to the mouthpiece via an air channel.
ブリスタの機能の１つは、吸入調合物を化学的又は物理的変化に対して保護することにある。物理的変化としては、本発明の関連においては、特に、所定の微粒子投与分の放出に悪影響を及ぼす場合のある変化が挙げられる。微粒子投与分という用語は、本発明の関連においては、患者の肺に達する投与分を意味するものと理解されたい。これは、微粉化有効成分粒子の相互作用並びに微粉化有効成分粒子と補助物質との相互作用により影響を受ける。特に包装材の内部の水分率の変化に起因して、これら相互作用は、微粒子投与分が著しく減少するような程度まで増強する場合のあることが判明している。かかる変化としては、本発明の関連においては、包装材への水の侵入、並びに、包装材の内部からの水の抜け出しが挙げられる。 One function of the blister is to protect the inhalation formulation against chemical or physical changes. Physical changes include, in the context of the present invention, changes that may adversely affect the release of a given microparticle dose. The term microparticle dose is to be understood in the context of the present invention to mean the dose reaching the patient's lungs. This is affected by the interaction of the finely divided active ingredient particles and the interaction of the finely divided active ingredient particles and the auxiliary substance. It has been found that these interactions may be enhanced to such an extent that the dosage of particulates is significantly reduced, especially due to changes in the moisture content inside the packaging. Such changes include intrusion of water into the packaging material and escape of water from the interior of the packaging material in the context of the present invention.
したがって、ブリスタ包装材の主要な機能のうちの１つは、有効成分調合物の物理的又は化学的変化を回避するために包装材の内部の噴霧器の化学的組成を一定に保つと共に吸入調合物を安定に維持することにある。これに関連して、吸入調合物がたとえ包装手段により十分には保護されていない場合でも、それ自体備えなければならない短時間安定性（「使用時安定性」）と長期間安定性、即ち、吸入調合物が開けられていない包装手段内に収容されている限り、保証されなければならない安定性との区別がなされる。 Thus, one of the primary functions of blister packaging is to keep the chemical composition of the sprayer inside the packaging constant and to avoid inhalation physical and chemical changes in the active ingredient formulation and inhalation formulation Is to keep it stable. In this connection, even if the inhalation formulation is not adequately protected by the packaging means, it must itself be provided with short-term stability (“stability in use”) and long-term stability, ie A distinction is made from the stability that must be ensured as long as the inhalation formulation is contained in an unopened packaging means.
したがって、包装材は、主として、吸入調合物が長期間にわたって安定したままであるように保証しなければならない。主要包装手段の材料及び構造的形態が、これを保証することができない場合、補助包装手段が、これを行う必要がある。主要包装手段に関する適当な材料の選択は、２つの要因、即ち、一方において、材料が上述した保護機能を満足させることができなければならないという要因と、材料が主要包装材に粉末吸入器に用いるのに必要な形状を与えることができ、しかも、主要包装手段が、その意図した機能を実行できるようなものでなければならないという要因によって決定される。 Thus, the packaging must primarily ensure that the inhalation formulation remains stable over time. If the material and structural form of the primary packaging means cannot guarantee this, the auxiliary packaging means will need to do this. The selection of the appropriate material for the main packaging means is one of two factors: the factor that the material must be able to satisfy the protective functions described above, and the material used for the powder inhaler in the main packaging material. Is determined by factors that can provide the necessary shape and that the primary packaging means must be able to perform its intended function.
ブリスタの水蒸気透過度を減少させるため、先行技術においては、特にブリスタを構成するフィルム材料に関心が寄せられていた。関心を引く本発明のブリスタは、プラスチック、及び（又は）、アルミニウムのフロアフィルム、及び、アルミニウムのシールフィルムを備えたブリスタを含む。これに関連して、シールフィルムは、シールラッカーを介してフロアフィルムに結合され、このシールラッカーは、シールフィルムの表面全体に塗布される。 In order to reduce the water vapor permeability of the blister, the prior art has been particularly interested in the film material constituting the blister. The blisters of the present invention that are of interest include blisters with plastic and / or aluminum floor film and aluminum seal film. In this connection, the sealing film is bonded to the floor film via a sealing lacquer, which is applied to the entire surface of the sealing film.
いまや、驚くべきことに、上述したブリスタの場合、外部からブリスタ内への水蒸気の透過の原因となるものは、フィルム材料だけでなく、予期せぬこととして、シールフィルムをフロアフィルムに固定するシールラッカー層が、大きな貢献をなしているということが判明した。この結果は、シールラッカー層の高さが数ミクロンに過ぎず、かくして、ブリスタの表面上に存在し難いので、なおさら驚くべきことである。 Surprisingly, in the case of the blisters described above, it is not only the film material that causes the water vapor to penetrate from the outside into the blister, but unexpectedly, a seal that fixes the seal film to the floor film. It was found that the lacquer layer made a significant contribution. This result is even more surprising since the height of the seal lacquer layer is only a few microns and thus hardly exists on the surface of the blister.
本発明は、１回投与分、又は、多数回投与分型粉末吸入器用の薬剤ブリスタに関する。吸入調合物の複数回の個別的投与分がブリスタストリップ、又は、ブリスタディスク内に包装された状態で存在するブリスタが好ましい。ブリスタは、これに関連して、シールラッカー層の高さについて、又は、密閉ブリスタの場合、シールラッカー層の外方に視認できる表面の高さについて新規な特徴を有する。 The present invention relates to a drug blister for a single dose or multiple dose type powder inhaler. Blisters in which multiple individual doses of the inhalation formulation are present in a blister strip or packaged in a blister disc are preferred. In this connection, the blister has a novel feature with respect to the height of the seal lacquer layer or, in the case of a sealed blister, with respect to the height of the surface visible to the outside of the seal lacquer layer.
本発明によれば、ブリスタ内に吸入調合物は直接包装された状態で存在しているかどうか（ブリスタは、主要包装材であるかどうか）、又は、吸入調合物が別の容器内に包装された状態で存在しているかどうか（ブリスタが、保護補助包装材であるかどうか）は、重要度の低いことである。 According to the present invention, whether the inhalation formulation exists directly in the blister (whether the blister is the main packaging material) or the inhalation formulation is packaged in a separate container. It is less important whether it is present in the state (whether the blister is a protective auxiliary packaging material).
本発明によれば、主要包装材として設計されると共に、すぐ使用できる粉末吸入器の構成要素であるブリスタが好ましい。 According to the invention, a blister that is designed as a main packaging material and is a ready-to-use component of a powder inhaler is preferred.
「構成要素」、又は、「使用できる又はすぐに使用できる吸入器の一体形構成要素」という特徴は、ブリスタが、これなくしては吸入器への薬剤調合物（吸入調合物）のチャージ（装填又は導入）ができないというような、又は、吸入目的に想定されていない吸入器内の要素であることを意味している。この要素は、すぐに使用できる状態（使用可能な状態）で、吸入器にしっかりと連結でき、したがって、この要素を非破壊的な仕方で又は吸入器を損傷させることなしには取り外すことができず、又は、非破壊的にルーズに、又は、取り外し可能に吸入器に連結されるようになっている。 The feature “component” or “integrated component of an inhaler ready to use or ready to use” is characterized by the blister being charged with the drug formulation (inhalation formulation) into the inhaler without it. Or an element in the inhaler that is not intended for inhalation purposes. This element is ready to use (ready-to-use) and can be securely connected to the inhaler and therefore can be removed in a non-destructive manner or without damaging the inhaler Or non-destructively loosely or removably connected to the inhaler.
「使用可能」という用語は、本発明のブリスタが吸入器内に挿入状態で存在していることを意味している。 The term “usable” means that the blister of the present invention is present inserted in the inhaler.
本発明のブリスタは、感水性の吸入粉末を包装するのに特に適している。 The blisters of the present invention are particularly suitable for packaging water sensitive inhalation powders.
ブリスタ包装材の目的は、包装材の内部と周囲との間の物質交換を最小限に抑えることにある。本発明の別の目的は、感水性薬剤を含む吸入調合物を調合物への水分の侵入を先行技術で知られている容器と比較して遅らせるような仕方であらかじめ投与分が定められた個別的投与分を有する多数回分型粉末吸入器内に包装することにある。 The purpose of blister packaging is to minimize material exchange between the interior and surroundings of the packaging. Another object of the present invention is to provide an inhaled formulation containing a water-sensitive drug in a pre-determined dose in such a way as to delay the entry of moisture into the formulation compared to containers known in the prior art. To package in a multi-dose powder inhaler with a dose.
さらに別の目的は、先行技術で知られているシステムと比較して、シールラッカー層を通る水蒸気の透過を減少させることにある。 Yet another object is to reduce the permeation of water vapor through the seal lacquer layer compared to systems known in the prior art.
本発明は、個別的ブリスタポケット、若しくは、キャビティ、又は、列状に配置されたポケット、若しくは、キャビティを備えたブリスタに関し、特に、ブリスタストリップ、又は、ブリスタディスクに関する。ブリスタは、キャビティを備えたフロアフィルムと、少なくとも１つのシールフィルムとから成っている。これら２つのフィルムは、シールラッカー層を介して互いに接合されている。シールラッカー層は、一般に、被覆状態でシールフィルムの２つのオモテ（表）の面のうちの一方に塗布される。シールフィルムのこのオモテ面を、熱、及び（又は）、圧力下で被覆状態で、キャビティの開口部が形成されているフロアフィルムの面に連結する。必要な場合、フロアフィルムの両面をこのように密封する。 The present invention relates to blisters with individual blister pockets or cavities or pockets or cavities arranged in a row, and in particular to blister strips or blister disks. The blister consists of a floor film with a cavity and at least one sealing film. These two films are bonded together via a seal lacquer layer. The seal lacquer layer is generally applied to one of the two front (front) surfaces of the seal film in a coated state. This front side of the sealing film is connected under heat and / or pressure to the surface of the floor film in which the cavity openings are formed. If necessary, seal both sides of the floor film in this way.
本発明のブリスタの形態は、必要ならば、使用されるべき粉末吸入器によってあらかじめ決定される。 The blister form of the present invention is predetermined by the powder inhaler to be used, if necessary.
したがって、本発明によれば、ブリスタは、
（ａ）少なくとも一方の側に開口した少なくとも１つのキャビティを備えたベース要素と、
（ｂ）少なくとも１つのキャビティが薬剤調合物が入れられる中空空間を形成した状態で密封されるようベース要素に溶接された少なくとも１つのシールフィルムと、
（ｃ）ベース要素とシールフィルムを互いに接合する中間に配置されたシールラッカー層とから成る複合フィルム又はラミネートである。
Thus, according to the present invention, the blister is
(A) a base element comprising at least one cavity open on at least one side;
(B) at least one sealing film welded to the base element so that at least one cavity is sealed to form a hollow space into which the drug formulation is placed;
(C) A composite film or laminate comprising a base element and a seal lacquer layer disposed in the middle joining the seal films together.
したがって、最も単純な場合、ブリスタは、３つの層から成り、即ち、上方に開口したキャビティを有するベース要素が一番下に位置し、この上にシールラッカー層が設けられ、そして、このシールラッカー層の上にシールフィルムが設けられる。別の層を、このラミネートの両面に形成しても良い。用いられる材料の種類、及び、層の数は、外部からキャビティ内への水蒸気の透過度、及び、キャビティから外部への水蒸気の透過度、並びに、ブリスタの機械的安定性に影響を及ぼす。 Thus, in the simplest case, the blister consists of three layers, i.e. a base element with an upwardly open cavity is located at the bottom, on which a seal lacquer layer is provided, and this seal lacquer A sealing film is provided on the layer. Separate layers may be formed on both sides of the laminate. The type of material used and the number of layers affect the water vapor transmission rate from the outside into the cavity and the water vapor transmission rate from the cavity to the outside, as well as the mechanical stability of the blister.
材料：
ベース要素は、金属フィルム、ポリマーフィルム、金属本体、及び（又は）、ポリマー本体で作られる。アルミニウム、アルミニウムフィルム、又は、アルミニウム、及び、例えば、プラスチックのアルミニウム複合フィルムが、金属、又は、金属フィルムとして好ましい。プラスチックフィルムの材料としては、ＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）、ＣＯＣ（シクロオレフィンコポリマー、例えば、Ｔｏｐａｓ（登録商標））、コシクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、ポリクロロトリフルオロエチレン（例えば、ＡＣＬＡＲ（登録商標））、ポリエチレン（例えば、高密度ポリエチレン又は低密度ポリエチレン）、ポリプロピレン、ポリ（塩化ビニリデン）（ＰＶＤＣ）、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリアミド、又は、別のプラスチックを用いるのが良い。
material:
The base element is made of a metal film, a polymer film, a metal body and / or a polymer body. Aluminum, aluminum film, or aluminum and, for example, a plastic aluminum composite film are preferable as the metal or metal film. Examples of plastic film materials include PVC (polyvinyl chloride), COC (cycloolefin copolymer, such as Topas (registered trademark)), cocycloolefin polymer (COP), polychlorotrifluoroethylene (such as ACLAR (registered trademark)). ), Polyethylene (eg, high density polyethylene or low density polyethylene), polypropylene, poly (vinylidene chloride) (PVDC), polyethylene terephthalate, polycarbonate, polyester, polyacrylate, polyamide, or another plastic.
ベース要素は、キャビティが形成された熱成形シートである場合が多い。かかる熱成形シートは、薬剤調合物を収容するトラフ、又は、カップがフィルムに形成される場合、本発明の関連において、トラフシートとも呼ばれている。 The base element is often a thermoformed sheet in which cavities are formed. Such thermoformed sheets are also referred to as trough sheets in the context of the present invention when the trough containing the drug formulation or when the cup is formed into a film.
変形例として、ベース要素は、強固なプラスチック、若しくは、金属ディスク又は金属表面であっても良い。 As a variant, the base element may be a rigid plastic or a metal disk or a metal surface.
別の実施形態では、ベース要素は、プラスチック、又は、プラスチックフィルムから成り、ベース要素は、全体が又は部分的に金属フィルムで内張りされ、例えば、幾つかの実施形態では、少なくとも１つののキャビティ、又は、複数のキャビティが全体を金属フィルムで内張りされる。壁の内側部分は、これに関連して、薬剤調合物に接触する場合のある薬剤ポケットの壁の一部である。 In another embodiment, the base element is made of plastic or plastic film, and the base element is entirely or partially lined with a metal film, for example, in some embodiments, at least one cavity, Alternatively, the plurality of cavities are entirely lined with a metal film. The inner part of the wall is in this connection the part of the wall of the drug pocket that may come into contact with the drug formulation.
好ましくは、ベース要素は、アルミニウムフィルムから成るのが良く、このアルミニウムフィルムは、必要ならば、製品の方へ向いた面（キャビティを有する面）にプラスチック被膜を有するのが良い。この場合、プラスチック被膜は、できるだけ薄手であり、その高さは、好ましくは、５０μｍ以下であり、より好ましくは、４０μｍ以下であり、特に好ましくは、３０μｍ以下である。 Preferably, the base element consists of an aluminum film, which if necessary has a plastic coating on the side facing the product (the side with the cavities). In this case, the plastic coating is as thin as possible, and its height is preferably 50 μm or less, more preferably 40 μm or less, and particularly preferably 30 μm or less.
シールフィルムは、金属、及び（又は）、ポリマーフィルムである。このシールフィルムは、ベース要素と同一の材料で作られるのが良い。 The seal film is a metal and / or polymer film. This sealing film may be made of the same material as the base element.
ホットラッカーをシール（密封）ラッカーとして用いるのが良い。ポリアクリレート、及び（又は）、ポリエチレン（例えば、高密度ポリエチレン、及び（又は）、低密度ポリエチレン）を主成分とするホットシールラッカーが適している。水に対する透過係数が低い材料が好ましい。混合物の場合、本発明によれば、透過係数が高い成分の割合をできるだけ減少させる。ポリ（メチルアクリレート）とポリ（エチルアクリレート）の混合物が用いられる場合が多い。ポリ（エチルアクリレート）に対するポリ（メチルアクリレート）の割合が５０から１００重量％であるポリ（メチルアクリレート）とポリ（エチルアクリレート）の混合物を含むシールラッカーが好ましい。 Hot lacquers are preferably used as sealing (sealing) lacquers. Hot seal lacquers based on polyacrylates and / or polyethylene (for example high-density polyethylene and / or low-density polyethylene) are suitable. A material having a low water permeability coefficient is preferred. In the case of a mixture, according to the invention, the proportion of components with a high permeability coefficient is reduced as much as possible. A mixture of poly (methyl acrylate) and poly (ethyl acrylate) is often used. A seal lacquer comprising a mixture of poly (methyl acrylate) and poly (ethyl acrylate) with a ratio of poly (methyl acrylate) to poly (ethyl acrylate) of 50 to 100% by weight is preferred.
補足的な層は、上述した材料又は紙から成るのが良い。 The supplementary layer may consist of the materials or papers described above.
好ましいブリスタは、アルミニウムフィルム、又は、アルミニウム複合フィルムのベース要素と、アルミニウムフィルム、又は、アルミニウム複合フィルムのシールフィルムとから成る。この場合、本発明のホットシールラッカー層が、ベース要素とシールフィルムとの間に配置される。 A preferred blister consists of an aluminum film or a base element of an aluminum composite film and an aluminum film or a seal film of an aluminum composite film. In this case, the hot seal lacquer layer according to the invention is arranged between the base element and the seal film.
ベース要素の形態：
ベース要素は、キャビティが形成された表面を構成する。表面の２つの側は、キャビティを無視した場合、好ましくは、平らである。
Base element form:
The base element constitutes the surface on which the cavity is formed. The two sides of the surface are preferably flat when the cavity is ignored.
複数のキャビティを備えたベース要素の場合、これらキャビティは、列状に、平行に、円形、若しくは、螺旋構造で、又は、複数の列をなして配置される。これに関連して、キャビティの開口部は、好ましくは、ベース要素の同一の側に設けられる。 In the case of a base element with a plurality of cavities, these cavities are arranged in rows, in parallel, in a circular or spiral structure or in a plurality of rows. In this connection, the opening of the cavity is preferably provided on the same side of the base element.
いずれも２つの開口部を備えた複数のキャビティを有するベース要素の場合、２つの開口部は、好ましくは、互いに反対側に（ｅｎ ｆａｃｅ）形成される。 In the case of a base element, both having a plurality of cavities with two openings, the two openings are preferably formed in opposite directions.
キャビティの寸法は、本発明によれば重要度は低いが、例示の目的でキャビティの寸法について説明する。 Although the dimensions of the cavity are less important according to the present invention, the dimensions of the cavity will be described for illustrative purposes.
主要包装材として形成された好ましいブリスタの場合、ベース要素のキャビティの長さは、最高１０ｍｍまでであり、幅は、最高１０ｍｍまでであり、高さは、最高５ｍｍまで、好ましくは、最高３ｍｍまでである。粉末吸入器用のブリスタの場合では、キャビティの寸法は、上述した寸法よりも小さい場合が多く、例えば、６．４ｍｍ×３．７ｍｍ×１．６ｍｍ（長さ×幅×高さ）であり、又は、４ｍｍ×２．６５ｍｍ×０．９ｍｍである。 In the case of a preferred blister formed as the main packaging material, the length of the cavity of the base element is up to 10 mm, the width is up to 10 mm, the height is up to 5 mm, preferably up to 3 mm It is. In the case of a blister for a powder inhaler, the dimensions of the cavity are often smaller than those described above, for example, 6.4 mm x 3.7 mm x 1.6 mm (length x width x height), or It is 4 mm × 2.65 mm × 0.9 mm.
補助包装材の場合、寸法は、これに対して、上述したものよりも大きい場合があり、例えば、４０ｍｍ×２５ｍｍ×１５ｍｍ（長さ×幅×高さ）である。 In the case of an auxiliary packaging material, the dimensions may be larger than those described above, for example, 40 mm × 25 mm × 15 mm (length × width × height).
キャビティの各開口部は、開口部に対して垂直に差し向けられた実質的に平らなウェブ（ブリッジ）によって包囲される。このウェブの幅は、少なくとも０．５ｍｍであり、好ましくは、１ｍｍであり、より好ましくは、２ｍｍであり、特に最も好ましくは、４ｍｍである。 Each opening in the cavity is surrounded by a substantially flat web (bridge) oriented perpendicular to the opening. The width of this web is at least 0.5 mm, preferably 1 mm, more preferably 2 mm and most particularly preferably 4 mm.
有効成分調合物は、直接キャビティ内に存在するのが良く、或いは、キャビティは、活性成分調合物を収容するトラフ（カップ）を更に有するのが良い。必要ならば、有効成分は、包装形態で、例えば、カプセルに入れて、キャビティ内に存在しても良い。 The active ingredient formulation may be present directly in the cavity, or the cavity may further include a trough (cup) that contains the active ingredient formulation. If necessary, the active ingredient may be present in the cavity in package form, for example in a capsule.
ベース要素及び完成状態のブリスタは、ストリップ、又は、ディスクとしての形態を有していても良い。 The base element and the finished blister may be in the form of a strip or disk.
シールフィルム及びベース要素の固定：
シールフィルムは、各キャビティの開口部が完全に閉鎖され、即ち、閉鎖密封シームがキャビティの開口部を包囲するようにベース要素に連結される。この目的で、２つの層は、少なくともブリスタの縁部のところで互いに溶接され、又は、結合され、好ましくは、更に、キャビティの周りに直接溶接され、又は、結合される。シールフィルムは、好ましくは、これがベース要素にしっかりと固定されたホットラッカー層を介してベース要素に接触するところではどこでも用いられる（シールラッカーの均一分布）。理想的な場合では、シールフィルムは、キャビティの開口部の上方に位置したシールフィルムの領域を除き、その表面領域全体がベース要素に結合される。
Fixing of sealing film and base element:
The sealing film is connected to the base element such that the opening of each cavity is completely closed, i.e. a closed sealing seam surrounds the opening of the cavity. For this purpose, the two layers are welded or joined together at least at the edge of the blister, preferably further welded or joined directly around the cavity. The sealing film is preferably used wherever it contacts the base element via a hot lacquer layer firmly fixed to the base element (uniform distribution of the sealing lacquer). In the ideal case, the sealing film is bonded to the base element in its entire surface area, except for the area of the sealing film located above the cavity opening.
シールフィルムをベース要素に接合するため、シールラッカー層（接合層）が、好ましくは均一に、例えば、ホットシールラッカー層の形態でシールフィルム又はベース要素に塗布する。次に、シールフィルム及びベース要素を互いに接触させて接合層がこれら２つの層相互間に存在するようにする。すると、圧力、及び、熱の作用下で、接合層は、これら２つの層を互いに固定する。それと同時に、接合層は、溶ける場合がある。密封手順後におけるシールラッカー層の表面構造は、とりわけ、密封ツールによっても決定される。これに関連して、２つの隣り合う箇所相互間のシールラッカー層の層厚さは、様々な場合がある。例えば、シールラッカー層は、断面が点状のネットワークを形成する場合がある。したがって、本発明の説明の前後関係における「層厚さ」という用語は、均一の層厚さ及び材料分布を備えた実施形態だけでなく、先行技術で知られているような不均一な層厚さ及び材料分布を含む。この場合、層厚さという用語は、対応の平均値を表す。ラッカーの分布が均一なシールラッカー層が好ましい。 In order to bond the sealing film to the base element, a sealing lacquer layer (bonding layer) is preferably applied uniformly, for example in the form of a hot sealing lacquer layer, to the sealing film or base element. The sealing film and base element are then brought into contact with each other so that a bonding layer exists between the two layers. Then, under the action of pressure and heat, the bonding layer fixes these two layers together. At the same time, the bonding layer may melt. The surface structure of the seal lacquer layer after the sealing procedure is also determined, inter alia, by the sealing tool. In this connection, the layer thickness of the seal lacquer layer between two adjacent points can vary. For example, the seal lacquer layer may form a network having a point-like cross section. Thus, the term “layer thickness” in the context of the description of the invention is not only for embodiments with uniform layer thickness and material distribution, but also for non-uniform layer thicknesses as known in the prior art. Including thickness and material distribution. In this case, the term layer thickness represents the corresponding average value. A seal lacquer layer with a uniform lacquer distribution is preferred.
表面のキャビティの開口部が少なくとも０．５ｍｍであり、好ましくは、１ｍｍであり、より好ましくは、２ｍｍであり、特に最も好ましくは、４ｍｍである幅にわたり、或いは、開口部の周囲全体にわたって密封されたブリスタが好ましい。 The opening of the surface cavity is at least 0.5 mm, preferably 1 mm, more preferably 2 mm, and most particularly preferably over a width that is 4 mm or over the entire circumference of the opening. Blisters are preferred.
本発明の目的を達成するため、即ち、シールラッカー層の水蒸気透過度を減少させるため、溶接、及び（又は）、結合手順後におけるシールラッカー層の高さが最高５μｍまでであるブリスタが提案される。平均高さが１μｍから４．５μｍであり、特に２μｍから４．５μｍであるのが特に好ましい。平均高さが２μｍから４μｍであるのが特に最も好ましい。比較の目的で説明すると、平均ブリスタの場合、ベース要素及びシールフィルムの高さから成る全高は、８０μｍのオーダのものである。高さは、ベース要素、及び、シールフィルムの平面に垂直なシームの寸法である。 In order to achieve the object of the invention, ie to reduce the water vapor permeability of the seal lacquer layer, a blister is proposed in which the height of the seal lacquer layer after the welding and / or bonding procedure is up to 5 μm. The The average height is 1 μm to 4.5 μm, particularly preferably 2 μm to 4.5 μm. Most preferably, the average height is from 2 μm to 4 μm. For comparison purposes, in the case of an average blister, the total height consisting of the height of the base element and the sealing film is of the order of 80 μm. Height is the dimension of the base element and the seam perpendicular to the plane of the seal film.
完成状態のブリスタのこの平均高さを達成するためには、密封手順前におけるシールラッカーの量は、最高１０ｇ／ｍ2までであるのが良い。１７ｇ／ｍ2から７ｇ／ｍ2であり、特に好ましくは、２ｇ／ｍ2から５．５ｇ／ｍ2の量であるのが好ましい。 In order to achieve this average height of the finished blister, the amount of seal lacquer prior to the sealing procedure should be up to 10 g / m 2 . It is preferably from 17 g / m 2 to 7 g / m 2 , particularly preferably from 2 g / m 2 to 5.5 g / m 2 .
シールラッカー層の絶対高さではなく、シールラッカー層の相対的表面を固有の特徴として近似により用いても良い。相対的表面は、外方に差し向けられた表面であり、かくして、水蒸気がシステムに侵入する場合に通ることができる断面表面である。相対的表面は、本発明によれば、ブリスタの全表面の最高０．０３５％までである。好ましくは、その値は、最高０．０３％までであり、より好ましくは、最高０．０２５％までであり、更により好ましくは、最高０．０２％までであり、特に最も好ましくは、最高０．０１５％までである。
「外方に視認できる表面」という用語は、シームの外方に差し向けられた表面であると理解されるべきである。これは、ブリスタの環境、即ち、空気、水蒸気に直接接触するシームの表面の部分であり、透過面である。
Rather than the absolute height of the seal lacquer layer, the relative surface of the seal lacquer layer may be used as an approximation by approximation. A relative surface is a surface that is directed outwards, and thus a cross-sectional surface through which water vapor can pass if it enters the system. The relative surface is, according to the invention, up to 0.035% of the total surface of the blister. Preferably, the value is up to 0.03%, more preferably up to 0.025%, even more preferably up to 0.02%, and most particularly preferably up to 0. Up to .015%.
The term “outwardly visible surface” should be understood as a surface directed outward of the seam. This is the part of the surface of the seam that is in direct contact with the blister environment, i.e. air, water vapor, and is the transmission surface.
「相対的表面」という用語は、外方に視認できる表面（又は表面積）と、薬剤ポケットからなるそれぞれのブリスタユニットに関する、シールラッカー層のシーム平面の縁長さを、シールラッカー層のシームの実際の長さで除算して得られる商との積として定義される。 The term “relative surface” refers to the seam plane edge length of the seal lacquer layer for each blister unit consisting of an outwardly visible surface (or surface area) and a drug pocket, and the actual seam of the seal lacquer layer. It is defined as the product of the quotient obtained by dividing by the length of.
シールラッカー層のシームの実際の長さは、シールフィルム、又は、ベース要素に平行な外方に視認できる表面の一成分である。 The actual length of the seam of the seal lacquer layer is a component of the seal film or the surface visible outwardly parallel to the base element.
シーム平面は、シームにより張られ、シールフィルムをベース要素から分離する想像上の表面である。この想像上のシーム平面は、シールフィルムで終端すべきである。その縁部は、当然のことながら、この平面内に位置する。個々の薬剤ポケットが並んで配置されているブリスタの場合、シーム平面の縁部は、主としてシールフィルムの終端によっては画定されず、薬剤ポケット、即ちキャビティ相互間の想像上の中央境界部によって画定される。シールフィルムの縁部と薬剤ポケットとの間に位置する薬剤ポケットが、それ以上存在しない場合、この場合、シールフィルムの縁部が認められるべきであり、又は、原理的には、想像上の中央境界部によって切断されたものと見なされる。この手順により、シーム平面は、個々の各キャビティ（薬剤ポケット）に関して標準化され、又は、各ブリスタは、あたかも、これがたった１つの薬剤ポケットを有するものとして取り扱われる。同一の原理を用いてシールラッカー層のシームの長さを求める。 The seam plane is an imaginary surface that is stretched by the seam and separates the sealing film from the base element. This imaginary seam plane should be terminated with a seal film. The edge is naturally located in this plane. In the case of blisters in which individual drug pockets are arranged side by side, the edge of the seam plane is not primarily defined by the end of the seal film, but by the imaginary center boundary between the drug pockets, ie cavities. The If there are no more drug pockets located between the edge of the seal film and the drug pocket, in this case the edge of the seal film should be recognized or, in principle, the imaginary center Considered to have been cut by the boundary. With this procedure, the seam plane is standardized for each individual cavity (drug pocket) or each blister is treated as if it had only one drug pocket. The seam length of the seal lacquer layer is determined using the same principle.
いま正方形シールフィルム、及び、これに寸法的に正確に適合したベース要素から成る正方向ブリスタを想像した場合、次の結果が得られ、即ち、シールラッカー層のシームの長さは、正方形の縁長さの４倍に等しい。 If we now imagine a positive blister consisting of a square sealing film and a base element dimensionally fitted to it, the following results are obtained: the seam length of the seal lacquer layer is the square edge Equal to 4 times the length.
かくして、シールラッカー層の外方に視認できる相対的表面（又は、表面積）は、シールラッカー層の外方に視認できる絶対的表面（又は、表面積）と同一である。 Thus, the relative surface (or surface area) visible outward of the seal lacquer layer is the same as the absolute surface (or surface area) visible outward of the seal lacquer layer.
次にブリスタを、ベース要素、及び、シールフィルムが同一のフィルムから成り、まず最初に中間が折り畳まれた正方形ブリスタとして想像した場合、２つの部品要素は、互いの頂部が折り畳まれ、又は、折り曲げられ、その結果、正方形ブリスタは、３つの縁の側部に密封表面を有し、第４の側部は、折り畳み側部である。 If one then imagines a blister as a square blister with the base element and the sealing film made of the same film and first folded in the middle, the two component elements are folded or folded on top of each other As a result, the square blister has a sealing surface on the side of the three edges and the fourth side is the folded side.
この場合、シールラッカー層のシームの長さは、正方形の縁長さの３倍に等しく、これに対し、シーム平面の縁長さは、正方形の縁長さの４倍に等しい。したがって、外方に視認できる相対的な表面は、絶対的表面の４／３倍であると算出される。 In this case, the seam length of the seal lacquer layer is equal to three times the edge length of the square, whereas the edge length of the seam plane is equal to four times the edge length of the square. Accordingly, the relative surface visible to the outside is calculated to be 4/3 times the absolute surface.
縁部により互いに連結された２つの個々の正方形ブリスタで形成されたブリスタの場合、状況は、上述した３つの密封縁部を備えたブリスタに類似している。 In the case of a blister formed of two individual square blisters connected to each other by edges, the situation is similar to a blister with three sealing edges as described above.
表面の相対的形態は、表面に関する基準点が常に、シーム平面の縁長さ全体が密封面として形成されたブリスタについて結果的に得られた表面であると理解される。 The relative form of the surface is understood to be the resulting surface for blisters where the reference point for the surface is always formed as a sealing surface over the entire edge length of the seam plane.
別の説明の仕方では、本発明は又、シールラッカー層を通る水蒸気透過によって説明できる。理想的には、静的平衡状態（「定常状態」）における透過率は、キャビティ内の大気湿度が約１６％、ブリスタの外部環境の大気湿度が７５％、温度が４０℃の状態で６箇月にわたって測定した場合、３２０μｇ／ｍｍ2以下のシールラッカー層であり、好ましくは、６０μｇ／ｍｍ2から２８０μｇ／ｍｍ2のシールラッカー層であり、より好ましくは、１２０μｇ／ｍｍ2から２８０μｇ／ｍｍ2のシールラッカー層であり、特により好ましくは、１２０μｇ／ｍｍ2から２５０μｇ／ｍｍ2のシールラッカー層以下である。 In another way of explaining, the invention can also be explained by water vapor permeation through the seal lacquer layer. Ideally, the transmittance in a static equilibrium state (“steady state”) is 6 months with about 16% atmospheric humidity in the cavity, 75% atmospheric humidity in the external environment of the blister, and a temperature of 40 ° C. when measured over a 320 [mu] g / mm 2 or less of the sealing lacquer layer, preferably from 60 [mu] g / mm 2 is sealed lacquer layer of 280 [mu] g / mm 2, more preferably, from 120 [mu] g / mm 2 in 280 [mu] g / mm 2 The seal lacquer layer is particularly preferably 120 μg / mm 2 to 250 μg / mm 2 or less.
定常状態は、シールラッカー層が水・水蒸気で飽和された状態であると理解される。 The steady state is understood to be a state in which the seal lacquer layer is saturated with water / steam.
特定の形態及び実施例：
本発明のブリスタの一実施形態は、ブリスタディスクに関する。これは、高さが、好ましくは、最高５ｍｍまでであり、直径が最高１５ｃｍまでである円筒形ディスク、又は、ベースプレートから成る。ウェル、又は、穴（又はキャビティ）が、ディスクの平面に垂直にディスクに形成される。ウェル、又は、穴は、好ましくは、ディスクの外縁部に形成され、１つ又は２つ以上のシールフィルムにより閉鎖されるのが良い。吸入調合物が、ウェル又は穴内に入れられる。ディスク形本体は、これに関連して、本発明に従って用いられる材料から成る。かかるディスクは、例えば、独国特許第３，３４８，３７０号明細書又は独国特許第３，３３６，４８６号明細書に記載された吸入器に使用できる。かかる吸入器は、薬剤ポケットがぎっしりと設けられたディスク形の丸いブリスタを収容するハウジングを有する。吸入器は、とりわけ、ピンを有し、このピンは、薬剤がチャンバ内に放出されてマウスピースを介して吸入できるようにするために、ピンが薬剤ポケットを開くことができるように配置されている。
Specific forms and examples:
One embodiment of the blister of the present invention relates to a blister disk. This consists of a cylindrical disk or base plate whose height is preferably up to 5 mm and up to 15 cm in diameter. Wells or holes (or cavities) are formed in the disk perpendicular to the plane of the disk. Wells or holes are preferably formed in the outer edge of the disc and closed by one or more sealing films. An inhalation formulation is placed in the well or hole. In this context, the disc-shaped body consists of the material used according to the invention. Such a disc can be used, for example, in the inhaler described in German Patent 3,348,370 or German Patent 3,336,486. Such inhalers have a housing that houses a disc-shaped round blister with a large drug pocket. The inhaler has, inter alia, a pin that is arranged so that the pin can open the drug pocket so that the drug can be released into the chamber and inhaled through the mouthpiece. Yes.
別の実施形態では、容器は、独国特許第４，１０６，３７９号明細書に記載されているように、列をなした数個の直線状に配置された薬剤ポケットを備えたストリップ形の可撓性ブリスタである。ブリスタは、互いに剥がすことができ、薬剤を収容する少なくとも１つの容器を構成する少なくとも２つの材料ストリップから成る。 In another embodiment, the container is in the form of a strip with several linearly arranged drug pockets as described in DE 4,106,379. Flexible blister. The blister consists of at least two strips of material that can be peeled from each other and constitute at least one container for containing the medicament.
関連の吸入器は、ブリスタを開けるために、２つの材料ストリップを開きステーションのところで互いに剥がす装置を備えている。ユーザは、開かれた容器から、これに連結されている出口部品、例えば、マウスピースを介して粉末状薬剤を吸入することができる。これに関連して、材料ストリップのうちの一方は、複数のポケットを備えたキャリヤストリップでもあり、他方の材料ストリップは、カバーストリップである。この場合、各ポケット及びカバーストリップの隣接領域は、容器を形成する。キャリヤストリップとカバーストリップを互いに剥がす駆動装置を開きステーションのところに設けるのが良い。この駆動装置は、例えば、カバーストリップを駆動係合状態に保持する２つの駆動ホイール（例えば歯車）から成る。この場合も又、各々の個別的ブリスタキャビティは、吸入器中の一種の貯蔵チャンバを構成し、この貯蔵チャンバは、空気チャネルを介してマウスピースに結合される。 The associated inhaler is equipped with a device that opens two material strips and peels them off at a station to open the blister. The user can inhale the powdered drug from the opened container through an outlet part connected to the container, for example, a mouthpiece. In this connection, one of the material strips is also a carrier strip with a plurality of pockets and the other material strip is a cover strip. In this case, the adjacent areas of each pocket and cover strip form a container. A drive may be provided at the opening station to peel the carrier strip and cover strip from each other. This drive device comprises, for example, two drive wheels (eg gears) that hold the cover strip in drive engagement. Again, each individual blister cavity constitutes a kind of storage chamber in the inhaler, which is connected to the mouthpiece via an air channel.
本発明のブリスタの特に好ましい改造例では、ブリスタの外方に差し向けられた縁部は、折り重ねられ、又は、折り曲げられ、オプションとして、折り曲げ縁部は、ブリスタの内方に向いた領域に結合され、又は、溶接される。好ましくは、折り畳み縁部は、ベース要素又はシールフィルムまで完全に折り返される。折り曲げ縁部は、縁部から最高４ｍｍまでであり、好ましくは、最高２ｍｍまでであり、特に好ましくは、最高１ｍｍまでである位置するのが良い。折り畳みは、２重の効果、即ち、一方においては、キャビティと縁部との間の距離を長くすることができるので水蒸気の透過経路が長くなるという効果を有し、及び、他方において、折り畳み縁部それ自体が、絞り部、及び、かくして、もう１つの透過バリヤを構成するという効果を有する。キャビティの縁部と、この最も近くに位置する縁部との間の好ましい距離は、少なくとも１ｍｍであり、好ましくは、少なくとも２ｍｍであり、特により好ましくは、少なくとも３ｍｍである。上述したように、かかる距離は、必要ならば、折り畳み方式により長くすることができる。 In a particularly preferred modification of the blister of the invention, the edge directed outwards of the blister is folded or folded, and optionally the folding edge is in a region facing inward of the blister. Combined or welded. Preferably, the folding edge is fully folded back to the base element or the sealing film. The folding edge is located up to 4 mm from the edge, preferably up to 2 mm, particularly preferably up to 1 mm. The folding has a double effect, i.e., on the one hand, the distance between the cavity and the edge can be increased so that the water vapor transmission path is lengthened, and on the other hand, the folding edge. The part itself has the effect of constituting a throttle part and thus another transmission barrier. A preferred distance between the edge of the cavity and this nearest edge is at least 1 mm, preferably at least 2 mm, particularly preferably at least 3 mm. As described above, such a distance can be increased by a folding method if necessary.
上記に対して代替的に、又は、追加的に、各々の外縁部の表面を更に別のシールフィルム（ラミネート層に垂直である）で更に覆うのが良い。この別のシールフィルムは、たとえ、これがブリスタの最も上側の層、及び、最も下側の層とオーバーラップする場合があるにもかかわらず、外縁部に制限されるのが良く、又は、折り畳み縁部の場合、外縁部を覆うのが良い。別のシールフィルムは、第１のシールフィルムと同種の材料のものであるのが良く、例えば、アルミニウムフィルムであるのが良い。 Alternatively or additionally to the above, the surface of each outer edge may be further covered with a further sealing film (perpendicular to the laminate layer). This separate sealing film may be constrained to the outer edge, even though it may overlap with the uppermost layer and the lowermost layer of the blister, or the folding edge In the case of a part, it is good to cover an outer edge part. Another sealing film may be of the same material as the first sealing film, for example, an aluminum film.
好ましい実施形態では、ベース要素は、アルミニウムフィルムから成り、同様に、シールフィルムは、アルミニウムフィルムから成る。シールラッカー層が、ベース要素とシールフィルムとの間に介在して設けられる。 In a preferred embodiment, the base element consists of an aluminum film and likewise the sealing film consists of an aluminum film. A seal lacquer layer is interposed between the base element and the seal film.
別の好ましい実施形態では、ベース要素は、プラスチック層で覆われたアルミニウムフィルムから成る。この上にはシールラッカー層が位置し、このシールラッカー層の上にはアルミニウムのシールフィルムが位置する。この場合、又は、これに類似した場合、プラスチック層は、同様に、できるだけ薄く保たれる。プラスチック層は、接着剤層を介してベース要素のアルミニウムフィルムに接合され、接着剤層は、理想的には、シールラッカー層よりも薄く、好ましくは、シールラッカー層の厚さの半分未満であり、少なくとも２．５μｍ未満である。プラスチック層は、好ましくは、５０μｍ以下であり、より好ましくは、４０μｍ以下であり、特に好ましくは、３０μｍ以下である厚さを有する。ベース要素と関連して上述したプラスチックのうちの１つは、プラスチック、即ち、ＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）、ＣＯＣ（シクロオレフィンコポリマー、例えば、Ｔｏｐａｓ（登録商標））、コシクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、ポリクロロトリフルオロエチレン（例えば、ＡＣＬＡＲ（登録商標））、ポリエチレン（例えば、高密度ポリエチレン又は低密度ポリエチレン）、ポリプロピレン、ポリ（塩化ビニリデン）（ＰＶＤＣ）、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリアミド、又は、他のプラスチックとして用いられるのが良い。ＰＶＣが好ましい。 In another preferred embodiment, the base element consists of an aluminum film covered with a plastic layer. A seal lacquer layer is located on this, and an aluminum seal film is located on this seal lacquer layer. In this case or similar, the plastic layer is likewise kept as thin as possible. The plastic layer is bonded to the aluminum film of the base element via an adhesive layer, which is ideally thinner than the seal lacquer layer, preferably less than half the thickness of the seal lacquer layer , At least less than 2.5 μm. The plastic layer preferably has a thickness of 50 μm or less, more preferably 40 μm or less, and particularly preferably 30 μm or less. One of the plastics described above in connection with the base element is a plastic, namely PVC (polyvinyl chloride), COC (cycloolefin copolymer, eg Topas®), cocycloolefin polymer (COP), Polychlorotrifluoroethylene (eg ACLAR®), polyethylene (eg high density polyethylene or low density polyethylene), polypropylene, poly (vinylidene chloride) (PVDC), polyethylene terephthalate, polycarbonate, polyester, polyacrylate, polyamide Alternatively, it may be used as another plastic. PVC is preferred.
特に好ましいアルミニウム複合ブリスタの層構造は、次のようなものであり、即ち、フロアフィルムの外側に位置する層は、ポリアミドから成り、この層は、例えば、二軸延伸される。以下のアルミニウム層は、水蒸気バリヤとして働き、例えば、接着剤・結合剤によりポリアミド層に接合される。用いられるアルミニウムは、良好な常温加工性を示す合金、例えば、合金ＡＡ８０２１Ｂである。製品の方に向いたプラスチック層は、接着剤によってアルミニウム層に結合される。ＰＶＣのプラスチック層は、先の段落に記載されているような厚さを有する。カバーフィルムは、ホットシールラッカーの層（例えば、厚さ４μｍから９μｍの層）が被着されたアルミニウム層から成る。この層をローラ塗り法によって塗布するのが良い。カバーフィルムを熱及び圧力の作用下で成形ベースフィルムに封着した場合、ホットシールラッカーが溶けてフロアフィルムのプラスチック層に結合する。一般に、印刷プレラッカー（prelacquer）が、アルミニウム層の外側に被着され、この外側上には、製品の詳細、例えば、名称、製造業者、不定の日付等を印刷することができる。この印刷を摩耗しないよう保護するために、保護ラッカーを更に塗布するのが良い。 The layer structure of a particularly preferred aluminum composite blister is as follows: a layer located outside the floor film is made of polyamide, and this layer is, for example, biaxially stretched. The following aluminum layer acts as a water vapor barrier and is joined to the polyamide layer by, for example, an adhesive / binder. The aluminum used is an alloy that exhibits good room temperature workability, such as alloy AA8021B. The plastic layer facing the product is bonded to the aluminum layer by means of an adhesive. The plastic layer of PVC has a thickness as described in the previous paragraph. The cover film consists of an aluminum layer to which a layer of hot seal lacquer (for example a layer with a thickness of 4 μm to 9 μm) is applied. This layer may be applied by roller coating. When the cover film is sealed to the molded base film under the action of heat and pressure, the hot seal lacquer melts and bonds to the plastic layer of the floor film. In general, a printing prelacquer is applied to the outside of the aluminum layer on which product details such as name, manufacturer, indefinite date, etc. can be printed. In order to protect the print from abrasion, it is better to apply a protective lacquer.
別の実施形態では、上述した実施形態の各々を、少なくとも最も外側のシームが２つのアルミニウムフィルム及びシールラッカー層により形成されるような仕方で一段と改良することができる。別の層、例えばプラスチック層を、これらアルミニウム層（包囲された層）相互間に形成するのが良い。しかしながら、この場合、包囲層の寸法（長さ及び幅）は、２つの上述のアルミニウム層の寸法よりも幾分小さく保たれる。このようにすると、ブリスタの外縁部は、包囲層のうちの一方が外縁部を直接密封しない状態で、シールラッカー層により互いに結合された２つのアルミニウムフィルムからそれ自体形成されるウェブによって構成されるようにすることが保証される。また、水蒸気の透過のための最小限の表面が、このようにして形成される。例えば、プラスチックのトラフフィルムをこのようにしてフロア側アルミニウムフィルム及びカバー側アルミニウムフィルムにより完全に包囲することができ、その結果、プラスチックトラフの縁部も又、アルミニウムフィルムによって包囲されるようになる。 In another embodiment, each of the above-described embodiments can be further improved in such a way that at least the outermost seam is formed by two aluminum films and a seal lacquer layer. Another layer, for example a plastic layer, may be formed between these aluminum layers (enclosed layers). In this case, however, the dimensions (length and width) of the envelope layer are kept somewhat smaller than the dimensions of the two aforementioned aluminum layers. In this way, the outer edge of the blister is constituted by a web formed itself from two aluminum films joined together by a seal lacquer layer, with one of the envelope layers not directly sealing the outer edge. Is guaranteed to do so. Also, a minimal surface for water vapor transmission is formed in this way. For example, a plastic trough film can thus be completely surrounded by a floor side aluminum film and a cover side aluminum film, so that the edges of the plastic trough are also surrounded by the aluminum film.
好ましい薬剤調合物：
粉末吸入器に関して本発明に従って受け器内に存在する吸入調合物に利用される好ましい等級の有効成分は、抗コリン作動薬、抗ムスカリン作用薬（antimuscarinic(s) ）、ステロイド、ＰＤＥ−ＩＶ阻害薬、ＬＴＤ４拮抗薬及びＥＧＦＲキナーゼ阻害薬である。抗コリン作動薬、特にチオトロピウムが特に好ましい。チオトロピウムは、特に最も好ましくは、トロピウムブロミドモノヒドレートの形態で存在する。したがって、本発明の一観点は、トロピウムブロミドモノヒドレートを収容した本発明のブリスタに関する。
Preferred pharmaceutical formulations:
Preferred grades of active ingredients utilized in inhalation formulations present in the receptacle according to the present invention with respect to powder inhalers are anticholinergics, antimuscarinic (s), steroids, PDE-IV inhibitors , LTD4 antagonists and EGFR kinase inhibitors. Anticholinergics, particularly tiotropium, are particularly preferred. Tiotropium is most particularly preferably present in the form of tropium bromide monohydrate. Accordingly, one aspect of the present invention relates to the blister of the present invention containing tropium bromide monohydrate.
本発明のブリスタに用いられる吸入粉末は、有効成分とは別に、好ましくは、少なくとも１つの補助物質を更に含む。これは、補助物質粒子の平均粒径（例えば、１５μｍから８０μｍ）に関して均一である補助物質フラクションから成り、又は、オプションとして、平均粒径が１５μｍから８０μｍの粗い補助物質と平均粒径が１μｍから９μｍの細かい補助物質の混合物であっても良い。粗い補助物質フラクションと細かい補助物質フラクションの補助物質混合物を採用する場合、補助物質の総量に対する細かい補助物質の割合は、好ましくは、１％から２０％である。 In addition to the active ingredient, the inhalable powder used in the blister of the present invention preferably further comprises at least one auxiliary substance. This consists of an auxiliary material fraction that is uniform with respect to the average particle size of the auxiliary material particles (for example 15 μm to 80 μm) or, optionally, a coarse auxiliary material with an average particle size of 15 μm to 80 μm and an average particle size of 1 μm to It may be a mixture of 9 μm fine auxiliary substances. When employing an auxiliary substance mixture of coarse auxiliary substance fraction and fine auxiliary substance fraction, the ratio of fine auxiliary substance to the total amount of auxiliary substance is preferably 1% to 20%.
生理学的に適合性のある補助物質として、例えば、単糖類（例えば、グリコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マルトース）、少糖類及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、又は、これら補助物質の相互の混合物を挙げることができる。好ましくは、単糖類又は二糖類が用いられ、具体的には、ラクトース、又は、グルコースが、これらの水和物の形態で（これには限定されない）用いられる。本発明の範囲内において、ラクトースが、特に好ましく用いられ、ラクトースモノヒドレートが、特に最も好ましく用いられる。 Physiologically compatible auxiliary substances include, for example, monosaccharides (eg, glycolose or arabinose), disaccharides (eg, lactose, sucrose, maltose), oligosaccharides and polysaccharides (eg, dextran), polyalcohols (eg, Sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliary substances with one another. Preferably, monosaccharides or disaccharides are used. Specifically, lactose or glucose is used in the form of (but not limited to) these hydrates. Within the scope of the present invention, lactose is particularly preferably used and lactose monohydrate is most particularly preferably used.
本発明によれば、包装材の内部と周囲との間の物質交換を最小限に抑えることができる。 According to the present invention, material exchange between the inside and the surrounding of the packaging material can be minimized.
代表的なブリスタの形態が図１から図４に例示として示されている。 A typical blister configuration is shown by way of example in FIGS.
図１は、水蒸気に関して平均密封シーム（継ぎ目）長さＵを定める密封シーム寸法を備えたブリスタポケットの一例を示している。ブリスタは、平面図で示している。ブリスタポケットの外側長さＬ（外側の端から外側の端まで）は、例えば、３６．５ｍｍであり、キャビティの長さｌは、２８．５ｍｍであり、外側幅は、２５．５ｍｍであり、キャビティの幅は、１７．５ｍｍである。他の実施形態では、ブリスタキャビティの容積は、表面積が２２．５ｍｍ2の場合２１ｍｍ3であり、即ち、ブリスタの長さＬ（外側の端から外側の端まで）は、約１３ｍｍであり、キャビティの長さｌ（スモール・エル）は、４ｍｍであり、外側幅は、７．５ｍｍであり、キャビティの幅は、２．６５ｍｍである。 FIG. 1 shows an example of a blister pocket with a sealed seam dimension that defines an average sealed seam length U for water vapor. The blister is shown in plan view. The outer length L (from the outer end to the outer end) of the blister pocket is, for example, 36.5 mm, the cavity length l is 28.5 mm, the outer width is 25.5 mm, The width of the cavity is 17.5 mm. In another embodiment, the volume of the blister cavity is 21 mm3 for a surface area of 22.5 mm2, i.e. the blister length L (from the outer end to the outer end) is about 13 mm and the length of the cavity The length l (small el) is 4 mm, the outer width is 7.5 mm, and the cavity width is 2.65 mm.
図２は、透過経路ｄ、及び、透過表面（シールラッカー層の外方に差し向けられた表面）Ｄを示している。 FIG. 2 shows a permeation path d and a permeation surface (surface directed outward of the seal lacquer layer) D.
図３では、複数のカップ・キャビティ（６）を備えた本発明の代表的なブリスタ（１）が、平面図で示されている。 In FIG. 3, a typical blister (1) of the present invention with a plurality of cup cavities (6) is shown in plan view.
図４は、ブリスタを断面で示しており、カップ（６）が１つだけ示されている。ブリスタは、医薬製品を収容する互いに接合されていない複数のカップ（３）を備えた熱成形フィルム上に位置するシールフィルム（２）と、下側トラフ層（４）と、トラフ層（４）の下に位置する保護層（５）とから成っている。 FIG. 4 shows the blister in cross section, with only one cup (6) shown. The blister comprises a sealing film (2) located on a thermoformed film with a plurality of unjoined cups (3) containing a pharmaceutical product, a lower trough layer (4), and a trough layer (4) And a protective layer (5) located underneath.
矢印Ａは、カバー層（２）に向いており、カバー層（２）を通る水分の拡散経路を示すようになっている。 The arrow A faces the cover layer (2) and indicates a moisture diffusion path through the cover layer (2).
矢印Ｂは、フロア側層（３，４，５）に向いており、フロア層を通る水分の拡散経路を示すようになっている。 The arrow B is directed to the floor side layer (3, 4, 5), and indicates a moisture diffusion path through the floor layer.
矢印Ｃは、カバー層とフロア層との間の連結部、及び、水分が、ブリスタのこの領域を通る際に取ることができる経路に向いている。 The arrow C points to the connection between the cover layer and the floor layer and the path that moisture can take as it passes through this region of the blister.
図５ａ、図５ｂ、図５ｃは、カバー側シールフィルム（７）と、フロア側アルミニウムフィルム（９）と、これらフィルム相互間に位置するプラスチックフィルム（８）とから成る形態を示しており、プラスチックフィルムは、アルミニウムフィルム（７），（９）によって完全に包囲されている。図５ａは、平面図であり、カバーフィルム（７）は、フロアフィルム（９）と丁度同じ広さのものであり、このフロアフィルムの上に位置している（図示せず）。図５ｂは、図５ａにおける直線Ｄに沿う断面を示し、図５ｃは、図５ａにおける直線Ｅに沿う断面を示している。シールラッカー層は、図示されていない。 FIGS. 5a, 5b, and 5c show a form of a cover side sealing film (7), a floor side aluminum film (9), and a plastic film (8) positioned between these films. The film is completely surrounded by aluminum films (7), (9). FIG. 5a is a plan view, wherein the cover film (7) is just as wide as the floor film (9) and is located on this floor film (not shown). 5b shows a cross section along the straight line D in FIG. 5a, and FIG. 5c shows a cross section along the straight line E in FIG. 5a. The seal lacquer layer is not shown.
本発明の範囲内で、以下の順序の層を有するブリスタが好ましい。 Within the scope of the present invention, blisters having the following order of layers are preferred.
シールフィルムが、ペーパー（２０ｇ／ｍ2から１００ｇ／ｍ2）、又はｍラッカー（０．５から３ｇ／ｍ2）の第１の層（即ち、最も外側の層）と、その下に位置する厚さが、好ましくは、５μｍから２０μｍであり、より好ましくは、１０μｍから１５μｍであるポリエチレンテレフタレートの第２の層（２）と、厚さが、好ましくは、１０μｍから６０μｍ、より好ましくは、１０μｍから５０μｍであり、特に最も好ましくは、１５μｍから４０μｍであるアルミニウムフィルムの層とから成っている。 A sealing film is located below the first layer (ie, the outermost layer) of paper (20 g / m 2 to 100 g / m 2 ), or m lacquer (0.5 to 3 g / m 2 ). A second layer (2) of polyethylene terephthalate having a thickness of preferably 5 μm to 20 μm, more preferably 10 μm to 15 μm, and a thickness of preferably 10 μm to 60 μm, more preferably 10 μm. To 50 μm, most preferably consisting of a layer of aluminum film that is 15 μm to 40 μm.
医薬製品（３）を収容するベース要素は、かかるシールフィルムの下に配置されており、このベース要素は、例えば、厚さが、好ましくは、３０μｍから５００μｍであり、特に好ましくは、６０μｍから３００μｍである三層フィルム（４）で形成されている。このフィルムは、まず、最初に、医薬製品に当たる側に、厚さが、好ましくは、１０μｍから２００μｍであり、特に好ましくは、２０μｍから７０μｍであるＰＶＣ層を有すると共に次に厚さが、好ましくは、３０μｍから６０μｍであり、特に好ましくは、３５μｍから５０μｍであるアルミニウム層を有している。このアルミニウム層は、厚さが、好ましくは、１０μｍから４０μｍであり、特に好ましくは、２０μｍから３０μｍであるポリアミドの層で覆われている。 A base element containing the pharmaceutical product (3) is arranged under such a sealing film, which base element has, for example, a thickness of preferably 30 μm to 500 μm, particularly preferably 60 μm to 300 μm. It is formed with the three-layer film (4) which is. The film first has a PVC layer with a thickness of preferably 10 μm to 200 μm, particularly preferably 20 μm to 70 μm on the side facing the pharmaceutical product, and then a thickness of preferably 30 μm to 60 μm, particularly preferably an aluminum layer of 35 μm to 50 μm. This aluminum layer is preferably covered with a polyamide layer having a thickness of 10 μm to 40 μm, particularly preferably 20 μm to 30 μm.
これに関連して、個別的な層、例えば、ペーパー層を省いても良い。本発明のホットシールラッカー層は、説明を分かりやすくするために、ここでは考慮されていないが、それにもかかわらず、ベース要素とシールフィルムとの間に位置している。 In this connection, individual layers, for example paper layers, may be omitted. The hot seal lacquer layer of the present invention is not considered here for the sake of clarity, but is nevertheless located between the base element and the seal film.
ブリスタの別の実施形態は、次の順序の層（上から下へ）、即ち、ほぼラッカー層、印刷インキ層、保護ラッカー層、３８μｍのシールフィルム（アルミニウムフィルム）、ホットシールラッカー層、キャビティを備えた３０μｍのフロア層（ＰＶＣフィルム）、接着剤層、４５μｍのアルミニウムフィルム、接着剤層、ｏＰＡ（配向ポリアミド）の２５μｍのフィルムを有している。 Another embodiment of the blister consists of the following sequence of layers (from top to bottom): approximately lacquer layer, printing ink layer, protective lacquer layer, 38 μm seal film (aluminum film), hot seal lacquer layer, cavity It has a 30 μm floor layer (PVC film), an adhesive layer, a 45 μm aluminum film, an adhesive layer, and a 25 μm film of oPA (oriented polyamide).
別の実施形態は、３つのフィルム、即ち、第１に、厚さ３８μｍのアルミニウムのカバー層のカバーフィルム、次に、医薬製品を収容する厚さ２５０μｍのＰＶＣのトラフフィルム、最後に、かかるトラフフィルムの下に位置していて、厚さ４５μｍのアルミニウム層及び厚さ２５μｍのポリアミドのフロア側閉塞層から成るフィルムで形成されたブリスタである。本発明のシールラッカー層は、ベース要素（この場合、トラフフィルム）とその上に位置するアルミニウムのシールフィルムとの間に位置している。 Another embodiment consists of three films: first a cover film of a 38 μm thick aluminum cover layer, then a 250 μm thick PVC trough film containing a pharmaceutical product, and finally such a trough. A blister located under the film and formed of a 45 μm thick aluminum layer and a 25 μm thick polyamide floor side blocking layer. The seal lacquer layer of the present invention is located between the base element (in this case the trough film) and the aluminum seal film located thereon.
１ ブリスタ
２ シートフィルム
３ カップ
４ トラフ層
５ 保護層
６ カップ
７ カバー側シートフィルム
８ プラスチックフィルム
９ フロア側アルミニウムフィルム
1
Claims (13)
（ａ）少なくとも一方の側が開いた少なくとも１つのキャビティを備えるベース要素と、
（ｂ）前記少なくとも１つのキャビティの前記少なくとも１つの開口部を閉鎖して前記薬剤調合物が入れられた中空空間を形成するためのシールフィルムとを有し、シールラッカー層が、前記ベース要素と前記シールフィルムとの間に位置している、ブリスタにおいて、
前記シールラッカー層の高さは、最大５μｍまでであり、前記高さは、好ましくは、１μｍから４．５μｍであり、より好ましくは、２μｍから４．５μｍであり、特に最も好ましくは、２から４μｍである、
ことを特徴とするブリスタ。 A blister containing one or more individual doses of a pharmaceutical formulation, preferably an inhalation formulation, each said individual dose being present in a completely sealed cavity And the blister is
(A) a base element comprising at least one cavity open on at least one side;
(B) a seal film for closing the at least one opening of the at least one cavity to form a hollow space containing the drug formulation, wherein a seal lacquer layer comprises the base element; In the blister located between the sealing film,
The height of the seal lacquer layer is up to 5 μm, the height is preferably from 1 μm to 4.5 μm, more preferably from 2 μm to 4.5 μm, most particularly preferably from 2 4 μm,
Blister characterized by that.
（ａ）少なくとも一方の側が開いた少なくとも１つのキャビティを備えるベース要素と、
（ｂ）前記少なくとも１つのキャビティの前記少なくとも１つの開口部を閉鎖して前記薬剤調合物が入れられた中空空間を形成するためのシールフィルムとを有し、シールラッカー層が、前記ベース要素と前記シールフィルムとの間に位置している、ブリスタにおいて、
前記シールラッカー層の外方に視認できる相対的表面は、密閉された前記ブリスタの表面全体の最高０．０３５％までを占め、好ましくは、最高０．０３％までを占め、より好ましくは、最高０．０２５％までを占め、特により好ましくは、最高０．０２％までを占め、特に最も好ましくは、最高０．０１５％までを占める、
ことを特徴とするブリスタ。 A blister containing one or more individual doses of a pharmaceutical formulation, preferably an inhalation formulation, each said individual dose being present in a completely sealed cavity And the blister is
(A) a base element comprising at least one cavity open on at least one side;
(B) a seal film for closing the at least one opening of the at least one cavity to form a hollow space containing the drug formulation, wherein a seal lacquer layer comprises the base element; In the blister located between the sealing film,
The relative surface visible to the outside of the seal lacquer layer accounts for up to 0.035%, preferably up to 0.03%, more preferably up to 0.03% of the entire surface of the sealed blister. Occupy up to 0.025%, particularly preferably occupy up to 0.02%, and most particularly preferably occupy up to 0.015%,
Blister characterized by that.
（ｅ）少なくとも一方の側が開いた少なくとも１つのキャビティを備えるベース要素と、
（ｆ）前記少なくとも１つのキャビティの前記少なくとも１つの開口部を閉鎖して前記薬剤調合物が入れられた中空空間を形成するためのシールフィルムとを有し、シールラッカー層が、前記ベース要素と前記シールフィルムとの間に位置している、ブリスタにおいて、
静的平衡状態で前記シールラッカー層を通る水蒸気の透過度は、キャビティ内の相対的大気湿度が１６％、ブリスタの外部環境の大気湿度が７５％、温度が４０℃の状態で６箇月にわたって測定して３２０μｇ／ｍｍ2のシールラッカー層であり、好ましくは、６０μｇ／ｍｍ2から２８０μｇ／ｍｍ2のシールラッカー層であり、より好ましくは、１２０μｇ／ｍｍ2から２８０μｇ／ｍｍ2のシールラッカー層であり、特により好ましくは、１２０μｇ／ｍｍ2から２５０μｇ／ｍｍ2のシールラッカー層である、
ことを特徴とするブリスタ。 A blister containing one or more individual doses of a pharmaceutical formulation, preferably an inhalation formulation, each said individual dose being present in a completely sealed cavity And the blister is
(E) a base element comprising at least one cavity open on at least one side;
(F) a sealing film for closing the at least one opening of the at least one cavity to form a hollow space containing the drug formulation, wherein a seal lacquer layer comprises the base element; In the blister located between the sealing film,
The permeability of water vapor through the seal lacquer layer in static equilibrium is measured over 6 months with a relative atmospheric humidity in the cavity of 16%, an ambient humidity of the blister exterior of 75%, and a temperature of 40 ° C. a sealing lacquer layer of 320 [mu] g / mm 2 and, preferably, a sealing lacquer layer of 280 [mu] g / mm 2 from 60 [mu] g / mm 2, more preferably from 120μg / mm 2 280μg / mm 2 in a sealing lacquer layer And more particularly preferably a seal lacquer layer of 120 μg / mm 2 to 250 μg / mm 2 ,
Blister characterized by that.
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