JP2015098439A - Patch - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はジクロフェナクまたはその塩を含有する貼付剤に関するものである。さらに詳しくは、ジクロフェナクまたはその塩の皮膚透過性が高く、経皮吸収性の良好な貼付剤に関する。 The present invention relates to a patch containing diclofenac or a salt thereof. More specifically, the present invention relates to a patch having high skin permeability of diclofenac or a salt thereof and good transdermal absorbability.
薬物の経皮吸収を図る場合、薬物を粘着基剤等に配合して貼付剤とすることが行なわれている。近年では、貼付剤中に多量の水を構成成分として含有するパップ剤よりも、より粘着性に優れたテープ剤が使用されることが多い。このテープ剤の粘着基剤としては、ゴム系、アクリル系、シリコーン系等の親油性粘着基剤が使用される。中でもゴム系の粘着基剤は、他の粘着基剤に比較して添加剤の配合が容易であるため、広く用いられている（特許文献１〜３）。
しかし、ゴム系の粘着基剤を用いた貼付剤においても、充分な薬物の放出性が確保できない、あるいは貼付剤に通常添加されている粘着付与剤に起因する皮膚刺激が発生する等の問題が指摘されていた。
一方、ジクロフェナクまたはその塩を含有する貼付剤は、パップ剤や、ゴム系粘着剤を用いたテープ剤が既に市販されている（非特許文献１）。しかしながら、既存のテープ剤にはロジンエステル等の粘着付与剤が使用されているため、皮膚刺激性が高くなる可能性があるほか、既存のパップ剤およびテープ剤に対し、さらに効果の高い貼付剤が求められている。In order to achieve percutaneous absorption of a drug, the drug is mixed with an adhesive base or the like to form a patch. In recent years, a tape agent having higher adhesiveness is often used than a cataplasm containing a large amount of water as a constituent component in a patch. As the adhesive base of this tape agent, a lipophilic adhesive base such as rubber, acrylic or silicone is used. Among these, rubber-based adhesive bases are widely used because additives can be easily blended as compared with other adhesive bases (Patent Documents 1 to 3).
However, even in a patch using a rubber-based adhesive base, there is a problem that sufficient drug release cannot be secured or skin irritation caused by a tackifier usually added to the patch occurs. It was pointed out.
On the other hand, as a patch containing diclofenac or a salt thereof, a cataplasm or a tape using a rubber adhesive is already on the market (Non-patent Document 1). However, since existing tape preparations use a tackifier such as rosin ester, skin irritation may be increased, and patches that are more effective than existing patch preparations and tape preparations. Is required.
本発明の目的は、十分な粘着性を有しながら低皮膚刺激性であり、かつジクロフェナクまたはその塩の皮膚透過性が良好で、十分な経皮吸収性を示す貼付剤を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a patch having sufficient adhesiveness, low skin irritation, good skin permeability of diclofenac or a salt thereof, and sufficient transdermal absorption. .
本発明者らは、上記課題の解決のため鋭意研究を重ねた結果、粘着基剤として、熱可塑性エラストマーと該エラストマーに対して多量の流動パラフィンを用いることで、粘着付与剤を含有させなくても、十分な粘着性を有しつつ皮膚刺激性を低減することができ、かつジクロフェナクまたはその塩およびその溶解剤を含有させた場合に、良好な皮膚透過性が見られ、十分な経皮吸収性を示すジクロフェナクまたはその塩の貼付剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive research to solve the above problems, the present inventors have used a thermoplastic elastomer and a large amount of liquid paraffin as the adhesive base, so that no tackifier is contained. However, when it contains diclofenac or a salt thereof and a solubilizing agent, good skin permeability can be seen and sufficient percutaneous absorption can be achieved. The present inventors have found that a patch of diclofenac or a salt thereof exhibiting properties can be obtained, and the present invention has been completed.
すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。
（１）支持体上に薬物を保持する粘着層が形成された貼付剤であって、前記粘着層は、熱可塑性エラストマー、該エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える流動パラフィン、ジクロフェナクまたはその塩およびその溶解剤を含み、かつ、粘着付与剤を含んでいてもよく、その粘着層中における含有量が１０重量％以下である、貼付剤。
（２）粘着層中の流動パラフィン含量が６０重量％以上である上記（１）に記載の貼付剤。
（３）熱可塑性エラストマーが、スチレン系ブロック共重合体である上記（１）または（２）に記載の貼付剤。
（４）スチレン系ブロック共重合体が、スチレン−イソプレンースチレン共重合体である上記（３）記載の貼付剤。
（５）粘着層中に粘着付与剤を含まない上記（１）〜（４）のいずれかに記載の貼付剤。
（６）溶解剤として、アミド系溶媒、液状の有機酸から選択される１種または２種以上を含有する、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の貼付剤。
（７）溶解剤として、アミド系溶媒および液状の有機酸を含有する、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の貼付剤。
（８）ジクロフェナクが、ヒドロキシエチルピロリジン塩である、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の貼付剤。That is, the gist of the present invention is as follows.
(1) A patch in which an adhesive layer for holding a drug is formed on a support, the adhesive layer comprising a thermoplastic elastomer, liquid paraffin, diclofenac exceeding 300 parts by weight relative to 100 parts by weight of the elastomer or A patch comprising the salt and a solubilizer, and may contain a tackifier, and the content in the adhesive layer is 10% by weight or less.
(2) The patch according to (1) above, wherein the content of liquid paraffin in the adhesive layer is 60% by weight or more.
(3) The patch according to (1) or (2) above, wherein the thermoplastic elastomer is a styrene block copolymer.
(4) The patch according to (3) above, wherein the styrenic block copolymer is a styrene-isoprene-styrene copolymer.
(5) The patch according to any one of (1) to (4), wherein the adhesive layer does not contain a tackifier.
(6) The patch according to any one of (1) to (5) above, which contains one or more selected from an amide solvent and a liquid organic acid as a solubilizer.
(7) The patch according to any one of (1) to (6) above, which contains an amide solvent and a liquid organic acid as a solubilizer.
(8) The patch according to any one of (1) to (7), wherein diclofenac is a hydroxyethylpyrrolidine salt.
本発明の貼付剤は、皮膚に貼付した際に十分な粘着性を有しながら、皮膚刺激性が低減され、ジクロフェナクまたはその塩の皮膚透過性も良好で、経皮吸収性に優れる。 The patch of the present invention has sufficient adhesiveness when applied to the skin, has reduced skin irritation, has good skin permeability of diclofenac or a salt thereof, and has excellent transdermal absorbability.
本発明の貼付剤は、支持体上に薬物を保持する粘着層が形成されてなり、前記粘着層は、熱可塑性エラストマー、該エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える流動パラフィン、ジクロフェナクまたはその塩およびその溶解剤を含み、かつ、粘着付与剤を含んでいてもよく、その粘着層中における含有量が１０重量％以下であることを特徴とする。
本発明において用いる「熱可塑性エラストマー」とは、熱を加えると軟化して流動性を示し、冷却すればゴム状弾性体に戻る熱可塑性を示すエラストマーであり、ウレタン系、アクリル系、スチレン系、オレフィン系、シリコーン系など、各種の熱可塑性エラストマーが挙げられる。このうち、本発明の目的である十分な粘着性付与と皮膚刺激性の低減を両立させる観点から、スチレン系熱可塑性エラストマー、特に、スチレン系ブロック共重合体が好ましく用いられる。
スチレン系ブロック共重体として、具体的には、スチレン−ブタジエンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／ブチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレン−スチレンブロック共重合体などが挙げられる。なお、前記において、「エチレン／ブチレン」はエチレンおよびブチレンの共重合体ブロックを示し、「エチレン／プロピレン」はエチレンおよびプロピレンの共重合体ブロックを示す。これら、スチレン系ブロック共重合体は、１種のみを用いても、２種以上を組合せて用いてもよい。
上記スチレン系ブロック共重合体のうち、粘着性および低皮膚刺激性の両立のほか、貼付剤用製品の入手性や取り扱い性の観点から、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびスチレン−イソプレンブロック共重合体よりなる群から選択される１種または２種以上が特に好ましく用いられる。
本発明の目的には、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としては、共重合体におけるスチレン含有量が５重量％〜６０重量％であるものが好ましく、１０重量％〜５０重量％であるものがより好ましい。また、ゲルろ過クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が２０，０００〜５００，０００であるものが好ましく、３０，０００〜３００，０００であるものがより好ましい。また、スチレン−イソプレンブロック共重合体としては、共重合体におけるスチレン含有量が５重量％〜５０重量％であるものが好ましく、１０重量％〜４０重量％であるものがより好ましい。また、ゲルろ過クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が１０，０００〜５００，０００であるものが好ましく、２０，０００〜３００，０００であるものがより好ましい。
かかるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−イソプレンブロック共重合体としては、自体公知の方法により製造した共重合体を用いることもできるが、上記の特性を満たす市販の製品、たとえば「ＫＲＡＴＯＮ Ｄ」（ＫＲＡＴＯＮ ＰＯＬＹＭＥＲＳ社製）、「ＪＳＲ ＳＩＳ」（ＪＳＲ社製）等を用いることもできる。In the patch of the present invention, an adhesive layer for holding a drug is formed on a support, and the adhesive layer comprises a thermoplastic elastomer, liquid paraffin, diclofenac or more than 300 parts by weight relative to 100 parts by weight of the elastomer. The salt and the solubilizer may be included, and a tackifier may be included, and the content in the adhesive layer is 10% by weight or less.
“Thermoplastic elastomer” used in the present invention is an elastomer that exhibits fluidity when softened and exhibits fluidity, and returns to a rubber-like elastic body when cooled. Urethane, acrylic, styrene, Various thermoplastic elastomers, such as an olefin type and a silicone type, are mentioned. Of these, styrene-based thermoplastic elastomers, particularly styrene-based block copolymers, are preferably used from the viewpoint of achieving sufficient tackiness and reducing skin irritation, both of which are the objects of the present invention.
Specific examples of the styrene block copolymer include a styrene-butadiene block copolymer, a styrene-butadiene-styrene block copolymer, a styrene-isoprene block copolymer, a styrene-isoprene-styrene block copolymer, and a styrene- Ethylene / butylene block copolymer, styrene-ethylene / butylene-styrene block copolymer, styrene-ethylene / propylene block copolymer, styrene-ethylene / propylene-styrene block copolymer, styrene-isobutylene block copolymer, Examples include styrene-isobutylene-styrene block copolymers. In the above, “ethylene / butylene” represents a copolymer block of ethylene and butylene, and “ethylene / propylene” represents a copolymer block of ethylene and propylene. These styrene block copolymers may be used alone or in combination of two or more.
Among the above styrene block copolymers, in addition to achieving both adhesiveness and low skin irritation, styrene-isoprene-styrene block copolymers and styrene-isoprene blocks from the viewpoints of the availability and handling of patch products. One or more selected from the group consisting of copolymers are particularly preferably used.
For the purposes of the present invention, the styrene-isoprene-styrene block copolymer preferably has a styrene content of 5 wt% to 60 wt% in the copolymer and is 10 wt% to 50 wt%. Is more preferable. Moreover, the thing whose weight average molecular weights measured by the gel filtration chromatography are 20,000-500,000 is preferable, and what is 30,000-300,000 is more preferable. The styrene-isoprene block copolymer preferably has a styrene content in the copolymer of 5% to 50% by weight, more preferably 10% to 40% by weight. Moreover, the thing whose weight average molecular weights measured by the gel filtration chromatography are 10,000-500,000 is preferable, and what is 20,000-300,000 is more preferable.
As such a styrene-isoprene-styrene block copolymer or a styrene-isoprene block copolymer, a copolymer produced by a method known per se can be used, but a commercially available product satisfying the above characteristics, for example, “KRATON”. D "(manufactured by KRATON POLYMERS)," JSR SIS "(manufactured by JSR), and the like can also be used.
本発明の「流動パラフィン」は、無色無臭の液状の炭素数２０以上のアルカンの混合物であって、公知の市販のものが使用可能であり、特に限定されるものではないが、本発明においては、日本薬局方、米国薬局方等に規定する規格に適合するもの等を好ましく用いることができる。
前記の通り、本発明においては、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、３００重量部を超える流動パラフィンを配合する。当該比率を満足する限り、粘着層中の熱可塑性エラストマーおよび流動パラフィンの具体的な配合量は特に限定されないが、一般に、熱可塑性エラストマーが少なすぎると粘着剤として形状維持が困難となり、多すぎると十分な粘着性が得られない。一方、流動パラフィンは、少なすぎると十分な粘着性が得られず、多すぎると粘着剤としての形状維持が困難となる。従って、流動パラフィンの含量の上限は、製剤の粘着性や弾性に影響することから、１５００重量部を超えることはない。なお、該エラストマー１００重量部に対して流動パラフィンの好ましい量としては、３００重量部〜１０００重量部を挙げることができる。The “liquid paraffin” of the present invention is a colorless and odorless liquid mixture of alkanes having 20 or more carbon atoms, and a known commercially available one can be used and is not particularly limited. Those conforming to the standards prescribed in the Japanese Pharmacopoeia, the US Pharmacopoeia and the like can be preferably used.
As described above, in the present invention, liquid paraffin exceeding 300 parts by weight is blended with 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer. As long as the ratio is satisfied, the specific blending amount of the thermoplastic elastomer and the liquid paraffin in the adhesive layer is not particularly limited, but in general, if the thermoplastic elastomer is too small, it is difficult to maintain the shape as an adhesive, and if the amount is too large Sufficient tackiness cannot be obtained. On the other hand, when the liquid paraffin is too small, sufficient tackiness cannot be obtained, and when it is too large, it is difficult to maintain the shape as an adhesive. Therefore, the upper limit of the liquid paraffin content does not exceed 1500 parts by weight because it affects the adhesiveness and elasticity of the preparation. In addition, 300 weight part-1000 weight part can be mentioned as a preferable quantity of a liquid paraffin with respect to 100 weight part of this elastomer.
熱可塑性エラストマー含量の下限は通常５重量％であり、好ましくは８重量％、より好ましくは１０重量％である。上限は通常２５重量％であり、好ましくは２０重量％である。流動パラフィン含量の下限は、通常６０重量％、好ましくは６５重量％、更に好ましくは７０重量％、特に好ましくは７５重量％である。上限は、通常９５重量％、好ましくは９０重量％である。
本発明の貼付剤においては、上記のような熱可塑性エラストマーと流動パラフィンの配合量を採用することにより、粘着付与剤を添加しなくとも、良好な粘着性を発揮することができる。ここでいう、「粘着付与剤」とは、通常貼付剤の分野で汎用される粘着付与剤を表し、例えばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。
皮膚刺激性を低減する等の観点から、本発明では、粘着層中の粘着付与剤の含量は１０重量％以下とする。好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重量％以下、更に好ましくは１重量％以下であり、粘着付与剤を含まないのが最も好ましい。また、製剤の粘着性との関連から、粘着付与剤の含量も、エラストマーや流動パラフィンの添加量およびその比率に応じて調整する。この観点から、粘着付与剤の好ましい含量としては、０〜５重量％を挙げることができる。The lower limit of the thermoplastic elastomer content is usually 5% by weight, preferably 8% by weight, more preferably 10% by weight. The upper limit is usually 25% by weight, preferably 20% by weight. The lower limit of the liquid paraffin content is usually 60% by weight, preferably 65% by weight, more preferably 70% by weight, and particularly preferably 75% by weight. The upper limit is usually 95% by weight, preferably 90% by weight.
In the patch of the present invention, by adopting the blending amount of the thermoplastic elastomer and the liquid paraffin as described above, good tackiness can be exhibited without adding a tackifier. As used herein, “tackifier” means a tackifier that is generally used in the field of patches, such as rosin resins, polyterpene resins, coumarone-indene resins, petroleum resins, terpene-phenol resins, fats. Examples thereof include cyclic saturated hydrocarbon resins.
From the viewpoint of reducing skin irritation and the like, in the present invention, the content of the tackifier in the adhesive layer is 10% by weight or less. It is preferably 5% by weight or less, more preferably 2% by weight or less, still more preferably 1% by weight or less, and most preferably does not contain a tackifier. Moreover, the content of a tackifier is also adjusted according to the addition amount and ratio of an elastomer and liquid paraffin from the relation with the adhesiveness of a preparation. From this viewpoint, the preferable content of the tackifier may be 0 to 5% by weight.
本発明のジクロフェナクまたはその塩は、経皮吸収させるために使用されるジクロフェナクまたはその塩を言う。入手のしやすさ等の観点から好ましくはジクロフェナクの塩が用いられる。ジクロフェナクの塩としては例えば、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクジエチルアンモニウム及びジクロフェナクヒドロキシエチルピリジンなどが挙げられる。
上記ジクロフェナクの塩のうち、ジクロフェナクヒドロキシエチルピリジン及びジクロフェナクナトリウムが好ましく、溶解性や分散性の観点から、ジクロフェナクヒドロキシエチルピリジンがより好ましい。製剤中ジクロフェナクまたはその塩の含有量は、特に限定するものではないが、好ましくは０．１〜１０重量％、より好ましくは０．５〜７重量％である。Diclofenac or a salt thereof of the present invention refers to diclofenac or a salt thereof used for percutaneous absorption. From the viewpoint of easy availability, a salt of diclofenac is preferably used. Examples of the salt of diclofenac include diclofenac sodium, diclofenac potassium, diclofenac diethylammonium and diclofenac hydroxyethylpyridine.
Of the diclofenac salts, diclofenac hydroxyethylpyridine and diclofenac sodium are preferable, and diclofenac hydroxyethylpyridine is more preferable from the viewpoint of solubility and dispersibility. The content of diclofenac or a salt thereof in the preparation is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 10% by weight, more preferably 0.5 to 7% by weight.
本発明の貼付剤においては、ジクロフェナクまたはその塩の経皮吸収性の向上や、貼付剤の粘着性、貼付剤中の薬剤安定性を改善する目的で、溶解剤を含有させる。
溶解剤としては、アルコール系溶媒、アミド系溶媒、液状の有機酸などが挙げられる。これらのうち、アミド系溶媒、液状の有機酸から選択される１種または２種以上が好ましく、アミド系溶媒および液状の有機酸を併用することがより好ましい。In the patch of the present invention, a solubilizer is contained for the purpose of improving the transdermal absorbability of diclofenac or a salt thereof, the adhesiveness of the patch, and the drug stability in the patch.
Examples of the solubilizer include alcohol solvents, amide solvents, and liquid organic acids. Of these, one or more selected from amide solvents and liquid organic acids are preferred, and it is more preferred to use amide solvents and liquid organic acids in combination.
本発明の「アミド系溶媒」としては、たとえばＮ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン等のピロリドン；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のイミダゾリジノン；ε−カプロラクタム等のカプロラクタム；ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロパンアミド等のアルカンアミド；ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のホスホルアミド、クロタミトンなどが挙げられる。
上記アミド系溶媒のうち、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、クロタミトンが好ましく、クロタミトンがより好ましい。Examples of the “amide solvent” of the present invention include pyrrolidone such as N-methyl-2-pyrrolidone and 2-pyrrolidone; imidazolidinone such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone; caprolactam such as ε-caprolactam. ; Formamide, N-methylformamide, N, N-dimethylformamide, acetamide, N-methylacetamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpropanamide and other alkaneamides; hexamethylphosphoric triamide and other phosphoramides, crotamiton Etc.
Of the amide solvents, N-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and crotamiton are preferable, and crotamiton is more preferable.
本発明の「液状の有機酸」は、常温で液体であり、かつ、製造および保存時ならびに貼付時には揮発せず、粘着層中に残留する有機酸のことをいう。従って、前記液状の有機酸は、常温より低い温度において融点を有し、沸点が好ましくは１５０℃以上、より好ましくは１７０℃以上の物質である。また、本発明においては、ある程度の粘性を有する有機酸も使用することができる。本発明の「液状の有機酸」は、２５℃における粘度が０．０１ｍＰａ・ｓ〜１，０００，０００ｍＰａ・ｓのものをいう。なお、「常温」とは、第１６改正日本薬局方通則における常温（１５℃〜２５℃）をいう。
液状の有機酸としては、たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸（ヘプタン酸）、カプリル酸、ペラルゴン酸（ノナン酸）等の脂肪族モノカルボン酸；オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸等の脂肪族不飽和モノカルボン酸；乳酸（ＤＬ−乳酸、もしくは、Ｌ−乳酸および／又はＤ−乳酸と無水乳酸の混合物）等のヒドロキシカルボン酸；メトキシ酢酸等のアルコキシ基で置換された液状のカルボン酸；メタンスルホン酸等のスルホン酸などが挙げられる。
これら液状の有機酸のうち、乳酸、オレイン酸が好ましく用いられ、乳酸が特に好ましく用いられる。The “liquid organic acid” of the present invention refers to an organic acid that is liquid at room temperature and does not volatilize during production, storage, and pasting and remains in the adhesive layer. Accordingly, the liquid organic acid is a substance having a melting point at a temperature lower than normal temperature and a boiling point of preferably 150 ° C. or higher, more preferably 170 ° C. or higher. In the present invention, an organic acid having a certain degree of viscosity can also be used. The “liquid organic acid” of the present invention refers to one having a viscosity at 25 ° C. of 0.01 mPa · s to 1,000,000 mPa · s. “Normal temperature” refers to normal temperature (15 ° C. to 25 ° C.) according to the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules.
Examples of liquid organic acids include aliphatic monocarboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, enanthic acid (heptanoic acid), caprylic acid, and pelargonic acid (nonanoic acid); olein Aliphatic unsaturated monocarboxylic acids such as acid, linoleic acid, arachidonic acid and docosahexaenoic acid; hydroxycarboxylic acids such as lactic acid (DL-lactic acid or L-lactic acid and / or a mixture of D-lactic acid and anhydrous lactic acid); methoxy Examples thereof include liquid carboxylic acids substituted with alkoxy groups such as acetic acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid.
Of these liquid organic acids, lactic acid and oleic acid are preferably used, and lactic acid is particularly preferably used.
その他の溶解剤として、アルコール系溶媒としては、たとえば、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール等の炭素数１２〜２０程度の常温で液状の高級飽和脂肪族アルコール；オレイルアルコール等の炭素数１２〜２０程度の常温で液状の高級不飽和脂肪族アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール、分子量１００〜６００程度のポリエチレングリコール等の常温で液状の多価アルコールなどが挙げられる。
なかでも、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコール等の常温で液状の多価アルコールが好ましく、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、分子量１００〜６００程度のポリエチレングリコール等の常温で液状のジオールがより好ましい。Examples of other solubilizers include alcohol solvents such as lauryl alcohol, isostearyl alcohol, 2-octyldodecanol, and other higher saturated aliphatic alcohols that are liquid at room temperature with about 12 to 20 carbon atoms; carbon such as oleyl alcohol. Higher unsaturated aliphatic alcohols that are liquid at room temperature of about several tens to 20; polyhydric alcohols that are liquid at room temperature such as ethylene glycol, propylene glycol, glycerin, 1,3-butanediol, polyethylene glycol having a molecular weight of about 100 to 600, etc. Is mentioned.
Among them, polyhydric alcohols that are liquid at normal temperature such as ethylene glycol, propylene glycol, glycerin, 1,3-butanediol, polyethylene glycol, etc. are preferable, ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butanediol, molecular weight of about 100 to 600 A diol that is liquid at room temperature such as polyethylene glycol is more preferable.
溶解剤の合計添加量としては、特に制限するものではないが、ジクロフェナクまたはその塩の粘着剤への溶解性や分散性の改善、皮膚透過性の向上への寄与や、粘着特性への影響の観点から、ジクロフェナクまたはその塩１００重量部に対し、１０重量部〜１０００重量部が好ましく、２０重量部〜５００重量部がより好ましい。また、粘着層中の含有量としては、通常０．１重量％〜３０重量％、好ましくは０．２重量％〜２０重量％、より好ましくは０．５重量％〜１５重量％である。 The total addition amount of the solubilizer is not particularly limited, but it may contribute to improving the solubility and dispersibility of diclofenac or its salt in the adhesive, improving skin permeability, and affecting the adhesive properties. From the viewpoint, 10 parts by weight to 1000 parts by weight is preferable and 20 parts by weight to 500 parts by weight is more preferable with respect to 100 parts by weight of diclofenac or a salt thereof. Moreover, as content in an adhesion layer, it is 0.1 to 30 weight% normally, Preferably it is 0.2 to 20 weight%, More preferably, it is 0.5 to 15 weight%.
本発明の貼付剤を形成する粘着層においては、任意成分として、賦形剤、抗酸化剤、着香剤、着色剤、界面活性剤等の一般的な添加剤を含有させてもよい。
本発明において用いられる賦形剤としては、たとえば、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、含水ケイ酸等のケイ素化合物；エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体；ポリビニルアルコール等の合成水溶性高分子；乾燥水酸化アルミニウムゲル、含水ケイ酸アルミニウム等のアルミニウム化合物；カオリン、酸化チタン等の顔料などが挙げられる。
本発明において用いられる抗酸化剤としては、たとえば、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、トコフェロール、酢酸トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、２−メルカプトベンズイミダゾールなどが挙げられる。
本発明において用いられる着香剤としては、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、シンナムアルデヒド、ハッカ油、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール等が挙げられる。
本発明において用いられる着色剤としては、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カーボンブラック等が挙げられる。
本発明において用いられる界面活性剤としては、コレステロール、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。In the adhesive layer forming the patch of the present invention, general additives such as excipients, antioxidants, flavoring agents, coloring agents, surfactants and the like may be contained as optional components.
Examples of the excipient used in the present invention include silicon compounds such as silicic anhydride, light silicic anhydride, and hydrous silicic acid; cellulose derivatives such as ethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and hydroxypropyl methyl cellulose; polyvinyl alcohol and the like Synthetic water-soluble polymers; aluminum compounds such as dry aluminum hydroxide gel and hydrous aluminum silicate; pigments such as kaolin and titanium oxide.
Examples of the antioxidant used in the present invention include dibutylhydroxytoluene, ascorbic acid, tocopherol, tocopherol acetate, butylhydroxyanisole, and 2-mercaptobenzimidazole.
Examples of the flavoring agent used in the present invention include d-camphor, dl-camphor, cinnamaldehyde, mint oil, dl-menthol, and l-menthol.
Examples of the colorant used in the present invention include yellow iron oxide, yellow ferric oxide, carbon black and the like.
Examples of the surfactant used in the present invention include cholesterol, glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester and the like.
本発明の貼付剤は、上記の構成からなる粘着層を支持体上に展延して調製される。
本発明において「支持体」としては、特に限定されず、汎用のものが使用できる。たとえば、ポリエチレン、ポリプロピレン等の伸縮性又は非伸縮性の織布、不織布、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル等のフィルム、あるいはウレタン、ポリウレタン等の発泡性支持体が挙げられる。これらは、単独で使用してもよく、複数種が積層されたものを使用してもよい。さらに、支持体に静電気が蓄積することを防止するため、支持体を構成する前記織布、不織布、フィルム等に帯電防止剤を含有させてもよい。また、粘着層との良好な投錨性を得るため、支持体として不織布もしくは織布、またはこれらとフィルムの積層体を用いることができる。支持体の厚さは、フィルムについては通常１０μｍ〜１００μｍ、好ましくは１５μｍ〜５０μｍであり、織布、不織布、発泡性支持体等の多孔性シートについては通常５０μｍ〜２，０００μｍ、好ましくは１００μｍ〜１，０００μｍである。The patch of the present invention is prepared by spreading an adhesive layer having the above structure on a support.
In the present invention, the “support” is not particularly limited, and a general-purpose one can be used. For example, stretchable or non-stretchable woven fabrics such as polyethylene and polypropylene, non-woven fabrics, polyesters such as polyethylene, polypropylene, and polyethylene terephthalate, ethylene vinyl acetate copolymers, films such as vinyl chloride, and foaming properties such as urethane and polyurethane A support is mentioned. These may be used alone or may be a laminate of a plurality of types. Furthermore, in order to prevent static electricity from accumulating on the support, an antistatic agent may be contained in the woven fabric, non-woven fabric, film, etc. constituting the support. In order to obtain good anchoring properties with the adhesive layer, a nonwoven fabric or a woven fabric, or a laminate of these with a film can be used as the support. The thickness of the support is usually 10 μm to 100 μm for a film, preferably 15 μm to 50 μm, and is usually 50 μm to 2,000 μm, preferably 100 μm to porous sheets such as a woven fabric, a nonwoven fabric, and a foamable support. 1,000 μm.
また、本発明の貼付剤は、貼付剤の分野において一般的な剥離ライナーを備えることもできる。剥離ライナーとしては、グラシン紙、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アルミフィルム、発泡ポリエチレンフィルム又は発泡ポリプロピレンフィルム等、もしくは前記のうち２種以上の積層物を用いることができ、さらにこれらにシリコーン加工したものやフッ素樹脂加工したもの、エンボス加工を施したものなどを用いることもできる。該剥離ライナーの厚さは、通常１０μｍ〜２００μｍ、好ましくは１５μｍ〜１５０μｍである。 The patch of the present invention can also be provided with a release liner that is common in the field of patches. As the release liner, glassine paper, polyethylene, polypropylene, polyester, polyethylene terephthalate, polystyrene, aluminum film, foamed polyethylene film or foamed polypropylene film, or a laminate of two or more of the above can be used. Silicone-processed, fluororesin-processed, embossed, etc. can also be used. The thickness of the release liner is usually 10 μm to 200 μm, preferably 15 μm to 150 μm.
本発明の貼付剤は、たとえば、加熱溶融状態で均一化した熱可塑性エラストマーと流動パラフィンの混合物中にジクロフェナクまたはその塩および各種添加剤を溶解または分散させた塗液を塗工するホットメルト法、もしくは、トルエン等の溶媒に溶解または分散させて、粘着層形成用の塗液を調製し、得られた塗液を支持体に塗布し、次いで乾燥させる方法によって製造することができる。剥離ライナーを用いる場合には、粘着層に剥離ライナーを圧着して、積層することができる。あるいは、前記塗液を剥離ライナー上に塗布し、剥離ライナーの表面に粘着層を形成させ、その後支持体を粘着層上に圧着して貼り合わせてもよい。粘着層形成用の塗液の塗布は、たとえば、ロールコーター、ダイコーター、グラビアロールコーター、リバースロールコーター、キスロールコーター、ディップロールコーター、バーコーター、ナイフコーター、スプレーコーター等の慣用のコーターを用いて行うことができる。ジクロフェナクまたはその塩を含有する粘着層は、好ましくは１０ｇ／ｍ２〜１０００ｇ／ｍ２であり、より好ましくは２０ｇ／ｍ２〜８００ｇ／ｍ２である。The patch of the present invention is, for example, a hot melt method in which a coating solution in which diclofenac or a salt thereof and various additives are dissolved or dispersed in a mixture of a thermoplastic elastomer and a liquid paraffin homogenized in a heated and melted state is applied, Alternatively, it can be produced by dissolving or dispersing in a solvent such as toluene to prepare a coating solution for forming an adhesive layer, applying the obtained coating solution to a support, and then drying. When a release liner is used, the release liner can be pressure-bonded to the adhesive layer and laminated. Or the said coating liquid may be apply | coated on a release liner, an adhesive layer may be formed on the surface of a release liner, and a support body may be pressure-bonded on the adhesive layer, and may then be bonded together. Application of the coating solution for forming the adhesive layer uses, for example, a conventional coater such as a roll coater, die coater, gravure roll coater, reverse roll coater, kiss roll coater, dip roll coater, bar coater, knife coater, spray coater, etc. Can be done. Diclofenac or adhesive layer containing a salt thereof, preferably from 10g / m 2 ~1000g / m 2 , more preferably from 20g / m 2 ~800g / m 2 .
以下実施例及び比較例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited to these.
ジクロフェナクまたはその塩を含有する貼付剤の作製
以下の表１の組成（ｗ／ｗ％）になるように各試剤を秤取し、流動パラフィンにスチレン−イソプレン−スチレン共重合体を加え、約１６０℃で加熱溶解する。溶解液を１００℃に冷却し、ジクロフェナクまたはその塩およびその他の試剤を加えて混合攪拌し、粘着基剤を作製する。
該粘着基剤をシリコン処理したポリエステルフィルムに塗布し、２００ｇ／ｍ２の量になるように調整する。その粘着基剤の表面にポリエステル製不織布をラミネートする。このものを所望の大きさに裁断して目的の貼付剤を得た。Preparation of a patch containing diclofenac or a salt thereof Each sample was weighed so as to have the composition (w / w%) shown in Table 1 below, and a styrene-isoprene-styrene copolymer was added to liquid paraffin to obtain about 160 Dissolve by heating at ℃. The solution is cooled to 100 ° C., diclofenac or a salt thereof and other reagents are added and mixed and stirred to prepare an adhesive base.
The adhesive base is applied to a siliconized polyester film and adjusted to an amount of 200 g / m 2 . A polyester nonwoven fabric is laminated on the surface of the adhesive base. This was cut into a desired size to obtain the desired patch.
上記表１で作製された貼付剤は、風合いおよび皮膚への粘着特性は良好であった。 The patches prepared in Table 1 had good texture and skin adhesion characteristics.
（比較例１）市販ジクロフェナク・ナトリウム塩テープ剤
スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、ポリイソブチレン、粘着付与剤、流動パラフィン等からなる粘着基剤中に、ジクロフェナク・ナトリウム塩１．０ｗ／ｗ％含有する貼付剤を用いた。基剤重量は、２１４ｇ／ｍ２であった。(Comparative example 1) Commercially available diclofenac sodium salt tape agent Diclofenac sodium salt 1.0 w / w% contained in an adhesive base composed of styrene-isoprene-styrene copolymer, polyisobutylene, tackifier, liquid paraffin, etc. The patch to be used was used. The base weight was 214 g / m 2 .
（比較例２）市販ジクロフェナク・ヒドロキシエチルピリジン塩パップ剤
水及び水溶性高分子、多価アルコール等からなる水性基剤中に、ジクロフェナク・ヒドロキシエチルピリジン塩１．３ｗ／ｗ％含有する貼付剤を用いた。基剤重量は、１０００ｇ／ｍ２であった。(Comparative Example 2) Commercially available diclofenac / hydroxyethylpyridine salt patch A patch containing 1.3 w / w% diclofenac / hydroxyethylpyridine salt in an aqueous base composed of water, a water-soluble polymer, a polyhydric alcohol, and the like. Using. The base weight was 1000 g / m 2 .
（比較例３）
以下の表２の組成（ｗ／ｗ％）に従って、実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。
A patch was obtained in the same manner as in Example 1 according to the composition (w / w%) shown in Table 2 below.
（試験例）貼付剤の経皮吸収性評価試験
公知方法に準じて、雄性Ｗｉｓｔｅｒ系ラット（５週齢）の腹部抽出皮膚を縦型フランツ拡散セルに装着し、実施例１と比較例１〜３の被験貼付剤を各々直径１．０ｃｍの円形に打ち抜き、拡散セルのラット皮膚上に貼付した（ｎ＝３）。レセプター側には１０％エタノール生理食塩水を用いて一定時間後にラット皮膚を透過する薬物量をＨＰＬＣにより定量した。(Test example) Percutaneous absorbability evaluation test of patch In accordance with a known method, the abdominal extract skin of male Wister rats (5 weeks old) was attached to a vertical Franz diffusion cell, and Example 1 and Comparative Examples 1 to Each of the three test patches was punched into a circular shape having a diameter of 1.0 cm, and applied to the rat skin of the diffusion cell (n = 3). On the receptor side, 10% ethanol physiological saline was used to quantify the amount of drug that permeates the rat skin after a certain time by HPLC.
これらの結果を図１（貼付２４時間後のジクロフェナクの透過量：比較例１の市販ジクロフェナク・ナトリウム塩テープ剤の透過量を１００として、各貼付剤の透過量を相対比で示した）および図２（貼付２４時間後のジクロフェナクの透過量：比較例２の市販ジクロフェナク・ヒドロキシエチルピリジン塩パップ剤の透過量を１００として、実施例１の貼付剤の透過量を相対比で示した）に示す。図１より、本発明の実施例１の貼付剤は、比較例１の既存のジクロフェナク・ナトリウム塩テープ剤、および、粘着付与剤を多量に添加した通常の熱可塑性エラストマー粘着基材配合系にジクロフェナク・ヒドロキシエチルピリジン塩を溶解剤とともに添加した比較例３に対し、ジクロフェナクの皮膚透過性が優れることが示された。また、図２より、本発明の実施例１の貼付剤は、比較例２の既存のジクロフェナク・ヒドロキシエチルピリジン塩パップ剤に対し、ジクロフェナクの皮膚透過性が優れることが示された。 These results are shown in FIG. 1 (permeation amount of diclofenac 24 hours after application: the permeation amount of the commercially available diclofenac / sodium salt tape of Comparative Example 1 is 100, and the permeation amount of each patch is shown as a relative ratio) and FIG. 2 (permeation amount of diclofenac 24 hours after application: the permeation amount of the commercially available diclofenac / hydroxyethylpyridine salt patch of Comparative Example 2 was taken as 100, and the permeation amount of the patch of Example 1 was shown as a relative ratio) . As shown in FIG. 1, the patch of Example 1 of the present invention is diclofenac added to a conventional thermoplastic elastomer adhesive base compounding system in which a large amount of the existing diclofenac sodium salt tape of Comparative Example 1 and a tackifier are added. -It was shown that the skin permeability of diclofenac is superior to Comparative Example 3 in which hydroxyethylpyridine salt was added together with a solubilizer. Further, FIG. 2 shows that the patch of Example 1 of the present invention is superior in skin permeability of diclofenac to the existing diclofenac / hydroxyethylpyridine salt patch of Comparative Example 2.
本発明によれば、皮膚に貼付した際に十分な粘着性を有しながら風合いが良く、ジクロフェナクまたはその塩の皮膚透過性も良好で、経皮吸収性に優れる貼付剤を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a patch having a good texture while having sufficient adhesiveness when applied to the skin, a good skin permeability of diclofenac or a salt thereof, and an excellent transdermal absorbability. .
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