JP2015086213A - Radioactive nuclide labeling octreotide derivative - Google Patents

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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To develop an agent for diagnosis or therapy of pancreas diseases or gastrointestinal neuroendocrine tumors, which has a bifunctional chelate compound of octreotide and also a complex compound with a stable radioactive metal to bind to a somatostatin receptor as an active ingredient.SOLUTION: By introducing a p-benzylcarboxylic acid derivative into a skeleton carbon of EDTA, DTPA, cyclohexyl DTPA, DOTA and NOTA, provided is a new compound where a carboxylic acid independent of a complexing part with a metal is introduced into an octreotide derivative by solid phase synthesis. Also provided are: a radioactive pharmaceutical composition containing a complex compound labeled with a radioactive metal such asIn of the compound as an active ingredient; and a pharmaceutical composition for producing the radioactive pharmaceutical composition.

Description

本発明は、結合部位にカルボン酸を有するＣ−ファンクショナライズド（C-functionalized）コンプレキサン型の二官能性キレート剤をベンジルカルボン酸誘導体をスペーサーとしてオクトレオチドを結合した化合物及びその塩又は溶媒和物、該化合物等を含有する医薬組成物、該化合物と放射性金属との金属錯体化合物及びその塩又は溶媒和物、該金属錯体化合物等を含有する診断及び治療用の医薬組成物等に関する。   The present invention relates to a compound in which an octreotide is bound using a C-functionalized complex type bifunctional chelating agent having a carboxylic acid at the binding site as a spacer with a benzylcarboxylic acid derivative, and a salt or solvate thereof. And a pharmaceutical composition containing the compound, a metal complex compound of the compound and a radioactive metal and a salt or solvate thereof, a pharmaceutical composition for diagnosis and treatment containing the metal complex compound and the like.

ソマトスタチン（SST）及びその合成誘導体であるオクトレオチドはソマトスタチン受容体(SSTR)に高い親和性を有する。オクトレオチドに、診断用の放射性同位元素(RI)であるインジウム-111(111In)や治療用のRIであるイットリウム-90(90Y)あるいはルテチウム-177(177Lu)などの金属と安定な錯体を形成するキレート部位を結合し、次いで、これらの金属RIとの錯形成反応により作製した薬剤は、SSTR陽性腫瘍の診断・治療に用いられている(非特許文献１)。 Somatostatin (SST) and its synthetic derivative octreotide have a high affinity for the somatostatin receptor (SSTR). To octreotide, a radioactive isotope (RI) a is indium--111 (111 In) or an RI for the treatment Yttrium -90 (90 Y) or lutetium -177 (177 Lu) metal such stable complexes for diagnosis A drug prepared by binding a chelate site that forms a complex and then complexing with these metal RIs is used for diagnosis and treatment of SSTR-positive tumors (Non-patent Document 1).

一方でインシュリン分泌を担う膵島β-cellもまたSSTR発現細胞として知られており、β-cell massは特にＩ型糖尿病などの膵疾患において重要な指標である。このことからSSTRに親和性を有するRI標識オクトレオチド誘導体を、SST産生腫瘍の画像化のみならず、膵島β-cell mass測定に応用する試みが行われている(非特許文献２)。   On the other hand, islet β-cells responsible for insulin secretion are also known as SSTR-expressing cells, and β-cell mass is an important index particularly in pancreatic diseases such as type I diabetes. Therefore, attempts have been made to apply RI-labeled octreotide derivatives having affinity for SSTR not only to imaging SST-producing tumors but also to measurement of islet β-cell mass (Non-patent Document 2).

しかし、RI標識オクトレオタイドはSST産生腫瘍に集積することから、腫瘍の臨床診断、さらにはアイソトープ治療において成果を挙げている。一方で、既存のRI標識オクトレオタイドでは、イメージングが可能な程度に膵臓へ集積する薬剤は開発されておらず、現存の薬剤を用いる膵島、β-cell massの測定への応用は困難とされている。   However, since RI-labeled octreotide accumulates in SST-producing tumors, it has been successful in clinical diagnosis of tumors and in isotope therapy. On the other hand, with existing RI-labeled octreotide, no drug has been developed that accumulates in the pancreas to the extent that imaging is possible, and it is difficult to apply it to the measurement of islets and β-cell mass using existing drugs. ing.

また、前記放射性金属などと安定な錯体を形成するキレート剤として鎖状コンプレキサン型のキレート剤であるDTPA無水物、benzyl-EDTA（ethylenediamine tetraacetic acid、benzyl-DTPA(diethylenetriamine pentaacetic acid)、及び環状コンプレキサン型のキレート剤であるDO3A、benzyl-DOTA(1,4,7,10 -tetraazacyclododecane-N,N',N'',N'''-
tetraacetic acid)、benzyl-NOTA（2,2',2''-(1,4,7-triazonane-1,4,7-triyl)triacetic acid）を母体とした二官能性キレート剤が開発されている。これらのキレート剤を使用した場合、従来、抗体やペプチドなどの標的分子認識素子への結合部位には、DTPA無水物ではカルボン酸の無水物、DO3Aではカルボン酸の活性エステル誘導体が用いられている。また、benzyl-EDTAなどでは、ベンゼン環のパラ位に導入されたアミノ基やイソチオシアネート(-NCS)基が用いられ、タンパク質やペプチドを標的分子認識素子とする放射性薬剤に利用されている（非特許文献３）。これらの二官能性キレート剤は、キレート骨格中のカルボン酸の１つを利用するか、あるいはキレート骨格炭素から新たにベンジル基を介してイソチオシアネート基を伸張することで、標的分子認識素子のＮ末端又はリジン側鎖のアミノ基に導入するのが一般的である。 In addition, DTPA anhydride, which is a chain complex complex chelating agent, benzyl-EDTA (ethylenediamine tetraacetic acid, benzyl-DTPA (diethylenetriamine pentaacetic acid), and a cyclic complex are used as chelating agents to form a stable complex with the radioactive metal. Lexane-type chelating agent DO3A, benzyl-DOTA (1,4,7,10 -tetraazacyclododecane-N, N ', N'',N'''-
tetraacetic acid) and benzyl-NOTA (2,2 ', 2''-(1,4,7-triazonane-1,4,7-triyl) triacetic acid) have been developed. Yes. When these chelating agents are used, conventionally, DTPA anhydrides use carboxylic acid anhydrides and DO3A uses carboxylic acid active ester derivatives as binding sites for target molecule recognition elements such as antibodies and peptides. . In benzyl-EDTA, etc., amino groups and isothiocyanate (-NCS) groups introduced at the para-position of the benzene ring are used, and they are used as radiopharmaceuticals with proteins and peptides as target molecule recognition elements (non- Patent Document 3). These bifunctional chelating agents utilize one of the carboxylic acids in the chelate skeleton, or extend the isothiocyanate group from the chelate skeleton carbon via a benzyl group, thereby increasing the N of the target molecule recognition element. It is common to introduce into the amino group of the terminal or lysine side chain.

しかし、本来金属との錯体形成に使われるキレート骨格中のカルボン酸を標的分子認識素子との結合に用いた場合、金属錯体の安定性が低下すると考えられ、生体内で錯体から遊離した金属放射性アイソトープが非標的部位へ集積することで、イメージング時における診断精度の低下及び治療時における副作用の増加が懸念される。一方、イソチオシアネート基を有する二官能性キレート剤はすべてのカルボン酸が金属との錯形成に関与できるため、錯体の安定性は高い。しかし、イソチオシアネート基を有する二官能性キレート剤は、イソチオシアネート基とアミンとの反応により生じるチオウレア結合はアミド結合よりも安定性が低いため、強酸性条件下での脱保護が必要であるペプチド固相合成への応用は難しく、また多彩な標識薬剤開発も容易ではない。   However, when the carboxylic acid in the chelate skeleton, which is originally used for complex formation with metal, is used for binding to the target molecule recognition element, the stability of the metal complex is considered to decrease, and metal radioactivity released from the complex in vivo. As isotopes accumulate at non-target sites, there is concern about a decrease in diagnostic accuracy during imaging and an increase in side effects during treatment. On the other hand, the bifunctional chelating agent having an isothiocyanate group has high stability of the complex because all carboxylic acids can participate in complex formation with the metal. However, a bifunctional chelating agent having an isothiocyanate group is a peptide that requires deprotection under strongly acidic conditions because the thiourea bond produced by the reaction of an isothiocyanate group and an amine is less stable than the amide bond. Application to solid phase synthesis is difficult, and development of various labeling drugs is not easy.

さらに、従来より汎用されているＣ−ファンクショナライズドDTPAやDOTA誘導体では、前記のとおり、ベンゼン環のパラ位にチオシアネート(-NCS)基を有する化合物が汎用されており、抗体などのアミノ残基と-NH-CS-NH-（チオウレア）結合で結合する。しかし、（１）反応速度が遅い、（２）本従来の方法で作製した111In標識抗体を生体内へ投与した場合、チオウレア結合がリソソーム代謝に安定であるため、細胞内に滞留しやすく、その結果、放射活性が生体内に残留する、（３）ペプチド合成へ応用した場合、チオウレア結合がBoc基等の脱保護時に開裂する可能性がある、などの問題もある。 Furthermore, as described above, compounds having a thiocyanate (-NCS) group at the para-position of the benzene ring are widely used in the C-functionalized DTPA and DOTA derivatives that have been widely used in the past, and amino residues such as antibodies can be used. It is bonded to the group with a -NH-CS-NH- (thiourea) bond. However, (1) the reaction rate is slow, (2) when the 111 In-labeled antibody prepared by the conventional method is administered into a living body, the thiourea bond is stable in lysosomal metabolism, and thus it tends to stay in the cell. As a result, the radioactivity remains in the living body, and (3) when applied to peptide synthesis, there is a problem that the thiourea bond may be cleaved when the Boc group or the like is deprotected.

以上より、錯体の安定性が高く、標的分子認識素子との結合部位としてカルボキシル基を有し、ペプチド固相合成に応用可能な新規二官能性キレート剤の開発が望まれていた。   From the above, it has been desired to develop a novel bifunctional chelating agent that has high stability of the complex, has a carboxyl group as a binding site with the target molecule recognition element, and can be applied to peptide solid phase synthesis.

Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 26; 867-881, 2012Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 26; 867-881, 2012 Endocrine Reviews 33: 892-919, 2012.Endocrine Reviews 33: 892-919, 2012. Bioconjugate Chem 12, 7-34, 2001, Chem Soc Rev 40, 3019-49, 2011Bioconjugate Chem 12, 7-34, 2001, Chem Soc Rev 40, 3019-49, 2011

本発明者らは、Ｃ−ファンクショナライズド・コンプレキサン型配位子と標的分子認識素子とを結合するスペーサーとして、ベンジルカルボン酸誘導体を創案し、ペプチドの固相合成で製造したオクトレオチドの金属錯体化合物の製造に応用する。本法は、コンプレキサン型配位子のカルボン酸基の全てを金属との錯体形成に使用する。さらに、金属に放射性金属を使用することにより放射性標識誘導体の合成に応用し、従来の放射性標識オクトレオチドには認められない、前記化合物の特性と有用性を明らかにする。   The present inventors have created a benzylcarboxylic acid derivative as a spacer for binding a C-functionalized complexane-type ligand and a target molecule recognition element, and produced octreotide metal produced by solid phase synthesis of a peptide. Applied to the production of complex compounds. This method uses all of the carboxylic acid groups of the complexan ligand for complex formation with the metal. Furthermore, by applying a radioactive metal to the metal, it is applied to the synthesis of a radiolabeled derivative, and the characteristics and usefulness of the compound that are not found in conventional radiolabeled octreotide are clarified.

本発明者らは、Ｃ−ファンクショナライズド・コンプレキサン型配位子と標的分子認識素子とを結合するスペーサーとして、ベンジルカルボン酸誘導体を使用し、ペプチドの固相合成に応用した。本法は、コンプレキサン型配位子のカルボン酸基の全てを金属との錯体形成に使用し、ソマトスタチンアナログであるオクトレオチドの金属錯体化合物を合成した。そして、金属に放射性金属を使用することにより放射性標識誘導体の合成に応用した。   The present inventors used a benzylcarboxylic acid derivative as a spacer for binding a C-functionalized complexed type ligand and a target molecule recognition element, and applied it to solid phase synthesis of peptides. In this method, all the carboxylic acid groups of the complexan ligand were used for complex formation with a metal, and a metal complex compound of octreotide, which is a somatostatin analog, was synthesized. And it applied to the synthesis | combination of a radioactive label derivative by using a radioactive metal for a metal.

具体的には、本発明は、下記式１で表される化合物、又はその製薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
Ｒ1は、EDTA（エチレンジアミン四酢酸）、DTPA（ジエチレントリアミン五酢酸）、cyclohexyl-DTPA（シクロヘキシル−ジエチレントリアミン五酢酸）、DOTA（1,4,7,10-テトラ−アザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸）、若しくはNOTA（1,4,7-トリアザシクロノナン-N,N'N''-三酢酸）からなる群から選択されるいずれか一つのＣ−ファンクショナライズド（C-functionalized）コンプレキサン型配位子、又は保護基で保護されたそれらのエステル誘導体を表し、Ｘは、L-Phe又はD-Pheを表す。
Specifically, the present invention provides a compound represented by the following formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
R 1 is EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid), DTPA (diethylenetriaminepentaacetic acid), cyclohexyl-DTPA (cyclohexyl-diethylenetriaminepentaacetic acid), DOTA (1,4,7,10-tetra-azacyclododecane-1,4,7 , 10-tetraacetic acid), or NOTA (1,4,7-triazacyclononane-N, N′N ″ -triacetic acid), any one C-functionalized ( C-functionalized) complexane-type ligands, or ester derivatives thereof protected with a protecting group, and X represents L-Phe or D-Phe.

本発明の前記化合物は、下記式２ないし５のいずれかで表される場合がある。
上記式においてＲ2はＨ、又はメチル基、エチル基若しくはｔ−ブチル基の保護基を表し、Ｒ3及びＲ4はＨ又は相互に結合して６員環を形成するエチル基を表し、ＸはL-Phe又はD-Pheを表す。
The compound of the present invention may be represented by any of the following formulas 2 to 5.
In the above formula, R 2 represents H or a protecting group for a methyl group, an ethyl group or a t-butyl group, R 3 and R 4 represent H or an ethyl group which is bonded to each other to form a 6-membered ring, and X Represents L-Phe or D-Phe.

本発明は、前記式１ないし５で表される化合物、又はその製薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含有してなる医薬を提供する。   The present invention provides a medicament comprising the compound represented by the above formulas 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

本発明は、前記式１ないし５で表される化合物、又はその製薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の有効量を含有する放射性医薬品の製造用の医薬組成物を提供する。   The present invention provides a pharmaceutical composition for the production of a radiopharmaceutical containing an effective amount of the compound represented by the above formulas 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

本発明は、前記式１ないし５で表される化合物、又はその製薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、並びに少なくとも１つの製薬的に許容可能な添加物を含有する医薬組成物を提供する。   The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above formulas 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable additive. .

さらに、本発明は、前記１ないし５で表される化合物のＣ−ファンクショナライズド・コンプレキサン型配位子が金属に配位する金属錯体化合物、又はその製薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。   Furthermore, the present invention relates to a metal complex compound in which a C-functionalized complexan ligand of the compound represented by 1 to 5 is coordinated to a metal, or a pharmaceutically acceptable salt or solvent thereof. Offer Japanese products.

本発明の前記金属錯体化合物において、前記金属は、放射性金属、Ｘ線不透過性金属、常磁性金属又は蛍光性金属である場合がある。   In the metal complex compound of the present invention, the metal may be a radioactive metal, a radiopaque metal, a paramagnetic metal, or a fluorescent metal.

本発明の前記金属錯体化合物において、前記放射性金属は、51Cr、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、47Sc、88Y、86Y、90Y、97Ru、99mTc、103Ru、105Rh、109Pd、111In、117mSn、141Ce、140La、149Pm、153Sm、161Tb、165Dy、166Dy、166Ho、167Tm、168Yb、175Yb、177Lu、186Re、188Re、198Au、199Au、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi及び225Ac、並びにその酸化物又は窒化物からなる群から選択される１以上の金属である場合がある。 In the metal complex compound of the present invention, the radioactive metal is 51 Cr, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 67 Ga, 68 Ga, 47 Sc, 88 Y, 86 Y, 90 Y, 97 Ru, 99m Tc, 103 Ru, 105 Rh, 109 Pd, 111 In, 117 mSn, 141 Ce, 140 La, 149 Pm, 153 Sm, 161 Tb, 165 Dy, 166 Dy, 166 Ho, 167 Tm, 168 Yb, 175 Yb, 177 Lu 186 Re, 188 Re, 198 Au, 199 Au, 203 Pb, 211 Bi, 212 Bi, 213 Bi, 214 Bi and 225 Ac, and one or more metals selected from the group consisting of oxides or nitrides thereof There may be.

本発明の前記金属錯体化合物において、前記Ｘ線不透過性金属は、ビスマス（Bi）、タングステン（W）、タンタル（Ta）、ハフニウム（Hf）、ランタン（La)、その他のランタノイド(lanthanide）、バリウム（Ba）、モリブデン（Mo）、ニオブ（Nb）、ジルコニウム（Zr）及びストロンチウム（Sr）からなる群から選択される1以上の金属である場合がある。   In the metal complex compound of the present invention, the radiopaque metal includes bismuth (Bi), tungsten (W), tantalum (Ta), hafnium (Hf), lanthanum (La), other lanthanides, It may be one or more metals selected from the group consisting of barium (Ba), molybdenum (Mo), niobium (Nb), zirconium (Zr) and strontium (Sr).

本発明の前記金属錯体化合物において、前記常磁性金属は、クロム（Cr）、マンガン（Mn）、鉄（Fe2+）、鉄（Fe3+）、プラセオジム（Pr）、ネオジム（Nd）、サマリウム（Sm）、イッテルビウム（Yb）、ガドリニウム（Gd）、テルビウム（Tb）、ジスプロシウム（Dy）、ホルミウム（Ho）及びエルビウム（Er）からなる群から選択される１以上の金属である場合がある。 In the metal complex compound of the present invention, the paramagnetic metal is chromium (Cr), manganese (Mn), iron (Fe 2+ ), iron (Fe 3+ ), praseodymium (Pr), neodymium (Nd), samarium. It may be one or more metals selected from the group consisting of (Sm), ytterbium (Yb), gadolinium (Gd), terbium (Tb), dysprosium (Dy), holmium (Ho) and erbium (Er).

本発明の前記金属錯体化合物において、前記蛍光性金属は、ランタノイド金属から選択される場合がある。   In the metal complex compound of the present invention, the fluorescent metal may be selected from lanthanoid metals.

本発明の前記金属錯体化合物において、前記ランタノイド金属は、テルビウム（Tb）又はユーロピウム（Eu）から選択される場合がある。   In the metal complex compound of the present invention, the lanthanoid metal may be selected from terbium (Tb) or europium (Eu).

本発明の前記金属錯体化合物において、前記金属錯体化合物が、二官能性キレート化合物である場合がある。   In the metal complex compound of the present invention, the metal complex compound may be a bifunctional chelate compound.

また、本発明は、前記放射性金属が111Inであって、下記式６で表される金属錯体化合物、又はその製薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
上記式において、ＸはL-Phe又はD-Pheを表す。
The present invention also provides a metal complex compound represented by the following formula 6, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the radioactive metal is 111 In.
In the above formula, X represents L-Phe or D-Phe.

本発明は、前記金属錯体化合物、又はその製薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含有してなる医薬を提供する。   The present invention provides a medicament comprising the metal complex compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

本発明は、前記金属錯体化合物、又はその製薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、並びに少なくとも１つの製薬的に許容可能な添加物を含有する医薬組成物を提供する。   The present invention provides a pharmaceutical composition comprising the metal complex compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable additive.

本発明の前記金属錯体化合物は、膵臓疾患又は消化管神経内分泌腫瘍の診断又は治療のために使用される場合がある。   The metal complex compound of the present invention may be used for diagnosis or treatment of pancreatic diseases or gastrointestinal neuroendocrine tumors.

本発明は、前記金属錯体化合物の有効量を含有する膵臓疾患又は消化管神経内分泌腫瘍の診断又は治療用の医薬組成物を提供する。   The present invention provides a pharmaceutical composition for diagnosis or treatment of pancreatic diseases or gastrointestinal neuroendocrine tumors, which comprises an effective amount of the metal complex compound.

本発明の医薬組成物において、前記膵臓疾患は、インスリン産生膵島細胞腫、急性膵炎、慢性膵炎、小児糖尿病、糖尿病、自己免疫性膵炎、膵臓癌、膵島腫瘍、膵嚢胞、膵臓損傷の場合がある。   In the pharmaceutical composition of the present invention, the pancreatic disease may be insulin-producing pancreatic islet cell tumor, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, childhood diabetes, diabetes, autoimmune pancreatitis, pancreatic cancer, pancreatic islet tumor, pancreatic cyst, pancreatic injury .

本発明の前記放射性医薬組成物は、膵臓細胞のイメージング剤、又は膵臓癌の予防若しくは治療剤である場合がある。   The radiopharmaceutical composition of the present invention may be an imaging agent for pancreatic cells or a prophylactic or therapeutic agent for pancreatic cancer.

また、本発明は、前記金属錯体化合物の有効量をそれを必要とする被験体に投与するステップを含む、膵臓疾患又は消化管神経内分泌腫瘍の診断又は治療のための方法を提供する。   The present invention also provides a method for diagnosis or treatment of pancreatic disease or gastrointestinal neuroendocrine tumor, comprising the step of administering an effective amount of the metal complex compound to a subject in need thereof.

本発明の方法において、前記膵臓疾患は、インスリン産生膵島細胞腫、急性膵炎、慢性膵炎、小児糖尿病、糖尿病、自己免疫性膵炎、膵臓癌、膵島腫瘍、膵嚢胞、膵臓損傷の場合がある。   In the method of the present invention, the pancreatic disease may be insulin-producing pancreatic islet cell tumor, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, childhood diabetes, diabetes, autoimmune pancreatitis, pancreatic cancer, islet tumor, pancreatic cyst, pancreatic damage.

本発明の方法において、膵臓疾患又は消化管神経内分泌腫瘍の診断又は治療は、膵臓細胞のイメージング、又は膵臓癌の予防若しくは治療のための場合がある。   In the method of the present invention, the diagnosis or treatment of pancreatic disease or gastrointestinal neuroendocrine tumor may be for pancreatic cell imaging or for prevention or treatment of pancreatic cancer.

本発明の方法において、前記金属錯体化合物における金属は、放射性金属である場合がある。   In the method of the present invention, the metal in the metal complex compound may be a radioactive metal.

本発明の方法において、前記放射性金属は、51Cr、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、47Sc、88Y、86Y、90Y、97Ru、99mTc、103Ru、105Rh、109Pd、111In、117mSn、141Ce、140La、149Pm、153Sm、161Tb、165Dy、166Dy、166Ho、167Tm、168Yb、175Yb、177Lu、186Re、188Re、198Au、199Au、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi及び225Ac、並びにその酸化物又は窒化物からなる群から選択される１以上の金属の場合がある。 In the method of the present invention, the radioactive metal is 51 Cr, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 67 Ga, 68 Ga, 47 Sc, 88 Y, 86 Y, 90 Y, 97 Ru, 99m Tc, 103 Ru, 105 Rh, 109 Pd, 111 In, 117 mSn, 141 Ce, 140 La, 149 Pm, 153 Sm, 161 Tb, 165 Dy, 166 Dy, 166 Ho, 167 Tm, 168 Yb, 175 Yb, 177 Lu, 186 Re 188 Re, 198 Au, 199 Au, 203 Pb, 211 Bi, 212 Bi, 213 Bi, 214 Bi and 225 Ac, and one or more metals selected from the group consisting of oxides or nitrides thereof .

本発明により、標的分子認識素子であるオクトレオチドを固相合成法で製造し、金属との錯体形成に関与するコンプレキサン型配位子のカルボン酸基以外のベンジルカルボン酸誘導体をスペーサーとして、Ｃ−ファンクショナライズド・コンプレキサン型配位子とオクトレオチドとを連結した。これにより、錯体の金属との結合性の低下を惹起することなく、コンプレキサン型配位子を結合したオクトレオチド誘導体が提供される。さらに、本誘導体は、放射性金属と錯体化合物を形成することにより、従来に比べて消化器系臓器、特に、膵臓へ顕著な集積を示す放射性標識オクトレオチドが提供される。本放射性標識化合物は、膵臓疾患及び消化管神経内分泌腫瘍の診断剤又は治療剤の有効成分として使用できる。さらに、本化合物はソマトスタチン受容体との結合を介して膵臓へ高い選択性で集積するところから、Ｉ型糖尿病や膵臓癌などの膵臓疾患の診断や治療における膵臓β細胞発現量の選択性の高い画像評価薬剤、診断剤、予防剤又は治療剤として使用される。   According to the present invention, octreotide as a target molecule recognition element is produced by a solid phase synthesis method, and a benzylcarboxylic acid derivative other than a carboxylic acid group of a complex type ligand involved in complex formation with a metal is used as a spacer. A functionalized complexan ligand and octreotide were linked. This provides an octreotide derivative to which a complex ligand is bound without causing a decrease in the binding property of the complex to the metal. Furthermore, this derivative provides a radiolabeled octreotide that shows a significant accumulation in digestive organs, particularly in the pancreas, by forming a complex compound with a radioactive metal. This radiolabeled compound can be used as an active ingredient of a diagnostic or therapeutic agent for pancreatic diseases and gastrointestinal neuroendocrine tumors. Furthermore, since this compound accumulates with high selectivity in the pancreas through binding to the somatostatin receptor, it has high selectivity for the expression level of pancreatic β cells in the diagnosis and treatment of pancreatic diseases such as type I diabetes and pancreatic cancer. Used as an image evaluation agent, diagnostic agent, prophylactic agent or therapeutic agent.

111In-C-DOTA-TOC及び111In-DOTA-TOCのラジオ液体クロマトグラフィーでのクロマトグラムを表す。 The chromatogram in the radio liquid chromatography of 111 In-C-DOTA-TOC and 111 In-DOTA-TOC is shown.

本発明の化合物は、簡潔には、下記式７ないし１２に表される合成経路で合成できるが、これらに限定されない。また、下記式７ないし１１の合成経路における合成方法の詳細は、特願2013-062459の明細書に記載されている。   Briefly, the compound of the present invention can be synthesized by the synthesis route represented by the following formulas 7 to 12, but is not limited thereto. The details of the synthesis method in the synthesis routes of the following formulas 7 to 11 are described in the specification of Japanese Patent Application No. 2013-062459.

二官能性キレート剤：化合物Ａ（EDTA-Bn-COOH）のt-Bu保護誘導体の合成経路
(S)-2-(p-hydroxycarbonylbenzyl)-2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-
(carboxymethyl)amino]acetic acid（以下、化合物Ａと記載）のt-Bu保護誘導体の合成経路は下記式７に示される。
Bifunctional chelating agent: Synthesis route of t-Bu protected derivatives of Compound A (EDTA-Bn-COOH)
(S) -2- (p-hydroxycarbonylbenzyl) -2- [2- [bis (carboxymethyl) amino] ethyl-
The synthesis route of the t-Bu protected derivative of (carboxymethyl) amino] acetic acid (hereinafter referred to as Compound A) is shown in the following formula 7.

二官能性キレート剤：化合物Ｂ（cyclohexyl-DTPA-Bn-COOH）のt-Bu保護誘導体の合成経路
(S)-2-(p-hydroxycarbonylbenzyl)-2-[[(1R)-2-[bis(carboxymethyl)amino]cyclohexyl]-[(2S)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]amino]acetic acid（以下、化合物Ｂと記載）のt-Bu保護誘導体の合成経路は下記式８に示される。
Bifunctional chelating agent: Synthesis route of t-Bu protected derivative of compound B (cyclohexyl-DTPA-Bn-COOH)
(S) -2- (p-hydroxycarbonylbenzyl) -2-[[(1R) -2- [bis (carboxymethyl) amino] cyclohexyl]-[(2S) -2- [bis (carboxymethyl) amino] -3- ( A synthetic route of a t-Bu protected derivative of 4-isothiocyanatophenyl) propyl] amino] acetic acid (hereinafter referred to as Compound B) is shown in the following formula 8.

二官能性キレート剤：化合物Ｃ（DOTA-Bn-COOH）のt-Bu保護誘導体の合成経路
(S)-2-(p-hydroxycarbonylbenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N'',N'''-
tetraacetic acid（以下、「化合物Ｃ」という。）のt-Bu保護誘導体の合成経路は下記式９に示される。
Bifunctional chelating agent: Synthesis route of t-Bu protected derivatives of compound C (DOTA-Bn-COOH)
(S) -2- (p-hydroxycarbonylbenzyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N, N ', N'',N'''-
A synthetic route of a t-Bu protected derivative of tetraacetic acid (hereinafter referred to as “compound C”) is shown in the following formula 9.

二官能性キレート剤：化合物Ｄ(NOTA-Bn-COOH)のt-Bu保護誘導体の合成経路
(S)-2-(p-hydroxycarbonylbenzyl)-2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]
acetic acid（以下、「化合物Ｄ」という。）の合成経路は下記式１０に示される。
Bifunctional chelating agent: Synthesis route of t-Bu protected derivatives of compound D (NOTA-Bn-COOH)
(S) -2- (p-hydroxycarbonylbenzyl) -2- [4,7-bis (carboxymethyl) -1,4,7-triazonan-1-yl]
A synthetic route of acetic acid (hereinafter referred to as “compound D”) is represented by the following formula 10.

化合物Ｃを使用するコンプレキサン型化合物−オクトレオチド複合体の合成経路は下記式１１に表される。
A synthetic route of a complex type compound-octreotide complex using Compound C is represented by Formula 11 below.

化合物Ａ、Ｂ又はＤを使用するコンプレキサン型化合物−オクトレオチド複合体の合成は、前記式１１と同様の方法で合成できる。   The synthesis of the complex type compound-octreotide complex using compound A, B or D can be synthesized by the same method as in the above formula 11.

前記化合物Ｃと放射性金属111Inとの金属錯体化合物111In-C-DOTA-TOCの合成経路は、下記式１２によって表される。
The synthesis route of the metal complex compound 111 In-C-DOTA-TOC of the compound C and the radioactive metal 111 In is represented by the following formula 12.

化合物Ａ、Ｂ又はＤを使用するコンプレキサン型化合物−オクトレオチド複合体の放射性金属錯体化合物の合成は、前記式１２と同様の方法で合成できるが、これに限定されない。   The synthesis of a complex metal compound-octreotide complex metal complex compound using Compound A, B or D can be synthesized by the same method as in Formula 12, but is not limited thereto.

111In以外の51Cr、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、47Sc、88Y、86Y、90Y、97Ru、99mTc、103Ru、105Rh、109Pd、117mSn、141Ce、140La、149Pm、153Sm、161Tb、165Dy、166Dy、166Ho、167Tm、168Yb、175Yb、177Lu、186Re、188Re、198Au、199Au、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi及び225Acの放射性金属についても、公知の標識方法と組み合わせることにより、同様の方法で、放射性金属錯体化合物を製造できるが、これに限定されない。 Other than 111 In 51 Cr, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 67 Ga, 68 Ga, 47 Sc, 88 Y, 86 Y, 90 Y, 97 Ru, 99m Tc, 103 Ru, 105 Rh, 109 Pd, 117 mSn, 141 Ce, 140 La, 149 Pm, 153 Sm, 161 Tb, 165 Dy, 166 Dy, 166 Ho, 167 Tm, 168 Yb, 175 Yb, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 198 Au, 199 Au, Radioactive metal complexes of 203 Pb, 211 Bi, 212 Bi, 213 Bi, 214 Bi and 225 Ac can also be produced in the same way by combining with known labeling methods, but are not limited thereto. .

放射性金属錯体化合物以外の前記Ｘ線不透過性金属、前記常磁性金属、及び前記蛍光性金属との金属錯体化合物の製造は、公知の方法を組み合わせることにより、同様の方法により可能であるが、これに限定されない。   The production of the metal complex compound with the radiopaque metal other than the radioactive metal complex compound, the paramagnetic metal, and the fluorescent metal can be made by a similar method by combining known methods, It is not limited to this.

本明細書において、本発明のＣ−ファンクショナライズドコンプレキサンキレート剤と結合するベンジルカルボン酸誘導体のカルボキシル基の保護基として、メチル基、エチル基又はt-ブチル基などから選択されるが、これらに限定されない当業者に周知慣用の保護基を使用できる。   In the present specification, the protecting group for the carboxyl group of the benzylcarboxylic acid derivative that binds to the C-functionalized complexane chelating agent of the present invention is selected from a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, and the like. A conventional protecting group well known to those skilled in the art, which is not limited thereto, can be used.

また、アミノ基の保護基として、Boc基又はFmoc基などが選択されるが、これらに限定されない。ペプチド固相合成におけるアミノ酸の保護基として、当業者に周知慣用のFmoc（9-フルオレニルメチルオキシカルボニル）基又はBoc（tert-ブチルオキシカルボニル）基などのアミノ基に対する保護基が使用されるが、これらに限定されない。カルボキシル基に対しては、メチルエステル、エチルエステル又はｔ−ブチル基などが使用できるが、これらに限定されない。システインのチオール基は4−メチルベンジル基(Bzl(4Me))、トリチル基(Trt)、tert-ブチル基又はN-(アセチル)アミノメチル基(Acm)などで保護されるが、これらに限定されない。また、特定のアミノ酸に対して、当業者に周知慣用の保護基を本発明においても、使用できる。   In addition, as a protective group for the amino group, a Boc group or an Fmoc group is selected, but not limited thereto. As protecting groups for amino acids in peptide solid phase synthesis, protecting groups for amino groups such as Fmoc (9-fluorenylmethyloxycarbonyl) group or Boc (tert-butyloxycarbonyl) group commonly used by those skilled in the art are used. However, it is not limited to these. For the carboxyl group, methyl ester, ethyl ester or t-butyl group can be used, but is not limited thereto. The thiol group of cysteine is protected by 4-methylbenzyl group (Bzl (4Me)), trityl group (Trt), tert-butyl group or N- (acetyl) aminomethyl group (Acm), but is not limited thereto. . Further, for the specific amino acid, a conventional protecting group well known to those skilled in the art can also be used in the present invention.

本明細書において、「コンプレキサン（complexan）型キレート剤化合物」とは、アミノポリカルボン酸の総称であり、少なくとも一つの-N(CH2-COOH)基を持ち、多くの金属と安定な錯体を作るキレート剤のことをいい、好ましくは、鎖状コンプレキサン型のキレート剤であるDTPA無水物、benzyl-EDTA、benzyl-DTPA、及び環状コンプレキサン型のキレート剤であるDO3A、benzyl-DOTA、benzyl-NOTAなどが使用されるが、これらに限定されない。 In the present specification, “complexan-type chelator compound” is a general term for aminopolycarboxylic acid and has at least one —N (CH 2 —COOH) group and is stable with many metals. DTPA anhydride, benzyl-EDTA, benzyl-DTPA, which is a chain complex chelating agent, and DO3A, benzyl-DOTA, which are cyclic complexing chelating agents, Although benzyl-NOTA etc. are used, it is not limited to these.

Ｃ−ファンクショナライズド(C-functionalized)とは、キレート剤の骨格炭素から抗体やペプチドとの結合部位を導入した化合物であり、キレート構造に影響を及ぼすことなくペプチドや抗体等の標的分子認識素子との結合が可能となる。   C-functionalized is a compound in which a binding site for an antibody or peptide is introduced from the skeleton carbon of the chelating agent, and target molecules such as peptides and antibodies are recognized without affecting the chelate structure. Coupling with the element becomes possible.

本明細書において、「Ｃ−ファンクショナライズド・コンプレキサン型置換基」とは、前記コンプレキサン型配位子の骨格Ｃ原子に他の置換基が結合する置換基をいう。   In the present specification, the “C-functionalized complexane-type substituent” refers to a substituent in which another substituent is bonded to the skeleton C atom of the complexane-type ligand.

本明細書において、「Ｃ−コンプレキサン型配位子の略号」の表記は、該略号で記載されたコンプレキサン型配位子の「Ｃ−ファンクショナライズド・コンプレキサン型置換基」であることを表す。   In the present specification, the notation of “abbreviation of C-complexan ligand” is “C-functionalized complexane substituent” of the complexan ligand described in the abbreviation. Represents that.

本明細書において、「キレート基」とは、キレート剤において、金属と錯体を形成する置換基をいう。   In the present specification, the “chelating group” refers to a substituent that forms a complex with a metal in a chelating agent.

本明細書において、「キレート剤」とは、２個以上の配位原子をもつ配位子(多座配位子)が環を形成して中心金属に結合した錯体を形成する化合物のことをいい、本発明において、キレート剤はコンプレキサン型配位子が好ましい。   In this specification, “chelating agent” refers to a compound that forms a complex in which a ligand having two or more coordination atoms (polydentate ligand) forms a ring and binds to a central metal. In the present invention, the chelating agent is preferably a complexan ligand.

本明細書において「二官能性キレート剤」とは、金属に配位するための官能基を有し、金属と金属錯体を形成し、さらに、該金属錯体に標的分子認識素子が結合したキレート剤、又は金属に配位するための官能基を有し金属と金属錯体を形成し、さらに、標的分子認識素子を連結するためのスペーサー基を結合したキレート剤をいい、金属への配位と標的分子認識素子への結合との２つの反応を相互に阻害することなく、簡便に行うことができるキレート剤をいう。   In the present specification, the “bifunctional chelating agent” means a chelating agent having a functional group for coordinating to a metal, forming a metal complex with the metal, and further binding a target molecule recognition element to the metal complex. Or a chelating agent that has a functional group for coordinating to a metal, forms a metal complex with the metal, and further binds a spacer group for linking the target molecule recognition element. It refers to a chelating agent that can be easily carried out without interfering with the two reactions with the binding to the molecular recognition element.

本明細書において、「標的分子認識素子」とは、生体内において、標的分子に結合する等の標的分子を認識可能な分子、置換基、官能基又は原子団であり、好ましくは、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、サイトカイン、ホルモン、核酸若しくはアダプタマーから選択される生体高分子化合物、該生体高分子化合物の断片、又はこれらの生体高分子化合物若しくはその断片などの誘導体をいう。これらの標的分子認識素子にペプチドなどのスペーサーを結合した誘導体も含まれる。   In the present specification, the “target molecule recognition element” is a molecule, a substituent, a functional group or an atomic group capable of recognizing a target molecule such as binding to the target molecule in a living body. It refers to a biopolymer compound selected from peptides, proteins, antibodies, cytokines, hormones, nucleic acids, or adaptermers, fragments of the biopolymer compounds, or derivatives of these biopolymer compounds or fragments thereof. Derivatives in which a spacer such as a peptide is bound to these target molecule recognition elements are also included.

本明細書において、アミノ酸配列の記載は一般的に使用される３文字表記又は１文字表記で表される。アミノ酸のＬ体又はＤ体の区別については、特に「Ｌ−」又は「Ｄ−」のいずれかのアミノ酸であることを記載しない場合、又は大文字で一文字表記する場合は、Ｌ体のアミノ酸を表す。また、一文字表記を小文字で表記する場合は、Ｄ体を表す。すなわち、Phe及びＦはＬ−フェニルアラニンを、ｆはＤ−フェニルアラニンを、Cys及びＣはＬ−システインを、Tyr及びＹはＬ−チロシンを、Ｄ−Trp及びｗはＤ−トリプトファンを、Lys及びＫはＬ−リジンを、Thr及びＴはＬ−スレオニンを表す。   In this specification, the description of the amino acid sequence is represented by commonly used three-letter code or single-character code. Regarding the distinction between the L-form and D-form of amino acid, when it is not indicated that it is an amino acid of either “L-” or “D-”, or when it is indicated by a single letter in capital letters, it represents an L-form amino acid. . In addition, when a single letter is written in lower case, it represents a D form. That is, Phe and F are L-phenylalanine, f is D-phenylalanine, Cys and C are L-cysteine, Tyr and Y are L-tyrosine, D-Trp and w are D-tryptophan, Lys and K Represents L-lysine, and Thr and T represent L-threonine.

本明細書において、Ｌ−シトシンをAcm基で保護した誘導体をC(Acm)と、Ｌ−チロシンをtBu基で保護した誘導体をY(tBu)と、Ｌ−リジンをBoc基で保護した誘導体をK(Boc)と、Ｌ−スレオニンをtBu基で保護した誘導体をT(tBu)と表す。   In this specification, a derivative in which L-cytosine is protected with an Acm group is C (Acm), a derivative in which L-tyrosine is protected with a tBu group is Y (tBu), and a derivative in which L-lysine is protected with a Boc group. K (Boc) and a derivative obtained by protecting L-threonine with a tBu group are represented as T (tBu).

また、本明細書において、スレオニンの還元型誘導体であるスレオニノールは、Thr-ol又はTolと表し、スレオニノールをt-Bu基で保護した誘導体は、T(tBu)olと表す。   In this specification, threoninol, which is a reduced derivative of threonine, is expressed as Thr-ol or Tol, and a derivative obtained by protecting threoninol with a t-Bu group is expressed as T (tBu) ol.

本明細書において、「スペーサー基」とは、標的分子認識素子と、Ｃ−ファンクショナライズド・コンプレキサン型配位子のベンジルカルボン酸誘導体とを連結するための連結基である。   In the present specification, the “spacer group” is a linking group for linking a target molecule recognition element and a benzylcarboxylic acid derivative of a C-functionalized complexane type ligand.

本明細書のＣ−ファンクショナライズド配位子、又は保護Ｃ−ファンクショナライズド配位子と標的分子認識素子等とを連結する反応は以下の方法が用いられる。   The following method is used for the reaction of linking the C-functionalized ligand or the protected C-functionalized ligand of the present specification with the target molecule recognition element and the like.

Ｒ1で示したキレート部分のカルボン酸をtert-butyl基等の保護基で保護し、Ｒ2をカルボン酸の状態で、標的分子認識素子や標識薬剤のアミンと縮合又はペプチド固相合成において樹脂上のペプチドＮ末端に結合することで保護基が付いた本キレート剤を導入し、最終的に保護基を脱保護することでキレート−標的分子認識素子複合体を得る。 The carboxylic acid of the chelate moiety represented by R 1 is protected with a protecting group such as a tert-butyl group, and R 2 is a resin in condensation with a target molecule recognition element or amine of a labeling agent or peptide solid phase synthesis in the carboxylic acid state. The chelating agent with a protecting group is introduced by binding to the N-terminal of the peptide above, and finally the protecting group is deprotected to obtain a chelate-target molecule recognition element complex.

本明細書において、「金属」とは、「金属原子」、「金属イオン」、「金属窒化物」、「金属酸化物」、「金属窒化酸化物」、これらの塩又は水和物などの、特に特定しない場合は、金属元素を含み、該金属元素が中心金属として錯体を形成する限り該金属のいずれの化学形であってもよい。   In the present specification, “metal” means “metal atom”, “metal ion”, “metal nitride”, “metal oxide”, “metal nitride oxide”, salts or hydrates thereof, and the like. Unless otherwise specified, any chemical form of the metal may be used as long as it contains a metal element and the metal element forms a complex as a central metal.

本明細書において、前記金属は、放射性金属、放射線不透過性金属、常磁性金属及び蛍光性金属からなる群から選択される１以上の金属の場合がある。   In the present specification, the metal may be one or more metals selected from the group consisting of a radioactive metal, a radiopaque metal, a paramagnetic metal, and a fluorescent metal.

本明細書において、前記放射性金属が、51Cr、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、47Sc、88Y、86Y、90Y、97Ru、99mTc、103Ru、105Rh、109Pd、111In、117mSn、141Ce、140La、149Pm、153Sm、161Tb、165Dy、166Dy、166Ho、167Tm、168Yb、175Yb、177Lu、186Re、188Re、198Au、199Au、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi及び225Ac、並びにその酸化物又は窒化物からなる群から選択される１以上の金属の場合がある。 In the present specification, the radioactive metal is 51 Cr, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 67 Ga, 68 Ga, 47 Sc, 88 Y, 86 Y, 90 Y, 97 Ru, 99m Tc, 103 Ru, 105 Rh, 109 Pd, 111 In, 117 mSn, 141 Ce, 140 La, 149 Pm, 153 Sm, 161 Tb, 165 Dy, 166 Dy, 166 Ho, 167 Tm, 168 Yb, 175 Yb, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 198 Au, 199 Au , 203 Pb, 211 Bi, 212 Bi, 213 Bi, 214 Bi and 225 Ac, and there is a case of one or more metals selected from the group consisting of oxide or nitride.

本発明において、「医薬組成物」とは、本発明のオクトレオチドなどの標的分子認識素子と複合体を形成した二官能性キレート剤、若しくは該二官能性キレート剤を含む錯体金属化合物、又は製薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と製薬的に許容可能な添加剤とを含有する組成物であり、疾患の診断、治療及び／又は予防を目的として使用されるが、これらに限定されない。   In the present invention, the “pharmaceutical composition” refers to a bifunctional chelating agent complexed with a target molecule recognition element such as octreotide of the present invention, or a complex metal compound containing the bifunctional chelating agent, or a pharmaceutical Is a composition containing a pharmaceutically acceptable salt or solvate and a pharmaceutically acceptable additive, and is used for the purpose of diagnosis, treatment and / or prevention of a disease, but is not limited thereto.

本発明において、「膵臓疾患」は、インスリン産生膵島細胞腫、急性膵炎、慢性膵炎、小児糖尿病、糖尿病、自己免疫性膵炎、膵臓癌、膵島腫瘍、膵嚢胞、膵臓損傷が挙げられるが、これらに限定されない。   In the present invention, “pancreatic disease” includes insulin-producing islet cell tumor, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, childhood diabetes, diabetes, autoimmune pancreatitis, pancreatic cancer, islet tumor, pancreatic cyst, pancreatic damage, It is not limited.

本発明の医薬組成物は、前記二官能性キレート剤、その溶媒和物又は塩を金属担体として含有する場合がある。   The pharmaceutical composition of this invention may contain the said bifunctional chelating agent, its solvate, or a salt as a metal carrier.

本発明の医薬組成物は、金属をキレートするための１種以上の担体化合物、その溶媒和物又は塩を含有する場合がある。   The pharmaceutical composition of the present invention may contain one or more carrier compounds, solvates or salts thereof for chelating metals.

本発明の医薬組成物において、１種以上の二官能性キレート剤、その溶媒和物又は塩が、臓器、器官及び／又は病変の検出剤として使用される場合がある。   In the pharmaceutical composition of the present invention, one or more bifunctional chelating agents, solvates or salts thereof may be used as a detection agent for organs, organs and / or lesions.

本発明の前記金属錯体化合物を含有する医薬組成物は、これらに限定されないが、ＧＭＰ(Good Manufacturing Practice)基準に適合した製造所で製造され、医療機関へ供給されてもよく、又は本発明の前記担体化合物をＧＭＰ基準に適合した製造所で製造し、医療機関へ供給後、医療機関で該担体化合物と金属とを混合することにより金属錯体化合物を含有する医薬組成物を製造してもよい。   The pharmaceutical composition containing the metal complex compound of the present invention is not limited to these, but may be manufactured at a factory that conforms to GMP (Good Manufacturing Practice) standards and supplied to a medical institution, or of the present invention. A pharmaceutical composition containing a metal complex compound may be produced by producing the carrier compound at a manufacturing facility that conforms to the GMP standard, supplying the carrier compound to a medical institution, and then mixing the carrier compound and the metal at the medical institution. .

本発明は、二官能性キレート剤、その溶媒和物又は塩を被験体に投与するステップを含む、検出方法、診断方法及び又は治療方法を提供する。前記被験体は特に限定されないが、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。   The present invention provides a detection method, a diagnostic method and / or a therapeutic method, comprising the step of administering to a subject a bifunctional chelating agent, solvate or salt thereof. The subject is not particularly limited, but is preferably a mammal, more preferably a human.

本発明の医薬組成物は、前記二官能性キレート剤に、さらに１種類又は２種類以上の薬学的に許容可能な添加物を加えることにより製造できる。前記添加物は、希釈剤と、担体溶媒と、緩衝剤と、防腐剤と、安定化剤と、吸着剤と、当業者に知られたその他の医薬品添加剤とを含むが、これらに限定されない。   The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by adding one or more pharmaceutically acceptable additives to the bifunctional chelating agent. Such additives include, but are not limited to, diluents, carrier solvents, buffers, preservatives, stabilizers, adsorbents, and other pharmaceutical additives known to those skilled in the art. .

例えば、処方例として、本発明の診断用注射剤を調整する場合、
組成物Ａ：有効成分として、本発明のオクトレオチドの二官能性キレート剤3.2mgと、pH調整剤でpHを調製した混合物の凍結乾燥品、
組成物Ｂ：有効成分：塩化インジウム（111In）：185MBq（検定日時）、及び、添加物：ｐＨ調整剤（塩酸）：適量を含有する放射性医薬品基準塩化インジウム（111In）溶液（容量：0.5mL）を調製し、用時に前記組成物Ａ及びＢを混合することにより、診断用注射液を製造できるが、これに限定されない。 For example, as a prescription example, when adjusting the diagnostic injection of the present invention,
Composition A: As an active ingredient, lyophilized product of 3.2 mg of the octreotide bifunctional chelating agent of the present invention and a mixture prepared by adjusting pH with a pH adjusting agent
Composition B: active ingredient: Indium chloride (111 an In): 185 MBq (test date), and, additives: pH adjusting agent (hydrochloric acid): radiopharmaceutical reference indium chloride containing a suitable amount (111 an In) solution (volume: 0.5 mL) can be prepared, and the composition A and B can be mixed at the time of use to produce a diagnostic injection solution, but is not limited thereto.

また、本発明の治療用注射剤を調整する場合、前記組成物Ａと下記組成物Ｃとを用時混合することにより製造できるが、これに限定されない。
組成物Ｃ：有効成分：塩化イットリウム（90Y）：1850MBq（検定日時）、及び、添加物：pH調整剤（塩酸）：適量を含有する放射性医薬品基準塩化イットリウム（90Y）溶液（容量1mL） Moreover, when adjusting the therapeutic injection of this invention, although it can manufacture by mixing the said composition A and the following composition C at the time of use, it is not limited to this.
Composition C: active ingredient: yttrium chloride (90 Y): 1850MBq (test date), and, additives: pH adjusting agent (hydrochloric acid): radiopharmaceutical reference yttrium chloride containing a suitable amount (90 Y) solution (volume 1 mL)

本発明の医薬組成物の使用において、診断を目的とした67/68Ga又は111Inを放射性金属とする金属錯体を有効成分とする場合、投与量は100ないし300MBqが投与され、治療を目的とした90Y又は177Luの使用においては、投与量として10ないし100MBq/kgが使用される。 In the use of the pharmaceutical composition of the present invention, when a metal complex containing 67/68 Ga or 111 In as a radioactive metal for the purpose of diagnosis is used as an active ingredient, a dose of 100 to 300 MBq is administered for the purpose of treatment. In use of 90 Y or 177 Lu, a dose of 10 to 100 MBq / kg is used.

本発明において、前記二官能性キレート剤の金属が前記放射性金属の場合には、該二官能性キレート剤を含有する医薬組成物を生体内へ投与後、ガンマ線検出装置、シンチレーションカメラ、シンチレーションスキャナー、SPECT（シングルフォトンコンピュータ断層法）装置、SPECT/CT装置、PET（ポジトロンコンピュータ断層法）装置、PET/CT装置などにより金属錯体化合物の生体内分布や集積部位を測定、検出又は診断できる。   In the present invention, when the metal of the bifunctional chelating agent is the radioactive metal, a gamma ray detection apparatus, a scintillation camera, a scintillation scanner, The biodistribution and accumulation site of metal complex compounds can be measured, detected, or diagnosed using a SPECT (single photon computed tomography) device, SPECT / CT device, PET (positron computed tomography) device, or PET / CT device.

本明細書において言及される全ての文献はその全体が引用により本明細書に取り込まれる。   All documents mentioned herein are hereby incorporated by reference in their entirety.

以下に説明する本発明の実施例は例示のみを目的とし、本発明の技術的範囲を限定するものではない。本発明の技術的範囲は特許請求の範囲の記載によってのみ限定される。本発明の趣旨を逸脱しないことを条件として、本発明の変更、例えば、本発明の構成要件の追加、削除及び置換を行うことができる。   The embodiments of the present invention described below are for illustrative purposes only and are not intended to limit the technical scope of the present invention. The technical scope of the present invention is limited only by the appended claims. Modifications of the present invention, for example, addition, deletion, and replacement of the configuration requirements of the present invention can be made on the condition that the gist of the present invention is not deviated.

以下の実験は、千葉大学の動物倫理委員会によって承認された後に実施された。   The following experiment was performed after approval by the Animal Ethics Committee of Chiba University.

下記実施例で置換基及び化合物、有機溶媒について、下記の略号を使用した。
Acm：N-（アセチル）アミノメチル基
bn：ベンジル基
Boc：tert-ブトキシカルボニル基
(Boc)2O：二炭酸ジ-tert-ブチル
BSA：ウシ血清アルブミン
DCC：N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DIC：N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DOTA：1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸
DPPF：1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
D-PBS：ダルベッコリン酸緩衝生理食塩液
Et3N：トリエチルアミン
Fmoc：フルオレニルメトキシカルボニル基
HATU：O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
MilliQ：超純水
NMM：N-メチルモルホリン
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
TOC：[Tyr3]-オクトレオチド
t-Bu：tert-ブチル基
酢酸パラジウム(II)：Pd(OAc)2 In the following Examples, the following abbreviations were used for substituents, compounds, and organic solvents.
Acm: N- (acetyl) aminomethyl group
bn: benzyl group
Boc: tert-butoxycarbonyl group
(Boc) 2 O: Di-tert-butyl dicarbonate
BSA: Bovine serum albumin
DCC: N, N'-dicyclohexylcarbodiimide
DMF: N, N-dimethylformamide
DIC: N, N'-diisopropylcarbodiimide
DIEA: N, N-diisopropylethylamine
DOTA: 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid
DPPF: 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene
D-PBS: Dulbecco's phosphate buffered saline
Et 3 N: Triethylamine
Fmoc: Fluorenylmethoxycarbonyl group
HATU: O- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HOBt: 1-hydroxybenzotriazole
MilliQ: Ultrapure water
NMM: N-methylmorpholine
TFA: trifluoroacetic acid
THF: tetrahydrofuran
TOC: [Tyr 3 ] -octreotide
t-Bu: tert-butyl group Palladium (II) acetate: Pd (OAc) 2

二官能性キレート剤：化合物Ｃ(DOTA-Bn-COOH)のt-Bu保護誘導体の合成
(S)-2-(p-hydroxycarbonylbenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N'',N'''-
tetraacetic acid（以下、「化合物Ｃ」という。）の合成経路を下記式１３に示す。
 Bifunctional chelating agents: Synthesis of t-Bu protected derivatives of compound C (DOTA-Bn-COOH)
(S) -2- (p-hydroxycarbonylbenzyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N, N ', N'',N'''-
A synthesis route of tetraacetic acid (hereinafter referred to as “Compound C”) is shown in Formula 13 below.

化合物(1)：N-(tert-Butyloxycarbonyl)-L-p-iodophenylalanineの
t-Bu保護誘導体の合成
Ｌ-p-ヨードフェニルアラニン(1.81g, 6.22mmol)を1N水酸化ナトリム水溶液：アセトニトリル(5:2)の混液35mLに溶解し、氷冷下、(Boc)2O (2.03g, 9.31mmol)のアセトニトリル溶液15mLを滴下した後、室温で10時間撹拌した。反応液からアセトニトリルを減圧留去し、得られた水溶液をヘキサン(30mL×3)で洗浄した後、10%クエン酸水溶液30mLで酸性溶液とし、酢酸エチル(30mL×3)で反応生成物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し得られた結晶をヘキサンで洗浄し減圧乾燥することで
N-(tert-Butyloxycarbonyl)-L-p-iodophenylalanine（以下、「化合物(1)」という。）(2.21g, 5.65mmol, 90.8%)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.29 (3H, s, Boc), 1.41 (6H, s, Boc), 2.97-3.03, 3.10-3.15 (2H, m, CH2), 4.56-4.58, 4.90-4.92 (1H, dd, CH), 4.34-4.36, 6.49-6.51 (1H, d, NH), 6.91-6.93 (2H, d, aromatic), 7.61-7.63 (2H, d, aromatic). Compound (1): N- (tert-Butyloxycarbonyl) -Lp-iodophenylalanine
Synthesis of t-Bu protected derivative L-p-iodophenylalanine (1.81 g, 6.22 mmol) was dissolved in 35 mL of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide: acetonitrile (5: 2), and (Boc) 2 O ( After dropwise addition of 15 mL of an acetonitrile solution of 2.03 g, 9.31 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. Acetonitrile was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the resulting aqueous solution was washed with hexane (30 mL × 3), then acidified with 30 mL of 10% aqueous citric acid solution, and the reaction product was extracted with ethyl acetate (30 mL × 3). did. After drying the organic layer over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crystals were washed with hexane and dried under reduced pressure.
N- (tert-Butyloxycarbonyl) -Lp-iodophenylalanine (hereinafter referred to as “compound (1)”) (2.21 g, 5.65 mmol, 90.8%) was obtained as white crystals.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ1.29 (3H, s, Boc), 1.41 (6H, s, Boc), 2.97-3.03, 3.10-3.15 (2H, m, CH 2 ), 4.56-4.58, 4.90- 4.92 (1H, dd, CH), 4.34-4.36, 6.49-6.51 (1H, d, NH), 6.91-6.93 (2H, d, aromatic), 7.61-7.63 (2H, d, aromatic).

化合物(3)：N-(tert-Butyloxycarbonyl)-(S)-2-(p-iodobenzyl)-3-oxo-7-
trifluoroacetyldiethylenetriamineの合成
化合物(1) (7.97g, 20.4mmol)をTHF 40mLに溶解し、-15°Cに冷却後、アルゴン雰囲気下、NMM (3.36mL、30.5mmol)及びクロロぎ酸イソブチル(4.01mL, 30.5mmol)を順に加えた。5分間撹拌した後、化合物(2)（2-(trifluoroacetamido)ethylamine） (5.87g, 30.5mmol)とNMM (3.36mL, 30.5mmol)のDMF溶液24mLを滴下し、冷却下で30分、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル100mL及び5%炭酸水素ナトリウム水溶液100mLにて溶解し、5%炭酸水素ナトリム水溶液(50mL×3)、5%クエン酸水溶液(50mL×3)で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、溶媒を除去して得られた結晶を減圧乾燥することでN-(tert-butyloxycarbonyl)-(S)-2-(p-iodobenzyl)-3-oxo-7-
trifluoroacetyldiethylenetriamine（以下、「化合物(3)」という。）(10.6g, 20.0mmol, 98.0%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.42 [9H, s, Boc], 2.96-3.03 [2H, m, CHCH2], 3.39-3.51 [4H, CH2CH2], 4.22-4.24 [1H, dd, NHCH], 4.85, 6.42, 7.74 [3H, t, NH], 6.93-6.95 [2H, d, CCH], 7.62-7.66 [2H, d, ICCH]. ESI-MS calcd for C18H23F3IN3O4[M+Na]+: m/z 552.07. found 552.09. Compound (3): N- (tert-Butyloxycarbonyl)-(S) -2- (p-iodobenzyl) -3-oxo-7-
Synthetic compound of trifluoroacetyldiethylenetriamine (1) (7.97 g, 20.4 mmol) is dissolved in THF 40 mL, cooled to -15 ° C, then under an argon atmosphere, NMM (3.36 mL, 30.5 mmol) and isobutyl chloroformate (4.01 mL, 30.5 mmol) was added in order. After stirring for 5 minutes, 24 mL of a DMF solution of compound (2) (2- (trifluoroacetamido) ethylamine) (5.87 g, 30.5 mmol) and NMM (3.36 mL, 30.5 mmol) was added dropwise and cooled for 30 minutes at room temperature. Stir for 1 hour. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in 100 mL of ethyl acetate and 100 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL × 3) and 5% aqueous citric acid solution (50 mL × 3). . After adding anhydrous magnesium sulfate to the organic layer and drying, the crystals obtained by removing the solvent are dried under reduced pressure to give N- (tert-butyloxycarbonyl)-(S) -2- (p-iodobenzyl) -3- oxo-7-
Trifluoroacetyldiethylenetriamine (hereinafter referred to as “compound (3)”) (10.6 g, 20.0 mmol, 98.0%) was obtained as pale yellow crystals.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.42 [9H, s, Boc], 2.96-3.03 [2H, m, CHCH 2 ], 3.39-3.51 [4H, CH 2 CH 2 ], 4.22-4.24 [1H, dd, NHCH], 4.85, 6.42, 7.74 [3H, t, NH], 6.93-6.95 [2H, d, CCH], 7.62-7.66 [2H, d, ICCH]. ESI-MS calcd for C 18 H 23 F 3 IN 3 O 4 [M + Na] + : m / z 552.07. Found 552.09.

化合物(4)：(S)-2-(p-iodobenzyl)-3-oxo-7-trifluoroacetyldiethylenetriamine
hydrochlorideの合成
化合物(3) (10.6g, 20.0mmol)を4N塩酸／酢酸エチル50mLに溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、減圧乾燥することで(S)-2-(p-iodobenzyl)-3-oxo-7-
trifluoroacetyldiethylenetriamine hydrochloride（以下、「化合物(4)」という。）(8.08g, 20.0mmol, 99.8%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 3.42-3.55 [6H, overlapped, CH2], 3.86-3.88 [1H, dd, CH2CH], 7.04-7.06 [2H, d, CCH], 7.62-7.64 [2H, d, ICCH]. ESI-MS calcd for C13H15F3IN3O2[M+Na]+: m/z 452.02. found 452.03. Compound (4): (S) -2- (p-iodobenzyl) -3-oxo-7-trifluoroacetyldiethylenetriamine
The synthetic compound (3) of hydrochloride (10.6 g, 20.0 mmol) was dissolved in 50 mL of 4N hydrochloric acid / ethyl acetate and stirred at room temperature for 3 hours. (S) -2- (p-iodobenzyl) -3-oxo-7-
Trifluoroacetyldiethylenetriamine hydrochloride (hereinafter referred to as “compound (4)”) (8.08 g, 20.0 mmol, 99.8%) was obtained as pale yellow crystals.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 3.42-3.55 [6H, overlapped, CH 2 ], 3.86-3.88 [1H, dd, CH 2 CH], 7.04-7.06 [2H, d, CCH], 7.62-7.64 [2H , d, ICCH]. ESI-MS calcd for C 13 H 15 F 3 IN 3 O 2 [M + Na] + : m / z 452.02. found 452.03.

化合物(6)：3-(tert-Butyloxycarbonyl)-5,8-dioxo-(S)-7-(p-iodobenzyl)-12-
trifluoroacetyl-3,6,9,12-tetraazadodecanoic acidの合成
化合物(5)（N-Boc-iminodiacetic acid） (4.45g, 19.1mmol)をTHF 70mLに溶解し、溶液を氷冷した後、アルゴン雰囲気下でDCC (4.30g, 20.8mmol)のTHF溶液20mLを滴下した。滴下完了後、室温で1時間撹拌し、反応液をろ過することでDCC-ureaを除去し、ろ液を化合物(5)の無水物溶液として次の反応に用いた。化合物(4) (8.08g, 17.4mmol)を酢酸エチル80mLに懸濁し、Et3N (3.63mL, 26.0mmol)を加えて冷却、10分間撹拌した後、アルゴン雰囲気下、先に調製した化合物(5)の無水物溶液を滴下した。滴下完了後、室温にて1時間撹拌し、反応液を5%クエン酸水溶液(50mL×3)で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行うことで3-(tert-butyloxycarbonyl)-
5,8-dioxo-(S)-7-(p-iodobenzyl)-12-trifluoroacetyl-3,6,9,12-tetraazadodecanoic
acid（以下、「化合物(6)」という。）(10.2g, 15.8mmol, 91.2%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.37 [9H, s, Boc], 3.00-3.19 [2H, m, CHCH2], 3.42-3.52 [5H, overlapped, NCH2, NHCH2], 3.77-4.03 [2H, m, COCH2], 4.11-4.16 [1H, dd, NCH2], 4.60-4.62 [1H, t, CH2CH], 6.96-7.01 [2H, d, CCH], 7.58-7.60 [2H, d, ICCH]. Compound (6): 3- (tert-Butyloxycarbonyl) -5,8-dioxo- (S) -7- (p-iodobenzyl) -12-
Synthesis of trifluoroacetyl-3,6,9,12-tetraazadodecanoic acid (5) (N-Boc-iminodiacetic acid) (4.45g, 19.1mmol) was dissolved in 70mL of THF, and the solution was ice-cooled. Was added dropwise 20 mL of a THF solution of DCC (4.30 g, 20.8 mmol). After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the reaction solution was filtered to remove DCC-urea. The filtrate was used as an anhydrous solution of compound (5) in the next reaction. Compound (4) (8.08 g, 17.4 mmol) was suspended in 80 mL of ethyl acetate, Et 3 N (3.63 mL, 26.0 mmol) was added, and the mixture was cooled and stirred for 10 minutes. The anhydrous solution of 5) was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the reaction solution was washed with 5% aqueous citric acid solution (50 mL × 3). After adding anhydrous magnesium sulfate to the organic layer and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate as an elution solvent to give 3- (tert-butyloxycarbonyl)-
5,8-dioxo- (S) -7- (p-iodobenzyl) -12-trifluoroacetyl-3,6,9,12-tetraazadodecanoic
acid (hereinafter referred to as “compound (6)”) (10.2 g, 15.8 mmol, 91.2%) was obtained as pale yellow crystals.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.37 [9H, s, Boc], 3.00-3.19 [2H, m, CHCH 2 ], 3.42-3.52 [5H, overlapped, NCH 2 , NHCH 2 ], 3.77-4.03 [2H , m, COCH 2 ], 4.11-4.16 [1H, dd, NCH 2 ], 4.60-4.62 [1H, t, CH 2 CH], 6.96-7.01 [2H, d, CCH], 7.58-7.60 [2H, d , ICCH].

化合物(7)：1-(tert-Butyloxycarbonyl)-(S)-5-(p-iodobenzyl)-3,6,11-trioxo-
1,4,7,10-tetraazacyclododecaneの合成
化合物(6) (3.52g, 5.46mmol)を25%アンモニア水50mLに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、減圧乾燥して得られた油状物をDMF 90mLに溶解したものをＡ液とした。HATU (3.12g, 8.21mmol)をDMF 90mLに溶解したものをＢ液とした。DMF 1600mLにDIEA (3.81mL, 21.9mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(1.12g, 8.22mmol)を溶解し、Ａ液及びＢ液をシリンジポンプを用いて1.2mL/時間にて低速同時滴下し、滴下終了後24時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチル及びヘキサンで洗浄することで1-(tert-butyloxycarbonyl)-(S)-5-(p-iodobenzyl)-3,6,11-trioxo-1,4,7,10-
tetraazacyclododecane（以下、「化合物(7)」という。）(1.57g, 2.96mmol, 54.2%)を白色結晶として得た。 Compound (7): 1- (tert-Butyloxycarbonyl)-(S) -5- (p-iodobenzyl) -3,6,11-trioxo-
The synthetic compound (6) (3.52 g, 5.46 mmol) of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane was dissolved in 50 mL of 25% aqueous ammonia and stirred at room temperature for 3 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the oily substance obtained by drying under reduced pressure was dissolved in 90 mL of DMF to give A solution. A solution B was prepared by dissolving HATU (3.12 g, 8.21 mmol) in 90 mL of DMF. Dissolve DIEA (3.81mL, 21.9mmol), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (1.12g, 8.22mmol) in 1600mL of DMF, and use solution A and B at a low rate of 1.2mL / hour using a syringe pump. At the same time, the solution was added dropwise and stirred for 24 hours after the completion of the addition. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was washed with ethyl acetate and hexane to give 1- (tert-butyloxycarbonyl)-(S) -5- (p-iodobenzyl) -3,6,11-trioxo-1 , 4,7,10-
Tetraazacyclododecane (hereinafter referred to as “compound (7)”) (1.57 g, 2.96 mmol, 54.2%) was obtained as white crystals.

化合物(8)：(S)-5-(p-Iodobenzyl)-3,6,11-trioxo-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
hydrochlorideの合成
化合物(7) (1.57g, 2.96mmol)を4N塩酸／酢酸エチル40mLに懸濁し、室温にて4時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた結晶をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することで(S)-5-
(p-iodobenzyl)-3,6,11-trioxo-1,4,7,10-tetraazacyclododecane hydrochloride（以下、「化合物(8)」という。）(1.36g, 2.92mmol, 98.4%)を白色結晶として得た。 Compound (8): (S) -5- (p-Iodobenzyl) -3,6,11-trioxo-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
The synthetic compound (7) of hydrochloride (1.57 g, 2.96 mmol) was suspended in 40 mL of 4N hydrochloric acid / ethyl acetate and stirred at room temperature for 4 hours. Crystals obtained by distilling off the solvent under reduced pressure were washed with hexane and dried under reduced pressure to obtain (S) -5-
(p-iodobenzyl) -3,6,11-trioxo-1,4,7,10-tetraazacyclododecane hydrochloride (hereinafter referred to as “compound (8)”) (1.36 g, 2.92 mmol, 98.4%) as white crystals Obtained.

化合物(9)：(S)-2-(p-Iodobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecaneの合成
化合物(8) (1.36g, 2.91mmol)をTHF 5mLに懸濁し、溶液を氷冷した後、アルゴン雰囲気下、0.95Mのボラン-THF錯体/THF溶液50mLを緩徐に加え、1時間攪拌した後、24時間還流した。溶液を氷冷し、メタノール50mLを加えた後、1時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。その後、残渣に再度メタノール50mLを加え、溶媒を減圧留去した。残渣に濃塩酸50mLを加え、24時間温で撹拌した後、1時間還流した。溶液を氷冷し、12.5N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルム(50mL×3)で反応生成物を抽出した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム：メタノール：25%アンモニア水(20:4:1)を溶出溶媒とするフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行うことで(S)-2-(p-iodobenzyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecane（以下、「化合物(9)」という。）(0.67g, 1.73mmol, 59.5%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 2.60-2.68 [16H, overlapped, CH2], 3.47 [1H, s, CH2], 6.93-6.95 [2H, d, CCH], 7.60-7.62 [2H, d, ICCH]. ESI-MS calcd for C15H25IN4[M+H]+: m/z 389.11. found 389.19. Compound (9): (S) -2- (p-Iodobenzyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane compound (8) (1.36 g, 2.91 mmol) was suspended in 5 mL of THF, and the solution was ice-cooled. Then, under argon atmosphere, 50 mL of 0.95M borane-THF complex / THF solution was slowly added, stirred for 1 hour, and then refluxed for 24 hours. The solution was ice-cooled, 50 mL of methanol was added, and the mixture was stirred for 1 hr, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Thereafter, 50 mL of methanol was added again to the residue, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the residue was added 50 mL of concentrated hydrochloric acid, and the mixture was stirred at a temperature for 24 hours and then refluxed for 1 hour. The solution was ice-cooled, made basic by adding 12.5N aqueous sodium hydroxide solution, and the reaction product was extracted with chloroform (50 mL × 3). After adding anhydrous magnesium sulfate to the organic layer and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to flash column chromatography using chloroform: methanol: 25% aqueous ammonia (20: 4: 1) as an elution solvent. (S) -2- (p-iodobenzyl) -1,4,7,10-
Tetraazacyclododecane (hereinafter referred to as “compound (9)”) (0.67 g, 1.73 mmol, 59.5%) was obtained as a yellow oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.60-2.68 [16H, overlapped, CH 2 ], 3.47 [1H, s, CH 2 ], 6.93-6.95 [2H, d, CCH], 7.60-7.62 [2H, d, ICCH]. ESI-MS calcd for C 15 H 25 IN 4 [M + H] + : m / z 389.11. Found 389.19.

化合物(10)：Tetrakis (tert-butyl) (S)-2-(p-iodobenzyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecane-N,N',N'',N'''-tetraacetateの合成
化合物(9) (674mg, 1.73mmol)をアセトニトリル10mLとDMF 2mLの混液に溶解し、さらに炭酸カリウム(1.08g, 7.81mmol)を加えて懸濁させた。溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下、ブロモ酢酸tert‐ブチル(1.15mL, 7.81mmol)を滴下した。滴下完了後24時間の還流を行い、懸濁液をろ過した後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣に飽和食塩水を加え、クロロホルム(20mL×3)で反応生成物を抽出した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム：メタノール：25%アンモニア水(15:1:0.1)を溶出溶媒とするフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行うことでtetrakis (tert-butyl) (S)-2-(p-iodobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-
N,N',N'',N'''-tetraacetate（以下、「化合物(10)」という。）(699mg, 0.827mmol, 47.7%)を褐色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.47 [36H, s, tBu], 2.47-3.49 [25H, overlapped, DOTA], 6.96-7.03 [1H, d, CCH], 7.11-7.13 [1H, d, CCH], 7.58-7.60 [1H, d, ICCH], 7.64-7.66 [1H, d, ICCH]. ESI-MS calcd for C39H65IN4O8[M+Na]+: m/z 867.38. found 867.33. Compound (10): Tetrakis (tert-butyl) (S) -2- (p-iodobenzyl) -1,4,7,10-
Tetraazacyclododecane-N, N ', N'',N'''-tetraacetate compound (9) (674mg, 1.73mmol) is dissolved in a mixture of acetonitrile 10mL and DMF 2mL, and potassium carbonate (1.08g, 7.81mmol) ) Was added and suspended. The solution was ice-cooled and tert-butyl bromoacetate (1.15 mL, 7.81 mmol) was added dropwise under an argon atmosphere. After completion of the dropwise addition, the mixture was refluxed for 24 hours and the suspension was filtered. Then, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure, saturated brine was added to the residue, and the reaction product was extracted with chloroform (20 mL × 3). After adding anhydrous magnesium sulfate to the organic layer and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to flash column chromatography using chloroform: methanol: 25% aqueous ammonia (15: 1: 0.1) as an elution solvent. By performing purification, tetrakis (tert-butyl) (S) -2- (p-iodobenzyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-
N, N ′, N ″, N ′ ″-tetraacetate (hereinafter referred to as “compound (10)”) (699 mg, 0.827 mmol, 47.7%) was obtained as brown crystals.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.47 [36H, s, tBu], 2.47-3.49 [25H, overlapped, DOTA], 6.96-7.03 [1H, d, CCH], 7.11-7.13 [1H, d, CCH] , 7.58-7.60 [1H, d, ICCH], 7.64-7.66 [1H, d, ICCH]. ESI-MS calcd for C 39 H 65 IN 4 O 8 [M + Na] + : m / z 867.38. Found 867.33 .

化合物(11)：Tetrakis (tert-butyl) (S)-2-(p-ethoxycarbonylbenzyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecane-N,N',N'',N'''-tetraacetateの合成
化合物(10) (553mg, 0.654mmol)をDMF 5mLに懸濁し、酢酸パラジウム(II) (14.7mg, 0.0655mmol)、DPPF (54.4mg, 0.0981mmol)、Et3N (273μL, 1.96mmol)、エタノール(764μL, 13.1mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、24時間還流した。反応後、溶液にメタノール30mL加え、セライトを用いてろ過し、ろ液から溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム：メタノール(30:1)を溶出溶媒とするフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行うことでtetrakis (tert-butyl) (S)-2-(p-ethoxycarbonylbenzyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecane-N,N',N'',N'''-tetraacetate（以下、「化合物(11)」という。）(214mg, 0.271mmol, 41.4%)を褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.28-1.37 [39H, overlapped, tBu,CH2CH], 1.43-2.73 [25H, overlapped, DOTA], 4.28-4.30 [2H, q, CH3CH], 7.19-7.26 [2H, d, CCH], 7.88-7.90 [2H, d, COCCH]. ESI-MS calcd for C42H70N4O10[M+Na]+: m/z 813.51. found 813.54. Compound (11): Tetrakis (tert-butyl) (S) -2- (p-ethoxycarbonylbenzyl) -1,4,7,10-
Synthesis compound of tetraazacyclododecane-N, N ', N'',N'''-tetraacetate (10) (553mg, 0.654mmol) suspended in 5mL of DMF, palladium (II) acetate (14.7mg, 0.0655mmol), DPPF (54.4 mg, 0.0981 mmol), Et 3 N (273 μL, 1.96 mmol) and ethanol (764 μL, 13.1 mmol) were added, and the mixture was refluxed for 24 hours in a carbon monoxide atmosphere. After the reaction, add 30 mL of methanol to the solution, filter through celite, and evaporate the solvent from the filtrate under reduced pressure. Purify the residue by flash column chromatography using chloroform: methanol (30: 1) as the eluting solvent. Tetrakis (tert-butyl) (S) -2- (p-ethoxycarbonylbenzyl) -1,4,7,10-
Tetraazacyclododecane-N, N ′, N ″, N ′ ″-tetraacetate (hereinafter referred to as “compound (11)”) (214 mg, 0.271 mmol, 41.4%) was obtained as a brown oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.28-1.37 [39H, overlapped, tBu, CH 2 CH], 1.43-2.73 [25H, overlapped, DOTA], 4.28-4.30 [2H, q, CH 3 CH], 7.19- 7.26 [2H, d, CCH], 7.88-7.90 [2H, d, COCCH]. ESI-MS calcd for C 42 H 70 N 4 O 10 [M + Na] + : m / z 813.51. Found 813.54.

化合物(12)：Tetrakis (tert-butyl) (S)-2-(p-hydroxycarbonylbenzyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecane-N,N',N'',N'''-tetraacetateの合成
化合物(11) (114mg, 0.144mmol)をアセトン5mLに溶解した後、1N水酸化ナトリウム20mLを加えて室温で３時間撹拌した。反応溶液からアセトンを減圧留去し、5%クエン酸水溶液を加えて酸性溶液としたのち、酢酸エチル(10mL×3)で反応生成物を抽出した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を減圧乾燥することでtetrakis (tert-butyl) (S)-2-(p-hydroxycarbonylbenzyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecane-N,N',N'',N'''-tetraacetate（以下、「化合物(12)」という。）(77.0mg, 0.101mmol, 69.9%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.33-1.43 [36H, m, tBu], 2.07-3.41 [25H, overlapped, DOTA], 7.11-7.17 [2H, d, CCH], 7.96-8.03 [2H, d, COCCH]. ESI-MS calcd for C40H66N4O10[M+Na]+: m/z 785.48. found 785.54. Compound (12): Tetrakis (tert-butyl) (S) -2- (p-hydroxycarbonylbenzyl) -1,4,7,10-
Tetraazacyclododecane-N, N ', N'',N'''-tetraacetate compound (11) (114mg, 0.144mmol) was dissolved in 5mL of acetone, then 20mL of 1N sodium hydroxide was added and stirred at room temperature for 3 hours did. Acetone was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, 5% aqueous citric acid solution was added to make an acidic solution, and then the reaction product was extracted with ethyl acetate (10 mL × 3). After adding anhydrous magnesium sulfate to the organic layer and drying, the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is dried under reduced pressure to obtain tetrakis (tert-butyl) (S) -2- (p-hydroxycarbonylbenzyl) -1, 4,7,10-
Tetraazacyclododecane-N, N ′, N ″, N ′ ″-tetraacetate (hereinafter referred to as “compound (12)”) (77.0 mg, 0.101 mmol, 69.9%) was obtained as a yellow oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.33-1.43 [36H, m, tBu], 2.07-3.41 [25H, overlapped, DOTA], 7.11-7.17 [2H, d, CCH], 7.96-8.03 [2H, d, COCCH]. ESI-MS calcd for C 40 H 66 N 4 O 10 [M + Na] + : m / z 785.48. Found 785.54.

固相合成法を用いたDOTA-Bn-COOH結合オクトレオチドの合成
上記実施例１で得た化合物(12)を使用し、Fmoc法で各アミノ酸をAcm基、t-ブチル基、Boc基で保護したオクトレオチドを伸張したレジンと固相合成し、化合物(12)と保護基結合オクトレオチドとを結合した後、配位子であるカルボキシル基及びオクトレオチドを保護していた保護基を脱保護し、その後、レジンより切断することによりＣ−ファンクショナライズドDOTAのベンジル基のp-位のカルボキシル基を介したオクトレオチドに対するコンプレキサン型配位子結合オクトレオチド誘導体を合成した。合成経路を下記式１４に示した。詳細な合成方法を以下に記載する。なお、上記合成において、レジンは渡辺化学工業製、カタログ番号Ｍ０１４０９を使用した。
 Synthesis of DOTA-Bn-COOH-linked octreotide using solid phase synthesis method Using compound (12) obtained in Example 1 above, each amino acid was protected with Acm group, t-butyl group and Boc group by Fmoc method. After solid-phase synthesis of the octreotide-extended resin, the compound (12) and the protecting group-bound octreotide were bound, and then the ligand carboxyl group and the protecting group protecting the octreotide were deprotected, and then the resin The complexed ligand-coupled octreotide derivative to octreotide via the carboxyl group at the p-position of the benzyl group of C-functionalized DOTA was synthesized by further cleavage. The synthesis route is shown in the following formula 14. A detailed synthesis method is described below. In the above synthesis, the resin used was catalog number M01409 manufactured by Watanabe Chemical Industry.

化合物(14)の合成
反応(j)
Fmoc固相合成法を用いて樹脂上にてペプチドを伸長した化合物FC(Acm)Y(tBu)w(Boc)K(Boc)T(tBu)C(Acm)T(tBu)ol-レジン（「化合物(13)」）(9.75μmol)に対して、HOBt (2.39mg, 15.6μmol)、化合物(12) (11.2mg, 14.7μmol)のDMF溶液500μL及びDIC (2.4μL, 15.6μmol)を加えて12時間緩やかに撹拌した。反応終了後DMF及び塩化メチレンを用いて樹脂（化合物(14)）を洗浄した。 Synthesis reaction of compound (14) (j)
The compound FC (Acm) Y (tBu) w (Boc) K (Boc) T (tBu) C (Acm) T (tBu) ol-resin (" Compound (13) ”) (9.75 μmol) to HOBt (2.39 mg, 15.6 μmol), Compound (12) (11.2 mg, 14.7 μmol) in DMF (500 μL) and DIC (2.4 μL, 15.6 μmol) Stir gently for 12 hours. After completion of the reaction, the resin (compound (14)) was washed with DMF and methylene chloride.

化合物(15)の合成
反応(k)
得られた樹脂（化合物(14)）に2.5%トリイソプロピルシラン/2.5%水/トリフルオロ酢酸溶液2mLを加え、2時間緩やかに撹拌した。反応終了後、ろ過にて樹脂を除去し、ろ液を減圧留去することで白色結晶を得た。さらに逆相HPLCにて分取精製することで目的とするC-DOTA結合Acm保護オクトレオチド（以下、「化合物(15)」という。）(14.0mg, 8.24μmol, 84.2%)を得た。
ESI-MS calcd for C79H110N16O22S2[M+2H]+: m/2z 850.37. found 850.34. Synthesis reaction of compound (15) (k)
To the obtained resin (compound (14)), 2 mL of a 2.5% triisopropylsilane / 2.5% water / trifluoroacetic acid solution was added and gently stirred for 2 hours. After completion of the reaction, the resin was removed by filtration, and the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain white crystals. Furthermore, the intended C-DOTA-bound Acm-protected octreotide (hereinafter referred to as “compound (15)”) (14.0 mg, 8.24 μmol, 84.2%) was obtained by preparative purification by reverse phase HPLC.
ESI-MS calcd for C 79 H 110 N 16 O 22 S 2 [M + 2H] + : m / 2z 850.37. Found 850.34.

化合物(16)の合成
反応(l)
化合物(15) (0.1mg, 58.9nmol)を80%酢酸水溶液100μLに溶解した後、20%ヨウ素の酢酸溶液2μLを加え、室温で5分撹拌した。1Mアスコルビン酸水溶液10μLを加えて反応を停止させた後、逆相HPLCにて精製し、C-DOTA-TOC（以下、「化合物(16)」という。）を得た。なお、得られた化合物(16)の溶液はそのまま標識に用いた。
ESI-MS calcd for C73H98N14O20S2[M+2H]+: m/2z 778.33. found 778.28. Synthesis reaction of compound (16) (l)
Compound (15) (0.1 mg, 58.9 nmol) was dissolved in 100 μL of 80% acetic acid aqueous solution, 2 μL of 20% iodine in acetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The reaction was stopped by adding 10 μL of 1M aqueous ascorbic acid solution, and then purified by reverse phase HPLC to obtain C-DOTA-TOC (hereinafter referred to as “compound (16)”). The obtained solution of compound (16) was used for labeling as it was.
ESI-MS calcd for C 73 H 98 N 14 O 20 S 2 [M + 2H] + : m / 2z 778.33. Found 778.28.

111 In-C-DOTA-TOCの合成（C-DOTA-TOCの標識）
方法
111InCl3溶液30μLに1M酢酸緩衝液30μLを加えて室温で5分間静置し、111In-酢酸錯体を調製した。得られた111In-酢酸溶液50μLを、前記化合物(16)の溶液20μLに加えて100°Cにて30分間加温した。その後HPLCにてImtakt Unison 5CD-C18 150×4.6 mmを用い移動相にはＡ相に0.1%TFA/MilliQ、Ｂ相に0.1%TFA/アセトニトリルを使用した。10分までＡ相100%、Ｂ相0%をたもち、10-20分でＡ相100%、Ｂ相0%からＡ相75%、Ｂ相25%まで変化させ、20-40分でＡ相75%、Ｂ相25%からＡ相70%、Ｂ相30%まで変化させる直線グラジエント法により流速1mL/分で精製し、過剰の非標識配位子を除去した。さらにNAP-5カラムを用いて溶媒をD-PBSに置換してその後の分析及び評価に用いた。また、HPLCにてImtakt Unison 5CD-C18 150×4.6 mmを用い移動相にはＡ相に0.1%TFA/MilliQ、Ｂ相に0.1%TFA/アセトニトリルを使用し0-40分でＡ相90%、Ｂ相10%からＡ相60%、Ｂ相40%まで変化させる直線グラジエント法により流速1mL/分で分析した。 111 Synthesis of In-C-DOTA-TOC (labeled C-DOTA-TOC)
Method
30 In. Of 111 InCl 3 solution was added 30 μL of 1M acetate buffer and allowed to stand at room temperature for 5 minutes to prepare 111 In-acetate complex. The obtained 111 In-acetic acid solution (50 μL) was added to the compound (16) solution (20 μL) and heated at 100 ° C. for 30 minutes. Thereafter, Imtakt Unison 5CD-C18 150 × 4.6 mm was used in HPLC, and 0.1% TFA / MilliQ was used for the A phase and 0.1% TFA / acetonitrile was used for the B phase as the mobile phase. It has 100% A phase and 0% B phase up to 10 minutes. It changes from 100% A phase in 10-20 minutes, from 0% B phase to 75% A phase and 25% B phase, and in 20-40 minutes A phase. Purified at a flow rate of 1 mL / min by a linear gradient method changing from 75%, B phase 25% to A phase 70%, B phase 30% to remove excess unlabeled ligand. Furthermore, the solvent was replaced with D-PBS using a NAP-5 column, which was used for subsequent analysis and evaluation. In addition, using Imtakt Unison 5CD-C18 150 × 4.6 mm by HPLC, using 0.1% TFA / MilliQ for the A phase as the mobile phase and 0.1% TFA / acetonitrile for the B phase, 90% of the A phase in 0-40 minutes, Analysis was performed at a flow rate of 1 mL / min by a linear gradient method in which the B phase was changed from 10% to A phase 60% and B phase 40%.

111 In-DOTA-TOCの合成（DOTA-TOCの標識）
DOTAの４つのカルボキシル基の中の１つに、オクトレオチドを連結し、111Inで放射性標識した111In-DOTA-TOCを、Mukaiらの方法(Journal of Pharmacy and Pharmacology; 54, 1073-1081 (2002))によって合成し、対照化合物として使用した。 111 Synthesis of In-DOTA-TOC (labeled DOTA-TOC)
One of the four carboxyl groups of DOTA, concatenates octreotide, the 111 In-DOTA-TOC was radiolabeled with 111 an In, Mukai et al. Method (Journal of Pharmacy and Pharmacology; 54 , 1073-1081 (2002 )) And used as a control compound.

結果
図１は、111In-C-DOTA-TOC及び111In-DOTA-TOCのラジオ液体クロマトグラフィーでのクロマトグラムを表す。111In-C-DOTA-TOC及び111In-DOTA-TOCは、各々単一のピークを示した。111In-C-DOTA-TOCの比放射能は27.9mCi/ペプチド1μg、放射化学的純度は、95％以上、111In-DOTA-TOCの比放射能は30.2mCi/1ペプチド1μg、放射化学的純度は、95％以上であった。 Results FIG. 1 shows the chromatograms of 111 In-C-DOTA-TOC and 111 In-DOTA-TOC in radio liquid chromatography. 111 In-C-DOTA-TOC and 111 In-DOTA-TOC each showed a single peak. Specific activity of 111 In-C-DOTA-TOC is 27.9 mCi / peptide 1 μg, radiochemical purity is over 95%, Specific activity of 111 In-DOTA-TOC is 30.2 mCi / 1 peptide 1 μg, radiochemical The purity was 95% or more.

安定性試験
方法
0.2mMアポ−トランスフェリン溶液を200mM炭酸水素ナトリウム緩衝液(pH 7.4)に溶解した溶液と、先に調製した111In-C-DOTA-TOC溶液とを1:1で混合し、37°Cにてインキュベートした。3時間、6時間後にメタノール:10%酢酸ナトリウム=3:7を展開溶媒とするTLCにより分析し、未変化体の割合を算出した。対照化合物として同様の方法にて調製した111In-DOTA-TOCを用いた。統計学的検定は、ｔ−検定を使用した。 Stability test method
A solution prepared by dissolving 0.2 mM apo-transferrin solution in 200 mM sodium hydrogen carbonate buffer (pH 7.4) and 111 In-C-DOTA-TOC solution prepared above were mixed at a ratio of 1: 1, and the mixture was incubated at 37 ° C. Incubated. After 3 hours and 6 hours, analysis was performed by TLC using methanol: 10% sodium acetate = 3: 7 as a developing solvent, and the ratio of unchanged product was calculated. 111 In-DOTA-TOC prepared by the same method was used as a control compound. Statistical test used t-test.

結果
結果を表1に表す。
Results The results are shown in Table 1.

111In-C-DOTA-TOCの3時間及び6時間後の未変化体の割合は、約97%及び約96%であった。また、111In-DOTA-TOCの3時間及び6時間後の未変化体の割合は、約96%及び約93%であり、111In-C-DOTA-TOCは、両時点共に統計学的に有意な高値を示した。本結果により、対照標識化合物である111In-DOTA-TOCと比較して、111In-C-DOTA-TOCの方がより安定な金属錯体化合物であることが示された。 The proportion of unchanged product after 3 and 6 hours of 111 In-C-DOTA-TOC was about 97% and about 96%. The percentage of unchanged product after 3 hours and 6 hours of 111 In-DOTA-TOC is about 96% and about 93%, and 111 In-C-DOTA-TOC is statistically measured at both time points. It showed a significant high value. This result showed that 111 In-C-DOTA-TOC is a more stable metal complex compound than 111 In-DOTA-TOC, which is a control labeling compound.

マウスでの薬物動態試験
方法
111In-C-DOTA-TOC溶液をD-PBSにて希釈し、0.3μCi/100μLに調製した。6週齢のddY系雄性マウス尾静脈より、0.3μCi/100μL/匹を投与した。投与10分、3時間、6時間、24時間後に各群5匹のマウスを安楽死させ、関心臓器を採取、重量を測定後にオートウェルガンマシステムにより放射活性を測定し、単位重量当たりの放射活性を求めた。また、24時間後までの糞尿を採取し、放射活性を測定した。対照化合物として同様の方法にて調製した111In-DOTA-TOCを用いた。統計学的検定は、ｔ−検定を使用した。 Pharmacokinetic study method in mice
111 In-C-DOTA-TOC solution was diluted with D-PBS to prepare 0.3 μCi / 100 μL. From the tail vein of 6-week-old ddY male mice, 0.3 μCi / 100 μL / mouse was administered. 10 minutes, 3 hours, 6 hours, and 24 hours after administration, 5 mice in each group were euthanized, the organs of interest were collected, the weight was measured, and the radioactivity was measured by the autowell gamma system, and the radioactivity per unit weight Asked. In addition, feces and urine collected up to 24 hours later were measured for radioactivity. 111 In-DOTA-TOC prepared by the same method was used as a control compound. Statistical test used t-test.

結果
結果を表２に示す。各数値は%ID/gを表す。ただし、胃、腸、糞及び尿の値は%IDを表す。
Results The results are shown in Table 2. Each number represents% ID / g. However, stomach, intestine, feces and urine values represent% ID.

111In-DOTA-TOCと比較して、111In-C-DOTA-TOCは、多くの臓器で統計学的に有意に高値の分布を示し、特に膵臓、胃、腸で高値であり、膵臓では顕著に高値な集積を示した。 Compared to 111 In-DOTA-TOC, 111 In-C-DOTA-TOC has a statistically significantly higher distribution in many organs, especially in the pancreas, stomach, and intestine, and in the pancreas Remarkably high accumulation was shown.

本発明の化合物、及び放射性金属111Inの代わりに90Ｙなどのβ線放出核種を使用することにより、これらの放射性金属錯体化合物が膵臓疾患での診断薬及び／又は治療薬として用いることができることを示すものである。また、111In-DOTA-TOCと比較して、本発明の111In-C-DOTA-TOCはより高率で消化器系臓器に集積し、特に、膵臓において顕著であった。したがって、本発明の化合物を利用した治療薬は、膵臓疾患又は消化管神経内分泌腫瘍に対する診断及び抗腫瘍効果を期待できる。 By using the compound of the present invention and a β-ray emitting nuclide such as 90 Y instead of the radioactive metal 111 In, these radioactive metal complex compounds can be used as diagnostic and / or therapeutic agents in pancreatic diseases. Is shown. In addition, as compared with 111 In-DOTA-TOC, 111 In-C-DOTA-TOC of the present invention accumulated at a higher rate in digestive organs, and was particularly prominent in the pancreas. Therefore, the therapeutic agent using the compound of the present invention can be expected to have a diagnosis and antitumor effect on pancreatic diseases or gastrointestinal neuroendocrine tumors.

111In-C-DOTA-TOCの錯体、放射性金属及び／又はオクトレオタイドは、目的に応じて、変更可能である。前記錯体は、DOTAの代わりに、他の錯体（例えば、EDTA、DTPA、シクロヘキシル-DTPA、NOTA等）を用いることができる。また、前記放射性金属は、111Inの代わりに、他の放射性金属を用いることができる。また、前記放射性金属の代わりに、常磁性金属を用いることもできる。前記オクトレオタイドのアミノ酸は、持続性を向上するためにＬ体からＤ体に置換でき、例えば、Ｎ末端のＬ−フェニルアラニンをＤ−フェニルアラニンに変換できる。 The complex of 111 In-C-DOTA-TOC, radioactive metal and / or octreotide can be changed according to the purpose. As the complex, other complexes (for example, EDTA, DTPA, cyclohexyl-DTPA, NOTA, etc.) can be used instead of DOTA. As the radioactive metal, another radioactive metal can be used instead of 111 In. Moreover, a paramagnetic metal can be used instead of the radioactive metal. The amino acid of the octreotide can be substituted from L-form to D-form in order to improve durability, for example, N-terminal L-phenylalanine can be converted to D-phenylalanine.

阻害試験
方法
111In-C-DOTA-TOC溶液をD-PBS及び1%BSA/D-PBSを用いて希釈し、0.3μCi/0.1%BSA/D-PBS 100μLに調製後、6週齢のddY系雄性マウスの尾静脈より、0.3μCi/100μL/匹を投与し、非阻害群とした。111In-C-DOTA-TOC溶液及び[Tyr3]-オクトレオチド(TOC)溶液（投与時最終濃度100μg/100μL）をD-PBS及び1%BSA/D-PBSを用いて希釈し、0.3μCi/0.1%BSA/100μgTOC/D-PBS 100μL に調製後、6週齢のddY系雄性マウスの尾静脈より、100μL/匹を投与し、阻害群とした。投与後10分、3時間に動物を安楽死させ、関心臓器を採取し、その重量を測定した後にオートウェルガンマシステムにより放射活性を測定した（各群n=5）。統計学的検定は、ｔ−検定を使用した。 Inhibition test method
111 In-C-DOTA-TOC solution diluted with D-PBS and 1% BSA / D-PBS to prepare 0.3 μCi / 0.1% BSA / D-PBS 100 μL, then 6 weeks old ddY male mice From the tail vein, 0.3 μCi / 100 μL / animal was administered to make an uninhibited group. 111 In-C-DOTA-TOC solution and [Tyr 3 ] -octreotide (TOC) solution (final concentration at the time of administration 100 μg / 100 μL) were diluted with D-PBS and 1% BSA / D-PBS to obtain 0.3 μCi / After preparation in 100 μL of 0.1% BSA / 100 μg TOC / D-PBS, 100 μL / mouse was administered from the tail vein of 6-week-old ddY male mice to form an inhibition group. At 10 minutes and 3 hours after administration, animals were euthanized, organs of interest were collected, their weights were measured, and radioactivity was measured by an autowell gamma system (n = 5 for each group). Statistical test used t-test.

結果
結果を表３に示す。各数値は%ID/gを表す。ただし、胃及び腸の値は%IDを表す。
Results The results are shown in Table 3. Each number represents% ID / g. However, stomach and intestine values represent% ID.

非阻害群と比較して、阻害群では、投与10分、3時間後の膵臓、胃及び腸などの多くの臓器への集積に、統計学的な有意差が認められた。本結果より、111In-C-DOTA-TOCの結合部位は、111In-DOTA-TOCと同一であること、即ち、主にソマトスタチン受容体であることが示された。 Compared to the non-inhibited group, the inhibitory group showed statistically significant differences in accumulation in many organs such as the pancreas, stomach and intestine at 10 minutes and 3 hours after administration. From these results, it was shown that the binding site of 111 In-C-DOTA-TOC is the same as 111 In-DOTA-TOC, that is, it is mainly a somatostatin receptor.

ソマトスタチン受容体(SSTR)について、消化器系臓器や膵臓ではSSTRが発現していること知られている。したがって、本発明の化合物は、TOCによって集積を阻害されることから、本発明の化合物は、SSTRを介して膵臓に特異的に集積したと考えられる。よって、本発明の化合物を利用した薬物担体、診断薬及び／又は治療薬は、膵臓に特異的な医薬組成物として有用である。特に、本発明の化合物は、膵島β-cell massの測定に有用である。   About somatostatin receptor (SSTR), it is known that SSTR is expressed in digestive organs and pancreas. Therefore, since the accumulation of the compound of the present invention is inhibited by TOC, it is considered that the compound of the present invention specifically accumulated in the pancreas via SSTR. Therefore, a drug carrier, diagnostic agent and / or therapeutic agent using the compound of the present invention is useful as a pharmaceutical composition specific to the pancreas. In particular, the compound of the present invention is useful for measurement of islet β-cell mass.

Claims (10)

下記式１で表されることを特徴とする化合物、又はその製薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
Ｒ1は、EDTA（エチレンジアミン四酢酸）、DTPA（ジエチレントリアミン五酢酸）、cyclohexyl-DTPA（シクロヘキシル−ジエチレントリアミン五酢酸）、DOTA（1,4,7,10-テトラ−アザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸）若しくはNOTA（1,4,7-トリアザシクロノナン-N,N',N''-三酢酸）からなる群から選択されるいずれか一つのＣ−ファンクショナライズド（C-functionalized）コンプレキサン型配位子、又は保護基で保護されたそれらのエステル誘導体を表し、Ｘは、L-Phe又はD-Pheを表す。
A compound represented by the following formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
R 1 is EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid), DTPA (diethylenetriaminepentaacetic acid), cyclohexyl-DTPA (cyclohexyl-diethylenetriaminepentaacetic acid), DOTA (1,4,7,10-tetra-azacyclododecane-1,4,7 , 10-tetraacetic acid) or NOTA (1,4,7-triazacyclononane-N, N ′, N ″ -triacetic acid) any one C-functionalized ( C-functionalized) complexane-type ligands, or ester derivatives thereof protected with a protecting group, and X represents L-Phe or D-Phe.
下記式２ないし５のいずれかで表されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
上記式においてＲ2はＨ、又はメチル基、エチル基若しくはｔ−ブチル基の保護基を表し、Ｒ3及びＲ4はＨ又は相互に結合して６員環を形成するエチル基を表し、ＸはL-Phe又はD-Pheを表す。
The compound according to claim 1, which is represented by any one of the following formulas 2 to 5.
In the above formula, R 2 represents H or a protecting group for a methyl group, an ethyl group or a t-butyl group, R 3 and R 4 represent H or an ethyl group which is bonded to each other to form a 6-membered ring, and X Represents L-Phe or D-Phe.
請求項１又は２に記載の化合物のＣ−ファンクショナライズド・コンプレキサン型配位子が金属に配位することを特徴とする、金属錯体化合物、又はその製薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
A metal complex compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvent thereof, wherein a C-functionalized complex type ligand of the compound according to claim 1 or 2 is coordinated to a metal. Japanese products.
前記金属は、放射性金属であることを特徴とする、請求項３の金属錯体化合物、又はその製薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
The metal complex compound according to claim 3, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the metal is a radioactive metal.
前記放射性金属は、51Cr、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、47Sc、88Y、86Y、90Y、97Ru、99mTc、103Ru、105Rh、109Pd、111In、117mSn、141Ce、140La、149Pm、153Sm、161Tb、165Dy、166Dy、166Ho、167Tm、168Yb、175Yb、177Lu、186Re、188Re、198Au、199Au、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi及び225Ac、並びにその酸化物又は窒化物からなる群から選択される１以上の金属であることを特徴とする、請求項４の金属錯体化合物、又はその製薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
The radioactive metal is 51 Cr, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 67 Ga, 68 Ga, 47 Sc, 88 Y, 86 Y, 90 Y, 97 Ru, 99 m Tc, 103 Ru, 105 Rh, 109 Pd, 111 In, 117 mSn, 141 Ce, 140 La, 149 Pm, 153 Sm, 161 Tb, 165 Dy, 166 Dy, 166 Ho, 167 Tm, 168 Yb, 175 Yb, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 198 Au 199 Au, 203 Pb, 211 Bi, 212 Bi, 213 Bi, 214 Bi and 225 Ac, and one or more metals selected from the group consisting of oxides or nitrides thereof, 4 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
前記放射性金属は111Inであって、下記式６で表されることを特徴とする、請求項５の金属錯体化合物、又はその製薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
上記式において、ＸはL-Phe又はD-Pheを表す。
The metal complex compound according to claim 5, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the radioactive metal is 111 In and is represented by the following formula 6.
In the above formula, X represents L-Phe or D-Phe.
請求項１又は２に記載の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含有することを特徴とする、放射性医薬組成物を調製するための医薬組成物。
A pharmaceutical composition for preparing a radiopharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
請求項３ないし６に記載の金属錯体化合物、又はその製薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする、膵臓疾患又は消化管神経内分泌腫瘍の診断用又は予防若しくは治療用の放射性医薬組成物。
A diagnostic or preventive for pancreatic diseases or gastrointestinal neuroendocrine tumors, comprising the metal complex compound according to claim 3 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient. Or a therapeutic radiopharmaceutical composition.
前記膵臓疾患は、インスリン産生膵島細胞腫、急性膵炎、慢性膵炎、小児糖尿病、糖尿病、自己免疫性膵炎、膵臓癌、膵島腫瘍、膵嚢胞、膵臓損傷であることを特徴とする、請求項８に記載の放射性医薬組成物。
The pancreatic disease is characterized in that it is insulin-producing pancreatic islet cell tumor, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, childhood diabetes, diabetes, autoimmune pancreatitis, pancreatic cancer, islet tumor, pancreatic cyst, pancreatic injury, A radiopharmaceutical composition as described.
膵臓細胞のイメージング剤、又は膵臓癌の予防若しくは治療剤であることを特徴とする、請求項８又は９に記載の放射性医薬組成物。   The radiopharmaceutical composition according to claim 8 or 9, which is an imaging agent for pancreatic cells or a prophylactic or therapeutic agent for pancreatic cancer.
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