JP2015086081A - Apatite strontium carbonate and method of producing fine particle of the same - Google Patents
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Description
本発明は結晶性の良好な炭酸ストロンチウムアパタイトを高純度で得るための、簡便でかつ生産性の良好な炭酸ストロンチウムアパタイトの製造方法、およびコーティング用途に好適な炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing strontium carbonate apatite that is simple and good in productivity for obtaining strontium carbonate apatite having good crystallinity with high purity, and a method for producing strontium carbonate apatite fine particles suitable for coating applications.
生体硬組織を再生することを目的とする再生医療分野において、例えば顆粒状のヒドロキシアパタイトを利用した骨欠損部の修復治療などの各種整形外科治療等が広く行われている。この際、結晶性の高いヒドロキシアパタイトを使用した場合、生体内において炎症反応を惹起するケースや、ヒドロキシアパタイト結晶が破骨細胞によって吸収されず、骨の修復過程に於いて重要であるリモデリングの過程に於いてむしろ不利に働く場合があることが知られている。この場合、生体内に於いてより溶解性、吸収性の高いβ−ＴＣＰ（リン酸三カルシウム）を併用、もしくはこれを単独で用いることで骨の修復が促進されることが知られている。さらに、近年、ヒドロキシアパタイト中のリン酸基が一部炭酸イオンに置き換わった（Ｂ型）炭酸アパタイトを利用することで、生体内においてアパタイトの溶解、吸収性が一段と向上することから、さらに好ましく骨の修復治療に利用することが出来ることが知られている。こうした、特に再生医療用途において好適に使用出来る（Ｂ型）炭酸アパタイトの製造方法の例として、例えば非特許文献１に示される石膏（硫酸カルシウム）をリン酸水素アンモニウム塩で処理する方法や、非特許文献２に示されるカルサイト（炭酸カルシウム）をリン酸水素ナトリウム塩で処理する方法、或いは特許文献１に示される酢酸カルシウム塩水溶液と、炭酸アンモニウムおよびリン酸水素一アンモニウムを溶解した溶液をｐＨ７．４で６０℃において混合して反応することで（Ｂ型）炭酸アパタイトを製造する方法などを挙げることが出来る。このような（Ｂ型）炭酸アパタイトは従来の様々な方法で合成し用いられてきたが、炭酸イオンの導入による炭酸アパタイト自体の結晶性の低下が同時に生じるため、生体内での溶解性や吸収性の差異が、果たして結晶性の低下によるものか、或いは炭酸イオンの導入によるものか区別が付き難い問題があり、両者の効果を区別するため、良好な結晶性を有する炭酸アパタイトを得る方法が求められてきた。 In the field of regenerative medicine aiming at regenerating a living hard tissue, various orthopedic treatments such as a repair treatment of a bone defect using granular hydroxyapatite are widely performed. At this time, when hydroxyapatite with high crystallinity is used, remodeling is important in cases where an inflammatory reaction is induced in the living body or in the bone repair process where hydroxyapatite crystals are not absorbed by osteoclasts. It is known that there may be a disadvantage in the process. In this case, it is known that bone repair is promoted by using β-TCP (tricalcium phosphate), which is more soluble and absorbable in vivo, or by using it alone. Furthermore, in recent years, the use of (a type B) carbonate apatite, in which the phosphate group in hydroxyapatite is partially replaced by carbonate ions, further improves the solubility and absorbability of apatite in vivo. It is known that it can be used for the repair treatment of sarcoidosis. Examples of such a method for producing (B-type) carbonate apatite that can be suitably used particularly in regenerative medicine applications include, for example, a method of treating gypsum (calcium sulfate) shown in Non-Patent Document 1 with an ammonium hydrogen phosphate salt, A method of treating calcite (calcium carbonate) shown in Patent Document 2 with sodium hydrogen phosphate, or a solution of calcium acetate aqueous solution and ammonium carbonate and monoammonium hydrogen phosphate dissolved in Patent Document 1 at pH 7 And (4) a method of producing a carbonate apatite by mixing and reacting at 60 ° C. Such (B-type) carbonate apatite has been synthesized and used by various conventional methods. However, since the crystallinity of carbonate apatite itself is lowered due to the introduction of carbonate ions, the solubility and absorption in the living body. There is a problem that it is difficult to distinguish whether the difference in properties is due to the decrease in crystallinity or due to the introduction of carbonate ions, and in order to distinguish the effects of both, there is a method for obtaining carbonate apatite having good crystallinity. It has been sought.
骨の修復過程を促進する別の方法として、ストロンチウム化合物の薬理効果を利用する方法が試みられている。例えば、特許文献２には、軟骨障害および骨障害の治療に有効であるストロンチウム塩とビタミンＤを組み合わせた薬学的組成物が示されており、更に特許文献３には、ストロンチウムと有機酸との間で形成される水溶性ストロンチウム塩から成る軟骨障害および骨障害の治療に有効である薬学的組成物が開示されている。従って、ストロンチウムを含むアパタイトを前記の生体インプラント用途等に用いることで、骨治療に関して有用な薬理作用も併せて期待される。このような背景から、ストロンチウムを含むアパタイトを利用することで骨の修復過程を促進させる効果が期待されている。 As another method for promoting the bone repair process, a method utilizing the pharmacological effect of a strontium compound has been attempted. For example, Patent Document 2 discloses a pharmaceutical composition comprising a combination of strontium salt and vitamin D effective for the treatment of cartilage disorders and bone disorders, and Patent Document 3 further discloses a combination of strontium and an organic acid. Disclosed is a pharmaceutical composition that is effective in the treatment of cartilage and bone disorders comprising a water-soluble strontium salt formed therebetween. Therefore, by using apatite containing strontium for the above-mentioned bioimplant use, a useful pharmacological action regarding bone treatment is also expected. From such a background, the effect of promoting the bone repair process is expected by using apatite containing strontium.
ストロンチウム化合物の薬理作用は、量依存性があり、過剰な投与では逆に骨の再生に逆効果であることも知られている。このことから、骨再生を行う生体内の局所的部位に於いて、溶離するストロンチウム化合物の濃度が制御された形で存在することが好ましい。従って、ストロンチウム化合物として、生体内での溶解性が適度な範囲にある化合物が望まれているのが実情である。そのため、ストロンチウム化合物として、例えばストロンチウムアパタイトを利用しようとする場合、これに対して、上記した炭酸イオンの導入や結晶性の制御などの方法を見出すことが求められてきた。 It is also known that the pharmacological action of strontium compounds is dose-dependent and, if excessively administered, it has an adverse effect on bone regeneration. Therefore, it is preferable that the concentration of the eluted strontium compound is present in a controlled manner at a local site in the living body where bone regeneration is performed. Therefore, as a strontium compound, a compound having a moderate solubility in vivo is desired. Therefore, when strontium apatite, for example, is to be used as the strontium compound, it has been required to find a method such as the introduction of carbonate ions or the control of crystallinity as described above.
上記した技術的背景から、炭酸ストロンチウムアパタイトを生体内硬組織の再生医療などの用途に用いることで、適度な速度で生体に吸収されやすく、これに伴ってストロンチウムの徐放性を発揮出来るため、生体内での溶解性が適度な範囲にコントロールすることが可能となる極めて好ましい効果が期待される。こうした観点から、非特許文献３には、ストロンチウムを含む炭酸カルシウムアパタイトの合成方法と、これを用いてディスクを作製し、その表面において骨芽細胞を培養した場合の、細胞の初期接着と増殖および活性を評価し、炭酸アパタイト中に含まれるストロンチウムの割合とこれらの性質との相関について報告を行っている。その結果として、ストロンチウムを導入することで細胞の初期接着が促進され、細胞の骨アルカリフォスファターゼ活性とストロンチウムの割合には最適値が存在することも報告している。しかしながら上記の報告に用いられるストロンチウムを含む炭酸カルシウムアパタイトは、炭酸カルシウムおよび炭酸ストロンチウムを含む石膏を作製し、これをリン酸ナトリウム水溶液中に浸漬した状態で、１００℃で７日間という長時間を有して作製されるものであり、工業的に安定に生産するためには製造方法に問題があった。加えて、上記の方法で得られるストロンチウムを含む炭酸カルシウムアパタイト中に不純物として微量の炭酸カルシウムが混在し純度に問題があった。更には、利用しようとするアパタイトの形状も、骨充填材などの用途で好ましく利用される微粒状或いは顆粒状ではなく、あらかじめ石膏の形でモールド可能な形状に限られる問題や、硬くて脆いため利用方法に制限があった。 From the above technical background, by using strontium carbonate apatite for applications such as regenerative medicine of in vivo hard tissue, it is easily absorbed by the living body at an appropriate rate, and along with this, strontium sustained release can be demonstrated. It is expected to have a very favorable effect that the solubility in a living body can be controlled within an appropriate range. From this point of view, Non-Patent Document 3 describes a method for synthesizing calcium carbonate apatite containing strontium, a disk produced using the method, and the initial adhesion and growth of cells when osteoblasts are cultured on the surface. The activity is evaluated, and the correlation between the ratio of strontium contained in carbonate apatite and these properties is reported. As a result, the introduction of strontium promotes the initial adhesion of cells, and it has also been reported that there is an optimal value for the bone alkaline phosphatase activity of cells and the ratio of strontium. However, the calcium carbonate apatite containing strontium used in the above report is a gypsum containing calcium carbonate and strontium carbonate and immersed in an aqueous sodium phosphate solution for a long time of 7 days at 100 ° C. In order to produce industrially stable, there was a problem in the manufacturing method. In addition, the calcium carbonate apatite containing strontium obtained by the above method has a problem in purity because a trace amount of calcium carbonate is mixed as an impurity. Furthermore, the shape of the apatite to be used is not a fine particle or granule that is preferably used in applications such as bone filler, but is limited to a shape that can be molded in advance in the form of gypsum, or because it is hard and brittle. There were restrictions on how to use it.
上記の問題に加えて、さらに、生体内に於いてストロンチウムイオンの徐放性を制御するためには、ストロンチウムを含む炭酸カルシウムアパタイトの結晶性を維持しつつ、炭酸イオンの比率を変化させるなどの詳細な検討が必要とされ、そのために結晶性の良好な炭酸ストロンチウムアパタイトの合成方法が求められてきた。 In addition to the above problems, in order to control the sustained release of strontium ions in vivo, the ratio of carbonate ions is changed while maintaining the crystallinity of calcium carbonate apatite containing strontium. Detailed studies are required, and for this purpose, a method for synthesizing strontium carbonate apatite with good crystallinity has been demanded.
ストロンチウムを含むアパタイトは、従来から生体適合性や生体に対する安全性が確認されていることに加え、さらにユニークな特性の一つとしてＸ線造影性に優れることが知られている。ストロンチウムを含むアパタイトの用途の一つとして、上記の骨充填材以外に各種生体インプラントへの適用が挙げられる。例えば生体インプラントの表面コートに利用するなどのコーティング素材としての利用を想定した場合、コートされた表面が生体親和性を示すと共に、Ｘ線造影性を付与出来るという利点が出てくる。コーティングする際の基材としては、チタンなどの金属や、ポリエステル、ＰＥＥＫ樹脂などのプラスチック材料が挙げられる。それらの表面に炭酸ストロンチウムアパタイトを含む層をコーティングにより形成する場合、表面コート層の厚みや性状が均一であることが必要とされ、コーティング適性として、炭酸ストロンチウムアパタイトが出来るだけ微細で均一な微粒子であることと、炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物を含有するコーティング液中において炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子が安定に分散し、経時により沈降することや、沈殿物や凝集物を発生させることのない適性が要求される。従来の様々な製造方法で得られる炭酸ストロンチウムアパタイトは粒状もしくは塊状の粉体として得られ、これらは水などの媒体中に安定で微粒子状に分散した分散物を得ることが困難で、コーティング用途に適用することが困難であった。 Apatite containing strontium is known to have excellent X-ray contrast properties as one of its unique characteristics, in addition to the fact that biocompatibility and safety against living bodies have been confirmed. One of the uses of apatite containing strontium is application to various biological implants in addition to the above bone filler. For example, when it is assumed to be used as a coating material such as a surface coating of a biological implant, there are advantages that the coated surface exhibits biocompatibility and can impart X-ray contrast properties. Examples of the substrate for coating include metals such as titanium and plastic materials such as polyester and PEEK resin. When a layer containing strontium carbonate apatite is formed on the surface by coating, it is necessary that the thickness and properties of the surface coat layer be uniform, and as a coating suitability, strontium carbonate apatite is as fine and uniform as possible. And that the strontium carbonate apatite fine particles are stably dispersed in the coating solution containing the dispersion of the strontium carbonate apatite fine particles, and the suitability is required so that the strontium carbonate apatite fine particles are settled over time and no precipitates or aggregates are generated. The Strontium carbonate apatite obtained by various conventional production methods is obtained as granular or lump powder, and it is difficult to obtain a stable and finely dispersed dispersion in a medium such as water. It was difficult to apply.
特許文献４には、生体インプラント表面にストロンチウムを含むアパタイト層を形成する方法が開示される。この方法は従来から検討されている疑似体液から基材表面にアパタイト層を形成する手法にならったもので、インプラント基材表面にストロンチウム塩を含む溶液から自発的にストロンチウムを含むアパタイト層を形成する方法であるが、アパタイト層の厚みの制御が困難であり、層の形成にも長時間を要し、加えて炭酸ストロンチウムアパタイトの層を形成することは極めて困難であった。 Patent Document 4 discloses a method for forming an apatite layer containing strontium on the surface of a biological implant. This method is based on the technique of forming an apatite layer on the surface of the base material from a simulated body fluid that has been studied conventionally, and spontaneously forms an apatite layer containing strontium on the surface of the implant base material from a solution containing a strontium salt. Although it is a method, it is difficult to control the thickness of the apatite layer, it takes a long time to form the layer, and in addition, it is extremely difficult to form a layer of strontium carbonate apatite.
特許文献５にはストロンチウムを含むアパタイト及び／またはリン酸ストロンチウムを含むリン酸ストロンチウム系失透ガラスからなる生体インプラント材料が開示されている。このリン酸ストロンチウム系失透ガラスの製造方法として例示される方法は、酸化ストロンチウムを五酸化燐とともにガラス原料成分として二酸化珪素およびアルミナ等を含む各種酸化物を加えて１６００℃の高温で溶融し、冷却することで失透ガラスを製造するものである。この際、酸化ストロンチウムとともに酸化カルシウムを任意の割合で混合することで、アパタイト中にストロンチウムとカルシウムが任意の割合で含まれる固溶体が得られることが開示されている。この方法を利用して炭酸ストロンチウムアパタイトを製造しようとしても、こうした炭酸アパタイトは６００℃以上の高温で炭酸ガスを放出し、得られるアパタイト中には炭酸イオンが含まれないことが知られている。 Patent Document 5 discloses a bioimplant material made of apatite containing strontium and / or strontium phosphate devitrifying glass containing strontium phosphate. A method exemplified as a method for producing this strontium phosphate devitrifying glass is a method in which strontium oxide is melted at a high temperature of 1600 ° C. by adding various oxides including silicon dioxide and alumina as a glass raw material component together with phosphorus pentoxide, The devitrified glass is produced by cooling. At this time, it is disclosed that a solid solution containing strontium and calcium in an arbitrary ratio in apatite can be obtained by mixing calcium oxide together with strontium oxide in an arbitrary ratio. Even if it is going to manufacture strontium carbonate apatite using this method, it is known that such carbonate apatite releases carbon dioxide gas at a high temperature of 600 ° C. or higher, and carbonate ions are not contained in the obtained apatite.
特許文献６には、同様にストロンチウムを含むアパタイト及び／またはリン酸ストロンチウムを含むリン酸ストロンチウム系失透ガラス粉末と練和剤を用いた医科用または歯科用硬化性組成物が開示されている。特に、歯科用セメント材料として、良好な硬化特性とＸ線造影能を備えることから好ましいが、この場合も炭酸ストロンチウムアパタイトを含むガラス体としての利用方法に限られることから、ガラス等の成分を含まない純度の高い炭酸ストロンチウムアパタイトの製造方法が望まれていた。 Patent Document 6 discloses a medical or dental curable composition using an apatite containing strontium and / or a strontium phosphate devitrifying glass powder containing strontium phosphate and a kneading agent. In particular, it is preferable as a dental cement material because it has good curing characteristics and X-ray contrast ability, but in this case as well, it is limited to the method of use as a glass body containing strontium carbonate apatite, so it contains components such as glass. There has been a demand for a method for producing high purity strontium carbonate apatite.
特許文献７には、ストロンチウムを含むアパタイトの製造方法として、リン酸水素ストロンチウムと水酸化ストロンチウムまたは炭酸ストロンチウムをポットミルを用いて混合、攪拌しメカノケミカル的な反応によりストロンチウムを含むアパタイトの前駆体を得た後に、これを８００℃程度の温度で仮焼することで炭酸ストロンチウムアパタイトを合成する方法が開示されている。この方法においても、高温で処理するため炭酸アパタイトが得られず、さらには原料物質の粉体を長時間攪拌する必要があり、その後の仮焼の工程でも高温で処理する必要があることから、反応条件の僅かな差異で生成物の純度や構造が大きく左右されることがあり、生産性が低く、高純度のストロンチウムを含むアパタイトが得難いという問題があった。 In Patent Document 7, as a method for producing apatite containing strontium, strontium hydrogen phosphate and strontium hydroxide or strontium carbonate are mixed and stirred using a pot mill, and a precursor of apatite containing strontium is obtained by mechanochemical reaction. After that, a method of synthesizing strontium carbonate apatite by calcining it at a temperature of about 800 ° C. is disclosed. Even in this method, carbonate apatite cannot be obtained because it is treated at a high temperature, and further, it is necessary to stir the raw material powder for a long time, and it is necessary to treat at a high temperature even in the subsequent calcination step. A slight difference in reaction conditions may greatly affect the purity and structure of the product, resulting in low productivity and difficulty in obtaining apatite containing high-purity strontium.
非特許文献４には、均一沈殿法によるストロンチウムを含むアパタイトの合成方法が示されている。この中で、ストロンチウムを含むアパタイトの合成方法として、尿素を用いて、リン酸ストロンチウム塩の前駆体を経てストロンチウムを含むアパタイトを合成する方法が示されている。この方法では、尿素の加水分解反応を利用することから、発生する二酸化炭素が生成するアパタイト中に取り込まれる場合がある。このことで、炭酸イオンが取り込まれたストロンチウムアパタイトが生成する場合があるため、この方法は炭酸ストロンチウムアパタイトの合成方法と捉えることも出来るが、反応条件により導入される炭酸イオンの比率は大きく異なり、更にはこれ以外にも塩素イオン等の種々の不純物が含まれる場合があることから、純度の高い炭酸ストロンチウムアパタイトを得ることは困難であった。 Non-Patent Document 4 shows a method for synthesizing apatite containing strontium by a uniform precipitation method. Among them, as a method for synthesizing apatite containing strontium, a method of synthesizing apatite containing strontium through a precursor of a strontium phosphate salt using urea is shown. In this method, since the hydrolysis reaction of urea is used, the generated carbon dioxide may be taken into the apatite produced. As a result, strontium apatite in which carbonate ions are incorporated may be generated, so this method can also be regarded as a method for synthesizing strontium carbonate apatite, but the ratio of carbonate ions introduced varies greatly depending on the reaction conditions, Furthermore, since various impurities such as chlorine ions may be included in addition to this, it is difficult to obtain strontium carbonate apatite with high purity.
本発明は結晶性の良好な炭酸ストロンチウムアパタイトを高純度で得るための、簡便でかつ生産性の良好な炭酸ストロンチウムアパタイトの製造方法、およびコーティング用途に好適な炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法を与えることを課題とする。 The present invention provides a simple method for producing strontium carbonate apatite having good crystallinity and high purity, and a method for producing strontium carbonate apatite fine particles suitable for coating applications. Is an issue.
本発明の課題は、下記の製造方法を用いることで基本的に解決される。
１．水中にてリン酸水素ストロンチウムと、該リン酸水素ストロンチウムに対して０．２モル比以上の炭酸塩、または０．４モル比以上の炭酸水素塩を混合して反応を行う炭酸ストロンチウムアパタイトの製造方法。
２．上記１に記載の製造方法により得られた炭酸ストロンチウムアパタイトを、メディアミルを使用して湿式分散処理を行う、炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法。３．前記湿式分散処理を行う際、ポリリン酸（塩）を加えて湿式分散処理を行う、前記２に記載の、炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法。
The problems of the present invention are basically solved by using the following manufacturing method.
1. Production of strontium hydrogen phosphate and strontium carbonate apatite in which a reaction is performed by mixing a strontium hydrogen phosphate with a carbonate having a molar ratio of 0.2 mol or more or a hydrogen carbonate having a molar ratio of 0.4 or more with respect to the strontium hydrogen phosphate Method.
2. A method for producing strontium carbonate apatite fine particles, wherein the strontium carbonate apatite obtained by the production method described in 1 is subjected to a wet dispersion treatment using a media mill. 3. 3. The method for producing strontium carbonate apatite fine particles according to 2, wherein the wet dispersion treatment is performed by adding polyphosphoric acid (salt) when the wet dispersion treatment is performed.
本発明により、結晶性の良好な炭酸ストロンチウムアパタイトを高純度で得るための簡便で生産性の良好な炭酸ストロンチウムアパタイトの製造方法、およびコーティング用途に好適な炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法を与えることが出来る。 According to the present invention, it is possible to provide a simple method for producing strontium carbonate apatite having good crystallinity and high purity, and a method for producing strontium carbonate apatite fine particles suitable for coating applications. I can do it.
本発明で製造することを目的とする炭酸ストロンチウムアパタイトとは、一般式としてＳｒ１０（ＰＯ４）６−ｘ（ＣＯ３）ｘ（ＯＨ）２で代表されるリン酸基の一部が炭酸イオンに置換した（Ｂ型）炭酸アパタイトの構造を有する化合物であり、ｘとしては０．０１〜４の範囲で炭酸イオンが含まれる炭酸ストロンチウムアパタイトである。但し、一般にアパタイトとして総称される化合物として、ヒドロキシアパタイトの場合のように、ストロンチウム原子とリン原子および水酸基の比率は一義的に定まるものではなく、ここに示す組成比を標準として化学量論的に組成比が僅かに異なる化合物も本発明の炭酸ストロンチウムアパタイトとして含むものとする。本発明により得られる炭酸ストロンチウムアパタイトは、高結晶性の炭酸ストロンチウムアパタイトであることが、その特徴の一つである。 The strontium carbonate apatite intended to be produced in the present invention means that a part of the phosphate group represented by Sr 10 (PO 4 ) 6-x (CO 3 ) x (OH) 2 as a general formula is a carbonate ion. (B-type) carbonate apatite substituted with a strontium carbonate apatite containing carbonate ions in the range of 0.01 to 4 as x. However, as a compound generally referred to as apatite, the ratio of strontium atoms, phosphorus atoms and hydroxyl groups is not uniquely determined as in the case of hydroxyapatite, and stoichiometrically with the composition ratio shown here as a standard. Compounds having slightly different composition ratios are also included as the strontium carbonate apatite of the present invention. One of the characteristics of the strontium carbonate apatite obtained by the present invention is that it is highly crystalline strontium carbonate apatite.
本発明を構成する要素として、水中にてリン酸水素ストロンチウムと、炭酸塩または炭酸水素塩を混合することで両者を反応させることが基本である。以下に各々の構成要素について説明を行う。 As an element constituting the present invention, it is fundamental that strontium hydrogen phosphate and carbonate or hydrogen carbonate are mixed in water to react both. Each component will be described below.
リン酸水素ストロンチウム（ＳｒＨＰＯ４）として本発明で用いることの出来る化合物は一般に市販品として入手可能な化合物であり、その純度が少なくとも９５質量％以上の比率で含まれている場合に、本発明で好ましく用いることが出来る。特に好ましく用いることの出来る市販品としては、含まれる金属イオンとしてストロンチウム以外の金属イオンが含まれていないリン酸水素ストロンチウムが好ましく、含まれる場合であってもリン酸水素ストロンチウムに対して１質量％以下の比率であり、かつ生体に対して有害性が懸念される成分を含まないことが好ましい。 The compound that can be used in the present invention as strontium hydrogen phosphate (SrHPO 4 ) is a compound that is generally available as a commercial product, and when the purity thereof is at least 95% by mass or more, It can be preferably used. As a commercially available product that can be particularly preferably used, strontium hydrogen phosphate containing no metal ions other than strontium is preferred as the metal ion contained, and even if it is contained, 1% by mass relative to strontium hydrogen phosphate It is preferable that it is the following ratios and does not contain a component that may be harmful to the living body.
上記のような純度の高いリン酸水素ストロンチウムが直接入手出来ないような場合に於いては、これをストロンチウム塩とリン酸塩を用いて、両者を水中で反応させることで、本発明に好適に用いることの出来るリン酸水素ストロンチウムを得ることが出来る。 In the case where strontium hydrogen phosphate having high purity as described above cannot be obtained directly, this is preferably used in the present invention by reacting both in water using strontium salt and phosphate. Strontium hydrogen phosphate that can be used can be obtained.
上記の場合、ストロンチウム塩として好ましく用いることの出来る化合物としては、塩化ストロンチウムおよびその水和物、臭化ストロンチウムおよびその水和物、ヨウ化ストロンチウムおよびその水和物、酢酸ストロンチウムおよびその水和物、硝酸ストロンチウム、シュウ酸ストロンチウムおよびその水和物、ギ酸ストロンチウムおよびその水和物、水酸化ストロンチウムおよびその水和物、酸化ストロンチウムなどの、１０℃の水に対する溶解性が１質量％以上であるストロンチウム塩を好ましく用いることが出来る。 In the above case, compounds that can be preferably used as the strontium salt include strontium chloride and its hydrate, strontium bromide and its hydrate, strontium iodide and its hydrate, strontium acetate and its hydrate, Strontium salts such as strontium nitrate, strontium oxalate and its hydrate, strontium formate and its hydrate, strontium hydroxide and its hydrate, strontium oxide and the like having a solubility in water at 10 ° C. of 1% by mass or more Can be preferably used.
上記でリン酸塩として好適である原料の例としては、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二リチウム、リン酸水素二アンモニウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸リチウム、リン酸アンモニウムおよびこれら各々の水和物等が特に好ましい例として挙げられる。これらについても、１０℃の水に対する溶解性が１質量％以上であるリン酸塩が好ましく用いることが出来る。 Examples of raw materials that are suitable as phosphates are as follows: disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, dilithium hydrogen phosphate, diammonium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate Particularly preferred examples include lithium dihydrogen phosphate, ammonium dihydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium phosphate, lithium phosphate, ammonium phosphate, and hydrates of each of these. Also for these, phosphates having a solubility in water of 10 ° C. of 1% by mass or more can be preferably used.
両者を水中にて反応させる際、好ましくはストロンチウム塩を含有する水溶液と、リン酸塩を含有する水溶液を混合して反応を行うことで、リン酸水素塩としてリン酸水素ストロンチウム（ＳｒＨＰＯ４）が結晶性沈殿物として得られる。反応を行う際のストロンチウム塩とリン酸塩のモル比は０．９：１．１〜１．１：０．９の範囲の比率である場合が好ましく、さらに反応中の混合物のｐＨが６〜８の範囲にある場合が好ましい。この場合に生成するリン酸水素ストロンチウムの結晶はα−ＳｒＨＰＯ４であることが知られている。反応温度に関しても０〜１００℃の範囲で、より好ましくは２０〜７０℃の範囲で反応を行うことが好ましく、これらの条件以外の反応条件でストロンチウム塩を含有する水溶液とリン酸塩を含有する水溶液を混合して反応を行った場合、α−ＳｒＨＰＯ４以外の組成を有するリン酸ストロンチウム塩が生成する場合があるが、こうしたリン酸ストロンチウム塩を用いて後述する反応を行った場合、本発明の目的である高純度の炭酸ストロンチウムアパタイトが得難い場合がある。 When both are reacted in water, preferably, an aqueous solution containing a strontium salt and an aqueous solution containing a phosphate are mixed and reacted to form strontium hydrogen phosphate (SrHPO 4 ) as the hydrogen phosphate salt. Obtained as a crystalline precipitate. The molar ratio of the strontium salt and phosphate during the reaction is preferably in the range of 0.9: 1.1 to 1.1: 0.9, and the pH of the mixture during the reaction is preferably 6 to A case in the range of 8 is preferable. It is known that the crystal of strontium hydrogen phosphate produced in this case is α-SrHPO 4 . Regarding the reaction temperature, the reaction is preferably carried out in the range of 0 to 100 ° C., more preferably in the range of 20 to 70 ° C., and an aqueous solution containing a strontium salt and a phosphate are contained under reaction conditions other than these conditions. When the reaction is performed by mixing an aqueous solution, a strontium phosphate salt having a composition other than α-SrHPO 4 may be produced. When the reaction described below is performed using such a strontium phosphate salt, the present invention In some cases, it is difficult to obtain high purity strontium carbonate apatite.
市販されるリン酸水素ストロンチウム、或いは上記した方法にて得られるリン酸水素ストロンチウムを用いて、これと炭酸塩または炭酸水素塩を水中にて混合して反応を行うことで炭酸ストロンチウムアパタイトが高純度で得られる。本発明の製造方法で得られる炭酸ストロンチウムアパタイトは結晶性を有し、更には得られる炭酸ストロンチウムアパタイトが、ナノメートルオーダーの極めて微細な微粒子から構成されることも特徴の一つである。本発明においてリン酸水素ストロンチウムと、炭酸塩または炭酸水素塩を水中にて混合して反応を行う際、用いる炭酸塩または炭酸水素塩としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸アンモニウム等の１０℃の水に対する溶解性が１質量％以上である水溶性の高い炭酸塩または炭酸水素塩が特に好ましい。さらに、反応の際の条件として室温（２５℃）もしくは室温以上の温度である場合が好ましく、さらに４０℃以上である場合が好ましい。反応の際の温度が室温より低い場合には、リン酸水素ストロンチウムが完全に炭酸ストロンチウムアパタイトに変換されずに生成物中に残存する場合がある。反応温度の上限としては１００℃以下であることが好ましく、より好ましくは９０℃以下である場合が好ましい。 Using strontium hydrogen phosphate commercially available or strontium hydrogen phosphate obtained by the method described above, this is mixed with carbonate or hydrogen carbonate in water and reacted to give a high purity strontium carbonate apatite. It is obtained by. One of the characteristics is that the strontium carbonate apatite obtained by the production method of the present invention has crystallinity, and further, the obtained strontium carbonate apatite is composed of extremely fine particles of nanometer order. In the present invention, when the reaction is carried out by mixing strontium hydrogen phosphate with carbonate or bicarbonate in water, the carbonate or bicarbonate used is sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, potassium carbonate. Particularly preferred are highly water-soluble carbonates or bicarbonates having a solubility in water at 10 ° C. of 1% by mass or more, such as ammonium bicarbonate and ammonium carbonate. Furthermore, the reaction is preferably performed at room temperature (25 ° C.) or at a temperature higher than room temperature, and more preferably at 40 ° C. or higher. When the temperature during the reaction is lower than room temperature, strontium hydrogen phosphate may remain in the product without being completely converted to strontium carbonate apatite. The upper limit of the reaction temperature is preferably 100 ° C. or lower, more preferably 90 ° C. or lower.
上記に於いて、リン酸水素ストロンチウムから炭酸ストロンチウムアパタイトへの変換の過程について詳しく説明する。水中に於いて、リン酸水素ストロンチウムから炭酸ストロンチウムアパタイトへ変換するためには、リン酸水素ストロンチウムからリン酸が脱離する過程と、該アパタイト中に含まれるリン酸基の一部が炭酸基に置換する二つの過程が必要である。前者の過程を示すため、下式にはモデル的に、リン酸水素ストロンチウムからリン酸が脱離してストロンチウムアパタイトが生成する過程を化学式で示した。この式においては、１モル比のリン酸水素ストロンチウムから０．４モル比のリン酸が脱離することで、１等量のストロンチウムアパタイトが生成することが示唆される。下式の反応が右側に進行するためには、脱離するリン酸を塩基により中和することで、反応を右側にシフトさせる方法が有効である。 In the above, the process of conversion from strontium hydrogen phosphate to strontium carbonate apatite will be described in detail. In order to convert strontium hydrogen phosphate to strontium carbonate apatite in water, the process of detachment of phosphoric acid from strontium hydrogen phosphate and a part of the phosphate groups contained in the apatite into carbonate groups. Two processes to replace are required. In order to show the former process, in the following equation, the process of forming strontium apatite by detaching phosphoric acid from strontium hydrogen phosphate is shown by a chemical formula. In this formula, it is suggested that 0.4 molar ratio of phosphoric acid is eliminated from 1 molar ratio of strontium hydrogen phosphate, thereby generating 1 equivalent of strontium apatite. In order for the reaction of the following formula to proceed to the right side, it is effective to shift the reaction to the right side by neutralizing the phosphoric acid to be removed with a base.
１０ＳｒＨＰＯ４＋２Ｈ２Ｏ → Ｓｒ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２＋４Ｈ３ＰＯ４ 10SrHPO 4 + 2H 2 O → Sr 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 + 4H 3 PO 4
上記の反応式に於いて、リン酸水素ストロンチウムから脱離するリン酸を中和するための塩基として、炭酸塩または炭酸水素塩を用いることで、上記の反応がスムーズに進行することが本発明の特徴の一つであり、さらに上述した該アパタイト中に含まれるリン酸基の一部が炭酸基に置換する過程が併せて進行することで炭酸ストロンチウムアパタイトが生成することが本発明の特徴の一つである。下式には、炭酸塩として炭酸ナトリウムを使用した場合について、リン酸水素ストロンチウムからリン酸が脱離してストロンチウムアパタイトが生成する過程を化学式で示した。該アパタイトの生成に伴うリン酸を中和するために、必要とされる炭酸塩は、計算上リン酸水素ストロンチウム１モル比に対して０．２モル比が必要であることが示唆される。 In the above reaction formula, it is the present invention that the above reaction proceeds smoothly by using carbonate or bicarbonate as a base for neutralizing phosphoric acid released from strontium hydrogen phosphate. Further, the strontium carbonate apatite is produced by the process in which a part of the phosphate group contained in the apatite described above is further substituted with the carbonate group. One. In the following formula, the process in which phosphoric acid is eliminated from strontium hydrogen phosphate and strontium apatite is generated is shown by a chemical formula when sodium carbonate is used as the carbonate. In order to neutralize the phosphoric acid accompanying the production of the apatite, it is suggested that the required carbonate should have a 0.2 molar ratio relative to 1 molar ratio of strontium hydrogen phosphate.
１０ＳｒＨＰＯ４＋２Ｈ２Ｏ＋２Ｎａ２ＣＯ３
→ Ｓｒ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２＋４ＮａＨ２ＰＯ４＋２ＣＯ２＋２Ｈ２Ｏ
10SrHPO 4 + 2H 2 O + 2Na 2 CO 3
→ Sr 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 + 4NaH 2 PO 4 + 2CO 2 + 2H 2 O
また、下式には、炭酸水素塩として炭酸水素ナトリウムを使用した場合について、リン酸水素ストロンチウムからリン酸が脱離してストロンチウムアパタイトが生成する過程を化学式で示した。該アパタイトの生成に伴うリン酸を中和するために、必要とされる炭酸水素塩は、計算上リン酸水素ストロンチウム１モル比に対して０．４モル比が必要であることが示唆される。即ち、酸を中和する場合に、用いる炭酸塩と炭酸水素塩の互いの等量関係について、炭酸塩１モル比に対して、炭酸水素塩を用いる場合にはその２倍の２モル比が必要であることが示唆される。 In addition, in the following formula, the process in which phosphoric acid is eliminated from strontium hydrogen phosphate and strontium apatite is produced is shown by a chemical formula when sodium hydrogen carbonate is used as the hydrogen carbonate. In order to neutralize the phosphoric acid accompanying the production of the apatite, it is suggested that the required bicarbonate should have a molar ratio of 0.4 to 1 molar ratio of strontium hydrogen phosphate. . That is, when neutralizing the acid, the equivalent relationship between the carbonate and bicarbonate used is 2 mole ratio of the carbonate 1 mole ratio, compared with 2 mole ratio when the bicarbonate is used. It is suggested that it is necessary.
１０ＳｒＨＰＯ４＋２Ｈ２Ｏ＋４ＮａＨＣＯ３
→ Ｓｒ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２＋４ＮａＨ２ＰＯ４＋４ＣＯ２＋４Ｈ２Ｏ
10SrHPO 4 + 2H 2 O + 4 NaHCO 3
→ Sr 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 + 4NaH 2 PO 4 + 4CO 2 + 4H 2 O
上記の二つの式で、何れもリン酸の中和により生成する塩としてリン酸二水素ナトリウムを挙げているが、実際の反応系では、必ずしも炭酸塩または炭酸水素塩の全てが、発生するリン酸を中和するのに用いられるのではなく、一部の炭酸イオンが、生成したストロンチウムアパタイト中に含まれるリン酸基の一部が炭酸基に置換する過程に用いられる。この過程を含めて、実際の反応系における化学式を模式的に示すと下式のようになる。下式に於いて、式の右辺に“ｘＨ２ＰＯ４ −”の項が現れるのは、アパタイト中に含まれる３価のリン酸基が２価の炭酸基に置き換わるため、電気的中性を保つために必要とされる項である。この式より、リン酸水素ストロンチウム１モル比に対して、計算上では０．２モル比の炭酸塩を加えて反応を行うことで、アパタイト中に含まれるリン酸基の一部が炭酸基に置換した炭酸ストロンチウムアパタイトが生成することが示唆される。 In each of the above two formulas, sodium dihydrogen phosphate is cited as a salt produced by neutralization of phosphoric acid. However, in an actual reaction system, all of the carbonate or bicarbonate is not necessarily generated. Rather than being used to neutralize the acid, some carbonate ions are used in the process of replacing some of the phosphate groups contained in the generated strontium apatite with carbonate groups. Including this process, the chemical formula in the actual reaction system is shown schematically as follows. In the following formula, the term “xH 2 PO 4 − ” appears on the right side of the formula because the trivalent phosphate group contained in the apatite is replaced by the divalent carbonate group. It is a term that is needed to keep. From this equation, by adding 0.2 mol ratio of carbonate to the reaction with respect to 1 mol ratio of strontium hydrogen phosphate, a part of the phosphate groups contained in the apatite is converted into carbonate groups. It is suggested that substituted strontium carbonate apatite is formed.
１０ＳｒＨＰＯ４＋２Ｈ２Ｏ＋２Ｎａ２ＣＯ３
→ Ｓｒ１０（ＰＯ４）６−ｘ（ＣＯ３）ｘ（ＯＨ）２＋ｘＨ２ＰＯ４ −
＋４ＮａＨ２ＰＯ４＋（２−ｘ）ＣＯ２＋（２−ｘ）Ｈ２Ｏ
10SrHPO 4 + 2H 2 O + 2Na 2 CO 3
→ Sr 10 (PO 4 ) 6-x (CO 3 ) x (OH) 2 + xH 2 PO 4 −
+ 4NaH 2 PO 4 + (2-x) CO 2 + (2-x) H 2 O
同様に、炭酸塩に代えて炭酸水素塩を用いた場合には下式のように表される。下式より、リン酸水素ストロンチウム１モル比に対して、計算上では０．４モル比の炭酸水素塩を加えて反応を行うことで、炭酸ストロンチウムアパタイトが生成することが示唆される。 Similarly, when hydrogen carbonate is used instead of carbonate, it is represented by the following formula. From the following formula, it is suggested that strontium carbonate apatite is produced by adding 0.4 mole ratio of bicarbonate to the reaction with respect to 1 mole ratio of strontium hydrogen phosphate.
１０ＳｒＨＰＯ４＋２Ｈ２Ｏ＋４ＮａＨＣＯ３
→ Ｓｒ１０（ＰＯ４）６−ｘ（ＣＯ３）ｘ（ＯＨ）２＋ｘＨ２ＰＯ４ −
＋４ＮａＨ２ＰＯ４＋（４−ｘ）ＣＯ２＋（４−ｘ）Ｈ２Ｏ
10SrHPO 4 + 2H 2 O + 4 NaHCO 3
→ Sr 10 (PO 4 ) 6-x (CO 3 ) x (OH) 2 + xH 2 PO 4 −
+ 4NaH 2 PO 4 + (4-x) CO 2 + (4-x) H 2 O
上記のリン酸水素ストロンチウムと、炭酸塩または炭酸水素塩の混合方法に関しては様々な方法で行うことが出来る。例えば、リン酸水素ストロンチウムを水中に於いて懸濁した状態で攪拌しながら、これに炭酸塩または炭酸水素塩を固体もしくは水溶液の状態で徐々に添加を行う方法や、或いは、水中に両者を最初に全量混合する方法、或いは、炭酸塩または炭酸水素塩を溶解した水溶液中にリン酸水素ストロンチウムを徐々に添加する方法等、何れの方法を行っても良い。更には、水中にリン酸水素ストロンチウムと炭酸塩または炭酸水素塩を各々別々に添加しながら両者を混合しても良い。この際重要な点は、リン酸水素ストロンチウムを炭酸ストロンチウムアパタイトに変換するためには、反応系中に存在するリン酸水素ストロンチウムに対して少なくとも０．２モル比以上の炭酸塩または０．４モル比以上の炭酸水素塩が反応系中に存在していることである。これ以下の炭酸塩または炭酸水素塩が存在する場合、反応系中および生成物中に原材料である未反応のリン酸水素ストロンチウムが混在し、純度の高い炭酸ストロンチウムアパタイトを得ることが出来ない。 Regarding the method of mixing the above strontium hydrogen phosphate and carbonate or hydrogen carbonate, various methods can be used. For example, a method in which strontium hydrogen phosphate is stirred while suspended in water and carbonate or bicarbonate is gradually added in the form of a solid or an aqueous solution, or both are first added in water. Any method may be used, such as a method in which the total amount is mixed, or a method in which strontium hydrogen phosphate is gradually added to an aqueous solution in which carbonate or hydrogen carbonate is dissolved. Furthermore, you may mix both, adding strontium hydrogen phosphate and carbonate or hydrogencarbonate separately in water. In this case, an important point is that in order to convert strontium hydrogen phosphate into strontium carbonate apatite, at least 0.2 mol ratio of carbonate or 0.4 mol with respect to strontium hydrogen phosphate present in the reaction system. This is that a hydrogen carbonate salt exceeding the ratio is present in the reaction system. When carbonate or hydrogen carbonate below this amount is present, unreacted strontium hydrogen phosphate as a raw material is mixed in the reaction system and the product, and high-purity strontium carbonate apatite cannot be obtained.
後述する実施例に於いて示すように、上記のリン酸水素ストロンチウムに対する炭酸塩または炭酸水素塩の比率を種々変えることで、生成する炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率を制御出来ることを見出したことも本発明の特徴の一つである。従って、上述したような様々な方法に従ってリン酸水素ストロンチウムと炭酸塩または炭酸水素塩を混合して反応を行った場合、両者のモル比率に従って、生成する炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率が変化する。炭酸ストロンチウムアパタイトとして均一な組成の炭酸アパタイトを得るためには、両者のモル比が反応を通して一定であることが好ましい。そのためには、例えば両者を最初から全量一括混合して反応を行う方法や、或いは水中にリン酸水素ストロンチウムと炭酸塩または炭酸水素塩を各々別々に、両者のモル比を調節しながら添加し、反応を行う方法が好ましい。最も簡便な方法は、前者の、全量一括混合して反応を行う方法である。この場合、リン酸水素ストロンチウムに対する炭酸塩のモル比を０．２モル比以上、または炭酸水素塩のモル比を０．４モル比以上の割合で混合して反応を行うと、後述する実施例において示すように、炭酸塩または炭酸水素塩のモル比に応じて、生成する炭酸ストロンチウムアパタイト中の炭酸イオンの比率を制御出来るという利点が生じる。しかしながら、炭酸塩または炭酸水素塩を極端に大過剰に用いた場合、反応系の攪拌が不十分であるなどの場合に、炭酸ストロンチウムアパタイト以外に炭酸ストロンチウムなどの不純物が副成して含まれ、高純度の炭酸ストロンチウムアパタイトが得られない場合がある。こうした炭酸ストロンチウムなどの不純物の副成を防止するためには、リン酸水素ストロンチウムと炭酸塩または炭酸水素塩を一括混合して反応を行う場合には、リン酸水素ストロンチウムに対する炭酸塩のモル比が０．２〜１．２の範囲内、リン酸水素ストロンチウムに対する炭酸水素塩のモル比は０．４〜２．４の範囲内の比率で全量を同時に混合して反応を行うことが好ましい。リン酸水素ストロンチウムに対する炭酸塩のモル比が１．２を超えて、または炭酸水素塩のモル比が２．４を超えて反応を行った場合、反応系の攪拌が不十分である場合などで炭酸ストロンチウムなどの不純物が生成物中に含まれる場合がある。一方、リン酸水素ストロンチウムと炭酸塩または炭酸水素塩を一括混合して反応を行う方法以外の方法で反応を行った場合、例えばリン酸水素ストロンチウムを含む水中に炭酸塩または炭酸水素塩を添加して混合を行う場合や、リン酸水素ストロンチウムと炭酸塩または炭酸水素塩を別々に水中に添加して混合する場合には、リン酸水素ストロンチウムに対する炭酸塩のモル比は０．２〜２．０の範囲内、リン酸水素ストロンチウムに対する炭酸水素塩のモル比は０．４〜４．０の範囲内の比率で反応を行うことが好ましく、この比率を超えて炭酸塩または炭酸水素塩を用いて反応を行っても過剰な炭酸塩または炭酸水素塩が反応系中に残存するため好ましくない場合がある。 As shown in the examples described later, the ratio of carbonate ions contained in strontium carbonate apatite to be produced can be controlled by variously changing the ratio of carbonate or bicarbonate to strontium hydrogen phosphate. The finding is also one of the features of the present invention. Therefore, when the reaction is carried out by mixing strontium hydrogen phosphate and carbonate or bicarbonate according to various methods as described above, the ratio of carbonate ions contained in the strontium carbonate apatite to be produced according to the molar ratio of both. Changes. In order to obtain carbonate apatite having a uniform composition as strontium carbonate apatite, it is preferable that the molar ratio between the two is constant throughout the reaction. For this purpose, for example, a method in which both are mixed together from the beginning and the reaction is performed, or strontium hydrogen phosphate and carbonate or hydrogen carbonate are added separately in water, while adjusting the molar ratio of both, A method of carrying out the reaction is preferred. The simplest method is the former method in which the whole amount is mixed and reacted. In this case, when the reaction is carried out by mixing the molar ratio of carbonate to strontium hydrogen phosphate with a molar ratio of 0.2 molar ratio or higher, or the molar ratio of hydrogen carbonate with a molar ratio of 0.4 molar ratio or higher, examples described later As shown in, there is an advantage that the ratio of carbonate ions in the produced strontium carbonate apatite can be controlled according to the molar ratio of carbonate or bicarbonate. However, when carbonate or hydrogen carbonate is used in an extremely large excess, impurities such as strontium carbonate are contained as a by-product in addition to strontium carbonate apatite when stirring of the reaction system is insufficient, etc. High purity strontium carbonate apatite may not be obtained. In order to prevent by-product formation of impurities such as strontium carbonate, when the reaction is performed by mixing strontium hydrogen phosphate and carbonate or hydrogen carbonate at a time, the molar ratio of carbonate to strontium hydrogen phosphate is It is preferable to carry out the reaction by mixing the whole amount at the same time in a molar ratio of bicarbonate to strontium hydrogen phosphate in the range of 0.2 to 1.2 at a ratio of 0.4 to 2.4. When the reaction is carried out when the molar ratio of carbonate to strontium hydrogen phosphate exceeds 1.2, or the molar ratio of hydrogen carbonate exceeds 2.4, or when the reaction system is not sufficiently stirred. Impurities such as strontium carbonate may be included in the product. On the other hand, when the reaction is performed by a method other than the method in which strontium hydrogen phosphate and carbonate or hydrogen carbonate are mixed at once, for example, carbonate or hydrogen carbonate is added to water containing strontium hydrogen phosphate. When mixing, or when adding and mixing strontium hydrogen phosphate and carbonate or hydrogen carbonate separately in water, the molar ratio of carbonate to strontium hydrogen phosphate is 0.2 to 2.0. In this range, the molar ratio of bicarbonate to strontium hydrogen phosphate is preferably carried out at a ratio in the range of 0.4 to 4.0, exceeding this ratio using carbonate or bicarbonate. Even if the reaction is carried out, excessive carbonate or bicarbonate may remain in the reaction system, which may be undesirable.
上記の、水中にてリン酸水素ストロンチウムと炭酸塩または炭酸水素塩を混合して反応を行う際の系のｐＨについては特に制御する必要はなく、上記のリン酸水素ストロンチウムに対する炭酸塩または炭酸水素塩の好ましいモル比率の範囲内に於いて反応を行う場合には、反応系のｐＨは反応初期及び反応完結時の何れに於いても通常はｐＨ＝５〜１０の範囲にあることから、この範囲で反応を行うことが好ましい。また、本発明に於いて水中とは、少なくとも水を５０質量％以上、より好ましくは６０質量％以上含む媒体中において上述した反応を行うことを意味し、必要に応じて水以外に、水に混和する各種有機溶剤や、或いは窒素、ヘリウム、炭酸ガス、その他の気体を導入した状態で反応を行っても良い。また、水中においてリン酸水素ストロンチウムは通常懸濁した状態で存在し、一方、炭酸塩または炭酸水素塩は必ずしも完全に溶解せずに、懸濁した状態で混合して反応を行っても良い。 It is not necessary to control the pH of the system when the reaction is performed by mixing strontium hydrogen phosphate with carbonate or hydrogen carbonate in water, and the carbonate or hydrogen carbonate for the above strontium hydrogen phosphate is not necessary. When the reaction is carried out within a preferable molar ratio of the salt, the pH of the reaction system is usually in the range of pH = 5 to 10 at the initial stage of the reaction and at the completion of the reaction. It is preferable to carry out the reaction within a range. In the present invention, the term “water” means that the above-described reaction is carried out in a medium containing at least 50% by mass of water, more preferably 60% by mass or more. You may react in the state which introduce | transduced various organic solvents to mix, or nitrogen, helium, a carbon dioxide gas, and other gas. In addition, strontium hydrogen phosphate usually exists in a suspended state in water. On the other hand, the carbonate or bicarbonate is not necessarily completely dissolved, and the reaction may be carried out by mixing in a suspended state.
本発明の特徴として、後述する実施例に於いて示すように、リン酸水素ストロンチウムに対する炭酸塩または炭酸水素塩の割合を増加させて反応を行うことで、得られる炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率が増大することを見出したと同時に、得られる炭酸ストロンチウムアパタイトの結晶性には影響を及ぼさず、極めて結晶性の高い炭酸ストロンチウムアパタイトの製造方法を見出したものである。本発明により、炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率を制御しつつ、その結晶性を良好に維持することが可能となるため、生体内における溶解性や吸収性を考慮した、最も有利な特性を示す炭酸ストロンチウムアパタイトの設計と製造が可能となる。 As a feature of the present invention, as shown in the examples described later, the carbonic acid contained in the obtained strontium carbonate apatite is obtained by increasing the ratio of carbonate or bicarbonate to strontium hydrogen phosphate. The inventors have found that the ratio of ions increases, and at the same time, have found a method for producing strontium carbonate apatite having a very high crystallinity without affecting the crystallinity of the obtained strontium carbonate apatite. According to the present invention, it is possible to maintain a good crystallinity while controlling the ratio of carbonate ions contained in strontium carbonate apatite, so that it is most advantageous in view of solubility and absorbability in vivo. Design and manufacture of strontium carbonate apatite that exhibits properties is possible.
上記の本発明の製造方法で得られる炭酸ストロンチウムアパタイトは微粒状の粉体であるが、後述する実施例の中で示すように、それぞれの粉体を走査型電子顕微鏡で観察すると、ナノメートルサイズの微小な炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子が集合して粉体を形成しており、比表面積の極めて大きな表面多孔質の粉体であることが判明した。これらの炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子集合体は例えばクロマト用カラム用担体としての用途や、蛋白や様々なイオン性物質に対する吸着剤の用途に対して粉体として利用することも出来る。本発明では特にコーティング用途に好適である炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法を見出すことを目的の一つとして検討を行い、本発明の製造方法で得られる炭酸ストロンチウムアパタイトを用いて、これをメディアミルを使用して、媒体中にて湿式分散処理を行うことで、上記用途に好適な炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子を製造出来ることを見出した。 The strontium carbonate apatite obtained by the production method of the present invention is a finely divided powder, but as shown in the examples described later, when each powder is observed with a scanning electron microscope, it has a nanometer size. The fine strontium carbonate apatite fine particles gathered to form a powder, and it was found that the powder was a surface porous powder with a very large specific surface area. These strontium carbonate apatite fine particle aggregates can also be used as powders, for example, as a support for chromatographic columns or as an adsorbent for proteins and various ionic substances. In the present invention, a study was conducted as one of the objects to find a method for producing strontium carbonate apatite fine particles particularly suitable for coating applications, and a strontium carbonate apatite obtained by the production method of the present invention was used. It was found that strontium carbonate apatite fine particles suitable for the above-mentioned use can be produced by using and performing wet dispersion treatment in a medium.
上記でコーティング用途に好適であるとは、コーティングにより形成されるコート層の厚みに対して、該コート層中に含まれる炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の体積平均粒子径が同等かそれ以下であることが必要であり、該コート層の厚みを超えた大きさの微粒子が含まれている場合、該コート層から微粒子が露出し、表面の平滑性が失われる場合がある。本発明で意図するコーティング（生体インプラントへの表面コート）によって形成されるコート層の厚みは高々１０μｍ以下であることから、従って、本発明で目的とする炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の大きさとしては、体積平均粒子径において１０μｍ以下であることが好ましい。本発明で得られる炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子としての、より好ましい大きさは体積平均粒子径に於いて４０ｎｍから１０μｍの範囲にあり、体積平均粒子径が小さいほどコーティング用途に適用した場合、均一性に優れたコーティング膜が形成されることからより好ましい。 As described above, it is preferable that the volume average particle diameter of the strontium carbonate apatite fine particles contained in the coating layer is equal to or less than the thickness of the coating layer formed by coating in order to be suitable for coating applications. In the case where fine particles having a size exceeding the thickness of the coat layer are contained, the fine particles may be exposed from the coat layer and the surface smoothness may be lost. Since the thickness of the coating layer formed by the coating intended for the present invention (surface coating on a biological implant) is at most 10 μm, the size of the strontium carbonate apatite fine particles targeted in the present invention is The average particle size is preferably 10 μm or less. As the strontium carbonate apatite fine particles obtained in the present invention, a more preferable size is in the range of 40 nm to 10 μm in volume average particle diameter, and the smaller the volume average particle diameter, the better the uniformity when applied to coating applications. It is more preferable because a coating film is formed.
さらに、本発明に於いてコーティング用途に好適であるための条件として、本発明で得られる炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子を分散した分散液において、該微粒子の分散安定性が良好であり、長期間（例えば室温に於いて１週間の保管期間）の保存に際しても微粒子の凝集や沈降が発生しないことが挙げられる。 Further, as a condition for being suitable for coating use in the present invention, in the dispersion liquid in which the strontium carbonate apatite fine particles obtained in the present invention are dispersed, the dispersion stability of the fine particles is good, and the long-term (for example, room temperature) In this case, there is no aggregation or sedimentation of fine particles even during storage for a storage period of one week.
上記の炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法として特に好ましい方法は、従来から知られている様々な湿式分散処理方法を利用することが出来る。好ましい湿式分散方法としては、メディアミルを利用した湿式分散方式が特に好ましく、具体的には、炭酸ストロンチウムアパタイトを導入した媒体中に於いて、通常ガラスビーズやアルミナビーズ、その他のセラミックビーズ等のメディアを加えて振盪や攪拌を行い、炭酸ストロンチウムアパタイト粒子と該ビーズが機械的に衝突し、微粉砕されることで微粒化を行う処理方法を利用することが出来る。少量をバッチ方式で処理を行う場合には、メディアミルとしてペイントコンディショナーを使用して数時間に亘る振盪を行うことで湿式分散処理を行うことが出来る。また上記したメディアミルは、ダイノミルのような連続方式での湿式分散処理が可能である装置を用いて、これを複数台用いて直列に配置して１パスで湿式分散処理を行っても良く、或いは１台のメディアミルを用いて複数回処理を繰り返すことも好ましく行うことが出来る。このような湿式分散処理を行うことで、経時により沈降することや、沈殿物や凝集物が発生することが無く、また均一な厚みのコート層が得られるといったコーティング用途に好適な炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子を得ることが出来る。 As a particularly preferable method for producing the above strontium carbonate apatite fine particles, various wet dispersion treatment methods known in the art can be used. As a preferred wet dispersion method, a wet dispersion method using a media mill is particularly preferable. Specifically, in a medium into which strontium carbonate apatite is introduced, usually media such as glass beads, alumina beads, and other ceramic beads are used. The strontium carbonate apatite particles and the beads mechanically collide and finely pulverize to perform atomization. When processing a small amount by a batch system, a wet dispersion process can be performed by shaking for several hours using a paint conditioner as a media mill. In addition, the above-mentioned media mill may be arranged in series using a plurality of units that can perform wet dispersion processing in a continuous manner, such as dyno mill, and wet dispersion treatment may be performed in one pass. Alternatively, it is also preferable to repeat the processing a plurality of times using one media mill. By performing such a wet dispersion treatment, the strontium carbonate apatite fine particles are suitable for coating applications, such as sedimentation with time, no generation of precipitates or aggregates, and a uniform thickness coating layer can be obtained. Can be obtained.
炭酸ストロンチウムアパタイトを湿式分散するための媒体としては水が最も好ましいが、水に対して２０質量％未満の添加量であれば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類や、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の環状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等、水と混和性のある種々の溶剤を添加して用いることも出来る。 Water is most preferable as a medium for wet-dispersing strontium carbonate apatite, but if it is added in an amount of less than 20% by weight based on water, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 1,3-dioxolane, Various solvents miscible with water such as cyclic ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and polar solvents such as acetonitrile and dimethylformamide can also be added and used.
上記したメディアを利用して炭酸ストロンチウムアパタイトの湿式分散処理を行う場合に、使用するメディアはセラミックビーズを用いることが好ましい。特に炭酸ストロンチウムアパタイトを分散する場合に、ビーズが研磨されるなどしてビーズ由来の不純物が得られる炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物に混入することを防止することが好ましい。こうした目的で利用できるセラミックビーズとして、具体的にはＺｒＯ、立方晶ジルコニア、イットリウム安定化ジルコニア、ジルコニア強化アルミナなどのジルコニアを含有するセラミックビーズを最も好ましく用いることが出来る。また、メディアの平均直径は０．０１〜１０ｍｍの範囲にあることが好ましく、より好ましくは０．１〜５ｍｍである。こうしたメディアを使用したメディアミルを用いる湿式分散処理の条件は、通常行われる室温での処理であり、特に処理時間や温度等に関する制限は無い。また、パス回数については１回で十分である場合もあるが、２〜７回程度のパス回数で処理を行うことで、より粒子径分布が狭く、かつ分散安定性に優れた炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物が得られることから好ましく行うことが出来る。 When performing the wet dispersion treatment of strontium carbonate apatite using the above-mentioned media, it is preferable to use ceramic beads as the media to be used. In particular, when strontium carbonate apatite is dispersed, it is preferable to prevent the beads from being mixed into a dispersion of strontium carbonate apatite fine particles from which beads-derived impurities are obtained. Specifically, ceramic beads containing zirconia such as ZrO, cubic zirconia, yttrium-stabilized zirconia, and zirconia-reinforced alumina can be most preferably used as the ceramic beads that can be used for such purposes. Moreover, it is preferable that the average diameter of a medium exists in the range of 0.01-10 mm, More preferably, it is 0.1-5 mm. The conditions for the wet dispersion treatment using a media mill using such media are treatments at room temperature that are usually performed, and there are no particular restrictions on treatment time, temperature, and the like. In addition, one pass may be sufficient for the number of passes, but strontium carbonate apatite fine particles having a narrower particle size distribution and excellent dispersion stability can be obtained by performing the treatment with about 2 to 7 passes. This can be preferably carried out because a dispersion is obtained.
上記の炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物を製造する際に、分散剤として、各種界面活性剤や無機化合物および各種水溶性ポリマーなどを添加して湿式分散処理を行い、得られる炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物における体積平均粒子径をより小さくすることが好ましい。 When producing a dispersion of the above strontium carbonate apatite fine particles, various surfactants, inorganic compounds and various water-soluble polymers are added as a dispersant to perform a wet dispersion treatment, and the resulting strontium carbonate apatite fine particles are dispersed. It is preferable to make the volume average particle diameter of the product smaller.
上記の分散剤として用いることの出来るアニオン性界面活性剤としては、ラウリン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム等の高級脂肪酸塩類、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩類、オクチルアルコール硫酸エステルナトリウム、ラウリルアルコール硫酸エステルナトリウム、ラウリルアルコール硫酸エステルアンモニウム等の高級アルコール硫酸エステル塩類、アセチルアルコール硫酸エステルナトリウム等の脂肪族アルコール硫酸エステル塩類、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム等のアルキルベンゼンスルホン酸塩類、ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム等のアルキルナフタレンスルホン酸塩類、アルキルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウム等のアルキルジフェニルエーテルジスルホン酸塩類、ラウリル燐酸ナトリウム、ステアリル燐酸ナトリウム等のアルキル燐酸エステル塩類、ラウリルエーテル硫酸ナトリウムのポリエチレンオキサイド付加物、ラウリルエーテル硫酸アンモニウムのポリエチレンオキサイド付加物、ラウリルエーテル硫酸トリエタノールアミンのポリエチレンオキサイド付加物等のアルキルエーテル硫酸塩のポリエチレンオキサイド付加物類、ノニルフェニルエーテル硫酸ナトリウムのポリエチレンオキサイド付加物等のアルキルフェニルエーテル硫酸塩のポリエチレンオキサイド付加物類、ラウリルエーテル燐酸ナトリウムのポリエチレンオキサイド付加物等のアルキルエーテル燐酸塩のポリエチレンオキサイド付加物類、ノニルフェニルエーテル燐酸ナトリウムのポリエチレンオキサイド付加物等のアルキルフェニルエーテル燐酸塩のポリエチレンオキサイド付加物類等を挙げることができる。 Examples of the anionic surfactant that can be used as the dispersant include higher fatty acid salts such as sodium laurate, sodium stearate and sodium oleate, alkyl sulfates such as sodium dioctylsulfosuccinate, sodium lauryl sulfate and sodium stearyl sulfate. Salts, higher alcohol sulfates such as sodium octyl alcohol sulfate, sodium lauryl alcohol sulfate, ammonium lauryl alcohol sulfate, aliphatic alcohol sulfates such as sodium acetyl alcohol sulfate, alkyl benzene sulfones such as sodium dodecylbenzene sulfonate Alkyl naphthates such as acid salts, sodium butyl naphthalene sulfonate, sodium isopropyl naphthalene sulfonate Len sulfonates, alkyl diphenyl ether disulfonates such as sodium alkyl diphenyl ether disulfonate, alkyl phosphate esters such as sodium lauryl phosphate and sodium stearyl phosphate, polyethylene oxide adducts of sodium lauryl ether sulfate, polyethylene oxide adducts of lauryl ether ammonium sulfate Polyethylene oxide adducts of alkyl ether sulfates such as polyethylene oxide adduct of lauryl ether sulfate triethanolamine, polyethylene oxide adducts of alkyl phenyl ether sulfates such as polyethylene oxide adduct of sodium nonylphenyl ether sulfate, lauryl Alkyl ethers such as polyethylene oxide adducts of sodium ether phosphate Polyethylene oxide adducts of salt, polyethylene oxide adducts of alkyl phenyl ether phosphate salts of polyethylene oxide adducts of nonyl phenyl ether sodium phosphate and the like.
前記の分散剤として用いることの出来るノニオン性界面活性剤としては、種々の鎖長のポリエチレンオキサイドに、アルキル基やフェニル基およびアルキル置換フェニル基が結合したポリエチレンオキサイドアルキルエーテル、ポリエチレンオキサイドアルキルフェニルエーテルが好ましく用いることが出来、これらの内でも、商品名ＴＷＥＥＮ２０、同４０、同６０および同８０として知られるソルビタンモノアルキレート誘導体が最も好ましく用いることが出来る。 Nonionic surfactants that can be used as the dispersant include polyethylene oxide alkyl ethers and polyethylene oxide alkyl phenyl ethers in which alkyl groups, phenyl groups, and alkyl-substituted phenyl groups are bonded to polyethylene oxide of various chain lengths. Among these, sorbitan monoalkylate derivatives known as trade names TWEEN 20, 40, 60 and 80 can be most preferably used.
前記の分散剤として用いることの出来る水溶性ポリマーとしては、例えば、ゼラチン、ゼラチン誘導体（例えば、フタル化ゼラチン等）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、キサンタン、カチオン性ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、デンプン、各種変性デンプン（例えばリン酸変性デンプン等）等を挙げることが出来る。 Examples of the water-soluble polymer that can be used as the dispersant include gelatin, gelatin derivatives (eg, phthalated gelatin), hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, ethyl hydroxyethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, poly Examples thereof include ethylene oxide, xanthan, cationic hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid, sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, polyacrylamide, polyvinyl pyrrolidone, starch, and various modified starches (for example, phosphate-modified starch).
前記の分散剤として用いることの出来る無機化合物として各種リン酸塩を挙げることが出来るが、特に好ましい例としてポリリン酸（塩）を挙げることが出来る。この場合、得られる炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物中に含まれる微粒子の大きさが体積平均粒子径にして４０〜９００ｎｍの範囲にある微粒子に分散され、実質的に有機物を含まず、高純度で分散安定性に優れた炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物が得られることから、極めて好ましく用いることが出来る。本発明により得られる炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物をコーティング用途に使用して、例えば前記した生体インプラントへの適用を行った場合、炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物中に有機物が含まれている場合、生体に対する安全性が損なわれる場合がある。よって本発明の炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法によって得られる分散物は、有機物を含有しないことが好ましい。なお、本発明において実質的に有機物を含まないとは、炭酸ストロンチウムアパタイトに対して有機物が１質量％以下であることを意味する。より好ましくは０．１質量％以下である。 Examples of the inorganic compound that can be used as the dispersant include various phosphates, and particularly preferable examples include polyphosphoric acid (salt). In this case, the size of the fine particles contained in the obtained dispersion of strontium carbonate apatite fine particles is dispersed in fine particles having a volume average particle size in the range of 40 to 900 nm, and is substantially free of organic matter and highly purified. Since a dispersion of strontium carbonate apatite fine particles having excellent dispersion stability can be obtained, it can be used very preferably. When the dispersion of strontium carbonate apatite fine particles obtained by the present invention is used for coating applications, for example, when applied to the above-described biological implant, when organic matter is contained in the dispersion of strontium carbonate apatite fine particles, Safety to living organisms may be impaired. Therefore, it is preferable that the dispersion obtained by the method for producing strontium carbonate apatite fine particles of the present invention does not contain an organic substance. In the present invention, the phrase “substantially free of organic matter” means that the organic matter is 1% by mass or less based on strontium carbonate apatite. More preferably, it is 0.1 mass% or less.
上記で用いることの出来るポリリン酸（塩）の例として、ピロリン酸（ナトリウム）、トリポリリン酸（ナトリウム）、テトラポリリン酸（ナトリウム）、直鎖状のポリリン酸（ナトリウム）のような直鎖状のポリリン酸（塩）及びこれらの水和物が挙げられ、或いは環状化合物であるヘキサメタリン酸（ナトリウム）などを含み、実際には高分子化合物であるメタリン酸（ナトリウム）や、或いは、直鎖状骨格のみならず、分岐構造を含むウルトラリン酸（ナトリウム）及びこれらの水和物などを挙げることが出来る。これらの種々のポリリン酸（塩）は複数の種類を任意の割合で混合して用いても良い。なおここでポリリン酸（塩）とは、ポリリン酸或いはこれらの塩であることを意味する。 Examples of polyphosphoric acid (salts) that can be used above include linear acids such as pyrophosphoric acid (sodium), tripolyphosphoric acid (sodium), tetrapolyphosphoric acid (sodium), and linear polyphosphoric acid (sodium). Examples include polyphosphoric acid (salt) and hydrates thereof, or include hexametaphosphoric acid (sodium) that is a cyclic compound, and actually metaphosphoric acid (sodium) that is a polymer compound or a linear skeleton. In addition, examples include ultraphosphoric acid (sodium) containing a branched structure and hydrates thereof. These various polyphosphoric acids (salts) may be used in a mixture of a plurality of types at an arbitrary ratio. Here, polyphosphoric acid (salt) means polyphosphoric acid or a salt thereof.
上記のような種々の分散剤を用いて炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子を製造する場合には、炭酸ストロンチウムアパタイトに対する各種分散剤の比率についても好ましい範囲が存在する。炭酸ストロンチウムアパタイト１００質量部に対して、用いられる分散剤の量は、５〜１００質量部とすることが最も好ましい。 When producing strontium carbonate apatite fine particles using various dispersants as described above, there is a preferable range for the ratio of various dispersants to strontium carbonate apatite. The amount of the dispersant used is most preferably 5 to 100 parts by mass with respect to 100 parts by mass of strontium carbonate apatite.
以下に実施例によって本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例中の百分率は断りのない限り質量基準である。 The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples. In addition, the percentage in an Example is a mass reference | standard unless there is a notice.
（実施例１）（リン酸水素ストロンチウムの合成）
塩化ストロンチウム六水和物１３４グラム（０．５モル）を１リットルの三角フラスコ内に秤取り、イオン交換水３５０グラムを加えて溶解した。これとは別に、５００ｍｌのガラスビーカー内にリン酸水素二アンモニウム６６グラム（０．５モル）を秤取り、イオン交換水３００グラムを加えて溶解した。上記で作製した塩化ストロンチウム水溶液を導入した三角フラスコを５０℃に調整した水浴上に移し、攪拌しながら滴下漏斗を用いて、リン酸水素二アンモニウムを溶解した水溶液を１時間に亘って徐々に滴下した。反応時の反応系のｐＨは６．５であった。水浴上から三角フラスコを移し、室温まで冷却した後、グラスフィルターを用いて吸引濾過を行った。フィルター上の白色沈殿は更に繰り返しイオン交換水で洗浄を行った後、６０℃に調節した乾燥器内で１昼夜乾燥を行い、白色の粉体を得た。生成物を広角Ｘ線回折装置を用いて解析を行い、図１に示す結果を得た。図１には、実施例１で得られたリン酸水素ストロンチウム（α−ＳｒＨＰＯ４）の広角Ｘ線回折パターンを示した。リン酸水素ストロンチウムに由来するピークのみが観察され、それ以外の不純物に起因するピークは認められなかった。収量測定よりほぼ収率１００％で高純度のリン酸水素ストロンチウムが得られていることが判った。
(Example 1) (Synthesis of strontium hydrogen phosphate)
134 g (0.5 mol) of strontium chloride hexahydrate was weighed into a 1 liter Erlenmeyer flask and dissolved by adding 350 g of ion-exchanged water. Separately, 66 grams (0.5 mol) of diammonium hydrogen phosphate was weighed in a 500 ml glass beaker and dissolved by adding 300 grams of ion-exchanged water. Transfer the Erlenmeyer flask introduced with the strontium chloride aqueous solution prepared above onto a water bath adjusted to 50 ° C., and gradually drop the aqueous solution in which diammonium hydrogen phosphate is dissolved with stirring using a dropping funnel over 1 hour. did. The pH of the reaction system during the reaction was 6.5. The Erlenmeyer flask was transferred from above the water bath, cooled to room temperature, and then suction filtered using a glass filter. The white precipitate on the filter was further washed repeatedly with ion-exchanged water, and then dried for one day in a drier adjusted to 60 ° C. to obtain a white powder. The product was analyzed using a wide-angle X-ray diffractometer, and the results shown in FIG. 1 were obtained. FIG. 1 shows a wide-angle X-ray diffraction pattern of strontium hydrogen phosphate (α-SrHPO 4 ) obtained in Example 1. Only peaks derived from strontium hydrogen phosphate were observed, and no peaks attributable to other impurities were observed. From the yield measurement, it was found that highly pure strontium hydrogen phosphate was obtained with a yield of almost 100%.
（リン酸水素ストロンチウムから炭酸ストロンチウムアパタイトの合成）
上記で得られたリン酸水素ストロンチウムの全量（０．５モル）を１リットル三角フラスコへ移し、イオン交換水６００グラムを加えて攪拌を行いながら、炭酸ナトリウムを２７グラム（０．２５モル）添加した。反応系のｐＨは９．５であった。これをホットプレート上で攪拌しながら反応系の温度を８０℃に上昇し、この温度で３時間加熱攪拌を行った。その後室温まで冷却し、吸引濾過を行って生成物をグラスフィルター上に回収した。イオン交換水により十分に洗浄を行った後、８０℃に調節した乾燥器内で１昼夜加熱乾燥を行い白色の粉体を得た。得られた粉体は広角Ｘ線回折により解析を行った。図２には実施例１で得られた炭酸ストロンチウムアパタイトの広角Ｘ線回折パターンを示す。図２に示す回折パターンより、炭酸ストロンチウムアパタイト以外の不純物の存在は認められず、高純度で結晶性の良好な炭酸ストロンチウムアパタイトが得られていることが明かとなった。図３には、実施例１で得られた炭酸ストロンチウムアパタイトのＦＴ−ＩＲスペクトルチャートを示す。図中に於いて矢印で示した１４６０ｃｍ−１，１４０５ｃｍ−１および８７０ｃｍ−１付近の吸収は何れもＢ型炭酸アパタイトに含まれる炭酸イオンに特徴的な吸収であることから、生成物はＢ型の炭酸ストロンチウムアパタイトであることが分かった。さらに、実施例１で得られた炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率（質量％）について、Feathersotone等の方法に従い（J.D.B.Featherstone,Caries Res.,18,63-66(1984)）１００１ｃｍ−１付近のリン酸イオンに基づく吸収ピーク強度に対する１４０５ｃｍ−１の炭酸イオンに基づく吸収ピーク強度の比率から定量を行った結果、炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率として２０．０質量％の値が得られた。
(Synthesis of strontium carbonate apatite from strontium hydrogen phosphate)
Transfer the total amount of strontium hydrogen phosphate (0.5 mol) obtained above to a 1 liter Erlenmeyer flask, add 600 g of ion-exchanged water and stir and add 27 g (0.25 mol) of sodium carbonate. did. The pH of the reaction system was 9.5. While stirring this on a hot plate, the temperature of the reaction system was raised to 80 ° C., and stirring was carried out at this temperature for 3 hours. After cooling to room temperature, suction filtration was performed and the product was collected on a glass filter. After sufficiently washing with ion-exchanged water, the powder was dried by heating for one day in a dryer adjusted to 80 ° C. to obtain a white powder. The obtained powder was analyzed by wide-angle X-ray diffraction. FIG. 2 shows a wide-angle X-ray diffraction pattern of the strontium carbonate apatite obtained in Example 1. From the diffraction pattern shown in FIG. 2, it was revealed that impurities other than strontium carbonate apatite were not present, and that strontium carbonate apatite having high purity and good crystallinity was obtained. In FIG. 3, the FT-IR spectrum chart of the strontium carbonate apatite obtained in Example 1 is shown. 1460 cm -1 indicated by the arrows In the figure, since the absorption near 1405cm -1 and 870 cm -1 are characteristic absorption carbonate ions contained in both B-type carbonate apatite, product type B Of strontium carbonate apatite. Furthermore, about the ratio (mass%) of the carbonate ion contained in the strontium carbonate apatite obtained in Example 1, according to the method of Feathersotone et al. (JDBFeatherstone, Caries Res., 18, 63-66 (1984)) 1001 cm −1 As a result of quantification from the ratio of the absorption peak intensity based on the carbonate ion of 1405 cm −1 to the absorption peak intensity based on the nearby phosphate ion, the value of 20.0% by mass as the ratio of the carbonate ion contained in the strontium carbonate apatite was gotten.
図４には、実施例１で得られた炭酸ストロンチウムアパタイトの走査型電子顕微鏡による拡大図を示す。拡大倍率は、（ａ）１万倍、（ｂ）１０万倍。これにより数十〜数百ナノメートル程度の大きさの微細な粒状の炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子が多数集合して該粉体を形成していることが明確になった。 FIG. 4 shows an enlarged view of the strontium carbonate apatite obtained in Example 1 using a scanning electron microscope. The magnification is (a) 10,000 times and (b) 100,000 times. As a result, it became clear that a large number of fine granular strontium carbonate apatite fine particles having a size of several tens to several hundreds of nanometers aggregate to form the powder.
（分散剤を使用しない場合の炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法と評価結果）
上記で得られた炭酸ストロンチウムアパタイトを用いて以下のようにしてメディアミルを利用した湿式分散処理を行うことで、炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子を製造した。即ち、上記で得た炭酸ストロンチウムアパタイト２０グラムを０．２リットルのポリプロピレン容器に移し、更にイオン交換水８０グラムおよび粒径０．３ｍｍのジルコニアビーズを１６０グラム加えて密閉し、ペイントコンディショナーを使用して６時間湿式分散処理を行った。その後、濾布を使用して分散物からジルコニアビーズを分離した。得られた分散物の固形分濃度は２０質量％であった。これを用いて以下のように評価を行った。
(Production method and evaluation results of strontium carbonate apatite fine particles when no dispersant is used)
Using the strontium carbonate apatite obtained above, wet dispersion treatment using a media mill was performed as follows to produce strontium carbonate apatite fine particles. That is, 20 grams of the strontium carbonate apatite obtained above was transferred to a 0.2 liter polypropylene container, and 80 grams of ion exchange water and 160 grams of zirconia beads having a particle size of 0.3 mm were added and sealed, and a paint conditioner was used. For 6 hours. Thereafter, zirconia beads were separated from the dispersion using a filter cloth. The solid content concentration of the obtained dispersion was 20% by mass. Using this, evaluation was performed as follows.
上記で得られた分散物を用いて、分散している炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の大きさを測定するために、光散乱回折式粒度分布計（堀場製作所製粒度分布測定装置ＬＡ−９２０）を使用して測定した。結果を図５に示す。図５には、実施例１で得られた炭酸ストロンチウムアパタイトを分散剤を使用せず湿式分散処理を行って得られた炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子分散物の粒子径分布曲線を表す。図５より求められた体積平均粒子径は、メジアン径で２．４μｍであり、比較的粒子径分布の狭い微粒子であることが明かとなった。また上記で得られた分散物に含まれる炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散安定性を評価するために、分散物を透明ガラス製容器内に入れて１週間室温で静置しておき、静値後の分散物の様子を目視で観察したが、沈殿物や凝集物の発生もなく、安定に分散していることが確認された。 In order to measure the size of the dispersed strontium carbonate apatite fine particles using the dispersion obtained above, a light scattering diffraction type particle size distribution analyzer (particle size distribution measuring device LA-920 manufactured by Horiba, Ltd.) was used. Measured. The results are shown in FIG. FIG. 5 shows a particle size distribution curve of a strontium carbonate apatite fine particle dispersion obtained by wet-dispersing the strontium carbonate apatite obtained in Example 1 without using a dispersant. The volume average particle diameter obtained from FIG. 5 is 2.4 μm in terms of median diameter, and it has been clarified that the particles have a relatively narrow particle diameter distribution. In order to evaluate the dispersion stability of the strontium carbonate apatite fine particles contained in the dispersion obtained above, the dispersion was placed in a transparent glass container and allowed to stand at room temperature for 1 week. The state of the dispersion was visually observed, and it was confirmed that the dispersion was stably dispersed without generation of precipitates or aggregates.
（ポリリン酸（塩）を用いた際の炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法と評価結果）
上記実施例１で得た炭酸ストロンチウムアパタイト２０グラムを０．２リットルのポリプロピレン容器に移し、これにピロリン酸ナトリウム十水和物（和光純薬工業製試薬）を４グラム添加し、さらにイオン交換水７６グラムおよび粒径０．３ｍｍのジルコニアビーズを１６０グラム加えて密閉し、ペイントコンディショナーを使用して６時間湿式分散処理を行った。その後、濾布を使用して分散物からジルコニアビーズを分離した。得られた分散物のｐＨは７．５であり、固形分濃度は２２質量％であった。得られた分散物を用いて、分散している炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の大きさを先の場合と同様にして測定し、図６に示す結果を得た。図６は、実施例１で得られた炭酸ストロンチウムアパタイトを分散剤としてポリリン酸（塩）を使用して湿式分散処理を行って得られた炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子分散物の粒子径分布曲線を表す。求められた体積平均粒子径は、メジアン径で３８０ｎｍであった。ポリリン酸（塩）として使用したピロリン酸ナトリウム十水和物の添加により、粒子径が大幅に低下したｎｍオーダーの微細な炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子が得られることが明らかとなった。上記で得られた分散物に含まれる炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散安定性を評価するために、分散物を透明ガラス製容器内に入れて１週間室温で静置しておき、静値後の分散物の様子を目視で観察したが、沈殿物や凝集物の発生もなく、安定に分散していることが確認された。
(Production method and evaluation result of strontium carbonate apatite fine particles when using polyphosphoric acid (salt))
20 grams of strontium carbonate apatite obtained in Example 1 above was transferred to a 0.2 liter polypropylene container, 4 grams of sodium pyrophosphate decahydrate (reagent manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added thereto, and ion-exchanged water was further added. 160 grams of zirconia beads having a particle size of 0.3 mm and 160 grams of zirconia beads were added and sealed, and a wet dispersion treatment was performed for 6 hours using a paint conditioner. Thereafter, zirconia beads were separated from the dispersion using a filter cloth. The resulting dispersion had a pH of 7.5 and a solid content concentration of 22% by mass. Using the obtained dispersion, the size of the dispersed strontium carbonate apatite fine particles was measured in the same manner as in the previous case, and the results shown in FIG. 6 were obtained. FIG. 6 shows a particle size distribution curve of a strontium carbonate apatite fine particle dispersion obtained by performing a wet dispersion process using polyphosphoric acid (salt) as a dispersant for the strontium carbonate apatite obtained in Example 1. The obtained volume average particle diameter was 380 nm in terms of median diameter. It has been clarified that addition of sodium pyrophosphate decahydrate used as polyphosphoric acid (salt) provides fine strontium carbonate apatite fine particles of the order of nm with a greatly reduced particle size. In order to evaluate the dispersion stability of the strontium carbonate apatite fine particles contained in the dispersion obtained above, the dispersion was placed in a transparent glass container and allowed to stand at room temperature for 1 week. The appearance of the object was visually observed, and it was confirmed that there was no precipitation or agglomeration and that the substance was stably dispersed.
（炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子のコーティング評価結果）
上記のピロリン酸ナトリウム十水和物を添加して湿式分散処理後に得られた分散物を用いて、これをスライドガラス上に乾燥塗布膜厚が約３μｍになるよう塗布を行った。乾燥後に塗膜を観察したところ、ほぼ完全に透明である均一な塗布膜が形成されていることが確認された。
(Coating evaluation results of strontium carbonate apatite fine particles)
Using the dispersion obtained after the wet dispersion treatment by adding the sodium pyrophosphate decahydrate described above, this was coated on a slide glass so that the dry coating film thickness was about 3 μm. When the coating film was observed after drying, it was confirmed that a uniform coating film that was almost completely transparent was formed.
（実施例２）
先の実施例１と同様にして合成したリン酸水素ストロンチウム（０．５モル）を用いて、これに実施例１では炭酸ナトリウムを２７グラム（０．２５モル）用いたところを本実施例では１３．５グラム（０．１２５モル）使用して同様に反応を行い、得られた生成物を広角Ｘ線回折およびＦＴ−ＩＲを使用して解析した結果、実施例１と同様に高純度で結晶性の高い炭酸ストロンチウムアパタイトが生成していることが確認された。ＦＴ−ＩＲスペクトルチャートから本実施例で得られた炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率として８．０質量％の値が得られた。
(Example 2)
In this example, strontium hydrogen phosphate (0.5 mol) synthesized in the same manner as in Example 1 was used, and in this example, 27 g (0.25 mol) of sodium carbonate was used in Example 1. The reaction was conducted in the same manner using 13.5 g (0.125 mol), and the obtained product was analyzed using wide-angle X-ray diffraction and FT-IR. It was confirmed that highly crystalline strontium carbonate apatite was formed. A value of 8.0% by mass was obtained as a ratio of carbonate ions contained in the strontium carbonate apatite obtained in this example from the FT-IR spectrum chart.
（実施例３）
先の実施例１と同様にして合成したリン酸水素ストロンチウム（０．５モル）を用いて、これに実施例１では炭酸ナトリウムを２７グラム（０．２５モル）用いたところを本実施例では６４グラム（０．６モル）使用して同様に反応を行い、得られた生成物を広角Ｘ線回折およびＦＴ−ＩＲを使用して解析した結果、実施例１と同様に高純度で結晶性の極めて高い炭酸ストロンチウムアパタイトが生成していることが確認された。ＦＴ−ＩＲスペクトルチャートから本実施例で得られた炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率として２７．０質量％の値が得られた。
(Example 3)
In this example, strontium hydrogen phosphate (0.5 mol) synthesized in the same manner as in Example 1 was used, and in this example, 27 g (0.25 mol) of sodium carbonate was used in Example 1. The reaction was conducted in the same manner using 64 grams (0.6 mol), and the resulting product was analyzed using wide-angle X-ray diffraction and FT-IR. It was confirmed that very high strontium carbonate apatite was formed. From the FT-IR spectrum chart, a value of 27.0% by mass was obtained as the ratio of carbonate ions contained in the strontium carbonate apatite obtained in this example.
（実施例４）
先の実施例１と同様にして合成したリン酸水素ストロンチウム（０．５モル）を用いて、これに実施例１では炭酸ナトリウムを２７グラム（０．２５モル）用いたところを本実施例では炭酸水素ナトリウムを１８グラム（０．２１モル）使用して同様に反応を行い、得られた生成物を広角Ｘ線回折およびＦＴ−ＩＲを使用して解析した結果、実施例１と同様に高純度で結晶性の極めて高い炭酸ストロンチウムアパタイトが生成していることが確認された。ＦＴ−ＩＲスペクトルチャートから本実施例で得られた炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率として４．０質量％の値が得られた。
Example 4
In this example, strontium hydrogen phosphate (0.5 mol) synthesized in the same manner as in Example 1 was used, and in this example, 27 g (0.25 mol) of sodium carbonate was used in Example 1. The same reaction was carried out using 18 grams (0.21 mol) of sodium hydrogen carbonate, and the obtained product was analyzed using wide-angle X-ray diffraction and FT-IR. It was confirmed that strontium carbonate apatite with high purity and crystallinity was produced. A value of 4.0% by mass was obtained as a ratio of carbonate ions contained in the strontium carbonate apatite obtained in this example from the FT-IR spectrum chart.
（実施例５）
上記実施例４と同様にして、リン酸水素ストロンチウム（０．５モル）に対して炭酸水素ナトリウムを６５グラム（０．７７モル）使用して同様に反応を行い、得られた生成物を広角Ｘ線回折およびＦＴ−ＩＲを使用して解析した結果、実施例１と同様に高純度で結晶性の極めて高い炭酸ストロンチウムアパタイトが生成していることが確認された。ＦＴ−ＩＲスペクトルチャートから本実施例で得られた炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率として１４．０質量％の値が得られた。
(Example 5)
In the same manner as in Example 4 above, 65 g (0.77 mol) of sodium hydrogen carbonate was used for strontium hydrogen phosphate (0.5 mol), and the reaction was carried out in the same manner. As a result of analysis using X-ray diffraction and FT-IR, it was confirmed that strontium carbonate apatite having high purity and extremely high crystallinity was produced as in Example 1. From the FT-IR spectrum chart, a value of 14.0% by mass was obtained as the ratio of carbonate ions contained in the strontium carbonate apatite obtained in this example.
（実施例６）
上記実施例５と同様にして、リン酸水素ストロンチウム（０．５モル）に対して炭酸水素ナトリウムを１０１グラム（１．２モル）使用して同様に反応を行い、得られた生成物を広角Ｘ線回折およびＦＴ−ＩＲを使用して解析した結果、実施例１と同様に高純度で結晶性の高い炭酸ストロンチウムアパタイトが生成していることが確認された。ＦＴ−ＩＲスペクトルチャートから本実施例で得られた炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率として２６．０質量％の値が得られた。
(Example 6)
In the same manner as in Example 5 above, 101 g (1.2 mol) of sodium hydrogen carbonate was used for the reaction with strontium hydrogen phosphate (0.5 mol). As a result of analysis using X-ray diffraction and FT-IR, it was confirmed that strontium carbonate apatite having high purity and high crystallinity was produced as in Example 1. From the FT-IR spectrum chart, a value of 26.0% by mass was obtained as the ratio of carbonate ions contained in the strontium carbonate apatite obtained in this example.
（比較例１）
先の実施例１において炭酸ナトリウムを２７グラム（０．２５モル）用いたところを本比較例１では８グラム（０．０７５モル）使用して同様に加熱を行い、得られた生成物を広角Ｘ線回折およびＦＴ−ＩＲを使用して解析した結果、得られた生成物中には出発物質のリン酸水素ストロンチウムがそのまま残存していることが分かった。
(Comparative Example 1)
In the previous Example 1, 27 grams (0.25 mole) of sodium carbonate was used, and in this Comparative Example 1, 8 grams (0.075 mole) was used in the same manner, and the resulting product was heated. As a result of analysis using X-ray diffraction and FT-IR, it was found that the starting product, strontium hydrogen phosphate, remained as it was in the obtained product.
（比較例２）
先の実施例４において炭酸水素ナトリウムを１８グラム（０．２１モル）用いたところを本比較例２では１４グラム（０．１７モル）使用して同様に加熱を行い、得られた生成物を広角Ｘ線回折およびＦＴ−ＩＲを使用して解析した結果、生成物には出発物質のリン酸水素ストロンチウムが変換せずそのまま残存していることが分かった。
(Comparative Example 2)
In Example 4 above, 18 grams (0.21 mole) of sodium hydrogen carbonate was used, and in this Comparative Example 2, 14 grams (0.17 mole) was used in the same manner, and the resulting product was heated. As a result of analysis using wide-angle X-ray diffraction and FT-IR, it was found that the starting material, strontium hydrogen phosphate, remained unchanged in the product.
本発明の炭酸ストロンチウムアパタイトは、クロマトグラフィー用カラム用担体や各種吸着剤として利用可能である。或いは、各種生体活性インプラントとしての利用も可能である。更には、フィルムや繊維への表面処理を行うことで生体に親和性を有する各種親水性材料を提供することが可能である。 The strontium carbonate apatite of the present invention can be used as a column support for chromatography and various adsorbents. Alternatively, it can be used as various bioactive implants. Furthermore, it is possible to provide various hydrophilic materials having affinity for a living body by performing a surface treatment on a film or fiber.
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|---|---|---|---|---|
| JPWO2018056019A1 (en) * | 2016-09-21 | 2019-07-04 | グンゼ株式会社 | Method for producing sustained release drug and sustained release drug |
| CN111420629A (en) * | 2019-01-09 | 2020-07-17 | 国立研究开发法人日本原子力研究开发机构 | Carbonic acid apatite rich in carbonic acid group |
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