JP2015054826A - Oral absorption promoter for antihistaminic agent composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、経口吸収性が改善された抗ヒスタミン剤組成物及び経口吸収促進剤に関する。 The present invention relates to an antihistamine composition and an oral absorption enhancer with improved oral absorption.
ジフェンヒドラミンに代表される抗ヒスタミン剤は、アレルギー反応の結果として発生するヒスタミンの受容体であるＨ1ヒスタミン受容体の拮抗剤であり、くしゃみ、鼻水（鼻汁過多）、鼻づまり、なみだ目、のどの痛み、頭重（頭が重い）、かゆみ、しっしん、炎症症状、乗物酔いによるめまい・吐き気・頭痛の症状を改善する作用や予防する作用を有する。従って、抗ヒスタミン剤は、じんましん、湿疹、皮膚炎やかぶれの治療薬、花粉症の各種症状の改善薬、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎などの鼻炎用薬、かゆみ止め、総合感冒薬の一成分、鎮咳去痰剤、鎮うん薬（乗物酔防止薬）として広く使用されている。また、抗ヒスタミン剤には、睡気をもよおすという副作用があるものも知られており、その作用を利用して睡眠改善薬としても使用されている。 Antihistamines typified by diphenhydramine are antagonists of the H 1 histamine receptor, which is a receptor for histamine that occurs as a result of allergic reactions, and include sneezing, runny nose (nasal discharge), nasal congestion, sore eyes, and sore throat It has the effect of improving and preventing the symptoms of head weight (heavy head), itching, rash, inflammatory symptoms, dizziness / nausea / headache caused by motion sickness. Therefore, antihistamines are a treatment for urticaria, eczema, dermatitis and rash, remedies for various symptoms of hay fever, rhinitis drugs such as acute rhinitis, allergic rhinitis or sinusitis, anti-itch, and a common cold medicine. Widely used as an ingredient, antitussive expectorant, and antidepressant (anti-motion sickness agent). In addition, some antihistamines have a side effect of causing sleepiness, and they are also used as sleep-improving drugs by utilizing their effects.
一方、種々の薬物の経口吸収性を向上させることは、薬効の速やかな発現、投与量の調整による副作用の制御、安定した効果の発揮による諸症状改善の維持等の点で重要である。抗ヒスタミン剤に関しても、酒石酸、クエン酸等の酸性化合物を配合する技術（特許文献１）、制酸剤を配合する技術（特許文献２）が報告されている。 On the other hand, improving the oral absorbability of various drugs is important in terms of rapid onset of drug efficacy, control of side effects by adjusting the dose, and maintenance of various symptoms by exerting stable effects. Regarding antihistamines, a technique for blending acidic compounds such as tartaric acid and citric acid (Patent Document 1) and a technique for blending antacids (Patent Document 2) have been reported.
本発明の課題は、抗ヒスタミン剤の経口吸収促進剤、及び経口吸収性が改善された抗ヒスタミン剤組成物を提供することにある。 An object of the present invention is to provide an oral absorption enhancer of an antihistamine and an antihistamine composition having improved oral absorption.
そこで本発明者は、抗ヒスタミン剤の経口吸収性を促進する成分を見出すべく種々検討してきたところ、従来の技術では酸性化合物、又は制酸剤すなわちアルカリ剤を配合するという全く逆の性質を有する成分が利用されているところ、全く意外にも、消化管運動機能改善剤、健胃薬、健胃生薬、消化管運動促進性アミノ酸、コリン作働薬という主に胃に作用して胃からの内容物の排出を促進する成分を配合すると、抗ヒスタミン剤の経口吸収性（生物学的利用率）が顕著に向上することを見出し、本発明を完成するに至った。 Therefore, the present inventor has made various studies in order to find a component that promotes oral absorption of an antihistamine, and in the conventional technology, an ingredient having completely opposite properties of blending an acidic compound, or an antacid, that is, an alkaline agent, is used. Although it is used, it is quite surprising that the gastrointestinal motility function improving agent, stomachic medicine, stomaching herbal medicine, gastrointestinal motility promoting amino acid, cholinergic drug mainly acting on the stomach and contents of the stomach It has been found that oral absorption (bioavailability) of antihistamines is markedly improved when a component that promotes excretion is added, and the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［８］を提供するものである。 That is, the present invention provides the following [1] to [8].
［１］（Ｂ）消化管運動機能改善剤、健胃剤、健胃生薬、消化管運動促進アミノ酸及びコリン作働薬から選ばれる成分を有効成分とする抗ヒスタミン剤の経口吸収促進剤。
［２］成分（Ｂ）が、消化管運動機能改善剤である［１］記載の抗ヒスタミン剤の経口吸収促進剤。
［３］成分（Ｂ）が、シサプリド、ドンペリドン、モサプリド、イトプリド、スルピリド、アコチアミド、メトクロプラミド及びそれらの塩から選ばれる成分である［１］又は［２］記載の抗ヒスタミン剤の経口吸収促進剤。
［４］成分（Ａ）が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、フェニラミン、カルビノキサミン、イソチペンジル、ジフェニルピラリン、ジフェテロール、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、フェネタジン、メトゾラジン、アリメマジン、ジフェニルピラリン、メブヒドロリン、プロメタジン、カルビノキサミン、クレマスチン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、ドキシラミン、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、フェキソナジン、エピナスチン、エバスチン、セチリジン、レボセチリジン、ベポタスチン、エメダスチン、オロパタジン、ロラタジン及びこれらの塩から選ばれる成分である［１］〜［３］のいずれかに記載の抗ヒスタミン剤の経口吸収促進剤。
［５］（Ａ）抗ヒスタミン剤、並びに（Ｂ）消化管運動機能改善剤、消化管運動促進アミノ酸及びコリン作働薬から選ばれる成分を含有する経口投与用抗ヒスタミン剤組成物。
［６］成分（Ｂ）が、消化管運動機能改善剤である［５］記載の経口投与用抗ヒスタミン剤組成物。
［７］成分（Ｂ）が、シサプリド、ドンペリドン、モサプリド、イトプリド、スルピリド、アコチアミド、メトクロプラミド、カルニチン、ゲンチアナ、センブリ、オウバク、ホミカ、ケイヒ、ウイキョウ、ショウキョウ、チンピ、キジツ、グルタミン酸、ベタネコール、アセチルコリン及びそれらの塩から選ばれる成分である［５］又は［６］記載の経口投与用抗ヒスタミン剤組成物。
［８］成分（Ａ）が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、フェニラミン、カルビノキサミン、イソチペンジル、ジフェニルピラリン、ジフェテロール、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、フェネタジン、メトゾラジン、アリメマジン、ジフェニルピラリン、メブヒドロリン、プロメタジン、カルビノキサミン、クレマスチン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、ドキシラミン、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、フェキソナジン、エピナスチン、エバスチン、セチリジン、レボセチリジン、ベポタスチン、エメダスチン、オロパタジン、ロラタジン及びこれらの塩から選ばれる成分である［５］〜［７］のいずれかに記載の経口投与用抗ヒスタミン剤組成物。
[1] (B) An oral absorption enhancer of an antihistamine containing as an active ingredient an ingredient selected from a gastrointestinal motility improving agent, a gastric agent, a gastric crude drug, a gastrointestinal motility promoting amino acid and a cholinergic agent.
[2] The oral absorption enhancer of antihistamine according to [1], wherein the component (B) is a gastrointestinal motility improving agent.
[3] The oral absorption enhancer of antihistamine according to [1] or [2], wherein component (B) is a component selected from cisapride, domperidone, mosapride, itopride, sulpiride, acothiamide, metoclopramide, and salts thereof.
[4] Component (A) is diphenhydramine, chlorpheniramine, pheniramine, carbinoxamine, istipendyl, diphenylpyralin, dipheterol, triprolidine, tripelenamine, tondilamine, phenetadine, methozolazine, alimemazine, diphenylpyralin, mebhydroline, promethazine, clemastine, carbinoxamine 1 component selected from hydroxyzine, homochlorocyclidine, cyproheptadine, doxylamine, ketotifen, azelastine, oxatomide, mequitazine, fexozonazine, epinastine, ebastine, cetirizine, levocetirizine, bepotastine, emedastine, olopatadine, loratadine and salts thereof [1] The oral absorption promoter of the antihistamine in any one of-[3].
[5] An antihistamine composition for oral administration containing a component selected from (A) an antihistamine and (B) a gastrointestinal motility improving agent, a gastrointestinal motility promoting amino acid, and a cholinergic agent.
[6] The antihistamine composition for oral administration according to [5], wherein the component (B) is a gastrointestinal motility improving agent.
[7] Ingredient (B) is cisapride, domperidone, mosapride, itopride, sulpiride, acothiamide, metoclopramide, carnitine, gentian, assembly, buckwheat, homica, keihi, fennel, ginger, chimpi, pheasant, glutamic acid, betanecol, acetylcholine And an antihistamine composition for oral administration according to [5] or [6], which is a component selected from the salts thereof.
[8] Component (A) is diphenhydramine, chlorpheniramine, pheniramine, carbinoxamine, istipendyl, diphenylpyralin, dipheterol, triprolidine, tripelenamine, tonsylamine, phenetadine, methozolazine, alimemazine, diphenylpyralin, mebuhydroline, promethazine, clemastine, carbinoxamine A component selected from hydroxyzine, homochlorcyclidine, cyproheptadine, doxylamine, ketotifen, azelastine, oxatomide, mequitazine, fexozonazine, epinastine, ebastine, cetirizine, levocetirizine, bepotastine, emedastine, olopatadine, loratadine, and salts thereof [5] -An antihistamine composition for oral administration according to any one of [7].
本発明の経口吸収促進剤を用いれば、抗ヒスタミン剤の経口投与後の吸収が顕著に促進されることから、抗ヒスタミン剤の速やかな薬効の発現が得られ、投与量の調整が可能である。
従って、本発明の経口投与用抗ヒスタミン剤組成物は、しっしんやかぶれの治療等、花粉症の各種症状の改善薬、鼻炎用薬、かゆみ止め、総合感冒薬、睡眠改善薬等として有用である。
When the oral absorption enhancer of the present invention is used, absorption after oral administration of the antihistamine is remarkably promoted, so that the rapid pharmacological effect of the antihistamine can be obtained and the dosage can be adjusted.
Therefore, the antihistamine composition for oral administration of the present invention is useful as a remedy for various symptoms of hay fever such as treatment of rash and rash, a rhinitis drug, an anti-itch agent, a general cold drug, a sleep ameliorating drug and the like.
本発明の経口吸収促進剤の対象成分及び経口投与用組成物の薬効成分は、抗ヒスタミン剤である。抗ヒスタミン剤としては、ヒスタミンＨ1受容体拮抗剤であれば限定されないが、イソチペンジル、ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、ジフェテロール、ドキシラミン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、フェネタジン、メトゾラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、メブヒドロリン、クロルフェニラミン、フェニラミン、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、フェキソフェナジン、エピナスチン、エバスチン、セチリジン、レボセチリジン、ベポタスチン、エメダスチン、オロパタジン、ロラタジン、プロメタジン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン及びこれらの塩が挙げられる。具体的には、イソチペンジル塩酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ドキシラミンコハク酸塩、トリプロリジン塩酸塩水和物、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、メトゾラジン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、カルビノキサミンジフェニルスルホン酸塩、アリメマジン酒石酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、フェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、アゼラスチン塩酸塩、オキサトミド、メキタジン、フェキソフェナジン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エバスチン、セチリジン塩酸塩、レボセチリジン塩酸塩、ベポタスチンベシル酸塩、エメダスチンフマル酸塩、オロパタジン塩酸塩、ロラタジン、クレマスチンフマル酸塩、プロメタジン塩酸塩、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン塩酸塩、シプロヘプタジン塩酸塩水和物等が挙げられる。 The target component of the oral absorption enhancer of the present invention and the medicinal component of the composition for oral administration are antihistamines. Antihistamines are not limited as long as they are histamine H 1 receptor antagonists, but are isotipezil, diphenylpyraline, diphenhydramine, dipheterol, doxylamine, triprolidine, tripelenamine, tondilamine, phenetadine, methozolazine, carbinoxamine, alimemazine, mebhydrolin, chlorpheniramine, Examples include phenylamine, ketotifen, azelastine, oxatomide, mequitazine, fexofenadine, epinastine, ebastine, cetirizine, levocetirizine, bepotastine, emedastine, olopatadine, loratadine, promethazine, hydroxyzine, homochlorcyclidine, cyproheptadine and salts thereof. Specifically, istipendil hydrochloride, diphenylpyraline hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, dipheterol hydrochloride, doxylamine succinate, triprolidine hydrochloride hydrate, tripelenamine hydrochloride, tondilamine hydrochloride, phenetadine hydrochloride, metzolazine hydrochloride Salt, diphenhydramine salicylate, carbinoxamine diphenyl sulfonate, alimemazine tartrate, diphenhydramine tannate, diphenylpyraline theocuroate, mebhydrolinapadisylate, promethazine methylene disalicylate, carbinoxamine maleic acid Salt, dl-chlorpheniramine maleate, d-chlorpheniramine maleate, pheniramine maleate, ketotifen fumarate, azelastine hydrochloride, oxatomide, mequitazine Fexofenadine hydrochloride, epinastine hydrochloride, ebastine, cetirizine hydrochloride, levocetirizine hydrochloride, bepotastine besylate, emedastine fumarate, olopatadine hydrochloride, loratadine, clemastine fumarate, promethazine hydrochloride, hydroxy Examples thereof include gin, homochlorcyclidine hydrochloride, cyproheptadine hydrochloride hydrate and the like.
これらの抗ヒスタミン剤のうち、前記成分（Ｂ）による優れた経口吸収促進効果が得られる点から、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、エピナスチン、メキタジン、エメダスチン、アゼラスチン、ケトチフェン及びこれらの塩が好ましく、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、フェニラミン、エピナスチン及びこれらの塩がさらに好ましい。 Of these antihistamines, diphenhydramine, chlorpheniramine, pheniramine, doxylamine, epinastine, mequitazine, emedastine, azelastine, ketotifen, and salts thereof are preferable from the viewpoint that an excellent oral absorption promoting effect by the component (B) is obtained. More preferred are diphenhydramine, chlorpheniramine, pheniramine, epinastine and salts thereof.
本発明の経口投与用組成物中の抗ヒスタミン剤の含有量は、抗ヒスタミン剤の種類によって異なるが、成人に対して１日投与量として１ｍｇ〜１００ｍｇが好ましい。より具体的には、ジフェンヒドラミン又はその塩の場合、ジフェンヒドラミン酸付加塩の量として成人に対して１日投与量として２．５〜４５０ｍｇが、１回投与量として２．５〜１５０ｍｇが好ましい。クロルフェニラミン又はその塩の場合は、１日投与量として０．２〜１２ｍｇが、１回投与量として０．２〜４ｍｇが好ましい。フェニラミン又はその塩の場合は、１日投与量として３〜９０ｍｇが、１回投与量として３〜３０ｍｇが好ましい。エピナスチン又はその塩の場合は、１日投与量及び１回投与量として１〜２０ｍｇが好ましい。 Although content of the antihistamine in the composition for oral administration of this invention changes with kinds of antihistamine, 1 mg-100 mg are preferable as daily dose with respect to an adult. More specifically, in the case of diphenhydramine or a salt thereof, the amount of diphenhydramic acid addition salt is preferably 2.5 to 450 mg as a daily dose for an adult and 2.5 to 150 mg as a single dose. In the case of chlorpheniramine or a salt thereof, the daily dose is preferably 0.2 to 12 mg, and the single dose is preferably 0.2 to 4 mg. In the case of pheniramine or a salt thereof, the daily dose is preferably 3 to 90 mg, and the single dose is preferably 3 to 30 mg. In the case of epinastine or a salt thereof, 1 to 20 mg is preferable as a daily dose and a single dose.
本発明の経口吸収促進剤の有効成分（成分（Ｂ））は、消化管運動機能改善剤、健胃剤、健胃生薬、消化管運動促進アミノ酸及びコリン作働薬から選ばれる成分である。これらの成分（Ｂ）は、通常、胃運動を亢進し、胃から内容物を排出する作用を改善する薬剤であり、抗ヒスタミン剤の経口投与後の吸収速度ではなく、吸収量（生物学的利用率）を増加する作用があることは全く予測できない成分である。 The active ingredient (component (B)) of the oral absorption enhancer of the present invention is a component selected from a gastrointestinal motility improving agent, a gastric agent, a gastric crude drug, a gastrointestinal motility promoting amino acid, and a cholinergic agent. These components (B) are drugs that usually enhance gastric motility and improve the action of excreting contents from the stomach, and are not the absorption rate after oral administration of antihistamines, but the absorbed amount (biological utilization rate). It is a component that cannot be predicted at all.
成分（Ｂ）のうち、消化管運動機能改善剤としては、シサプリド、ドンペリドン、モサプリド、イトプリド、スルピリド、アコチアミド、メトクロプラミド及びこれらの塩が挙げられる。健胃剤としては、カルニチン塩化物等が挙げられる。健胃生薬としては、ゲンチアナ、センブリ、オウバク、ホミカ、ケイヒ、ウイキョウ、ショウキョウ、チンピ、キジツ等が挙げられる。消化管運動促進アミノ酸としてはグルタミン酸等が挙げられる。またコリン作働薬としては、ベタネコール、アセチルコリン及びこれらの塩が挙げられる。
これらの成分（Ｂ）のうち、抗ヒスタミン剤の経口吸収促進効果の点から消化管運動機能改善剤が好ましく、シサプリド、ドンペリドン、モサプリド、イトプリド、スルピリド、アコチアミド、メトクロプラミド及びこれらの塩から選ばれる成分がより好ましく、シサプリド又はその塩がさらに好ましい。
Among the component (B), examples of the gastrointestinal motility improving agent include cisapride, domperidone, mosapride, itopride, sulpiride, acothiamide, metoclopramide, and salts thereof. Examples of the stomachic agent include carnitine chloride. Examples of the stomachic herbal medicine include gentian, assembly, apricot, homica, keihi, fennel, ginger, chimpi, pheasant and the like. Examples of gastrointestinal motility promoting amino acids include glutamic acid. Examples of cholinergic agents include bethanechol, acetylcholine, and salts thereof.
Of these components (B), a gastrointestinal motility function improving agent is preferable from the viewpoint of the oral absorption promoting effect of the antihistamine, and a component selected from cisapride, domperidone, mosapride, itopride, sulpiride, acothiamide, metoclopramide and salts thereof. More preferred is cisapride or a salt thereof.
本発明の成分（Ｂ）の使用量又は経口投与用組成物中の成分（Ｂ）の含有量は、成分の種類によって異なるが、成人に対して１日投与量及びとし１回投与量として０．１〜５０００ｍｇが好ましい。より具体的には、シサプリド又はその塩の場合、シサプリド量として成人に対して１日投与量として０．２５〜７．５ｍｇが、１回投与量として０．２５〜２．５ｍｇが好ましい。ドンペリドン又はその塩の場合、ドンペリドン量として成人に対して１日投与量として１〜３０ｍｇが、１回投与量として０．１〜１０ｍｇが好ましい。モサプリド又はその塩の場合、モサプリド量として成人に対して１日投与量として０．５〜１５ｍｇが、１回投与量として０．５〜５ｍｇが好ましい。イトプリド又はその塩の場合、イトプリド量として成人に対して１日投与量として５〜１５０ｍｇが、１回投与量として５〜５０ｍｇが好ましい。スルピリド又はその塩の場合、スルピリド量として成人に対して１日投与量として５〜１５０ｍｇが、１回投与量として５〜５０ｍｇが好ましい。アコチアミド又はその塩の場合、アコチアミド量として成人に対して１日投与量として１０〜３００ｍｇが、１回投与量として１０〜１００ｍｇが好ましい。メトクロプラミド又はその塩の場合、メトクロプラミド量として成人に対して１日投与量として１〜３０ｍｇが、１回投与量として１〜１０ｍｇが好ましい。ゲンチアナ又センブリの場合、それぞれ原生薬換算量として成人に対して１日投与量及び１回投与量として５０〜１５００ｍｇが好ましい。オウバク、ウイキョウ又はショウキョウの場合、それぞれ原生薬換算量として成人に対して１日投与量及び１回投与量として１００〜３０００ｍｇが好ましい。ホミカの場合、ホミカエキスとして成人に対して１日投与量及び１回投与量として１〜３０ｍｇが好ましい。ケイヒ、チンピ又はキジツの場合、それぞれ原生薬換算量として成人に対して１日投与量及び１回投与量として３０〜５０００ｍｇが好ましい。グルタミン酸又はその塩の場合、グルタミン酸量として成人に対して１日投与量及び１回投与量として１〜２００ｍｇが好ましい。ベタネコール又はその塩の場合、ベタネコール量として成人に対して１日投与量として０．７〜５０ｍｇが、１回投与量として０．７〜２０ｍｇが好ましい。アセチルコリン又はその塩の場合、アセチルコリン量として成人に対して１日投与量として１０〜２００ｍｇが、１回投与量として１０〜１００ｍｇが好ましい。 The amount of the component (B) used in the present invention or the content of the component (B) in the composition for oral administration varies depending on the type of the component, but it is 0 as a daily dose and a single dose for an adult. .1 to 5000 mg is preferred. More specifically, in the case of cisapride or a salt thereof, the daily dose for an adult is preferably 0.25 to 7.5 mg as an amount of cisapride, and the daily dose is preferably 0.25 to 2.5 mg. In the case of domperidone or a salt thereof, the domperidone dose is preferably 1 to 30 mg as a daily dose for an adult and 0.1 to 10 mg as a single dose. In the case of mosapride or a salt thereof, the daily dose of mosapride is preferably 0.5 to 15 mg for an adult and 0.5 to 5 mg as a single dose. In the case of itopride or a salt thereof, the amount of itopride is preferably 5 to 150 mg as a daily dose for an adult and 5 to 50 mg as a single dose. In the case of sulpiride or a salt thereof, the amount of sulpiride is preferably 5 to 150 mg as a daily dose for an adult and 5 to 50 mg as a single dose. In the case of acothamide or a salt thereof, the daily dose for adults is preferably 10 to 300 mg as an actinamide amount and 10 to 100 mg as a single dose. In the case of metoclopramide or a salt thereof, the amount of metoclopramide is preferably 1 to 30 mg as a daily dose for an adult and 1 to 10 mg as a single dose. In the case of gentian or assembly, 50 to 1500 mg is preferred as the daily drug dose and the single dose for adults as the drug substance equivalent. In the case of Owaku, Fukui or Shokyo, the daily dose and the single dose of 100 to 3000 mg are preferred for adults as the amount of crude drug, respectively. In the case of Homica, the daily dose and the single dose are preferably 1 to 30 mg for adults as a Homica extract. In the case of Keihi, chimpi or pheasant, 30 to 5000 mg is preferable as a daily drug dose and a single dose for an adult as a raw drug equivalent. In the case of glutamic acid or a salt thereof, the amount of glutamic acid is preferably 1 to 200 mg as a daily dose and a single dose for an adult. In the case of betanecol or a salt thereof, the daily dose for an adult is preferably 0.7 to 50 mg, and the single dose is 0.7 to 20 mg. In the case of acetylcholine or a salt thereof, the amount of acetylcholine is preferably 10 to 200 mg as a daily dose for an adult and 10 to 100 mg as a single dose.
また、本発明の経口投与用組成物において、成分（Ａ）がジフェンヒドラミン又はその塩であり、成分（Ｂ）がシサプリドの場合、組成物中の含有量は、成分（Ａ）１質量部に対して成分（Ｂ）０．０００５〜１質量部とするのが好ましく、成分（Ａ）１質量部に対して成分（Ｂ）０．００１〜０．５質量部とするのがより好ましく、成分（Ａ）１質量部に対して成分（Ｂ）０．０５〜０．２質量部とするのがさらに好ましい。 In the composition for oral administration of the present invention, when the component (A) is diphenhydramine or a salt thereof and the component (B) is cisapride, the content in the composition is 1 part by mass of the component (A). The component (B) is preferably 0.0005 to 1 part by mass, more preferably 0.001 to 0.5 part by mass of the component (B) with respect to 1 part by mass of the component (A). A) It is more preferable to set it as 0.05-0.2 mass part of components (B) with respect to 1 mass part.
本発明の経口投与用組成物は、しっしんやかぶれの治療薬、花粉症の各種症状の改善薬、鼻炎用薬、かゆみ止め、かぜ薬、総合感冒薬、鎮咳去痰薬、鎮暈薬、睡眠改善薬等として使用される。従って、本発明の経口投与用組成物は、これらの治療薬に配合される他の薬効成分を含んでいてもよい。当該他の薬効成分としては、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、エトドラク、サザピリン、サリチルアミド、セレコキシブ、ナプロキセン、メディコキシブ、メロキシカム、ラクチルフェネジン、ロキソプロフェンナトリウム水和物等の解熱鎮痛成分；アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワリル尿素等の鎮静成分；塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、塩酸ノスカピン、クエン酸ペントキシベリン、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファンフェノールフタリン酸、ノスカピン、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾサンクロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸ジモルファン等の鎮咳成分；アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン、塩酸トリメトキノール、塩酸メトキシフェナミン、塩酸メチルエフェドリン、メチルエフェドリンサッカリン塩等の気管支拡張成分；塩酸アンブロキソール、塩酸Ｌ−エチルシステイン、塩酸メチルシステイン、カルボシステイン、フドステイン、塩酸ブロムヘキシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸カリウム、塩化アンモニウム、メントール、アンモニウム・ウイキョウ精等の去痰成分；塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン等の血管収縮成分；ダツラエキス、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ロートエキス、臭化水素酸スコポラミン等の副交感神経遮断成分；塩酸ジフェニドール等の抗めまい成分；アミノ安息香酸エチル等の鎮吐成分；塩化リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ等の消炎酵素成分；トラネキサム酸、グリチルリチン酸ジカリウム等の消炎成分；安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等の中枢神経刺激成分；塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン等のビタミンＢ1およびその誘導体ならびにそれらの塩類；フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン等のビタミンＢ２およびその誘導体ならびにそれらの塩類；アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム等のビタミンＣおよびその誘導体ならびにそれらの塩類；塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサミン等のビタミンＢ6およびその誘導体ならびにそれらの塩類；コバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミン等のビタミンＢ12及びその塩並びにその誘導体；ニコチン酸、ニコチン酸アミド、イノシトールヘキサニコチネート、ヘプロニカート等のナイアシン及びその塩並びにその誘導体；パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、パンテノール、パンテチン等のパントテン酸及びその塩並びにその誘導体；ビオチン、葉酸、オロチン酸、オロチン酸カリウム、オロチン酸マグネシウム、オロチン酸コリン等のオロチン酸及びその塩並びにその誘導体；パンガミン酸、パンガミン酸カルシウム等のパンガミン酸及びその塩並びにその誘導体；チオクト酸（リポ酸）、チオクト酸アミド等のチオクト酸及びその塩並びにその誘導体；パラアミノ安息香酸及びその塩並びにその誘導体；イノシトール、イノシトールヘキサニコチネート等のイノシトール及びその塩並びにその誘導体；ヘスペリジン、ルチン、ケルセチン及びその塩並びにその誘導体等のビタミン及びビタミン様作用物質成分；グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、アスパラギン酸カルシウム、グルタミン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、５'−リボヌクレオチドカルシウム、硫酸カルシウム、りん酸三カルシウム、プロピオン酸カルシウム、りん酸二水素カルシウム、ピロリン酸二水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアロイル乳酸カルシウム、酸化カルシウム等のミネラル成分；アセンヤク、ウイキョウ、オウゴン、オウバク、オウレン、オウヒ、オート、オンジ、ガジュツ、カノコソウ、カバカバ、カミツレ、カモミール、カロニン、カンゾウ、ケイガイ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、ゴミシ、キキョウ、キョウニン、サイシン、サンソウニン、シオン、獣胆、シャコウ、シャジン、シャゼンシ、シャゼンソウ、ショウキョウ、地竜、シンイ、セイヨウヤドリギ、センキュウ、ゼンコ、ソウジュツ、ソウハクヒ、ソヨウ、セキサン、セネガ、チクセツニンジン、チモ、チャボトケイソウ、チュウトウコウ、チンピ、テンナンショウ、トコン、ナンテンジツ、ニンジン、バイモ、バクモンドウ、パッシフローラ、ハンゲ、ビャクシ、ブクリョウ、ボタンピ、ホップ、ポテンティラ、マオウ、リンデン、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、紫胡桂枝湯、小紫胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等の生薬および漢方成分等を挙げることができる。 The composition for oral administration of the present invention is a therapeutic agent for acne and rash, a remedy for various symptoms of hay fever, a rhinitis drug, an anti-itch agent, a cold drug, a general cold drug, an antitussive expectorant, an antipruritic, and a sleep ameliorant Used as etc. Therefore, the composition for oral administration of the present invention may contain other medicinal ingredients blended with these therapeutic agents. Examples of the other medicinal ingredients include aspirin, aspirin aluminum, acetaminophen, isopropylantipyrine, ibuprofen, etenzamide, etodolac, sazapyrine, salicylamide, celecoxib, naproxen, medicoxib, meloxicam, lactylphenezine, loxoprofen sodium hydrate, etc. Antipyretic analgesic ingredients; sedative ingredients such as allyl isopropyl acetylurea, bromvalyl urea; aloclamide hydrochloride, cloperastine hydrochloride, noscapine hydrochloride, pentoxyberine citrate, tipepidine citrate, dibutate sodium, dextromethorphan hydrobromide, dextrome Tolphanphenol phthalic acid, noscapine, tipepidine hibenzate, phendisan sancloperastine, codeine phosphate, dihydrocode Antitussive components such as dimorphane and dimorphan phosphate; bronchodilator components such as aminophylline, diprofylline, theophylline, proxyphylline, trimethquinol hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, methylephedrine saccharin salt; ambroxol hydrochloride, hydrochloride L -An expectorant component such as ethyl cysteine, methyl cysteine hydrochloride, carbocysteine, fudosteine, bromhexine hydrochloride, potassium guaiacol sulfonate, guaifenesin, potassium cresol sulfonate, ammonium chloride, menthol, ammonium fennel; phenylephrine hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, pseudoephedrine hydrochloride , Vasoconstrictive components such as pseudoephedrine sulfate; datsura extract, belladonna alkaloid, belladonna extract, iodine Parasympathetic nerve blocking components such as isopropamide, funnel extract and scopolamine hydrobromide; Anti-vertigo components such as diphenidol hydrochloride; Antiemetic components such as ethyl aminobenzoate; Anti-inflammatory enzyme components such as lysozyme chloride, bromelain and serrapeptase; Tranexamic acid and glycyrrhizin Anti-inflammatory components such as dipotassium acid; central nervous stimulating components such as sodium benzoate caffeine, caffeine and anhydrous caffeine; thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, bisthiamine nitrate, thiamine disulfide, thiamine dicetyl sulfate, dicetiamine hydrochloride, fursulfuric acid hydrochloride thiamine, oct thiamine, Shikochiamin, bis Eve thiamine, bisbentiamine, fursultiamine, prosultiamine, vitamin B 1 and its derivatives and salts thereof such as benfotiamine; Furabin'adeni Vitamin B2 and derivatives thereof such as dinucleotide sodium, riboflavin, sodium riboflavin phosphate, riboflavin butyrate and the like and salts thereof; vitamin C and derivatives thereof such as ascorbic acid, calcium ascorbate and sodium ascorbate and salts thereof; pyridoxine hydrochloride, Vitamin B 6 and derivatives thereof such as pyridoxal phosphate and pyridoxamine phosphate and salts thereof; vitamin B 12 such as cobalamin, cyanocobalamin, hydroxocobalamin, hydroxocobalamin acetate and mecobalamin and derivatives thereof; nicotinic acid and nicotinamide Niacin such as inositol hexanicotinate and hepronicart and its salts and derivatives thereof; calcium pantothenate, sodium pantothenate Pantothenic acid and its salts such as um, panthenol and panthetin and derivatives thereof; orotic acid and its salts and derivatives thereof such as biotin, folic acid, orotic acid, potassium orotate, magnesium orotate and choline orotate; Pangamamic acid such as calcium acid and its salts and derivatives thereof; Thioctic acid and its salts and derivatives thereof such as thioctic acid (lipoic acid) and thioctic acid amide; Paraaminobenzoic acid and salts and derivatives thereof; Inositol and inositol hexanicotinate Inositol and salts thereof and derivatives thereof; vitamins and vitamin-like active ingredient components such as hesperidin, rutin, quercetin and salts and derivatives thereof; calcium gluconate, calcium glycerophosphate, calcium lactate, potassium chloride Cium, calcium hydroxide, calcium lactate, calcium gluconate, calcium citrate, calcium aspartate, calcium glutamate, calcium glycerophosphate, 5'-ribonucleotide calcium, calcium sulfate, tricalcium phosphate, calcium propionate, dihydrogen phosphate Mineral components such as calcium, calcium dihydrogen pyrophosphate, calcium carboxymethyl cellulose, calcium stearoyl lactate, calcium oxide; , Licorice, keigai, keihi, gentian, goo, trash, kikyo, kyounin, saishin, sansonin, zion, beast, sha Cormorant, Shajin, Shazenshi, Shazenso, Shokyo, Earth Dragon, Shiny, Atlantic Mistletoe, Senkyu, Zenko, Sojutsu, Sakuhaku, Soyo, Sexan, Senega, Chikutsuninjin, Chimo, Chabotosho, Chuchu, Chinpi, Tennansho , Tokon, Nantenjitsu, Carrot, Baimo, Bakumondo, Passiflora, Hange, Sycamore, Bukryo, Buttonpi, Hops, Potentilla, Maou, Linden, Kakkonto, Keishiyu, Kosousan, Shigekaku-yu, Shoji-ko Listed are herbal medicines and herbal ingredients such as Shoseiryu, Mumon Fuyu, Hanka Kobaku, and Mao-to.
また、本発明の経口投与用組成物に配合できる他の成分としては、各種担体、安定（化）剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢化剤、滑沢剤、可溶（化）剤、還元剤、緩衝剤、甘味剤、基剤、吸着剤、矯味剤、結合剤、懸濁（化）剤、抗酸化剤、光沢化剤、コーティング剤、剤皮、湿潤剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼化剤、着色剤、着香剤、香料、糖衣剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、粘稠化剤、粘稠剤、発泡剤、ｐＨ調整剤、稀釈剤および賦形剤、分散剤、崩壊剤、崩壊補助剤、崩壊延長剤、芳香剤、防湿剤、防腐剤、保存剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、流動化剤、帯電防止剤、増量剤、保湿剤、付湿剤等の製剤添加物を挙げることができる。 Other components that can be incorporated into the composition for oral administration of the present invention include various carriers, stabilizers, surfactants, plasticizers, lubricants, lubricants, and solubilizers. , Reducing agent, buffering agent, sweetener, base, adsorbent, taste-masking agent, binder, suspending agent, anti-oxidant, brightener, coating agent, skin, wetting agent, wetting regulator, Fillers, antifoaming agents, cooling agents, coloring agents, flavoring agents, fragrances, sugar coatings, tonicity agents, softening agents, emulsifying agents, thickening agents, thickening agents, foaming agents, pH adjusting agents, dilution Agents and excipients, dispersants, disintegrants, disintegration aids, disintegration extenders, fragrances, moisture-proofing agents, preservatives, preservatives, solubilizers, solubilizers, solvents, fluidizing agents, antistatic agents, increasing amounts And pharmaceutical additives such as humectants, moisturizers, and moisturizers.
本発明の経口投与用組成物の調製は、経口投与製剤に適した剤形中に成分（Ａ）及び（Ｂ）を配合する以外は、通常行われている製剤化方法（津田恭介・上野寿著、「医薬品開発基礎講座ＸＩ 薬剤製造法（上）（下）」、地人書館、１９７１年発行；仲井由宣著、「製剤工学ハンドブック」、地人書館、１９８３年発行；仲井由宣著、「医薬品の開発１１ 製剤の単位操作と機械」、廣川書店、１９８９年発行；橋田充著、「経口投与製剤の設計と評価」、薬業時報社、１９９５年発行；橋田充著、「経口投与製剤の処方設計」、薬業時報社、１９９５年発行）により行うことができる。本発明組成物の剤形としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、軟カプセル剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、内服液剤、シロップ剤、ドライシロップ剤等の経口投与形態の固形、半固形、及び、液状の製剤を挙げることができる。また、前記製剤にはマイクロカプセル、ナノカプセル、マイクロスフィアー、ナノスフィアー等の微小粒子を用いてもよい。 Preparation of the composition for oral administration of the present invention is carried out by a conventional formulation method (Tsusuke Tsuda, Kotoshi Ueno) except that the components (A) and (B) are mixed in a dosage form suitable for oral administration. Author, “Basic Course of Drug Development XI, Pharmaceutical Production Method (above) (below)”, Jinjinkan, 1971; Nakano Yoshinobu, “Formulation Engineering Handbook”, Jinshokan, 1983; Nakai, Yoshinobu , "Development of pharmaceuticals 11 Unit operations and machines for pharmaceutical preparations", Yodogawa Shoten, 1989; Mitsuru Hashida, "Design and Evaluation of Orally Administered Drugs", Yakuho Jihosha, 1995; Mitsuru Hashida, "Oral "Prescription design of administration drug", published by Yakuho Jihosha, 1995). The dosage form of the composition of the present invention includes tablets, granules, fine granules, powders, capsules, soft capsules, pills, suspensions, emulsions, liquids for internal use, syrups, dry syrups and the like. Solid, semi-solid, and liquid preparations. Moreover, you may use microparticles, such as a microcapsule, a nanocapsule, a microsphere, and a nanosphere, for the said formulation.
前述のように成分（Ｂ）は、抗ヒスタミン剤の経口吸収を促進するため、抗ヒスタミン剤の経口吸収促進剤として有用である。 As described above, the component (B) is useful as an oral absorption enhancer of an antihistamine because it promotes oral absorption of the antihistamine.
次に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。 EXAMPLES Next, an Example is given and this invention is demonstrated in detail.
実施例１（イヌ薬物動態試験）
ビーグル犬（体重９．２〜１０．６ｋｇ）にシサプリド１０ｍｇを経口投与し、その１時間後にジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｍｇを投与した時の薬物動態パラメータを測定した。また、アセトアミノフェンは、胃からほとんど吸収されずに腸から速やかに吸収されるという特徴を有するため、胃内排泄速度のマーカーとしてアセトアミノフェン１００ｍｇを塩酸ジフェンヒドラミンと同時に投与した。
薬物動態は、投与後１０、２０、３０、４５、６０、９０及び１２０分後に前腕正中静脈より採血し、ジフェンヒドラミン血中濃度を測定することにより行った。ジフェンヒドラミンの血中濃度はＨＰＬＣ法により行った。コントロールはシサプリドの代わりに空のカプセルを投与した群である。
結果を表１及び図１に示す。
Example 1 (Canine pharmacokinetic study)
Pharmacokinetic parameters were measured when 10 mg of cisapride was orally administered to beagle dogs (weight 9.2 to 10.6 kg), and 50 mg of diphenhydramine hydrochloride was administered 1 hour later. Moreover, since acetaminophen has a feature that it is hardly absorbed from the stomach and is rapidly absorbed from the intestine, 100 mg of acetaminophen was administered simultaneously with diphenhydramine hydrochloride as a marker of gastric excretion rate.
Pharmacokinetics was obtained by collecting blood from the median forearm vein at 10, 20, 30, 45, 60, 90 and 120 minutes after administration and measuring the diphenhydramine blood concentration. The blood concentration of diphenhydramine was determined by the HPLC method. The control is a group administered with empty capsules instead of cisapride.
The results are shown in Table 1 and FIG.
その結果、シサプリドの併用によりジフェンヒドラミン（ＤＰＨ）塩酸塩の血中濃度はより高濃度になった。
なお、アセトアミノフェンの血中濃度の推移に変化はなく、シサプリドによる胃内容物排泄促進作用（吸収が早くなる作用）は認められなかった。
As a result, the blood concentration of diphenhydramine (DPH) hydrochloride became higher by the combined use of cisapride.
In addition, there was no change in the transition of the blood concentration of acetaminophen, and cisapride did not show an action to promote excretion of gastric contents (an action to accelerate absorption).
実施例２（ラット薬物動態試験）
ＳＤ系雄ラット（６週齢）にシサプリド（３mg／kg）を経口投与し、その１５分後にジフェンヒドラミン塩酸塩１５mg／kgを経口投与し、薬物動態パラメータを測定した。採血ポイントに１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、２４０分とした。なお、コントロールは０．５％メチルセルロース液とした。ジフェンヒドラミンの血中濃度はＨＰＬＣにより測定した。
結果を表２及び図２に示す。
Example 2 (rat pharmacokinetic study)
Cisapride (3 mg / kg) was orally administered to SD male rats (6 weeks old), 15 minutes later, diphenhydramine hydrochloride 15 mg / kg was orally administered, and pharmacokinetic parameters were measured. The blood collection points were 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, and 240 minutes. The control was 0.5% methylcellulose solution. The blood concentration of diphenhydramine was measured by HPLC.
The results are shown in Table 2 and FIG.
その結果、シサプリドの併用によりジフェンヒドラミン（ＤＰＨ）塩酸塩の血中濃度はより高濃度になった。最高血中濃度到達時間（Tmax）は併用により変化しなかった。 As a result, the blood concentration of diphenhydramine (DPH) hydrochloride became higher by the combined use of cisapride. The time to reach the maximum blood concentration (Tmax) did not change with concomitant use.
実施例３（処方例）
ジフェンヒドラミン塩酸塩５ｇ、シサプリド一水和物０.２６ｇ、乳糖１０ｇ、トウモロコシデンプン７．５４ｇ、軽質無水ケイ酸０．１ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを均一に混合し、１カプセルあたりの充填量が、２３０ｍｇになるように硬カプセルに充填した。この硬カプセル剤は、１カプセル中にジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｍｇおよびシサプリド（無水物として）２.５ｍｇを含む。
Example 3 (formulation example)
Diphenhydramine hydrochloride 5 g, cisapride monohydrate 0.26 g, lactose 10 g, corn starch 7.54 g, light anhydrous silicic acid 0.1 g and magnesium stearate 0.1 g are mixed uniformly, and the filling amount per capsule is , 230 mg in hard capsules. This hard capsule contains 50 mg diphenhydramine hydrochloride and 2.5 mg cisapride (as anhydride) in one capsule.
実施例４（処方例）
ジフェンヒドラミン塩酸塩１００ｇ、ドンペリドン２０ｇ、乳糖２００ｇ、トウモロコシデンプン１３６ｇ、軽質無水ケイ酸２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを均一に混合し、１カプセルあたりの充填量が、２３０ｍｇになるように硬カプセルに充填した。この硬カプセル剤は、１カプセル中にジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｍｇおよびドンペリドン１０ｍｇを含む。
Example 4 (formulation example)
100 g of diphenhydramine hydrochloride, 20 g of domperidone, 200 g of lactose, 136 g of corn starch, 2 g of light anhydrous silicic acid and 2 g of magnesium stearate were uniformly mixed and filled into hard capsules so that the filling amount per capsule was 230 mg. . This hard capsule contains 50 mg of diphenhydramine hydrochloride and 10 mg of domperidone in one capsule.
実施例５（処方例）
ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩６ｇ、モサプリドクエン酸塩１５ｇ、乳糖３６０ｇ、トウモロコシデンプン３０３ｇ、軽質無水ケイ酸３ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを均一に混合し、１カプセルあたりの充填量が、２３０ｍｇになるように硬カプセルに充填した。この硬カプセル剤は、１カプセル中にｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩２ｍｇおよびモサプリドクエン酸塩５ｍｇを含む。
Example 5 (formulation example)
6 g of d-chlorpheniramine maleate, 15 g of mosapride citrate, 360 g of lactose, 303 g of corn starch, 3 g of light anhydrous silicic acid and 3 g of magnesium stearate are mixed uniformly, and the filling amount per capsule becomes 230 mg. In this way, the capsule was filled into a hard capsule. This hard capsule contains 2 mg of d-chlorpheniramine maleate and 5 mg of mosapride citrate in one capsule.
実施例６（処方例）
エピナスチン塩酸塩２０ｇ、カルニチン塩化物２００ｇ、乳糖２００ｇ、トウモロコシデンプン３６ｇ、軽質無水ケイ酸２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを均一に混合し、１カプセルあたりの充填量が、２３０ｍｇになるように硬カプセルに充填した。この硬カプセル剤は、１カプセル中にエピナスチン塩酸塩１０ｍｇおよびカルニチン塩化物１００ｍｇを含む。
Example 6 (formulation example)
Epinastine hydrochloride 20 g, carnitine chloride 200 g, lactose 200 g, corn starch 36 g, light anhydrous silicic acid 2 g and magnesium stearate 2 g are uniformly mixed and filled into a hard capsule so that the filling amount per capsule is 230 mg. did. This hard capsule contains 10 mg epinastine hydrochloride and 100 mg carnitine chloride in one capsule.
実施例７（処方例）
ジフェンヒドラミン塩酸塩２５ｇ、チンピ末５００ｇ、キジツ末３００ｇ、マンニトール１５５ｇ、トウモロコシデンプン１５ｇ、軽質無水ケイ酸２．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．５ｇを均一に混合し、１包あたりの充填量が、２ｇになるように分包した。この分包散剤は、１包中にジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｍｇ、チンピ末１０００ｍｇおよびキジツ末６００ｍｇを含む。
Example 7 (formulation example)
25 g of diphenhydramine hydrochloride, 500 g of tinpipe powder, 300 g of pheasant powder, 155 g of mannitol, 15 g of corn starch, 2.5 g of light anhydrous silicic acid and 2.5 g of magnesium stearate, and the filling amount per packet is 2 g. Packaged to become. This sachet contains 50 mg of diphenhydramine hydrochloride, 1000 mg of chimney powder and 600 mg of pheasant powder in one package.
実施例８（処方例）
ジフェンヒドラミン塩酸塩２５ｇ、ベタネコール塩化物５ｇ、乳糖２００ｇ、トウモロコシデンプン１６７．５ｇ、及び軽質無水ケイ酸２．５ｇを均一に混合し、１包あたりの充填量が、８００ｍｇになるように分包した。この分包散剤は、１包中にジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｍｇおよびベタネコール塩化物１０ｍｇを含む。
Example 8 (formulation example)
25 g of diphenhydramine hydrochloride, 5 g of betanecol chloride, 200 g of lactose, 167.5 g of corn starch, and 2.5 g of light anhydrous silicic acid were uniformly mixed and packaged so that the filling amount per pack was 800 mg. This sachet contains 50 mg diphenhydramine hydrochloride and 10 mg bethanechol chloride in one sachet.
実施例９（処方例）
ジフェンヒドラミン塩酸塩１００ｇ、カルニチン塩化物２００ｇ、Ｌ−グルタミン酸１００ｇ、結晶セルロース４００ｇ、乳糖１４２ｇ、軽質無水ケイ酸４８ｇ及びクロスカルメロースナトリウム２０ｇを混合し、１０％ヒドロキシプロピルロースのエタノール溶液２４０ｇを加えて混練、造粒および乾燥を行なった。この顆粒にステアリン酸マグネシウム１０ｇ及びタルク１０ｇを混合した。次に、この顆粒を圧縮成型し、直径９ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ、質量２６０ｍｇの錠剤を得た。この錠剤は、１包中にジフェンヒドラミン塩酸塩２５ｍｇ、カルニチン塩化物５０ｍｇ、および、Ｌ−グルタミン酸２５ｍｇを含む。
Example 9 (formulation example)
100 g of diphenhydramine hydrochloride, 200 g of carnitine chloride, 100 g of L-glutamic acid, 400 g of crystalline cellulose, 142 g of lactose, 48 g of light anhydrous silicic acid and 20 g of croscarmellose sodium are added, and 240 g of an ethanol solution of 10% hydroxypropylose is added and kneaded. Granulation and drying were performed. To this granule, 10 g of magnesium stearate and 10 g of talc were mixed. Next, this granule was compression molded to obtain a tablet having a diameter of 9 mm, a thickness of 4.2 mm, and a mass of 260 mg. This tablet contains 25 mg of diphenhydramine hydrochloride, 50 mg of carnitine chloride, and 25 mg of L-glutamic acid in one package.
実施例１０（処方例）
ジフェンヒドラミン塩酸塩１００ｇ、モサプリドクエン酸塩水和物１０．５８ｇ、結晶セルロース２６０ｇ、乳糖１４０．４２ｇ、軽質無水ケイ酸４ｇ及びステアリン酸マグネシウム５ｇを混合した。次に、この顆粒を圧縮成型し、直径９ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ、質量２６０ｍｇの錠剤を得た。この錠剤は、１包中にジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｍｇ、および、モサプリドクエン酸塩（無水物として）５ｍｇを含む。
Example 10 (formulation example)
Diphenhydramine hydrochloride 100 g, mosapride citrate hydrate 10.58 g, crystalline cellulose 260 g, lactose 140.42 g, light anhydrous silicic acid 4 g and magnesium stearate 5 g were mixed. Next, this granule was compression molded to obtain a tablet having a diameter of 9 mm, a thickness of 4.2 mm, and a mass of 260 mg. This tablet contains 50 mg of diphenhydramine hydrochloride and 5 mg of mosapride citrate (as anhydride) in a single package.
実施例１１（処方例）
ジフェンヒドラミン塩酸塩２.５ｇ、アコチアミド塩酸塩水和物５ｇ、トウモロコシデンプン２．３ｇ、軽質無水ケイ酸０．１ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを均一に混合し、１カプセルあたりの充填量が、２００ｍｇになるように硬カプセルに充填した。この硬カプセル剤は、１カプセル中にジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｍｇおよびアコチアミド塩酸塩水和物１００ｍｇを含む。
Example 11 (formulation example)
Diphenhydramine hydrochloride 2.5 g, acothiamide hydrochloride hydrate 5 g, corn starch 2.3 g, light anhydrous silicic acid 0.1 g and magnesium stearate 0.1 g are mixed uniformly, and the filling amount per capsule is 200 mg. Filled into hard capsules. This hard capsule contains 50 mg of diphenhydramine hydrochloride and 100 mg of acothiamide hydrochloride hydrate in one capsule.
実施例１２（処方例）
フェキソフェナジン塩酸塩１２０ｇ、カルニチン塩化物１００ｇ、Ｌ−グルタミン酸５０ｇ、トウモロコシデンプン１２２ｇ、軽質無水ケイ酸４ｇ及びステアリン酸マグネシウム４ｇを均一に混合し、１カプセルあたりの充填量が２００ｍｇになるように硬カプセルに充填した。この硬カプセル剤は、１カプセル中にフェキソフェナジン塩酸塩６０ｍｇ、カルニチン塩化物５０ｍｇ、および、Ｌ−グルタミン酸２５ｍｇを含む。
Example 12 (formulation example)
120 g of fexofenadine hydrochloride, 100 g of carnitine chloride, 50 g of L-glutamic acid, 122 g of corn starch, 4 g of light anhydrous silicic acid and 4 g of magnesium stearate are mixed uniformly and hard so that the filling amount per capsule becomes 200 mg. Filled into capsules. This hard capsule contains 60 mg of fexofenadine hydrochloride, 50 mg of carnitine chloride, and 25 mg of L-glutamic acid in one capsule.
実施例１３（処方例）
フェニラミンマレイン塩酸塩９０ｇ、カルニチン塩化物１００ｇ、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム２００ｇ、トウモロコシデンプン２０２ｇ、軽質無水ケイ酸４ｇ及びステアリン酸マグネシウム４ｇを均一に混合し、１カプセルあたりの充填量が２００ｍｇになるように硬カプセルに充填した。この硬カプセル剤は、１カプセル中にフェニラミンマレイン塩酸塩３０ｍｇ、カルニチン塩化物３３．３ｍｇ、および、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム６６．７ｍｇを含む。
Example 13 (formulation example)
Pheniramine maleate hydrochloride 90 g, carnitine chloride 100 g, sodium L-glutamate 200 g, corn starch 202 g, light anhydrous silicic acid 4 g and magnesium stearate 4 g are mixed uniformly so that the filling amount per capsule is 200 mg. Filled into hard capsules. This hard capsule contains 30 mg of pheniramine maleic hydrochloride, 33.3 mg of carnitine chloride, and 66.7 mg of sodium L-glutamate in one capsule.
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