JP2015038047A - Sirt3 derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒアルロン酸オリゴ糖を利用した、ＳＩＲＴ３誘導剤に関する。 The present invention relates to a SIRT3 inducer using hyaluronic acid oligosaccharide.
ヒアルロン酸は、関節、皮膚、脳などの細胞外マトリックスを構成する天然高分子として知られ、従来から、医薬品や化粧料に保湿成分として用いられている。 Hyaluronic acid is known as a natural polymer that constitutes an extracellular matrix such as joints, skin, and brain, and has been conventionally used as a moisturizing ingredient in pharmaceuticals and cosmetics.
ヒアルロン酸は、Ｄ−グルクロン酸とＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの二糖単位が連結した多糖類であり、その分子量によって、高分子量ヒアルロン酸、低分子量ヒアルロン酸、又はヒアルロン酸オリゴ糖に分類される。高分子量ヒアルロン酸の分子量は一般的に１０万から１００万程度である。低分子量ヒアルロン酸の分子量は１万から１０万程度である。ヒアルロン酸オリゴ糖の分子量は、４００から１万程度である（非特許文献１）。そして、ヒアルロン酸は、生体内でも様々な生理活性を有しており、その生理活性は分子量によって大きく異なる（非特許文献２）。 Hyaluronic acid is a polysaccharide in which a disaccharide unit of D-glucuronic acid and N-acetyl-D-glucosamine is linked, and is classified into high molecular weight hyaluronic acid, low molecular weight hyaluronic acid, or hyaluronic acid oligosaccharide depending on its molecular weight. The The molecular weight of high molecular weight hyaluronic acid is generally about 100,000 to 1,000,000. The molecular weight of the low molecular weight hyaluronic acid is about 10,000 to 100,000. The molecular weight of hyaluronic acid oligosaccharide is about 400 to 10,000 (Non-patent Document 1). And hyaluronic acid has various physiological activities in vivo, and the physiological activity varies greatly depending on the molecular weight (Non-patent Document 2).
特に、ヒアルロン酸オリゴ糖の生理活性は、高分子量のヒアルロン酸や低分子量のヒアルロン酸とは非常に異なると考えられている。しかしながら、その機能や効用などは未だ明らかではなかった。 In particular, the physiological activity of hyaluronic acid oligosaccharides is considered to be very different from high molecular weight hyaluronic acid and low molecular weight hyaluronic acid. However, its function and utility have not been clarified yet.
本発明の目的は、ヒアルロン酸オリゴ糖を利用した、ＳＩＲＴ３誘導剤を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a SIRT3 inducer using a hyaluronic acid oligosaccharide.
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］２糖以上２０糖以下のサイズから選択されるヒアルロン酸オリゴ糖の少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴とするＳＩＲＴ３誘導剤。
［２］前記ヒアルロン酸オリゴ糖が、２糖以上１０糖以下のサイズから選択されるヒアルロン酸オリゴ糖の少なくとも１種である上記［１］記載のＳＩＲＴ３誘導剤。
［３］前記ヒアルロン酸オリゴ糖が、２糖以上５糖以下のサイズから選択されるヒアルロン酸オリゴ糖の少なくとも１種である上記［１］記載のＳＩＲＴ３誘導剤。
The inventors of the present invention have intensively studied to achieve the above object and have completed the present invention. That is, the present invention is as follows.
[1] A SIRT3 inducer comprising at least one hyaluronic acid oligosaccharide selected from sizes of 2 sugars or more and 20 sugars or less as an active ingredient.
[2] The SIRT3 inducer according to the above [1], wherein the hyaluronic acid oligosaccharide is at least one hyaluronic acid oligosaccharide selected from a size of 2 to 10 sugars.
[3] The SIRT3 inducer according to the above [1], wherein the hyaluronic acid oligosaccharide is at least one hyaluronic acid oligosaccharide selected from a size of 2 to 5 sugars.
本発明のＳＩＲＴ３誘導剤によれば、２糖以上２０糖以下のサイズから選択されるヒアルロン酸オリゴ糖の少なくとも１種を有効成分とするので、これにより細胞のＳＩＲＴ３蛋白質の発現を促進することができる。よって、例えば、寿命延長、老化抑制、加齢による難聴、造血幹細胞の賦活化、骨格筋の機能回復、受精卵保護、癌、メタボリックシンドローム、肥満、アルコール性肝炎、脂肪肝、心肥大、血管障害の治療及び／又は予防などに有効に用いられる。 According to the SIRT3 inducer of the present invention, at least one type of hyaluronic acid oligosaccharide selected from a size of 2 sugars or more and 20 sugars or less is used as an active ingredient, thereby promoting the expression of SIRT3 protein in cells. it can. Thus, for example, prolongation of life, suppression of aging, deafness due to aging, activation of hematopoietic stem cells, recovery of skeletal muscle function, protection of fertilized eggs, cancer, metabolic syndrome, obesity, alcoholic hepatitis, fatty liver, cardiac hypertrophy, vascular disorder It is effectively used for the treatment and / or prevention of the disease.
（ヒアルロン酸オリゴ糖）
本発明で使用するヒアルロン酸オリゴ糖は、ヒアルロン酸の構成単位である、Ｄ−グルクロン酸とＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとがグリコシド結合してなる二糖単位を少なくとも含み、２糖以上２０糖以下のサイズのものを意味する。具体的には、下記式（１）、式（２）、式（３）又は式（４）で表わされる構造を有するヒアルロン酸オリゴ糖である。
ＧｌｃＡ（−ＧｌｃＮＡｃ−ＧｌｃＡ）ｎ−ＧｌｃＮＡｃ …（１）
（式（１）中、ＧｌｃＡはグルクロン酸残基を、ＧｌｃＮＡｃはＮ−アセチルグルコサミン残基を、−はグリコシド結合を、ｎは０〜９の整数を示す。）
ＧｌｃＡ（−ＧｌｃＮＡｃ−ＧｌｃＡ）ｎ …（２）
（式（２）中、ＧｌｃＡはグルクロン酸残基を、ＧｌｃＮＡｃはＮ−アセチルグルコサミン残基を、−はグリコシド結合を、ｎは０〜９の整数を示す。）
ＧｌｃＮＡｃ（−ＧｌｃＡ−ＧｌｃＮＡｃ）ｎ−ＧｌｃＡ …（３）
（式（３）中、ＧｌｃＡはグルクロン酸残基を、ＧｌｃＮＡｃはＮ−アセチルグルコサミン残基を、−はグリコシド結合を、ｎは０〜９の整数を示す。）
ＧｌｃＮＡｃ（−ＧｌｃＡ−ＧｌｃＮＡｃ）ｎ …（４）
（式（４）中、ＧｌｃＡはグルクロン酸残基を、ＧｌｃＮＡｃはＮ−アセチルグルコサミン残基を、−はグリコシド結合を、ｎは０〜９の整数を示す。）
なお、上記式中のＧｌｃＡ−ＧｌｃＮＡｃにおけるグリコシド結合はβ１→３結合であることが好ましく、ＧｌｃＮＡｃ−ＧｌｃＡにおけるグリコシド結合はβ１→４結合であることが好ましい。
(Hyaluronic acid oligosaccharide)
The hyaluronic acid oligosaccharide used in the present invention includes at least a disaccharide unit formed by glycosidic bonding of D-glucuronic acid and N-acetyl-D-glucosamine, which is a structural unit of hyaluronic acid. The following sizes are meant. Specifically, it is a hyaluronic acid oligosaccharide having a structure represented by the following formula (1), formula (2), formula (3) or formula (4).
GlcA (-GlcNAc-GlcA) n -GlcNAc (1)
(In formula (1), GlcA represents a glucuronic acid residue, GlcNAc represents an N-acetylglucosamine residue,-represents a glycosidic bond, and n represents an integer of 0 to 9.)
GlcA (-GlcNAc-GlcA) n (2)
(In formula (2), GlcA represents a glucuronic acid residue, GlcNAc represents an N-acetylglucosamine residue, − represents a glycosidic bond, and n represents an integer of 0 to 9.)
GlcNAc (-GlcA-GlcNAc) n -GlcA (3)
(In formula (3), GlcA represents a glucuronic acid residue, GlcNAc represents an N-acetylglucosamine residue,-represents a glycosidic bond, and n represents an integer of 0 to 9.)
GlcNAc (-GlcA-GlcNAc) n (4)
(In formula (4), GlcA represents a glucuronic acid residue, GlcNAc represents an N-acetylglucosamine residue, − represents a glycosidic bond, and n represents an integer of 0 to 9.)
In the above formula, the glycosidic bond in GlcA-GlcNAc is preferably a β1 → 3 bond, and the glycosidic bond in GlcNAc-GlcA is preferably a β1 → 4 bond.
本発明で使用するヒアルロン酸オリゴ糖は、上記基本構造を有すればよく、その糖部分が修飾されていることに、特に制限はない。例えば、糖の水酸基の一部またはすべては、エステル化、エーテル化等を受けていてもよい。グルクロン酸のカルボキシル基の一部またはすべては、エステル化、アミド化等を受けていてもよい。非還元末端に位置する糖は、飽和糖（単糖中の炭素・炭素間の結合に二重結合を含まないもの）でも不飽和糖（単糖中の炭素・炭素間の結合に二重結合を含むもの）でもよい。 The hyaluronic acid oligosaccharide used in the present invention is not particularly limited as long as it has the above-mentioned basic structure, and its sugar moiety is modified. For example, some or all of the sugar hydroxyl groups may have undergone esterification, etherification or the like. Some or all of the carboxyl groups of glucuronic acid may be subjected to esterification, amidation, and the like. The sugar located at the non-reducing end can be a saturated sugar (one that does not contain a double bond in the carbon-carbon bond in a monosaccharide) or an unsaturated sugar (a double bond in the carbon-carbon bond in a monosaccharide). May be included).
上記ヒアルロン酸オリゴ糖は、そのサイズが２糖以上２０糖以下であるので、組織・細胞内に浸透しやすい。また、低粘度のため効率よく塗布するのにも適している。そのサイズは、２糖以上１０糖以下であることがより好ましい。これによれば、組織・細胞内に更により浸透しやすい。また、低粘度のため効率よく塗布するのにも更により適している。そのサイズは２糖以上５糖以下であることが最も好ましい。これによれば、前記効果とともに、組織・細胞に対する効果が、他のサイズのものに比べ顕著に優れている。 Since the hyaluronic acid oligosaccharide has a size of 2 to 20 sugars, it easily penetrates into tissues and cells. In addition, it is suitable for efficient application due to its low viscosity. More preferably, the size is from 2 to 10 sugars. According to this, it is easier to penetrate into tissues and cells. Moreover, it is even more suitable for efficient application due to its low viscosity. Most preferably, the size is from 2 to 5 sugars. According to this, in addition to the above effects, the effects on tissues and cells are remarkably superior to those of other sizes.
本発明においては、ヒアルロン酸オリゴ糖の薬学的に許容される塩を用いることもできる。その塩としては、アルカリ金属塩であるナトリウム塩やカリウム塩などが挙げられる。また、無水塩のみならず含水塩が含まれてもよい。その塩は、原料に由来するものであったり、また、ヒアルロン酸オリゴ糖の調製時に持ち込まれたりする場合もある。これらの塩は、例えば、溶液内や生体内などで電離してヒアルロン酸オリゴ糖と同様に機能する。 In the present invention, a pharmaceutically acceptable salt of hyaluronic acid oligosaccharide can also be used. Examples of the salts include sodium salts and potassium salts which are alkali metal salts. Further, not only anhydrous salts but also hydrated salts may be included. The salt may be derived from the raw material or may be brought in during the preparation of the hyaluronic acid oligosaccharide. These salts function in the same manner as hyaluronic acid oligosaccharides, for example, by ionization in solution or in vivo.
本発明においては、ヒアルロン酸オリゴ糖の薬学的に許容される溶媒和物を用いることもできる。溶媒和物としては、水和物が挙げられる。例えば、大気中に放置したり、再結晶することにより、水分を吸収したり、吸着水が付いたりして、水和物となる場合がある。また、ヒアルロン酸オリゴ糖の調製時に持ち込まれる場合もある。これらの溶媒和物は、例えば、溶液内や生体内などで電離してヒアルロン酸オリゴ糖と同様に機能する。 In the present invention, a pharmaceutically acceptable solvate of hyaluronic acid oligosaccharide can also be used. Examples of solvates include hydrates. For example, when it is left in the air or recrystallized, it may absorb water or adsorb water and become a hydrate. Moreover, it may be brought in at the time of preparation of hyaluronic acid oligosaccharide. These solvates function in the same manner as hyaluronic acid oligosaccharides, for example, by ionization in solution or in vivo.
上記ヒアルロン酸オリゴ糖、その薬学的に許容される塩又はその薬学的に許容される溶媒和物は、その１種類のみを用いてもよく、その２種以上の複数を用いてもよい。すなわち、ヒアルロン酸オリゴ糖のサイズや分子構造が単一であってもよく、それらの異なるヒアルロン酸オリゴ糖を併用し、又はそれらの異なるヒアルロン酸オリゴ糖の複数を含有する複合物を用いてもよい。更に、塩や溶媒和物についても、単一種であってもよく、それらの異なる複数種を併用し、又はそれらの異なる複数種を含有する複合物を用いてもよい。 As the hyaluronic acid oligosaccharide, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, only one kind thereof may be used, or two or more kinds thereof may be used. That is, the size and molecular structure of the hyaluronic acid oligosaccharide may be single, or a combination of these different hyaluronic acid oligosaccharides or a composite containing a plurality of these different hyaluronic acid oligosaccharides may be used. Good. Further, the salt or solvate may be a single species, a combination of different types thereof, or a composite containing those different types.
（ヒアルロン酸オリゴ糖の製造方法）
本発明で使用するヒアルロン酸オリゴ糖は、動物等の天然物から抽出されたもの、微生物を培養して得られたものであってよく、また、化学的もしくは酵素的に合成されたものを使用してもよい。好ましくは、例えば鶏冠、臍体、皮膚、関節液などの生体組織から公知の抽出法によって得ることができるヒアルロン酸を酵素分解、酸分解、塩基分解、加熱処理、超音波処理などの分解処理した後、公知の精製法によってヒアルロン酸オリゴ糖を精製することにより製造することができる。また、乳酸菌やストレプトコッカス属の細菌等を用いた発酵法によって生成されるヒアルロン酸を出発原料として同様に製造することができる。更には、市販の高分子量のヒアルロン酸を出発原料としてもよい。
(Method for producing hyaluronic acid oligosaccharide)
The hyaluronic acid oligosaccharide used in the present invention may be one extracted from a natural product such as an animal, one obtained by culturing a microorganism, or one chemically or enzymatically synthesized. May be. Preferably, hyaluronic acid that can be obtained from a living tissue such as a chicken crown, umbilical body, skin, and joint fluid by a known extraction method is subjected to a decomposition treatment such as enzymatic decomposition, acid decomposition, base decomposition, heat treatment, and ultrasonic treatment. Thereafter, it can be produced by purifying the hyaluronic acid oligosaccharide by a known purification method. Further, hyaluronic acid produced by a fermentation method using lactic acid bacteria, bacteria belonging to the genus Streptococcus, or the like can be similarly produced using a starting material. Furthermore, commercially available high molecular weight hyaluronic acid may be used as a starting material.
酵素分解の方法によりヒアルロン酸オリゴ糖を製造する場合、国際公開第２００２／４４７１号パンフレットや、Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ、２００２年、第１２巻、第７号、第４２１−４２６頁に開示される方法に準じて製造することができる。高分子量ヒアルロン酸塩を、溶液のｐＨが５付近になるように緩衝液（例えば、０．１Ｍリン酸緩衝液）に溶解し、ヒアルロニダーゼを添加して加水分解を行う。加水分解の温度は、３７℃付近が好ましく、１〜２４時間程度反応させる。反応後、１０、０００ｒｐｍ程度で遠心分離して上清を回収し、この上清をイオン交換カラムなどにより分画することにより特定のサイズのヒアルロン酸オリゴ糖を得ることができる。 When producing hyaluronic acid oligosaccharides by the enzymatic degradation method, the methods disclosed in International Publication No. 2002/4471, Glycobiology, 2002, Vol. 12, No. 7, pages 421-426 are used. Can be manufactured. High molecular weight hyaluronate is dissolved in a buffer solution (for example, 0.1 M phosphate buffer solution) so that the pH of the solution is around 5, and then hydrolyzed by adding hyaluronidase. The temperature for hydrolysis is preferably around 37 ° C., and the reaction is carried out for about 1 to 24 hours. After the reaction, the supernatant is collected by centrifugation at about 10,000 rpm, and the supernatant is fractionated by an ion exchange column or the like, whereby a hyaluronic acid oligosaccharide having a specific size can be obtained.
酸加水分解によりヒアルロン酸オリゴ糖を製造する場合、高分子量ヒアルロン酸塩を、濃塩酸の５０％水溶液中において、４０℃〜還流温度で１〜５時間程度反応させる。反応後、イオン交換カラムなどにより分画することにより特定のサイズのヒアルロン酸オリゴ糖を得ることができる。また、ＤＭＳＯの溶媒中に０．０５〜１Ｍ程度の塩酸を用いて加熱することにより、より緩和な条件下で加水分解を行うこともできる。 When producing a hyaluronic acid oligosaccharide by acid hydrolysis, a high molecular weight hyaluronate is reacted in a 50% aqueous solution of concentrated hydrochloric acid at 40 ° C. to reflux temperature for about 1 to 5 hours. After the reaction, the hyaluronic acid oligosaccharide having a specific size can be obtained by fractionation using an ion exchange column or the like. Moreover, it can also hydrolyze on more moderate conditions by heating using about 0.05-1M hydrochloric acid in the solvent of DMSO.
一方、Walvoort MT, Volbeda AG, Reintjens NR, van den Elst H, Plante OJ, Overkleeft HS, van der Marel GA, Codee JD「Automated Solid-Phase Synthesis of Hyaluronan Oligosaccharides.」Org. Lett., 2012, 14 (14), p3776-3779には、固相合成法によって、下記のようなヒアルロン酸オリゴ糖を、その糖サイズごとに効率よく製造する方法が開示されているので、そのような方法によって製造することもできる。 On the other hand, Walvoort MT, Volbeda AG, Reintjens NR, van den Elst H, Plante OJ, Overkleeft HS, van der Marel GA, Codee JD `` Automated Solid-Phase Synthesis of Hyaluronan Oligosaccharides. '' Org. Lett., 2012, 14 (14 ), p3776-3779 discloses a method for efficiently producing the following hyaluronic acid oligosaccharides for each sugar size by the solid-phase synthesis method. it can.
なお、上記のうち（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｆ）の基本的糖構成を有するヒアルロン酸オリゴ糖は、ヒアルロン酸を出発原料にしてそれを分解処理することによっては、ほとんど得られないか、あるいは非常に収率の悪いヒアルロン酸オリゴ糖である。 Of the above, the hyaluronic acid oligosaccharide having the basic sugar structure of (a), (b), (c), (d) and (f) is decomposed using hyaluronic acid as a starting material. Some hyaluronic acid oligosaccharides are hardly obtained or have a very poor yield.
（剤形等）
本発明に係るＳＩＲＴ３誘導剤は、上記に説明したヒアルロン酸オリゴ糖、その薬学的に許容される塩又はその薬学的に許容される溶媒和物（以下、単に「ヒアルロン酸オリゴ糖」という。）を、その有効成分として含有するものである。
(Dosage form etc.)
The SIRT3 inducer according to the present invention is a hyaluronic acid oligosaccharide, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate thereof described above (hereinafter simply referred to as “hyaluronic acid oligosaccharide”). Is contained as an active ingredient thereof.
ヒアルロン酸オリゴ糖の含有量は、本発明の効果を発揮すれば特に限定されるものではないが、ＳＩＲＴ３誘導剤の総質量に対して、０．０００１質量％以上１００質量％以下であることが好ましく、０．０１質量％以上２０質量％以下であることがより好ましく、０．５質量％以上５質量％以下であることが最も好ましい。 The content of the hyaluronic acid oligosaccharide is not particularly limited as long as the effects of the present invention are exhibited, but may be 0.0001% by mass to 100% by mass with respect to the total mass of the SIRT3 inducer. The content is preferably 0.01% by mass or more and 20% by mass or less, and most preferably 0.5% by mass or more and 5% by mass or less.
本発明に係るＳＩＲＴ３誘導剤は、例えば、医薬品、機能性食品、又は化粧料の形態で用いることができる。 The SIRT3 inducer according to the present invention can be used, for example, in the form of pharmaceuticals, functional foods, or cosmetics.
医薬品の形態としては、例えば、錠剤、液剤、乾燥粉末剤、注射剤、点滴剤、外用剤、貼付剤、気化投与用の液剤、挿入剤などが挙げられる。この場合、１種又は２種以上の薬学的に許容される成分又は担体と組み合わせて調製してもよい。例えば、添加剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、アルコール、水、水溶性高分子、甘味料、矯味剤、酸味料などを加えることができる。また、外用の形態で用いる場合には、例えば、ステアリン酸カルシウムや乳化剤といった滑沢剤、イオン交換水などの角質層へ水分を供給するための精製水、グリセリン、ＰＥＧ、セラミドといった角質層の保湿のための保湿剤、エステル油、植物油といった保湿性や使用感の向上のためのエモリエント剤（水分が蒸発することを防ぐ油成分）、原料成分を可溶化するための可溶化剤、ｐＨを調整するための緩衝剤、微生物を抑制し、腐敗を防止するための防腐剤、着色するための着色剤、紫外線吸収剤といった退色や変色を防止するための退色防止剤、収れん剤、殺菌剤、賦活剤、消炎剤などを加えることができる。 Examples of the pharmaceutical form include tablets, liquids, dry powders, injections, drops, external preparations, patches, vaporized liquids, and inserts. In this case, it may be prepared in combination with one or more pharmaceutically acceptable ingredients or carriers. For example, additives, excipients, disintegrants, binders, lubricants, surfactants, alcohol, water, water-soluble polymers, sweeteners, corrigents, acidulants, and the like can be added. When used in a form for external use, for example, a lubricant such as calcium stearate or emulsifier, purified water for supplying moisture to the stratum corneum such as ion-exchanged water, moisturizing the stratum corneum such as glycerin, PEG, and ceramide. Moisturizers, ester oils, vegetable oils and other emollients (oil components that prevent moisture from evaporating), solubilizers to solubilize raw materials, and adjust pH Buffering agent, antimicrobial agent for inhibiting microorganisms and preventing decay, coloring agent for coloring, antifading agent for preventing discoloration and discoloration such as UV absorber, astringent, disinfectant, activator Can add anti-inflammatory agent.
機能性食品の形態としては、例えば、液状食品、錠剤食品、粉末状食品、顆粒状食品などが挙げられる。この場合、食用として許容される１種又は２種以上の成分又は担体と組み合わせて調製してもよい。例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、葉酸、ナイアシン、ビタミンＥといったビタミン類、油脂類、増粘剤、防腐剤、着色料、並びに酸化防止剤、調味料、酸味料、甘味料などを加えることができる。 Examples of the functional food include liquid food, tablet food, powdered food, and granular food. In this case, it may be prepared in combination with one or more components or carriers that are edible. For example, vitamins B 1 , Vitamin B 2 , Vitamin B 6 , Vitamin B 12 , vitamins such as folic acid, niacin, vitamin E, fats and oils, thickeners, preservatives, colorants, antioxidants, seasonings, acidity A sweetener, a sweetener, etc. can be added.
化粧料の形態としては、例えば、点眼剤、ゲル、クリーム、スプレー液剤、噴霧液剤、泡状エアゾール製剤、ゲル状やシート状のフェイスマスクなどが挙げられる。この場合、１種又は２種以上の化粧料製剤的に許容される成分又は担体と組み合わせて調製してもよい。例えば、ステアリン酸カルシウムや乳化剤といった滑沢剤、イオン交換水などの角質層へ水分を供給するための精製水、グリセリン、ＰＥＧ、セラミドといった角質層の保湿のための保湿剤、エステル油、植物油といった保湿性や使用感の向上のためのエモリエント剤（水分が蒸発することを防ぐ油成分）、原料成分を可溶化するための可溶化剤、ｐＨを調整するための緩衝剤、微生物を抑制し、腐敗を防止するための防腐剤、着色するための着色剤、紫外線吸収剤といった退色や変色を防止するための退色防止剤、収れん剤、殺菌剤、賦活剤、消炎剤などを加えることができる。 Examples of the cosmetics include eye drops, gels, creams, spray solutions, spray solutions, foamed aerosol preparations, gel or sheet face masks, and the like. In this case, it may be prepared in combination with one or more cosmetically acceptable ingredients or carriers. For example, lubricants such as calcium stearate and emulsifiers, purified water for supplying moisture to the stratum corneum such as ion-exchanged water, moisturizers for moisturizing the stratum corneum such as glycerin, PEG and ceramide, moisturizers such as ester oil and vegetable oil Emollient (oil component that prevents moisture from evaporating), solubilizer to solubilize raw materials, buffer to adjust pH, control microorganisms, spoilage An anti-fading agent for preventing discoloration and discoloration, such as a preservative for preventing the coloration, a colorant for coloring, and an ultraviolet absorber, an astringent, a bactericidal agent, an activator, a flame retardant, and the like can be added.
本発明に係るＳＩＲＴ３誘導剤の投与形態としては、経口的に摂取したり、注射剤や点滴剤の形態にて静脈注射や灌流することにより投与したりすることができる。あるいは皮膚に塗布したり、呼吸器系から吸引したりして吸収させてもよく、それらの局所に適用してもよい。点眼投与であってもよい。いずれにしてもこれらの投与形態に特に制限されるものではない。また、ヒトだけでなく動物にも適用できる。 The dosage form of the SIRT3 inducer according to the present invention can be taken orally, or can be administered by intravenous injection or perfusion in the form of injection or infusion. Alternatively, it may be applied to the skin or absorbed through suction from the respiratory system, or applied locally. It may be ophthalmic administration. In any case, the dosage form is not particularly limited. It can also be applied to animals as well as humans.
ヒアルロン酸オリゴ糖の１回あたりの投与量、投与間隔等は、投与形態、使用目的、患者の具体的症状、年齢、性別、体重等に応じて個別に決定されるべき事項であり、特に限定されないが、経口摂取する場合には、成人１人１回当り１ｍｇ〜７５００ｍｇが例示される。また、皮膚に塗布する場合には、単位面積あたり一回およそ０．０１μｇ〜１０００μｇ／ｃｍ２の量が例示される。また、点眼投与する場合には、１回当り０．０１μｇ〜１０００μｇの適用量が例示される。 The dose per administration of hyaluronic acid oligosaccharide, the administration interval, etc. are matters to be determined individually according to the administration form, purpose of use, specific symptoms of patient, age, sex, weight, etc. However, when taken orally, 1 mg to 7500 mg per adult is exemplified. Moreover, when apply | coating to skin, the quantity of about 0.01 microgram-1000 microgram / cm < 2 > is illustrated once per unit area. In addition, in the case of ophthalmic administration, an application amount of 0.01 μg to 1000 μg per time is exemplified.
なお、ヒアルロン酸オリゴ糖は毒性や抗原性がほとんどないことから、副作用のおそれが極めて少ない。 Hyaluronic acid oligosaccharides have almost no toxicity or antigenicity, and therefore have very little risk of side effects.
（ＳＩＲＴ３誘導剤）
ＳＩＲＴ３蛋白質は、ＳＩＲＴ３遺伝子の翻訳産物であり、細胞内ではミトコンドリアに存在し、ミトコンドリア機能を制御することにより細胞、組織又は生物個体の健康および寿命の決定に関与している。
(SIRT3 inducer)
The SIRT3 protein is a translation product of the SIRT3 gene, is present in the mitochondria in the cell, and is involved in determining the health and longevity of an individual cell, tissue or organism by controlling the mitochondrial function.
具体的には、ＳＩＲＴ３蛋白質は、以下の文献に示すように、寿命延長、老化抑制、加齢による難聴、造血幹細胞の賦活化、骨格筋の機能回復、受精卵保護、癌、メタボリックシンドローム、肥満、アルコール性肝炎、脂肪肝、心肥大、血管障害などに関与していることが知られている。よって、それら種々の疾患の治療・予防に応用できる。 Specifically, as shown in the following literature, SIRT3 protein is a prolongation of life, suppression of aging, hearing loss due to aging, activation of hematopoietic stem cells, recovery of skeletal muscle function, protection of fertilized eggs, cancer, metabolic syndrome, obesity It is known to be involved in alcoholic hepatitis, fatty liver, cardiac hypertrophy, vascular disorders and the like. Therefore, it can be applied to the treatment and prevention of these various diseases.
・ＳＩＲＴ３が加齢に伴う難聴を改善し、酸化傷害を軽減化するという報告がある。
（Shinichi Someya, Wei Yu, William C. Hallows, Jinze Xu, James M. Vann, Christiaan Leeuwenburgh, Masaru Tanokura, John M. Denu, Tomas A. Prolla「Sirt3 mediates reduction of oxidative damage and prevention of age-related hearing loss under caloric restriction.」Cell, 143, 802-812 (2010)）
-There is a report that SIRT3 improves hearing loss associated with aging and reduces oxidative damage.
(Shinichi Someya, Wei Yu, William C. Hallows, Jinze Xu, James M. Vann, Christiaan Leeuwenburgh, Masaru Tanokura, John M. Denu, Tomas A. Prolla "Sirt3 mediates reduction of oxidative damage and prevention of age-related hearing loss under caloric restriction. "Cell, 143, 802-812 (2010))
・加齢で機能の衰えた造血幹細胞は、ＳＩＲＴ３により、その機能が回復するという報告がある。また、ＳＩＲＴ３により組織恒常性が維持されるという報告がある。
（Brown K, Xie S, Qiu X, Mohrin M, Shin J, Liu Y, Zhang D, Scadden DT, Chen D.「SIRT3 reverses aging-associated degeneration.」Cell Rep. 2013 Feb 21;3(2):319-27.）
-There is a report that the function of hematopoietic stem cells whose function has deteriorated with aging is restored by SIRT3. There is also a report that tissue homeostasis is maintained by SIRT3.
(Brown K, Xie S, Qiu X, Mohrin M, Shin J, Liu Y, Zhang D, Scadden DT, Chen D. “SIRT3 reverses aging-associated degeneration.” Cell Rep. 2013 Feb 21; 3 (2): 319 -27.)
・ＳＩＲＴ３が骨格筋の機能回復に有用であるという報告がある
（Jing E, Emanuelli B, Hirschey MD, Boucher J, Lee KY, Lombard D, Verdin EM, Kahn CR.「Sirtuin-3 (Sirt3) regulates skeletal muscle metabolism and insulin signaling via altered mitochondrial oxidation and reactive oxygen species production.」Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Aug 30;108(35):14608-13.）
・ There is a report that SIRT3 is useful for functional recovery of skeletal muscle (Jing E, Emanuelli B, Hirschey MD, Boucher J, Lee KY, Lombard D, Verdin EM, Kahn CR. “Sirtuin-3 (Sirt3) regulates skeletal muscle metabolism and insulin signaling via altered mitochondrial oxidation and reactive oxygen species production. '' Proc Natl Acad Sci US A. 2011 Aug 30; 108 (35): 14608-13.)
・ＳＩＲＴ３が受精卵保護に有用であるという報告がある
（Kawamura Y, Uchijima Y, Horike N, Tonami K, Nishiyama K, Amano T, Asano T, Kurihara Y, Kurihara H.「Sirt3 protects in vitro-fertilized mouse preimplantation embryos against oxidative stress-induced p53-mediated developmental arrest.」J Clin Invest. 2010 Aug;120(8):2817-28.）
・ There is a report that SIRT3 is useful for protecting fertilized eggs (Kawamura Y, Uchijima Y, Horike N, Tonami K, Nishiyama K, Amano T, Asano T, Kurihara Y, Kurihara H. “Sirt3 protects in vitro-fertilized mouse preimplantation embryos against oxidative stress-induced p53-mediated developmental arrest. "J Clin Invest. 2010 Aug; 120 (8): 2817-28.)
・ＳＩＲＴ３により糖尿病、脂肪肝、癌が抑制されることを示す報告がある。
（Choudhury M, Jonscher KR, Friedman JE.「Reduced mitochondrial function in obesity-associated fatty liver: SIRT3 takes on the fat.」Aging (Albany NY). 2011 Feb;3(2):175-8.touyoubyou）
-There is a report showing that diabetes, fatty liver, and cancer are suppressed by SIRT3.
(Choudhury M, Jonscher KR, Friedman JE. “Reduced mitochondrial function in obesity-associated fatty liver: SIRT3 takes on the fat.” Aging (Albany NY). 2011 Feb; 3 (2): 175-8.touyoubyou)
・ＳＩＲＴ３によりアルコール性肝炎が抑制されることを示めす報告がある
（Fritz KS, Galligan JJ, Hirschey MD, Verdin E, Petersen DR.「Mitochondrial acetylome analysis in a mouse model of alcohol-induced liver injury utilizing SIRT3knockout mice.」J Proteome Res. 2012 Mar 2;11(3):1633-43.）
・ There is a report showing that alcoholic hepatitis is suppressed by SIRT3 (Fritz KS, Galligan JJ, Hirschey MD, Verdin E, Petersen DR. “Mitochondrial acetylome analysis in a mouse model of alcohol-induced liver injury utilizing SIRT3knockout mice J Proteome Res. 2012 Mar 2; 11 (3): 1633-43.)
・ＳＩＲＴ３によりＡＴＰの産生が促され脂肪肝が抑制されることを示めす報告がある
（Verdin E, Hirschey MD, Finley LW, Haigis MC.「Sirtuin regulation of mitochondria: energy production, apoptosis, and signaling.」Trends Biochem Sci. 2010 Dec;35(12):669-75.）
・ There is a report showing that SIRT3 promotes ATP production and suppresses fatty liver (Verdin E, Hirschey MD, Finley LW, Haigis MC. “Sirtuin regulation of mitochondria: energy production, apoptosis, and signaling.” Trends Biochem Sci. 2010 Dec; 35 (12): 669-75.)
・ＳＩＲＴ３によりヒトにおける長寿誘導およびがん抑制をもたらすことを示めす報告がある。
（1. Bell EL, Guarente L.「The SirT3 divining rod points to oxidative stress.」Mol Cell. 2011 Jun 10;42(5):561-8.）
（2. BellEL, Emerling BM, Ricoult SJ, GuarenteL.「SirT3 suppresses hypoxia inducible factor 1α and tumor growth by inhibiting mitochondrial ROS production.」 Oncogene. 2011 Jun 30;30(26):2986-96）
-There are reports showing that SIRT3 leads to longevity induction and cancer suppression in humans.
(1. Bell EL, Guarente L. “The SirT3 divining rod points to oxidative stress.” Mol Cell. 2011 Jun 10; 42 (5): 561-8.)
(2. BellEL, Emerling BM, Ricoult SJ, Guarente L. “SirT3 suppresses hypoxia inducible factor 1α and tumor growth by inhibiting mitochondrial ROS production.” Oncogene. 2011 Jun 30; 30 (26): 2986-96)
・ＳＩＲＴ３のノックアウトマウスでは心臓が肥大し死亡率が増加するという報告がある
（Liu Y, Zhang D, Chen D. 「SIRT3: Striking at the heart of aging.」Aging (Albany NY). 2011 Jan;3(1):1-2.）
・ In SIRT3 knockout mice, there is a report that the heart is enlarged and mortality is increased (Liu Y, Zhang D, Chen D. “SIRT3: Striking at the heart of aging.” Aging (Albany NY). 2011 Jan; 3 (1): 1-2.)
・ＳＩＲＴ３によりアンジオテンシンIIによる血管障害が抑制されるという報告がある
（Wu X, Bu P, Liu J, Zhao L, Wang X, Li N.「Inhibitory effect of Sirt3 on proliferation of vascular smooth muscle cells induced by angiotensin II」Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2013 Mar;29(3):237-41.）
・ There is a report that SIRT3 suppresses angiotensin II-induced vascular injury (Wu X, Bu P, Liu J, Zhao L, Wang X, Li N. “Inhibitory effect of Sirt3 on proliferation of vascular smooth muscle cells induced by angiotensin II ”Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2013 Mar; 29 (3): 237-41.)
以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples, but these examples do not limit the scope of the present invention.
＜試験例＞
被検物質として、ヒアルロン酸を酵素分解して精製して得られた、ＧｌｃＡ（−ＧｌｃＮＡｃ−ＧｌｃＡ）１−ＧｌｃＮＡｃの構造を有する、４糖サイズのヒアルロン酸オリゴ糖（商品名「ＨＹＡ−ＯＬＩＧＯ４ＥＦ−５」、Ｈｙａｌｏｓｅ社製）（以下、「ＨＡ４」という。）を用いた。
<Test example>
As a test substance, a tetrasaccharide-sized hyaluronic acid oligosaccharide having a structure of GlcA (-GlcNAc-GlcA) 1 -GlcNAc obtained by enzymatic degradation of hyaluronic acid (trade name “HYA-OLIGO4EF- 5 ”(manufactured by Hyalose) (hereinafter referred to as“ HA4 ”).
ヒト表皮角化細胞（正常ヒト角化細胞（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ、アジア人女性（２７歳）由来））を96wellプレートに播種した後、上記ＨＡ４を濃度１０ｎｇ／ｍｌで含むＤＭＥＭ培地、又は含まない同培地で培養した。培養から３日目に、細胞を４％パラフォルムアルデヒドで固定した。１次抗体として抗ＳＩＲＴ３抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）、２次抗体として蛍光色素標識抗体（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４）を用いて、免疫染色を行ない、その染色像を、蛍光顕微鏡（Ｌｅｉｃａ社製）で観察した。 Human epidermal keratinocytes (normal human keratinocytes (derived from Asian female (27 years old))) were seeded in a 96-well plate, and then the above-mentioned HA4 was added at a concentration of 10 ng / ml in the DMEM medium or the same medium without it. Cultured. On day 3 after culture, cells were fixed with 4% paraformaldehyde. Anti-SIRT3 antibody (manufactured by Santa Cruz Biotechnology) is used as the primary antibody, and fluorescent dye-labeled antibody (Alexa Fluor 594) is used as the secondary antibody, and immunostaining is performed, and the stained image is obtained with a fluorescence microscope (manufactured by Leica). Observed.
図１に示されるように、角化細胞において、無処置群では、ＳＩＲＴ３蛋白質の発現がほとんど認められないのに比べ、ＨＡ４添加により、顕著な発現促進が認められた。図２は、ＳＩＲＴ３蛋白質の免疫染色の強度をＩｍａｇｅ Ｊ （ＮＩＨ）にて各群４つのエリア（９００μｍ２）を測定して平均した結果を示す。無処置群では、ＳＩＲＴ３蛋白質の発現がほとんど認められなかった。それに対して、ＨＡ４添加した細胞では、顕著な発現促進が認められた。 As shown in FIG. 1, in the keratinocytes, in the untreated group, the expression of SIRT3 protein was hardly observed, but significant expression promotion was observed by addition of HA4. FIG. 2 shows the results of averaging the intensity of immunostaining of SIRT3 protein by measuring four areas (900 μm 2 ) in each group using Image J (NIH). In the untreated group, almost no expression of SIRT3 protein was observed. On the other hand, significant expression promotion was observed in cells to which HA4 was added.
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|---|---|---|---|---|
| JP2017052722A (en) * | 2015-09-09 | 2017-03-16 | 株式会社ヒアルロン酸研究所 | Fertilized egg growth promoter, and growth-promoting method of fertilized egg |
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2013
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| JP2017052722A (en) * | 2015-09-09 | 2017-03-16 | 株式会社ヒアルロン酸研究所 | Fertilized egg growth promoter, and growth-promoting method of fertilized egg |
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