JP2014530191A - 骨疾患および破断骨治療のための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001]本出願は、その全体が参照により特に本明細書に援用される、2011年9月13日出願の米国仮特許出願第61/534185号の優先権の利益を主張する。
[0025]一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、三塩酸塩である。
定義:
[0035]別段定義しない限り、本明細書で使用するすべての科学技術用語は、こうした実施形態が属する業界の技術者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書の記述において使用する用語法は、特定の実施形態について説明するためのものにすぎず、実施形態を限定することを意図しない。明細書および添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形の「a」、「an」、および「the」は、文脈からそうでないことがはっきりと示唆されない限り、なお複数形も包含するものとする。本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参照文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
[0039]本明細書で開示する化合物において原子価が満たされていない場合では、原子価は、水素またはその同位体、たとえば、水素1(プロチウム)および水素2(ジュウテリウム)で満たされることになると理解されたい。
[0063]本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシ」とは、−OH基を指す。
[0064]「シアノ」基とは、「−CN」基を指す。
[0066]本明細書で使用する用語「アジド」とは、−N3基を指す。
[0067]本明細書で使用するとき、「アミノアルキル」とは、アミノ基が、置換基として、低級アルキレン基を介して連結したものを指す。例としては、H2N−アルキル−が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
[0072]本明細書で使用するとき、「アルキルアミノアルキルアミノ」とは、アルキル基が置換基としてアミノ基に連結したものが、置換基としてアルキル基に連結し、それが置換基としてアミノ基に連結したものを指す。例としては、アルキル−NH−アルキル−NH−が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
[0083]本明細書で使用するとき、「グアニジノアルキルカルボキシ」とは、グアニジニル基が置換基としてアルキル基に連結したものが、置換基としてカルボキシ基に連結したものを指す。例としては、
[0084]本明細書で使用するとき、「第四級アンモニウムアルキルカルボキシ」とは、四級化されたアミノ基が置換基としてアルキル基に連結したものが、置換基としてカルボキシ基に連結したものを指す。例としては、
[0085]本明細書で使用する用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの、元素の周期表の7列の放射安定元素のいずれか1つを意味する。
化合物および組成物:
[0090]この開示に従って有用である化合物は、本明細書において包括的かつ詳細に記載しており、また参照により本明細書に援用される米国特許第6,350,738号、第6,486,148号、第6,767,904号、第7,598,234号、および第7,754,705号に記載されている。化合物には、陽イオン性ステロイド性抗微生物薬(「CSA」)などの、1つまたは複数の骨形成活性または機能を示すステロイド誘導体が含まれる。当業者には、本明細書で示す一般式の範囲内にある化合物がわかるであろう。1つまたは複数の骨形成活性または機能を有する追加の開示化合物も記載するが、それら化合物は、本明細書および当業界において記載のアッセイを使用して特性決定することができる。
環A、B、CおよびDは、独立に、飽和または完全もしくは部分的不飽和であり、但し、環A、B、CおよびDの少なくとも2つは飽和であり、m、n、pおよびqは、独立に0または1であり、R1からR4、R6、R7、R11、R12、R15、R16およびR18は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルオキシアルキル、置換または非置換アルキルカルボキシアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアミノアルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アミノアルキルオキシアルキル、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルカルボキサミド、置換または非置換ジ(アルキル)アミノアルキル、置換または非置換C−カルボキシアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、置換または非置換アジドアルキルオキシ、置換または非置換シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、置換または非置換第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Q5は、任意のアミノ酸の側鎖(グリシンの側鎖、すなわちHを含む)であり、P.G.は、アミノ保護基であり、R5、R8、R9、R10、R13、R14およびR17は、独立に、環A、B、CもしくはDの1つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、またはR5、R8、R9、R10、R13およびR14は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルオキシアルキル、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換ジ(アルキル)アミノアルキル、置換または非置換C−カルボキシアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、置換または非置換アジドアルキルオキシ、置換または非置換シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Q5は、任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.は、アミノ保護基であり、但し、R1〜4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17およびR18の少なくとも2つまたは3つは、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アルキルカルボキシアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アリールアミノアルキル、置換または非置換アミノアルキルオキシアミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルカルボキシアミド、置換または非置換第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換または非置換ジ(アルキル)アミノアルキル、置換または非置換C−カルボキシアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、置換または非置換アジドアルキルオキシ、置換または非置換シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される]。
[0095]一部の実施形態では、環A、B、CおよびDは、独立に、飽和である。
[0096]一部の実施形態では、環A、B、CおよびDの1つまたは複数が、ヘテロ環式である。
[0098]一部の実施形態では、R3、R7、R12およびR18は、水素、非置換(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C18)アルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルカルボキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アミノアルキル、非置換アリールアミノ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、非置換C−カルボキシ(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16およびR17は、水素および非置換(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択される。
[0104]一部の実施形態では、R3、R7およびR12は、アミノアルキルオキシである。
[0106]一部の実施形態では、R18は、アルキルアミノアルキルである。
[0108]一部の実施形態では、R18は、ジ(アルキル)アミノアルキルである。
[0109]一部の実施形態では、R18は、アルキルカルボキシアルキルである。
[0114]一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
[0115]一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は三塩酸塩である。
[0122]本明細書で開示する化合物および組成物は、場合により、薬学的に許容される塩として調製される。本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、広い用語であり、当業者にその通常および通例の意味を与え、(特別または特化された意味に限定されない)ものであり、限定なしで、これが投与される生物に相当な刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性および性質を損なわない、化合物の塩を指す。一部の実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸(たとえば、塩化水素酸や臭化水素酸)、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と反応させて得ることができる。薬学的塩は、化合物を、脂肪族もしくは芳香族カルボン酸またはスルホン酸などの有機酸、たとえば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸と反応させて得ることもできる。薬学的塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえば、リチウム、ナトリウム、またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウム、マグネシウム、またはアルミニウム塩、有機塩基、たとえば、ジシクロヘキシルアミン、N−メチル−D−グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、C1〜C7アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンの塩、およびアミノ酸、たとえば、アルギニンおよびリシンとの塩、または無機塩基、たとえば、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの塩などの塩を生成して得ることもできる。
医薬組成物
[0123]本明細書に記載の化合物は、単独で投与することが可能であるが、化合物を医薬組成物として製剤することが好ましい場合もある。そのため、さらに別の態様では、開示する実施形態の方法および使用において有用な医薬組成物を提供する。より詳細には、本明細書に記載の医薬組成物は、特に、骨疾患および/または破断骨の治療または予防に有用となりうる。医薬組成物は、状態を治療し、または寛解させるために、対象にin vitroもしくはin vivoまたは両方で投与することのできる任意の組成物である。一部の実施形態では、医薬組成物は、獣医学的使用向けである。好ましい実施形態では、医薬組成物は、in vivoで投与することができる。対象としては、1種または複数の細胞もしくは組織、または生物を挙げることができる。例となる一部の実施形態では、対象は動物である。一部の実施形態では、動物は哺乳動物である。哺乳動物は、一部の実施形態では、ヒトまたは霊長類でよい。哺乳動物には、非限定的な例として、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウス、ヒトなど、いかなる哺乳動物も含まれる。一部の実施形態では、対象は脊椎動物である。他の実施形態では、対象は、ヒトでない動物である。
[0136]懸濁液に関連して、使用に適する添加剤としては、懸濁化剤、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム、分散または湿潤剤、たとえば、天然生成ホスファチド(たとえば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(たとえば、ポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物(たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)、多糖および多糖様化合物(たとえば、硫酸デキストラン)、グリコサミノグリカンおよびグリコサミノグリカン様化合物(たとえば、ヒアルロン酸)、ならびに増粘剤、たとえば、カルボマー、蜜蝋、固形パラフィン、セチルアルコールが挙げられる。懸濁液は、1種または複数の保存剤、たとえば、酢酸、p−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび/またはn−プロピル、1種または複数の着色剤、1種または複数の着香剤、ならびに1種または複数の甘味剤、たとえば、スクロースやサッカリンを含有してもよい。
方法および使用:
[0149]本明細書で開示するのは、骨疾患の治療または破断骨の治療において使用するための、少なくとも1種の陽イオン性ステロイド性抗微生物薬(CSA)または薬学的に許容されるその塩を含む組成物である。一部の実施形態は、骨疾患の治療または破断骨の治癒が必要である対象において骨形成を促進する方法であって、骨疾患の治療または破断骨の治癒が必要である対象を特定するステップと、CSAまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップとを含む方法である。一部の実施形態では、骨疾患は、感染症でないまたは感染症を伴わない。
投与量
[0168]製剤は、便宜上、単位剤形として調製または提供することができる。調製技術は、活性成分(たとえば、CSA)と(1種または複数の)医薬担体または(1種または複数の)添加剤とを混和する(association)ことを含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体または微粉化した固体担体または両方と、均等かつ十分に混和し、次いで、必要であれば、製品を付形することによって調製する。たとえば、圧縮または成形によって錠剤を製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性もしくは分散剤と場合により混合された、粉末や顆粒などの易流動性の形態の活性成分(たとえば、CSA)を、適切な機械において圧縮することにより調製できる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物(たとえば、CSA)の混合物を、適切な装置において成形することにより製造できる。錠剤は、場合により、コーティングしても、または刻み目を入れてもよく、その中の活性成分の緩徐放出または制御放出がなされるように製剤することができる。
キット
[0179]組織治療組成物と、このような方法の実施についての説明書とを含むキットも開示する。開示によって、適切な包装材料に包装された、化合物(たとえば、CSA)、組合せ組成物、およびその医薬組成物/製剤を含むキットも提供される。一実施形態では、キットは、包装材料と、CSAと、説明書とを含む。種々の態様において、説明書は、CSAを投与して、対象において骨成長を強化および/または破断骨を治療することについてのものである。
[0182]SABisosciencesカスタムアレイプレート(カタログ番号PAHS−026)を使用して、BMP発現を測定した。こうしたアレイプレートは、推奨される条件および試薬で使用したときの効率について検証されている。1日目に、10%のFBS、ペニシリンおよびストレプトマイシン1リットルあたり10mLを含有する6ウェルプレートを使用して、一次ヒトMSC細胞を、推奨される培地に、細胞200,000個/ウェルで播いた。初期継代の細胞だけを使用した。
[0186]分化してから4日目のMC3T3−E1細胞を、200ng/mLのrhBMP−2(組み換え型ヒトBMP−2)、0〜50μMのCSA−90、および50μMのアルギン酸ナトリウムを使用し、または使用せずに処理した。定量的分光ALP(アルカリホスファターゼ)検定を多数のウェルにおいて実施し、生細胞数に対して正規化した。実験的検定を、独立に2回実施した。この分析についてのデータを図4に示す(左から右へ、0、0.5、1、5、10、25、および50μMのCSA−90を、BMP−2およびアルギンを使用し、または使用せずに試験した)。CSA−13でも匹敵する結果が見られた。
in vivo分析:
[0187]10μgのrhBMP−2を、0.25μgまたは250μgのCSA−90と共にマウスの四頭筋に移植した。対照群には、250μgのCSA−90のみを与えた(rhBMP−2なし)。骨を3週間かけて異所的に形成させた。次いで、XR(図5)およびマイクロCT(図7)用に検体を採取した。
結論:
[0190]さらに、前述の事項について、明瞭かつ明解にする目的で、実例および実施例を介して多少詳しく述べてきたが、当業者なら、本開示の意図から逸脱することなく、多数および種々の変更形態を作製してよいことは理解されよう。したがって、本明細書で開示する形態は、例示的なものにすぎず、本開示の範囲を限定するものでなく、むしろ、本発明の真の範囲および意図に随伴するすべての変更形態および代替形態も包含するものであることをはっきりと理解すべきである。
Claims (38)
- 骨疾患の治療または破断骨の治療において使用するための、少なくとも1種の陽イオン性ステロイド性抗微生物薬(CSA)または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
- CSAが、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩:
環A、B、CおよびDは、独立に、飽和または完全もしくは部分的不飽和であり、但し、環A、B、CおよびDの少なくとも2つは飽和であり、
m、n、pおよびqは、独立に0または1であり、
R1からR4、R6、R7、R11、R12、R15、R16およびR18は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルオキシアルキル、置換または非置換アルキルカルボキシアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアミノアルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アミノアルキルオキシアルキル、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルカルボキサミド、置換または非置換ジ(アルキル)アミノアルキル、置換または非置換C−カルボキシアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、置換または非置換アジドアルキルオキシ、置換または非置換シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、置換または非置換第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Q5は、任意のアミノ酸の側鎖(グリシンの側鎖、すなわちHを含む)であり、P.G.は、アミノ保護基であり、
R5、R8、R9、R10、R13、R14およびR17は、独立に、環A、B、CもしくはDの1つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、またはR5、R8、R9、R10、R13およびR14は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルオキシアルキル、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換ジ(アルキル)アミノアルキル、置換または非置換C−カルボキシアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、グアニジノアルキルオキシ、およびグアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Q5は、任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.は、アミノ保護基であり、
但し、R1〜4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17およびR18の少なくとも2つまたは3つは、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アルキルカルボキシアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アリールアミノアルキル、置換または非置換アミノアルキルオキシアミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルカルボキシアミド、第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換または非置換ジ(アルキル)アミノアルキル、置換または非置換C−カルボキシアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される]である、請求項1に記載の組成物。 - R1からR4、R6、R7、R11、R12、R15、R16およびR18が、水素、ヒドロキシル、置換または非置換(C1〜C18)アルキル、置換または非置換(C1〜C18)ヒドロキシアルキル、置換または非置換(C1〜C18)アルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、置換または非置換(C1〜C18)アルキルカルボキシ−(C1〜C18)アルキル、置換または非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキル、置換または非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、置換または非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、置換または非置換(C1〜C18)アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアミノ−(C1〜C18)アルキル、置換または非置換(C1〜C18)ハロアルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、置換または非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、置換または非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキサミド、置換または非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、置換または非置換C−カルボキシ(C1〜C18)アルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、置換または非置換(C1〜C18)アジドアルキルオキシ、置換または非置換(C1〜C18)シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換または非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、置換または非置換(C1〜C18)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および置換または非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Q5は、任意のアミノ酸の側鎖(グリシンの側鎖、すなわちHを含む)であり、P.G.は、アミノ保護基であり、
R5、R8、R9、R10、R13、R14およびR17が、独立に、環A、B、CもしくはDの1つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、またはR5、R8、R9、R10、R13およびR14が、水素、ヒドロキシル、置換または非置換(C1〜C18)アルキル、置換または非置換(C1〜C18)ヒドロキシアルキル、置換または非置換(C1〜C18)アルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、置換または非置換(C1〜C18)アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換(C1〜C18)ハロアルキル、置換または非置換(C2〜C6)アルケニル、置換または非置換(C2〜C6)アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、置換または非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、置換または非置換C−カルボキシ(C1〜C18)アルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、置換または非置換(C1〜C18)アジドアルキルオキシ、置換または非置換(C1〜C18)シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換または非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、および(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Q5は、任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.は、アミノ保護基であり、
但し、R1〜4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17およびR18の少なくとも2つまたは3つは、置換または非置換(C1〜C18)アミノアルキル、置換または非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、置換または非置換(C1〜C18)アルキルカルボキシ−(C1〜C18)アルキル、置換または非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、置換または非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ(C1〜C18)アルキルアミノ、置換または非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アリールアミノ(C1〜C18)アルキル、置換または非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシアミド、置換または非置換(C1〜C18)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換または非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、置換または非置換C−カルボキシ(C1〜C18)アルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、置換または非置換(C1〜C18)アジドアルキルオキシ、置換または非置換(C1〜C18)シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換または非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される、
請求項1または2に記載の組成物。 - R1からR4、R6、R7、R11、R12、R15、R16およびR18が、水素、ヒドロキシル、非置換(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C18)アルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルカルボキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−(C1〜C18)アルキル、オキソ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、非置換C−カルボキシ(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、
R5、R8、R9、R10、R13、R14およびR17が、独立に、環A、B、CもしくはDの1つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、またはR5、R8、R9、R10、R13およびR14が、水素、ヒドロキシル、非置換(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C18)アルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルカルボキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキル、(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−(C1〜C18)アルキル、オキソ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、非置換C−カルボキシ(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、
但し、R1〜4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17およびR18の少なくとも2つまたは3つは、水素、ヒドロキシル、非置換(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C18)アルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルカルボキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−(C1〜C18)アルキル、オキソ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、非置換C−カルボキシ(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される、
請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。 - CSAまたは薬学的に許容されるその塩が、式(I)の化合物:
- 環A、B、CおよびDが、独立に飽和である、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- R3、R7、R12およびR18が、水素、非置換(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C18)アルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルカルボキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アミノアルキル、非置換アリールアミノ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、非置換C−カルボキシ(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、
R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16およびR17が、水素および非置換(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択される、
請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。 - R3、R7、R12およびR18が、水素、非置換(C1〜C6)アルキル、非置換(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C16)アルキルオキシ−(C1〜C5)アルキル、非置換(C1〜C16)アルキルカルボキシ−(C1〜C5)アルキル、非置換(C1〜C16)アルキルアミノ−(C1〜C5)アルキル、(C1〜C16)アルキルアミノ−(C1〜C5)アルキルアミノ、非置換(C1〜C16)アルキルアミノ−(C1〜C16)アルキルアミノ−(C1〜C5)アルキルアミノ、非置換(C1〜C16)アミノアルキル、非置換アリールアミノ−(C1〜C5)アルキル、非置換(C1〜C5)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C16)アミノアルキルオキシ−(C1〜C5)アルキル、非置換(C1〜C5)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C5)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C5)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C5アルキル)アミノ−(C1〜C5)アルキル、非置換C−カルボキシ(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C5)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C16)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換(C1〜C16)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- R1、R2、R4、R5、R6、R8、R10、R11、R14、R16およびR17が、それぞれ水素であり、R9およびR13が、それぞれメチルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- R3、R7、R12およびR18が、アミノアルキルオキシ、アミノアルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、ジ(アルキル)アミノアルキル、C−カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボキシアルキルからなる群から独立に選択される、請求項1または2に記載の組成物。
- R3、R7およびR12が、アミノアルキルオキシおよびアミノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、
R18が、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、ジ(アルキル)アミノアルキル、C−カルボキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキオキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボキシアルキルからなる群から選択される、
請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。 - R3、R7およびR12が同じである、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- R3、R7およびR12が、アミノアルキルオキシである、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- R18が、アルキルアミノアルキルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- R18が、アルコキシカルボニルアルキルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- R18が、ジ(アルキル)アミノアルキルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- R18が、アルキルカルボキシアルキルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- R3、R7およびR12が、アミノアルキルカルボキシである、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- R18が、アルキルアミノアルキルである、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物。
- R18が、アルコキシカルボニルアルキルである、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物。
- R18が、ジ(アルキル)アミノアルキルである、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物。
- R18が、アルキルカルボキシアルキルである、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物。
- R3、R7、R12およびR18が、アミノ−C3−アルキルオキシ、アミノ−C3−アルキル−カルボキシ、C8−アルキルアミノ−C5−アルキル、C8−アルコキシ−カルボニル−C4−アルキル、C8−アルキル−カルボニル−C4−アルキル、ジ−(C5−アルキル)アミノ−C5−アルキル、C−カルボキシ−C4−アルキル、C13−アルキルアミノ−C5−アルキル、C6−アルコキシ−カルボニル−C4−アルキル、およびC6−アルキル−カルボキシ−C4−アルキルからなる群から独立に選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の組成物。
- CSAまたは薬学的に許容されるその塩が、式(Ia)の化合物:
- CSAまたは薬学的に許容されるその塩が、
- 式(Ia)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、
- 薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項1から26のいずれか一項に記載の組成物。
- 薬学的に許容される塩が三塩酸塩である、請求項1から27のいずれか一項に記載の組成物。
- 骨疾患の治療または破断骨の治癒を必要とする対象において骨形成を促進する方法であって、
骨疾患の治療または破断骨の治癒を必要とする対象を特定するステップと、
請求項1から28のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップと
を含む方法。 - 少なくとも1種の成長因子を投与するステップをさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 成長因子がBMP−2またはrhBMP−2である、請求項30に記載の方法。
- 包帯、縫合剤、ガーゼ、粘着性ストリップ、外科用ステープラー、クリップ、止血鉗子、子宮内デバイス、縫合糸、トロカール、カテーテル、管、およびインプラントからなる群から選択される薬学的に許容されるデバイスからCSAを投与する、請求項29から31のいずれか一項に記載の方法。
- インプラントが、ピル、ペレット、ロッド、スクリュー、ウェーハ、ディスク、スポンジ、およびタブレットからなる群から選択される、請求項29から32のいずれか一項に記載の方法。
- 骨疾患が、骨吸収、骨関節炎、骨粗鬆症、骨軟化症、嚢胞性線維性骨炎、骨芽細胞形成、離断性骨軟骨炎、骨軟化症、骨髄炎、骨減少症、骨壊死、および骨萎縮性骨化過剰症からなる群から選択される、請求項29から33のいずれか一項に記載の方法。
- 破断骨が、外傷性骨折、危険な大きさの骨欠損、仮骨延長、脊椎融合術、関節置換、整形外科インプラント、または生検の結果として生じたものである、請求項29から34のいずれか一項に記載の方法。
- 抗微生物薬を投与して、感染症を治療または予防するステップをさらに含む、請求項29から35のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から28のいずれか一項に記載の組成物によって、骨疾患が治療され、または破断骨が治癒し、感染症が治療または予防される、請求項36に記載の方法。
- 請求項1から28のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップによって、外傷性傷害の治癒が促進される、請求項29から37のいずれか一項に記載の方法。
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