JP2014520821A - 放射標識されたロテノン誘導体及びこれらのspect画像化における使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
の化合物を提供する。
と、生理学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物を提供する。
式(I)の化合物、式(II)の化合物又はこれらの混合物:
と、生理学的に許容されるビヒクルとを含む組成物の診断有効量を患者に投与し、組成物の一部が患者の領域に保持されることと、
患者の領域において放射線を検出することと、
患者の領域の画像を得ることと
を含む、患者の領域を画像化する方法を提供する。
のロテノン誘導体に関し、これは、SPECT画像化に有用なガンマ線放射の放射性核種を含有する。本発明のロテノン誘導体は、ミトコンドリア電子伝達鎖の複合体Iに高い親和性を有し、したがって、心臓の心筋などのミトコンドリアの高い含有量を有する組織に局在化しうる。特に、本発明のロテノン誘導体を使用する心臓の血流のSPECT画像化(心筋灌流画像化)を使用して、心臓への血流の程度を評価し、対象の冠動脈疾患の診断を補助することができる。
の異性体でありうる。
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−1−[76Br]ブロモ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−1−[76Br]ブロモ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−1−[77Br]ブロモ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−1−[77Br]ブロモ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−1−[82Br]ブロモ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−1−[82Br]ブロモ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−[124I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−ヒドロキシ−1−[124I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−[125I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−ヒドロキシ−1−[125I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−[131I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−ヒドロキシ−1−[131I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[76Br]ブロモ−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[76Br]ブロモ−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[77Br]ブロモ−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[77Br]ブロモ−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[82Br]ブロモ−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[82Br]ブロモ−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[124I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[124I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[125I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[125I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[131I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン、及び
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[131I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オンからなる群から選択されうる。
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン、及び
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オンからなる群から選択される。
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン、及び
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オンからなる群から選択される2又は3以上の化合物の混合物を含む組成物を提供する。
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン、及び
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オンからなる群から選択される1又は2以上の化合物と、
生理学的に許容されるビヒクルと
を含む医薬組成物も提供する。
式(I)の化合物、式(II)の化合物又はこれらの混合物:
と、生理学的に許容されるビヒクルとを含む組成物の診断有効量を患者に投与し、組成物の一部が患者の領域に保持されることと、
患者の領域において放射線を検出することと、
患者の領域の画像を得ることと
を含む、患者の領域を画像化する方法に関する。
である。
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン、及び
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オンからなる群から選択される1又は2以上の化合物である。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.83(d,J=8.6Hz,1H)、6.74(s,1H)、6.49(d,J=8.6Hz,1H)、6.43(s,1H)、5.02〜4.89(m,1H)、4.62(dd,J=12.1,3.1Hz,1H)、4.28〜4.10(m,2H)、3.92(d,J=11.8Hz,1H)、3.84(d,J=4.0Hz,2H)、3.79(s,3H)、3.74(s,3H)、3.31(dd,J=14.3,7.9Hz,1H)、3.13(dd,J=15.9,8.2Hz,1H)、1.91(s,3H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 188.97、166.40、157.79、149.46、147.38、143.85、130.15、113.65、112.54、110.15、104.89、104.66、100.89、88.44、72.24、71.29、66.28、59.80、56.32、55.89、44.61、32.56、26.61。
C23H23IO7 EIのHRMS 計算値538.0488、実測値538.0514。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.82(d,J=7.7Hz,1H)、6.74(s,1H)、6.53(s,1H)、6.46(d,1H)、5.09(t,J=8.7Hz,1H)、4.96(s,1H)、4.70〜4.55(m,1H)、4.19(d,J=12.1Hz,1H)、3.88〜3.67(m,9H)、3.53〜3.34(m,1H)、3.29〜3.10(m,1H)、1.93(s,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 188.91、166.87、157.71、149.49、147.36、143.84、130.04、113.60、112.26、110.20、104.72、104.55、100.90、88.09、72.25、71.43、66.17、58.68、56.29、55.83、44.58、31.65、23.52。
C23H23IO7 EIのHRMS 計算値538.0488、実測値538.0473。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.81(d,J=8.6Hz,1H)、6.73(s,1H)、6.46(d,J=8.6Hz,1H)、6.43(s,1H)、4.94〜4.88(m,2H)、4.60(dd,J=12.1,3.1Hz,1H)、4.17(d,J=12.1Hz,1H)、3.83(d,J=4.0Hz,1H)、3.79(s,3H)、3.74(s,3H)、3.46(d,J=10.5Hz,1H)、3.36(d,J=10.5Hz,1H)、3.20(dd,J=16.2,9.8Hz,1H)、3.12(dd,J=16.2,7.9Hz,1H)、1.98(bs,1H)、1.36(s,3H);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 188.96、166.76、157.89、149.49、147.36、143.85、129.99、113.60、113.10、110.21、104.81、104.59、100.89、87.69、72.25、71.71、66.22、56.30、55.85、44.58、27.35、22.19、17.46;
C23H23IO7 EIのHRMS 計算値538.0488、実測値538.0590。ピークDに対応する異性体の構造は、HMQC、HMBC及びCOSY NMR実験の使用により確認された。
内部移行アッセイを使用して、候補灌流トレーサーのインビトロ機能について検査した。このアッセイでは、ラットの心筋細胞の培養物を3〜5×105個の細胞/mLの密度で24ウエル組織培養プレートに播種した。次に心筋細胞を、細胞培養培地(DMEM)に混合した0.5μCiの放射標識されたトレーサーの99mTc−テトロホスミン(Myoview(商標))又は[123I]ヨウ素化ロテノン(異性体6〜9を含有する混合物)と共にインキュベートし、5分間までインキュベートした。異なる時点で、全上澄みを収集し、細胞をPBSで2回洗浄し、次に、1M NaOHに15分間曝露して溶解した。試料を、ガンマウエルカウンターでカウントし、溶解試料について細胞タンパク質を決定した。データを分析して、総タンパク質当たりのcpmとして表した総「内部移行」画分を示した(図4)。
ロテノンを、上記に記載された方法に従って123Iで放射標識して、化合物6〜9の混合物を生成した。0.56mLの、23%エタノール中の化合物6〜9の15.5mCi/mL混合物を、3.84mLの10mM酢酸ナトリウム、pH6.5及び0.10mLの95%エタノールで希釈して、約5のpHの値を有する4.5mLの1.9mCi/mL溶液を生成した。溶液を撹乱することなく室温で22時間放置した。22時間後、化合物の混合物の分析は、これらの生成物には加水分解による分解が実質的にないことを明らかにした。
0.5mLの量の、7%エタノール中の化合物6〜9(混合物A:12%のジアステレオマー6及び7;88%のジアステレオマー8及び9の異性体混合物を含む組成物)の2.4mCi/mL混合物を、0.58mLの10mM酢酸ナトリウム、pH6.5及び0.023mLの95%エタノールで希釈して、約5のpHの値を有する1.1mLの1.1mCi/mL溶液を生成した。この溶液(0.9mCi)の0.8mLの量を、14匹のSprague-Dawleyラットの尾静脈を介して注射した。ラットのうち6匹を使用して、2時間後の化合物6〜9の混合物の体内分布を評価し、残りの8匹のラットを使用して、24時間後の化合物の体内分布を決定した。選択した臓器を収集及び計量し、放射能を、検出範囲の138〜207keVを使用するガンマウエルカウンターによりそれぞれの臓器で測定し、放射能の測定値を注射の時点に減衰補正した。組織1グラム当たりの注射された用量の百分率の値(%ID/g)を、組織1グラム当たりの注射された総放射能に対する臓器における放射能の比を取って計算した。ラットの心臓による取り込みは、心臓が良好に画定されている図5に示されたSPECT/CT画像により確認された。
体内分布研究は、異性体6〜9の混合物(混合物A)の精製された画分を使用して上記に記載された方法に従って実施した。
ブタにはTelazolの筋肉内注射により麻酔をかけた。グリコピロレートも、挿管法を促進するために投与した。ブタに挿管し、イソフルオラン(isofluorane)マスクの使用により麻酔下に維持した。次にブタを右側臥位に置き、左側のほぼ第3肋間隙で開胸術に付した。左胸腔を開放した後、心膜を心臓の縦軸に沿って切開し、カテーテル(カテーテル1)を左心房に挿入した。
5mLの十分に混合した金BioPAL STERIspheres(商標)を、10〜30秒間かけてカテーテル1によりブタの左心房に注射した。次に血液をカテーテル2により4mL/分の吸引速度で4分間採取し、16mLの基準血液採取をもたらした。非経口投与のための化合物6〜9の混合物の溶液は、0.20mLの、化合物6〜9の混合物の13.6mCi/mL水溶液を、0.16mLの95%エタノール及び2.84mLの10mM酢酸ナトリウム緩衝液で希釈して、3.2mLの、5%エタノール中0.85mCi/mL溶液を生成することによって調製した。3mLの、化合物6〜9の混合物の非経口溶液を、血液が採取され、画像化セッションが開始された後、標準IV耳カテーテルに注入し、ブタの左耳の中に注入した。I−123の分布の心電図ゲート画像を、カメラの視野の中心に動物の心臓を置いて、専用の心臓SPECTカメラ(Discovery NM 530c, GE Healthcare社)で得た。専用システムは、ピンホール視準及び19.8cm×8cmのテルル化カドミウム亜鉛固体検出器を使用した。カメラの感度は、伝統的なガンマカメラの約4×であり、エネルギー分解能に2×改善を有した。データをリストモードにより、エネルギーウインドウ(energy window)の159±16keVを使用して、同時に得た。それぞれ15分間の2つの取得を、安静状態の動物から次々に得て、最初のものはトレーサーの注射の直後から始まった。第3の15分安静時画像は、動物にストレスを与える直前に得た。全ての画像を、最尤推定期待値最大化(MLEM,maximum-likelihood expectation-maximization)再構成アルゴリズムに基づいて業者供給反復アルゴリズムの使用により標準的臨床プロトコールに従って再構成した。データは、減弱の効果については補正しなかった。
ストレス研究の時間線は下記に記載したとおりであった。
安静及びストレス状態の組織試料に存在する心筋血流(MBF)を、ブタの心臓の単離横切片及び乾燥血液試料における、各放射性金及びサマリウム微小球のそれぞれにより放射されたガンマ放射線の総量から、以下の方程式に従って決定した。
MBF=[(基準血液試料吸引速度(4mL/分)/(心筋試料の重量(g)]×[同位体カウント(心筋試料)/同位体カウント(基準血液試料)]
逆行性灌流(ランゲンドルフ)の調製は、1.5〜2.5kgの雄のニュージーランド白色ウサギ(Charles River社、Wilmington MA)の心臓を使用して以前に記載されたように実施した(参照により本明細書に組み込まれる、R. C. Marshall, P. Powers-Risius, B. W. Reutter, S. E. Taylor, H. F. VanBrocklin, R. H. Huesman, T. F. Budinger J Nucl Med. 2001; 42:272-281)。ヘパリン(5mg/kg)の注射及び正中胸骨切開術の後、上行大動脈及び大動脈分枝、肺、並びに胸腺をそのまま保持しながら心臓を切除した。心臓を、改質タイロード溶液(10mMのNaCl、1mMのMgCl2、28mMのNaHCO3、0.44mMのNaH2PO4、2.5mMのCaCl2、6mMのKCl、5mMのグルコース、100mMのピルビン酸ナトリウムと22g/LのBSA及び95%O2/5%CO2で通気)を含有する氷冷浴に直ぐに入れ、胸腺及び脂肪組織を素早く取り除いた。次に心臓を大動脈カニューレで吊るし、水ジャケット付き温度調節ランゲンドルフ灌流システム(Radnotti社、CA, USA)により予熱改質タイロード緩衝液を一定流速で灌流した。ランゲンドルフ装置に吊るした合計時間は、典型的には60秒以下であった。大動脈カニューレで吊るした後、残った肺、気管及び外来組織を取り除いた。
図9から、灌流トレーサー(99mTc−セスタミビ及び混合物Aの異性体)に対する基準トレーサー(131I−アルブミン)の初期ピーク分画静脈出現速度を定性的に評価することができる。アルブミン(非拡散性トレーサー)により観察される、より高い静脈流出速度は、これが血管内空間に留まり、心筋、すなわち血管外空間に灌流しないことを示唆している。逆に、拡散性トレーサーの99mTc−セスタミビ、201Tl及び混合物Aの異性体は、より低い分画静脈出現速度を有し、これらのトレーサーが血管系から漏れ出て血管外空間に入り、心筋を灌流することを示唆している。後の時点で、99mTc−セスタミビ、201Tl及び混合物Aの異性体は、より高い分画出現速度を有し、これらが血管系に再進入し、静脈流出により心筋から出ることを示している。混合物Aの異性体により観察される、より低いピーク静脈流出速度は、99mTc−セスタミビ、201Tl及び131I−アルブミンと比べて長い心筋保持を示唆している。
Claims (33)
- 式(I)又は(II):
[式中、Xは、ガンマ放射性の放射性核種である]
の化合物。 - Xが、76Br、77Br又は82Brである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、123I、124I、125I又は131Iである、請求項1に記載の化合物。
- 式(Ia):
[式中、Xは、ガンマ放射性の放射性核種である]
の化合物である、請求項1に記載の化合物。 - 式(Ib):
[式中、Xは、ガンマ放射性の放射性核種である]
の化合物である、請求項1に記載の化合物。 - 式(IIa):
[式中、Xは、ガンマ放射性の放射性核種である]
の化合物である、請求項1に記載の化合物。 - 式(IIb):
[式中、Xは、ガンマ放射性の放射性核種である]
の化合物である、請求項1に記載の化合物。 - 式(I)の化合物、式(II)の化合物又はこれらの混合物:
[式中、Xは、ガンマ放射性の放射性核種である]
と、生理学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物。 - 化合物が、式(Ia):
[式中、Xは、ガンマ放射性の放射性核種である]
の化合物である、請求項8に記載の医薬組成物。 - 化合物が、式(Ib):
[式中、Xは、ガンマ放射性の放射性核種である]
の化合物である、請求項8に記載の医薬組成物。 - 化合物が、式(IIa):
[式中、Xは、ガンマ放射性の放射性核種である]
の化合物である、請求項8に記載の医薬組成物。 - 化合物が、式(IIb):
[式中、Xは、ガンマ放射性の放射性核種である]
の化合物である、請求項8に記載の医薬組成物。 - 式(Ia)の化合物、式(Ib)の化合物、式(IIa)の化合物及び式(IIb)の化合物の2又は3以上の混合物:
[式中、Xは、ガンマ放射性の放射性核種である]
を含む、請求項8に記載の医薬組成物。 - Xが、76Br、77Br又は82Brである、請求項8〜13のいずれかに記載の医薬組成物。
- Xが、123I、124I、125I又は131Iである、請求項8〜13のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物、式(II)の化合物又はこれらの混合物:
[式中、Xは、ガンマ放射性の放射性核種である]
と、生理学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物の診断有効量を患者に投与し、前記組成物の一部が前記患者の領域に保持されることと、
前記患者の前記領域において放射線を検出することと、
前記患者の前記領域の画像を得ることと
を含む、患者の領域を画像化する方法。 - 医薬組成物が、式(Ia):
[式中、Xは、ガンマ放射性の放射性核種である]
の化合物を含む、請求項16に記載の方法。 - 医薬組成物が、式(Ib):
[式中、Xは、ガンマ放射性の放射性核種である]
の化合物を含む、請求項16に記載の方法。 - 医薬組成物が、式(IIa):
[式中、Xは、ガンマ放射性の放射性核種である]
の化合物を含む、請求項16に記載の方法。 - 医薬組成物が、式(IIb):
[式中、Xは、ガンマ放射性の放射性核種である]
の化合物を含む、請求項16に記載の方法。 - 医薬組成物が、式(Ia)の化合物、式(Ib)の化合物、式(IIa)の化合物及び式(IIb)の化合物の2又は3以上の混合物:
[式中、Xは、ガンマ放射性の放射性核種である]
を含む、請求項16に記載の方法。 - Xが、76Br、77Br又は82Brである、請求項16〜21のいずれかに記載の方法。
- Xが、123I、124I、125I又は131Iである、請求項16〜21のいずれかに記載の方法。
- 患者の領域が心臓である、請求項16〜22のいずれかに記載の方法。
- 投与するステップの前にストレスが患者に誘発される、請求項24に記載の方法。
- ストレスが、患者に約1〜約8分間にわたって誘発される、請求項25に記載の方法。
- 医薬組成物が、ストレスが対象に誘発された期間の30秒〜1分後に患者に投与される、請求項25又は26に記載の方法。
- (2R,6aS,12aS)−2−((S)−1−[76Br]ブロモ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−1−[76Br]ブロモ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−1−[77Br]ブロモ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−1−[77Br]ブロモ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−1−[82Br]ブロモ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−1−[82Br]ブロモ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−[124I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−ヒドロキシ−1−[124I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−[125I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−ヒドロキシ−1−[125I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−[131I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−ヒドロキシ−1−[131I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[76Br]ブロモ−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[76Br]ブロモ−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[77Br]ブロモ−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[77Br]ブロモ−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[82Br]ブロモ−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[82Br]ブロモ−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[124I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[124I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[125I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[125I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[131I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン、及び
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[131I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オンからなる群から選択される化合物。 - 式(Ia)、(Ib)、(IIa)及び(IIb):
[式中、Xは、ガンマ放射性の放射性核種である]
の化合物の2又は3以上を含む組成物。 - (2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン、及び
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オンからなる群から選択される、請求項28に記載の化合物。 - 化合物が、
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン、及び
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オンからなる群から選択される1又は2以上の化合物である、請求項8に記載の医薬組成物。 - 化合物が、
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン、及び
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オンからなる群から選択される1又は2以上の化合物である、請求項16に記載の方法。 - (2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−ヒドロキシ−1−[123I]ヨードプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン;
(2R,6aS,12aS)−2−((R)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オン、及び
(2R,6aS,12aS)−2−((S)−2−[123I]ヨード−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8,9−ジメトキシ−1,2,12,12a−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6(6aH)−オンからなる群から選択される2又は3以上の化合物を含む、請求項29に記載の組成物。
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