JP2014514299A - Imidazole, pyrazole and triazole derivatives useful as antibacterial agents - Google Patents
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
本発明は、新たなクラスのヒドロキサム酸誘導体、ＬｐｘＣ阻害剤としてのそれらの使用、より特定すれば、細菌感染症を治療するためのそれらの使用を対象とする。 The present invention is directed to a new class of hydroxamic acid derivatives, their use as LpxC inhibitors, and more particularly their use to treat bacterial infections.
Description
本発明は、新規ヒドロキサム酸誘導体に関する。本発明は、細菌感染症（とりわけグラム陰性菌感染症）の治療においてそのような化合物を使用する方法およびそのような化合物を含有する医薬組成物にも関する。 The present invention relates to novel hydroxamic acid derivatives. The invention also relates to methods of using such compounds in the treatment of bacterial infections (especially Gram negative bacterial infections) and pharmaceutical compositions containing such compounds.
緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ産生（ＥＳＢＬ）腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）等のグラム陰性細菌による感染症は、とりわけ院内感染症の事例において、主要な健康問題である。加えて、現行の抗生物質療法に対する耐性のレベルが増大してきており、このことは治療の選択肢を厳しく制限している。例えば、２００２年には、集中治療室の緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）感染症のうちの３３％がフルオロキノロンに耐性があり、一方イミペネムへの耐性は２２％であった（ＣＩＤ ４２：６５７〜６８、２００６）。加えて、多剤耐性（ＭＤＲ）感染症も増大してきており、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の事例において、ＭＤＲは、１９９２年の４％から２００２年の１４％に増大した（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ ７１：９９１、２００６）。 Infectious diseases caused by nosocomial infections such as Pseudomonas aeruginosa, substrate-specific extended β-lactamase production (ESBL) Enterobacteriaceae, and Acinetobacter baumannii In case, it is a major health problem. In addition, the level of resistance to current antibiotic therapy has increased, which severely limits treatment options. For example, in 2002, 33% of Pseudomonas aeruginosa infections in the intensive care unit were resistant to fluoroquinolones, while resistance to imipenem was 22% (CID 42: 657- 68, 2006). In addition, multidrug resistance (MDR) infection has also increased, and in the case of Pseudomonas aeruginosa, MDR increased from 4% in 1992 to 14% in 2002 (Biochem Pharm 71: 991, 2006).
グラム陰性細菌は、それらの外膜がリポ多糖（ＬＰＳ）を含有するという点で独特であり、このＬＰＳは、膜完全性を維持するためにきわめて重要であり、細菌の生存能力にとって必須である（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ７６：２９５〜３２９、２００７において総説されている）。ＬＰＳの主要な脂質構成成分はリピドＡであり、リピドＡ生合成の阻害は細菌にとって致死的である。リピドＡは、９種の異なる酵素からなる経路を介して、細菌の内膜の細胞質面上で合成される。これらの酵素は、ほとんどのグラム陰性細菌において高度に保存されている。ＬｐｘＣ［ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ］は、リピドＡ生合成経路における最初の関与ステップ、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンのＮ−アセチル基の除去を触媒する酵素である。ＬｐｘＣは、哺乳類相同体を有さず、新規抗生物質の開発の良好な標的となっているＺｎ２＋依存性酵素である。低ｎＭ親和性を持つＬｐｘＣの数種の阻害剤が報告されている（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４５：７９４０〜４８、２００６）。 Gram-negative bacteria are unique in that their outer membranes contain lipopolysaccharide (LPS), which is crucial for maintaining membrane integrity and essential for bacterial viability. (Reviewed in Ann. Rev. Biochem 76: 295-329, 2007). The major lipid component of LPS is lipid A, and inhibition of lipid A biosynthesis is lethal to bacteria. Lipid A is synthesized on the cytoplasmic surface of the bacterial inner membrane via a pathway consisting of nine different enzymes. These enzymes are highly conserved in most gram-negative bacteria. LpxC [UDP-3-O- (R-3-hydroxymyristoyl) -N-acetylglucosamine deacetylase] is the first step involved in the lipid A biosynthetic pathway, UDP-3-O- (R-3-hydroxy Myristoyl) -N-acetylglucosamine is an enzyme that catalyzes the removal of the N-acetyl group. LpxC is a Zn 2+ -dependent enzyme that has no mammalian homologue and is a good target for the development of new antibiotics. Several inhibitors of LpxC with low nM affinity have been reported (Biochemistry 45: 7940-48, 2006).
新たなクラスのＬｐｘＣ阻害剤が発見された。これらの化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩は、以下の式Ｉ： A new class of LpxC inhibitors has been discovered. These compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, have the following formula I:
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｌは、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはホルミルであり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ７は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールチオ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール−ＮＲ５−、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−ＮＲ５−、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール−ＮＲ５−、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環オキシ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環チオ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環−ＮＲ５−、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、メルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、または（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルであり、
Ｒ８は、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、または（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
によって表され得る。
R 1 is (C 1 -C 3 ) alkyl;
R 2 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl;
R 3 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl;
X is N or CR 4
Y is N or CR 4
R 4 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl;
L is a bond, (C 2 ~C 6) alkenylene, (C 1 ~C 6) alkylene, (C 2 ~C 6) alkynylene, - (CH 2) n O (CH 2) p -, - (CH 2 ) n S (CH 2) p -, - (CH 2) n NR 5 (CH 2) p -, - (CH 2) n SO 2 NR 5 (CH 2) p -, - (CH 2) n NR 5 SO 2 (CH 2) p - , - (CH 2) n CONR 5 (CH 2) p -, or - (CH 2) n NR 5 CO (CH 2) p - in and,
R 5 and R 6 are independently hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl. (C 1 -C 6 ) alkyl or formyl;
n is 0, 1, 2, 3 or 4;
p is 0, 1, 2, 3 or 4;
R 7 is (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, ( C 1 -C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkylcarbonyl, (C 1 ~C 6) alkyl -NR 5 - (C 1 ~C 6 ) alkyl, (C 1 ~C 6) alkylthio, (C 1 -C 6) alkylthio (C 1 ~C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkylthiocarbonyl, (C 2 ~C 6) alkynyl, (C 6 ~C 12) aryl, (C 6 ~C 12) aryloxy, (C 6 ~C 12) arylthio, (C 6 ~C 12) aryl -NR 5 -, cyano, cyano (C 1 ~C 6) alkyl, (C 5 ~C 8) cycloalkenyl, (C 3 ~C 8 Cycloalkyl, (C 3 ~C 8) cycloalkyloxy, (C 3 ~C 8) cycloalkylthio, (C 3 ~C 8) cycloalkyl -NR 5 -, (C 5 ~C 12) heteroaryl, (C 5 -C 12) heteroaryloxy, (C 5 ~C 12) heteroarylthio, (C 5 ~C 12) heteroaryl -NR 5 -, (C 3 ~C 13) heterocyclic, (C 3 ~C 13 ) Heterocyclic oxy, (C 3 -C 13 ) heterocyclic thio, (C 3 -C 13 ) heterocyclic-NR 5- , hydroxy (C 1 -C 10 ) alkyl, mercapto (C 1 -C 6 ) alkyl, (NR 5 R 6 ) alkyl or (NR 5 R 6 ) carbonyl;
R 8 is absent or (C 6 -C 12 ) aryl, (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 8). ) Cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 5 -C 12 ) heteroaryl, (C 5 -C 12 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 13 ) heterocycle, Or (C 3 -C 13 ) heterocyclic (C 1 -C 6 ) alkyl]
Can be represented by:
式Ｉの化合物は、とりわけグラム陰性生物に対して抗菌活性を呈する。それらは、哺乳動物、とりわけヒトにおいて細菌感染症を治療するために使用され得る。該化合物は、家畜およびコンパニオンアニマルにおける感染症を治療する等、獣医用途にも使用され得る。 The compounds of formula I exhibit antibacterial activity especially against gram-negative organisms. They can be used to treat bacterial infections in mammals, especially humans. The compounds can also be used in veterinary applications, such as treating infections in livestock and companion animals.
式Ｉの化合物は、様々な感染症；とりわけ、院内肺炎、尿路感染症、全身感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者におけるものを含む）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）（および消化性潰瘍疾患、胃発癌等の関連する胃の合併症の軽減）、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、ならびに中枢神経系感染症を含むグラム陰性菌感染症を治療するために有用である。 The compounds of formula I have various infections; inter alia nosocomial pneumonia, urinary tract infections, systemic infections (bacteremia and sepsis), skin and soft tissue infections, surgical infections, intraperitoneal infections, lung infections (Including those in patients with cystic fibrosis), Helicobacter pylori (and reduction of related gastric complications such as peptic ulcer disease, gastric carcinogenesis), endocarditis, diabetic foot infection It is useful for treating Gram-negative bacterial infections, including infections, osteomyelitis, and central nervous system infections.
投与を単純化するために、化合物は、典型的には少なくとも１つの添加剤と混合され、医薬剤形に製剤化されることになる。そのような剤形の例は、錠剤、カプセル剤、注射用液剤／懸濁剤、吸入用エアゾール剤、局所、耳または眼への使用のためのクリーム剤／軟膏剤、および経口摂取用液剤／懸濁剤を含む。 To simplify administration, the compound will typically be mixed with at least one additive and formulated into a pharmaceutical dosage form. Examples of such dosage forms are tablets, capsules, injectable solutions / suspensions, aerosols for inhalation, creams / ointments for topical, otic or ocular use, and solutions / Contains suspending agent.
本文書内の見出しは、読者によるその精査を円滑にするために利用されるだけである。これらは、本発明または請求項をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。 The headings in this document are only used to facilitate their review by the reader. They should not be construed as limiting the invention or the claims in any way.
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ＸがＮであり、Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｌが、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−であり、ｎが、０、１または２であり、ｐが、０、１または２であり、Ｒ７が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。 In one embodiment, the invention provides that R 1 is (C 1 -C 3 ) alkyl, R 2 is (C 1 -C 3 ) alkyl, and R 3 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) Alkyl, X is N, Y is N or CR 4 , R 4 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl, L is a bond, (C 2 -C 6 ) alkynylene , — (CH 2 ) n O (CH 2 ) p — or — (CH 2 ) n S (CH 2 ) p —, n is 0, 1 or 2, and p is 0, 1 or 2 R 7 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 12 ) aryl, cyano, (C 5 -C 8 ) cycloalkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 5 -C 12) heteroaryl, or (C 3 ~C 13) heterocyclic, R 8 is absent Or (C 6 -C 12 ) aryl, (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 5 -C 12 ) heteroaryl, A compound of formula I is provided.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が、水素またはメチルであり、ＸがＮであり、Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−であり、ｎが、０、１または２であり、ｐが、０、１または２であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ジヒドロインデニル、ナフチル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルであり、それぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、エチレンジオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen or methyl, X is N, Y is N or CR 4 , R 4 is hydrogen or methyl and L is a bond, (C 2 -C 6 ) alkynylene, — (CH 2 ) n O (CH 2 ) p — or — (CH 2 ) n S (CH 2 ) p -, N is 0, 1 or 2, p is 0, 1 or 2, R 7 is (C 6 -C 12 ) aryl, and the (C 6 -C 12 ) aryl is , dihydro indenyl, naphthyl, phenyl or tetrahydronaphthalenyl, each independently, (C 1 ~C 6) alkoxy, (C 1 ~C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkylthio, cyano , ethylenedioxy, halo (C 1 -C 6 Alkoxy, halo (C 1 ~C 6) alkyl, halogen, may be substituted with 1, 2 or 3 substituents is a hydroxy or oxo, R 8 is absent, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 5 -C 12) heteroaryl, provides a compound of formula I.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が、水素またはメチルであり、ＸがＮであり、Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが、結合、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ（ＣＨ２）−または−Ｓ（ＣＨ２）−であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ジヒドロインデニル、ナフチル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルであり、それぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、エチレンジオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、該（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはチアジアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＺ１Ｚ２［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、該（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シアノである１個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen or methyl, X is N, Y is N or CR 4 , R 4 is hydrogen or methyl, L is a bond, —C≡C—, —O (CH 2 ) — or —S (CH 2 ) —, and R 7 is (C 6 -C 12 ) aryl. And the (C 6 -C 12 ) aryl is dihydroindenyl, naphthyl, phenyl or tetrahydronaphthalenyl, each independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6) 1 , 2 or 3 which is alkyl), alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylthio, cyano, ethylenedioxy, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen, hydroxy or oxo With one substituent May be, R 8 is absent, (C 3 ~C 8) cycloalkyl or (C 5 ~C 12) heteroaryl, the (C 5 ~C 12) heteroaryl, isoxazolyl, Oxazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl or thiadiazolyl, each substituted with one substituent that is (C 1 -C 6 ) alkyl or NZ 1 Z 2, where Z 1 and Z 2 are hydrogen Wherein the (C 3 -C 8 ) cycloalkyl is a cyclopropyl optionally substituted with one substituent which is cyano, provides a compound of formula I.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が、水素またはメチルであり、ＸがＮであり、Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが結合であり、Ｒ７が、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、該（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルはシクロヘキセニルであり、該（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen or methyl, X is N, Y is N or CR 4 , R 4 is hydrogen or methyl, L is a bond, R 7 is (C 5 -C 8 ) cycloalkenyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, and the (C 5 -C 8 ) Cycloalkenyl is cyclohexenyl, the (C 3 -C 8 ) cycloalkyl is cyclohexyl or cyclopentyl, and provides a compound of formula I wherein R 8 is absent.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が、水素またはメチルであり、ＸがＮであり、Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−であり、ｎが、０、１または２であり、ｐが、０、１または２であり、Ｒ７が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、該（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イミダゾリル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニルまたはキノキサリニルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen or methyl, X is N, Y is N or CR 4 , R 4 is hydrogen or methyl and L is a bond, (C 2 -C 6 ) alkynylene, — (CH 2 ) n O (CH 2 ) p — or — (CH 2 ) n S (CH 2 ) p -, N is 0, 1 or 2; p is 0, 1 or 2; R 7 is (C 5 -C 12 ) heteroaryl; the (C 5 -C 12 ) hetero aryl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, imidazolyl, isoquinolinyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrrolopyridinyl, quinolinyl or quinoxalinyl, each, (C 1 ~C 6) Alkoxy, (C 1 ~C 6) alkyl, halo (C 1 ~C 6) alkyl, halogen, -NZ 1 Z 2 or (NZ 1 Z 2) carbonyl [wherein, Z 1 and Z 2 is hydrogen And R 8 is absent or is (C 6 -C 12 ) aryl or (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl. Provides a compound of formula I.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が、水素またはメチルであり、ＸがＮであり、Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、該（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イミダゾリル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニルまたはキノキサリニルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはベンジルであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ハロゲンである１個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen or methyl, X is N, Y is N or CR 4 , R 4 is hydrogen or methyl, L is a bond, R 7 is (C 5 -C 12 ) heteroaryl, the (C 5 -C 12 ) heteroaryl is benzoxazolyl, benzothiazolyl, Indolyl, imidazolyl, isoquinolinyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrrolopyridinyl, quinolinyl or quinoxalinyl, each of which is (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, halo (C 1 -C 6). ) alkyl, halogen, -NZ 1 Z 2 or (NZ 1 Z 2) carbonyl [wherein, Z 1 and Z 2 is hydrogen with 1 may be substituted with a substituent that, R 8 is absent, a (C 6 ~C 12) aryl or (C 6 ~C 12) aryl (C 1 -C 6) alkyl, The (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl is benzyl, and the (C 6 -C 12 ) aryl is phenyl optionally substituted with one substituent which is halogen. Certain compounds of Formula I are provided.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が、水素またはメチルであり、ＸがＮであり、Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、該（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環は２，３−ジヒドロベンゾフラニルであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen or methyl, X is N, Y is N or CR 4 , R 4 is hydrogen or methyl, L is a bond, R 7 is a (C 3 -C 13 ) heterocycle, and the (C 3 -C 13 ) heterocycle is 2,3-dihydrobenzofuranyl Wherein R 8 is not present.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が、水素またはメチルであり、ＸがＮであり、Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが結合であり、Ｒ７が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはシアノであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen or methyl, X is N, Y is N or CR 4 , Provided are compounds of formula I, wherein R 4 is hydrogen or methyl, L is a bond, R 7 is (C 1 -C 6 ) alkyl or cyano and R 8 is absent.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、Ｌが、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ５およびＲ６が、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはホルミルであり、ｎが、０、１、２、３または４であり、ｐが、０、１、２、３または４であり、Ｒ７が、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールチオ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール−ＮＲ５−、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−ＮＲ５−、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール−ＮＲ５−、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環オキシ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環チオ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環−ＮＲ５−、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、メルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、または（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルであり、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、または（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is (C 1 -C 3 ) alkyl, R 2 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl, and R 3 is hydrogen or (C 1 -C 3) alkyl, X is N, Y is N, L is a bond, (C 2 ~C 6) alkenylene, (C 1 ~C 6) alkylene, (C 2 ~C 6) alkynylene, - (CH 2) n O (CH 2) p -, - (CH 2) n S (CH 2) p -, - (CH 2) n NR 5 (CH 2) p -, - (CH 2) n SO 2 NR 5 (CH 2 ) p -, - (CH 2) n NR 5 SO 2 (CH 2) p -, - (CH 2) n CONR 5 (CH 2) p -, or - (CH 2) n NR 5 CO (CH 2 ) p —, wherein R 5 and R 6 are independently hydrogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkylcarbonyl, (C 3 ~C 8) cycloalkyl, (C 3 ~C 8) cycloalkyl (C 1 ~C 6) alkyl or formyl, n is , 0, 1, 2, 3 or 4, p is 0, 1, 2, 3 or 4, R 7 is (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl, (C 1- C 6 ) alkyl-NR 5- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylthio, (C 1 -C 6 ) alkylthio (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylthiocarbonyl, (C 2 ~C 6) Rukiniru, (C 6 ~C 12) aryl, (C 6 ~C 12) aryloxy, (C 6 ~C 12) arylthio, (C 6 ~C 12) aryl -NR 5 -, cyano, cyano (C 1 ~ C 6 ) alkyl, (C 5 -C 8 ) cycloalkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyloxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkylthio, (C 3- C 8) cycloalkyl -NR 5 -, (C 5 ~C 12) heteroaryl, (C 5 ~C 12) heteroaryloxy, (C 5 ~C 12) heteroarylthio, (C 5 ~C 12) heteroaryl aryl -NR 5 -, (C 3 ~C 13) heterocyclic, (C 3 ~C 13) heterocyclic oxy, (C 3 ~C 13) a heterocyclic thio, (C 3 ~C 13) heterocyclic -NR 5 -, Hide Roxy (C 1 -C 10 ) alkyl, mercapto (C 1 -C 6 ) alkyl, (NR 5 R 6 ) alkyl, or (NR 5 R 6 ) carbonyl, and R 8 is absent or (C 6 -C 12) aryl, (C 6 ~C 12) aryl (C 1 ~C 6) alkyl, (C 3 ~C 8) cycloalkyl, (C 3 ~C 8) cycloalkyl (C 1 ~C 6) alkyl , (C 5 -C 12 ) heteroaryl, (C 5 -C 12 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 13 ) heterocycle, or (C 3 -C 13 ) heterocycle ( Provided is a compound of formula I, which is C 1 -C 6 ) alkyl.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、Ｌが、結合、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−であり、ｎが、０、１または２であり、ｐが、０、１または２であり、Ｒ７が、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is (C 1 -C 3 ) alkyl, R 2 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl, and R 3 is hydrogen or (C 1 -C 3) alkyl, X is n, Y is n, L is a bond, - (CH 2) n O (CH 2) p - or - (CH 2) n S ( CH 2) p- , n is 0, 1 or 2, p is 0, 1 or 2, R 7 is (C 6 -C 12 ) aryl and R 8 is absent, Of the compound.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が、水素またはメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、Ｌが、結合、−Ｏ（ＣＨ２）−または−Ｓ（ＣＨ２）−であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ナフチルまたはフェニルであり、ここでそれぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロゲンである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen or methyl, X is N, Y is N, L is a bond , —O (CH 2 ) — or —S (CH 2 ) —, R 7 is (C 6 -C 12 ) aryl, and (C 6 -C 12 ) aryl is naphthyl or phenyl; Wherein each is independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylthio, halo (C 1 -C 6 ) alkyl or halogen, Provided are compounds of formula I, optionally substituted with 2 or 3 substituents, wherein R 8 is absent.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、Ｌが、結合、−Ｏ（ＣＨ２）−または−Ｓ（ＣＨ２）−であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ナフチルまたはフェニルであり、ここでそれぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロゲンである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen, X is N, Y is N, L is a bond, —O (CH 2 ) — or —S (CH 2 ) —, R 7 is (C 6 -C 12 ) aryl, and (C 6 -C 12 ) aryl is naphthyl or phenyl, where each Are independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylthio, halo (C 1 -C 6 ) alkyl or halogen 1, 2 or 3 Provided are compounds of formula I, which may be substituted with 1 substituent, wherein R 8 is absent.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｌが、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ５およびＲ６が、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはホルミルであり、ｎが、０、１、２、３または４であり、ｐが、０、１、２、３または４であり、Ｒ７が、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールチオ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール−ＮＲ５−、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−ＮＲ５−、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール−ＮＲ５−、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環オキシ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環チオ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環−ＮＲ５−、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、メルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、または（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルであり、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、または（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is (C 1 -C 3 ) alkyl, R 2 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl, and R 3 is hydrogen or (C 1 -C 3) alkyl, X is N, Y is CR 4, R 4 is hydrogen or (C 1 ~C 3) alkyl, L is a bond, (C 2 ~C 6) alkenylene, (C 1 ~C 6) alkylene, (C 2 ~C 6) alkynylene, - (CH 2) n O (CH 2) p -, - (CH 2) n S (CH 2) p -, - ( CH 2) n NR 5 (CH 2) p -, - (CH 2) n SO 2 NR 5 (CH 2) p -, - (CH 2) n NR 5 SO 2 (CH 2) p -, - (CH 2) n CONR 5 (CH 2 ) p -, or - (CH 2) n NR 5 CO (CH 2 P ) and R 5 and R 6 are independently hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 8) cycloalkyl (C 1 ~C 6) alkyl or formyl, n is a 0, 1, 2, 3 or 4, p is a 0, 1, 2, 3 or 4, R 7, (C 2 ~C 6) alkenyl, (C 1 ~C 6) alkoxy, (C 1 ~C 6) alkoxy (C 1 ~C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkylcarbonyl, (C 1 ~C 6) alkyl -NR 5 - (C 1 ~C 6 ) alkyl, (C 1 ~C 6) alkylthio, (C 1 -C 6) alkylthio (C 1 -C 6) alkyl, ( C 1 -C 6) alkyl thiocarbonyl, (C 2 ~C 6) alkynyl, (C 6 ~C 12) aryl, (C 6 ~C 12) aryloxy, (C 6 ~C 12) arylthio, (C 6 ~ C 12) aryl -NR 5 -, cyano, cyano (C 1 ~C 6) alkyl, (C 5 ~C 8) cycloalkenyl, (C 3 ~C 8) cycloalkyl, (C 3 ~C 8) cycloalkyl oxy, (C 3 ~C 8) cycloalkylthio, (C 3 ~C 8) cycloalkyl -NR 5 -, (C 5 ~C 12) heteroaryl, (C 5 ~C 12) heteroaryloxy, (C 5 -C 12) heteroarylthio, (C 5 ~C 12) heteroaryl -NR 5 -, (C 3 ~C 13) heterocyclic, (C 3 ~C 13) heterocyclic oxy, (C 3 ~C 13 ) Heterocyclic thio, (C 3 -C 13 ) heterocyclic-NR 5- , hydroxy (C 1 -C 10 ) alkyl, mercapto (C 1 -C 6 ) alkyl, (NR 5 R 6 ) alkyl, or (NR 5 R 6 ) carbonyl and R 8 is absent or (C 6 -C 12 ) aryl, (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cyclo Alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 5 -C 12 ) heteroaryl, (C 5 -C 12 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 13) heterocyclic or (C 3 ~C 13) heterocyclic (C 1 ~C 6) alkyl, to provide a compound of formula I.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｌが、結合または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレンであり、Ｒ７が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is (C 1 -C 3 ) alkyl, R 2 is (C 1 -C 3 ) alkyl, R 3 is hydrogen, and X is N , Y is CR 4 , R 4 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl, L is a bond or (C 2 -C 6 ) alkynylene, and R 7 is (C 1 -C 6) alkyl, (C 6 -C 12) aryl, cyano, (C 5 -C 8) cycloalkenyl, (C 3 -C 8) cycloalkyl, (C 5 -C 12) heteroaryl or (C 3 -C 13 ) Heterocycle and R 8 is absent or (C 6 -C 12 ) aryl, (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl Or a compound of formula I, which is (C 5 -C 12 ) heteroaryl Provide compound.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが、結合または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen, X is N, Y is CR 4 and R 4 is hydrogen or Methyl, L is a bond or —C≡C—, R 7 is (C 6 -C 12 ) aryl, and R 8 is absent, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or ( a C 5 -C 12) heteroaryl, provides a compound of formula I.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが、結合または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ジヒドロインデニル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルであり、それぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、エチレンジオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen, X is N, Y is CR 4 and R 4 is hydrogen or Methyl, L is a bond or —C≡C—, R 7 is (C 6 -C 12 ) aryl, and the (C 6 -C 12 ) aryl is dihydroindenyl, phenyl or tetrahydronaphtha Renyl, each independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, cyano, ethylenedioxy, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy, halogen, hydroxy or oxo Which may be substituted with 1, 2 or 3 substituents, wherein R 8 is absent or is (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 5 -C 12 ) heteroaryl. I compound Subjected to.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が、水素またはメチルであり、Ｌが、結合または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ジヒドロインデニル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルであり、それぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、エチレンジオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、該（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シアノで置換されていてもよいシクロプロピルであり、該（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはチアジアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＺ１Ｚ２［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen, X is N, Y is CR 4 and R 4 is hydrogen or Methyl, L is a bond or —C≡C—, R 7 is (C 6 -C 12 ) aryl, and the (C 6 -C 12 ) aryl is dihydroindenyl, phenyl or tetrahydronaphtha Renyl, each independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, cyano, ethylenedioxy, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy, halogen, hydroxy or oxo And R 8 is absent, is (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 5 -C 12 ) heteroaryl, (C 3 ~C ) Cycloalkyl is optionally cyclopropyl optionally substituted with cyano, said (C 5 -C 12) heteroaryl is isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl or thiadiazolyl, each, (C 1 -C 6 ) Provided is a compound of formula I, optionally substituted with one substituent which is alkyl or NZ 1 Z 2, wherein Z 1 and Z 2 are hydrogen.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ジヒドロインデニル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルであり、それぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、エチレンジオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、該（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シアノで置換されていてもよいシクロプロピルであり、該（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはチアジアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＺ１Ｚ２［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen, X is N, Y is CR 4 and R 4 is hydrogen , L is a bond, R 7 is (C 6 -C 12 ) aryl, and the (C 6 -C 12 ) aryl is dihydroindenyl, phenyl or tetrahydronaphthalenyl, each independently 1 , 2 or 3 substitutions, being (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, cyano, ethylenedioxy, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy, halogen, hydroxy or oxo Optionally substituted with a group, R 8 is absent or is (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 5 -C 12 ) heteroaryl, wherein the (C 3 -C 8 ) cycloalkyl is , Place with cyano A good cyclopropyl be, the (C 5 ~C 12) heteroaryl is isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl or thiadiazolyl, each, (C 1 ~C 6) alkyl or NZ 1 Z 2 Provided is a compound of formula I, optionally substituted with one substituent, wherein Z 1 and Z 2 are hydrogen.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen, X is N, Y is CR 4 and R 4 is hydrogen , L is a bond, R 7 is (C 5 -C 12 ) heteroaryl, and R 8 is absent, (C 6 -C 12 ) aryl or (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6) alkyl, to provide a compound of formula I.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、該（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニルまたはキノキサリニルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen, X is N, Y is CR 4 and R 4 is hydrogen , L is a bond, R 7 is (C 5 -C 12 ) heteroaryl, the (C 5 -C 12 ) heteroaryl is benzoxazolyl, benzothiazolyl, imidazolyl, indolyl, isoquinolinyl, pyrazinyl, pyridinyl , Pyrrolopyridinyl, quinolinyl or quinoxalinyl, each of (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen, —NZ 1 Z 2 or (NZ 1 Z 2) carbonyl [wherein, Z 1 and Z 2 is hydrogen may be substituted with 1 substituent is, R 8 is absent, ( 6 -C 12) aryl or (C 6 ~C 12) aryl (C 1 ~C 6) alkyl, to provide a compound of Formula I.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、該（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニルまたはキノキサリニルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはベンジルであり、該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ハロゲンである１個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen, X is N, Y is CR 4 and R 4 is hydrogen , L is a bond, R 7 is (C 5 -C 12 ) heteroaryl, the (C 5 -C 12 ) heteroaryl is benzoxazolyl, benzothiazolyl, imidazolyl, indolyl, isoquinolinyl, pyrazinyl, pyridinyl , Pyrrolopyridinyl, quinolinyl or quinoxalinyl, each of (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen, —NZ 1 Z 2 or (NZ 1 Z 2) carbonyl [wherein, Z 1 and Z 2 is hydrogen may be substituted with 1 substituent is, R 8 is absent, ( 6 -C 12) aryl or (C 6 -C 12) aryl (C 1 -C 6) alkyl, said (C 6 -C 12) aryl (C 1 -C 6) alkyl is benzyl, the ( C 6 -C 12 ) aryl provides a compound of formula I, which is phenyl optionally substituted with one substituent which is halogen.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはシアノであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen, X is N, Y is CR 4 and R 4 is hydrogen Provides a compound of Formula I, wherein L is a bond, R 7 is (C 1 -C 6 ) alkyl or cyano, and R 8 is absent.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、該（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルはシクロヘキセニルであり、該（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen, X is N, Y is CR 4 and R 4 is hydrogen , L is a bond, R 7 is (C 5 -C 8 ) cycloalkenyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, the (C 5 -C 8 ) cycloalkenyl is cyclohexenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl is cyclohexyl or cyclopentyl and provides a compound of formula I in which R 8 is absent.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環は２，３−ジヒドロベンゾフラニルであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen, X is N, Y is CR 4 and R 4 is hydrogen , L is a bond, R 7 is a (C 3 -C 13 ) heterocycle, (C 3 -C 13 ) heterocycle is 2,3-dihydrobenzofuranyl, and R 8 is absent, A compound of I is provided.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ＸがＣＲ４であり、ＹがＮであり、Ｒ４が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｌが、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ５およびＲ６が、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはホルミルであり、ｎが、０、１、２、３または４であり、ｐが、０、１、２、３または４であり、Ｒ７が、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールチオ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール−ＮＲ５−、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−ＮＲ５−、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール−ＮＲ５−、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環オキシ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環チオ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環−ＮＲ５−、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、メルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、または（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルであり、Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、または（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is (C 1 -C 3 ) alkyl, R 2 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl, and R 3 is hydrogen or (C 1 -C 3) alkyl, X is CR 4, Y is N, R 4 is hydrogen or (C 1 ~C 3) alkyl, L is a bond, (C 2 ~C 6) alkenylene, (C 1 ~C 6) alkylene, (C 2 ~C 6) alkynylene, - (CH 2) n O (CH 2) p -, - (CH 2) n S (CH 2) p -, - ( CH 2) n NR 5 (CH 2) p -, - (CH 2) n SO 2 NR 5 (CH 2) p -, - (CH 2) n NR 5 SO 2 (CH 2) p -, - (CH 2) n CONR 5 (CH 2 ) p -, or - (CH 2) n NR 5 CO (CH 2 P ) and R 5 and R 6 are independently hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 8) cycloalkyl (C 1 ~C 6) alkyl or formyl, n is a 0, 1, 2, 3 or 4, p is a 0, 1, 2, 3 or 4, R 7, (C 2 ~C 6) alkenyl, (C 1 ~C 6) alkoxy, (C 1 ~C 6) alkoxy (C 1 ~C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkylcarbonyl, (C 1 ~C 6) alkyl -NR 5 - (C 1 ~C 6 ) alkyl, (C 1 ~C 6) alkylthio, (C 1 -C 6) alkylthio (C 1 -C 6) alkyl, ( C 1 -C 6) alkyl thiocarbonyl, (C 2 ~C 6) alkynyl, (C 6 ~C 12) aryl, (C 6 ~C 12) aryloxy, (C 6 ~C 12) arylthio, (C 6 ~ C 12) aryl -NR 5 -, cyano, cyano (C 1 ~C 6) alkyl, (C 5 ~C 8) cycloalkenyl, (C 3 ~C 8) cycloalkyl, (C 3 ~C 8) cycloalkyl oxy, (C 3 ~C 8) cycloalkylthio, (C 3 ~C 8) cycloalkyl -NR 5 -, (C 5 ~C 12) heteroaryl, (C 5 ~C 12) heteroaryloxy, (C 5 -C 12) heteroarylthio, (C 5 ~C 12) heteroaryl -NR 5 -, (C 3 ~C 13) heterocyclic, (C 3 ~C 13) heterocyclic oxy, (C 3 ~C 13 ) Heterocyclic thio, (C 3 -C 13 ) heterocyclic-NR 5- , hydroxy (C 1 -C 10 ) alkyl, mercapto (C 1 -C 6 ) alkyl, (NR 5 R 6 ) alkyl, or (NR 5 R 6 ) carbonyl and R 8 is absent or (C 6 -C 12 ) aryl, (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cyclo Alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 5 -C 12 ) heteroaryl, (C 5 -C 12 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 13) heterocyclic or (C 3 ~C 13) heterocyclic (C 1 ~C 6) alkyl, to provide a compound of formula I.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ＸがＣＲ４であり、ＹがＮであり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is (C 1 -C 3 ) alkyl, R 2 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl, and R 3 is hydrogen or (C 1 -C 3) alkyl, X is CR 4, Y is N, R 4 is hydrogen, L is a bond, R 7 is (C 6 ~C 12) aryl, R 8 Provides a compound of formula I in which is absent.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＣＲ４であり、ＹがＮであり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is (C 1 -C 3 ) alkyl, R 2 is (C 1 -C 3 ) alkyl, R 3 is hydrogen, and X is CR 4 Provided are compounds of formula I, wherein Y is N, R 4 is hydrogen, L is a bond, R 7 is (C 6 -C 12 ) aryl, and R 8 is absent.
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、ＸがＣＲ４であり、ＹがＮであり、Ｒ４が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、Ｒ８が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 is methyl, R 2 is methyl, R 3 is hydrogen, X is CR 4 , Y is N, and R 4 is hydrogen Provides a compound of formula I, wherein L is a bond, R 7 is (C 6 -C 12 ) aryl and R 8 is absent.
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤と混合して含む、医薬組成物を提供する。 In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I in admixture with at least one pharmaceutically acceptable additive.
別の実施形態において、本発明は、細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。 In another embodiment, the present invention provides a method of treating a bacterial infection comprising administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula I. .
別の実施形態において、本発明は、細菌感染症用の、式Ｉの化合物を使用して製造または調製された医薬を提供する。 In another embodiment, the present invention provides a medicament manufactured or prepared using a compound of formula I for a bacterial infection.
定義
請求項を含む本願全体を通して使用される場合、下記の用語は、明確に別段の指示がない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数の指示以外、交換可能なものとして扱われるべきである。
Definitions As used throughout this application, including the claims, the following terms have the meanings defined below, unless expressly indicated otherwise. Plural and singular forms should be treated as interchangeable except for numerical indications.
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」は、本明細書において使用される場合、２から６個までの炭素を含有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルの代表的な例は、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニルおよび５−ヘキセニルを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 2 -C 6 ) alkenyl” as used herein is a straight chain containing from 2 to 6 carbons and containing at least one carbon-carbon double bond or Means a branched chain hydrocarbon. Representative examples of (C 2 -C 6 ) alkenyl include, but are not limited to, ethenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, and 5-hexenyl.
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン」は、少なくとも１個の二重結合を含有する２から６個までの炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素に由来する二価の基を意味する。アルケニレンの代表的な例は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含むがこれらに限定されない。 The term “(C 2 -C 6 ) alkenylene” means a divalent group derived from a straight or branched chain hydrocarbon of 2 to 6 carbon atoms containing at least one double bond. . Representative examples of alkenylene, -CH = CH -, - CH = CH 2 CH 2 - and -CH = C (CH 3) CH 2 - including but not limited to a.
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを含むがこれらに限定されない。 The term "(C 1 ~C 6) alkoxy", as used herein, the street through an oxygen atom as defined herein, appended to the parent molecular moiety (C 1 -C 6 ) Means an alkyl group. Representative examples of (C 1 -C 6 ) alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
用語「（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよび２−プロポキシ（イソプロポキシ）を含む。 The term "(C 1 ~C 3) alkoxy" as used herein, the street through an oxygen atom as defined herein, appended to the parent molecular moiety (C 1 -C 3 ) Means an alkyl group. Examples of (C 1 -C 3 ) alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy and 2-propoxy (isopropoxy).
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl” as used herein refers to a (C 1 -C 6 ) alkyl group as defined herein. (C 1 -C 6 ) alkoxy group as defined herein appended to the parent molecular moiety through. Representative examples of (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl include, but are not limited to, tert-butoxymethyl, 2-ethoxyethyl, 2-methoxyethyl and methoxymethyl.
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルの代表的な例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, as used herein, is defined herein as appended to the parent molecular moiety through a carbonyl group, as defined herein. (C 1 -C 6 ) alkoxy group as defined. Representative examples of (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl include, but are not limited to, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and tert-butoxycarbonyl.
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl (C 1 -C 6 ) alkyl” as used herein refers to a (C 1 -C 6 ) alkyl group, as defined herein. (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group as defined herein appended to the parent molecular moiety through Representative examples of (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl (C 1 -C 6 ) alkyl include, but are not limited to, 3-methoxycarbonylpropyl, 4-ethoxycarbonylbutyl and 2-tert-butoxycarbonylethyl .
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加された付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニルの代表的な例は、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 1 -C 6 ) alkoxysulfonyl, as used herein, is an appended specification attached to the parent molecular moiety through a sulfonyl group as defined herein. It means, as defined in writing the (C 1 ~C 6) alkoxy group. Representative examples of (C 1 -C 6 ) alkoxysulfonyl include, but are not limited to, methoxysulfonyl, ethoxysulfonyl, and propoxysulfonyl.
用語「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、本明細書において使用される場合、１から３個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルを含む。 The term “(C 1 -C 3 ) alkyl” as used herein means a straight or branched chain hydrocarbon containing from 1 to 3 carbon atoms. Examples of (C 1 -C 3 ) alkyl include methyl, ethyl, n-propyl and iso-propyl.
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、１から６個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 1 -C 6 ) alkyl” as used herein means a straight or branched chain hydrocarbon containing from 1 to 6 carbon atoms. Representative examples of (C 1 -C 6 ) alkyl are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl. And n-hexyl, but not limited to.
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルの代表的な例は、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl,” as used herein, is defined herein as appended to the parent molecular moiety through a carbonyl group, as defined herein. (C 1 -C 6 ) alkyl group as defined. Representative examples of (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl include, but are not limited to, acetyl, 1-oxopropyl, 2,2-dimethyl-1-oxopropyl, 1-oxobutyl and 1-oxopentyl.
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl (C 1 -C 6 ) alkyl” as used herein refers to a (C 1 -C 6 ) alkyl group, as defined herein. (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl group as defined herein appended to the parent molecular moiety through Representative examples of (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl (C 1 -C 6 ) alkyl include 2-oxopropyl, 3,3-dimethyl-2-oxopropyl, 3-oxobutyl and 3-oxopentyl However, it is not limited to these.
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシの代表的な例は、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 1 -C 6 ) alkylcarbonyloxy” as used herein, as defined herein appended to the parent molecular moiety through an oxygen atom (C 1- C 6 ) means an alkylcarbonyl group. Representative examples of (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyloxy include, but are not limited to, acetyloxy, ethylcarbonyloxy and tert-butylcarbonyloxy.
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、１から６個までの炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素に由来する二価の基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンの代表的な例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含むがこれらに限定されない。 The term “(C 1 -C 6 ) alkylene” refers to a divalent group derived from a straight or branched chain hydrocarbon of from 1 to 6 carbon atoms. Representative examples of (C 1 -C 6 ) alkylene are —CH 2 —, —CH (CH 3 ) —, —C (CH 3 ) 2 —, —CH 2 CH 2 —, —CH 2 CH 2 CH. 2- , -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2- , -CH 2 CH (CH 3 ) CH 2 -and -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2- .
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのスルフィニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニルの代表的な例は、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 1 -C 6 ) alkylsulfinyl” as used herein, is defined herein as appended to the parent molecular moiety through a sulfinyl group as defined herein. (C 1 -C 6 ) alkyl group as defined. Representative examples of (C 1 -C 6 ) alkylsulfinyl include, but are not limited to, methylsulfinyl and ethylsulfinyl.
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルの代表的な例は、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl,” as used herein, is defined herein as appended to the parent molecular moiety through a sulfonyl group, as defined herein. (C 1 -C 6 ) alkyl group as defined. Representative examples of (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl include, but are not limited to, methylsulfonyl and ethylsulfonyl.
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基を意味する。 The term “(C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl (C 1 -C 6 ) alkyl” as used herein refers to a (C 1 -C 6 ) alkyl group as defined herein. (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl group as defined herein appended to the parent molecular moiety through
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオを含むがこれらに限定されない。 The term "(C 1 ~C 6) alkylthio", as used herein, the as through a sulfur atom as defined herein, appended to the parent molecular moiety (C 1 -C 6 ) Means an alkyl group. Representative examples of (C 1 -C 6 ) alkylthio include, but are not limited to, methylthio, ethylthio, tert-butylthio, and hexylthio.
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル」は、本明細書において使用される場合、カルボニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニルの代表的な例は、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルチオカルボニルおよびヘキシルチオカルボニルを含むがこれらに限定されない。 The term "(C 1 ~C 6) alkyl thiocarbonyl" as used herein, and are as defined herein, appended to the parent molecular moiety through a carbonyl group (C 1 -C 6 ) An alkylthio group is meant. Representative examples of (C 1 -C 6 ) alkylthiocarbonyl include, but are not limited to, methylthiocarbonyl, ethylthiocarbonyl, tert-butylthiocarbonyl, and hexylthiocarbonyl.
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、メチルチオメチルおよび２−（エチルチオ）エチルを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 1 -C 6 ) alkylthio (C 1 -C 6 ) alkyl” as used herein refers to a (C 1 -C 6 ) alkyl group as defined herein. (C 1 -C 6 ) alkylthio group as defined herein appended to the parent molecular moiety through. Representative examples of (C 1 -C 6 ) alkylthio (C 1 -C 6 ) alkyl include, but are not limited to, methylthiomethyl and 2- (ethylthio) ethyl.
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、本明細書において使用される場合、２から６個までの炭素原子を含有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの代表的な例は、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 2 -C 6 ) alkynyl” as used herein is a straight chain containing from 2 to 6 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon triple bond. A branched chain hydrocarbon group is meant. Representative examples of (C 2 -C 6 ) alkynyl include, but are not limited to, acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl and 1-butynyl.
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン」は、少なくとも１個の三重結合を含有する２から６個までの炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素に由来する二価の基を意味する。アルキニレンの代表的な例は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−および−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含むがこれらに限定されない。 The term “(C 2 -C 6 ) alkynylene” means a divalent group derived from a straight or branched chain hydrocarbon of from 2 to 6 carbon atoms containing at least one triple bond. Representative examples of alkynylene, -C≡C -, - CH 2 C≡C -, - CH (CH 3) CH 2 C≡C -, - C≡CCH 2 - and -C≡CCH (CH 3) Including but not limited to CH 2 —.
用語「（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール」は、本明細書において使用される場合、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、またはシクロアルキルと縮合しているフェニル、またはシクロアルケニルと縮合しているフェニルである。二環式アリールは、二環式アリール内に含有される任意の炭素原子を介して親分子部分に付着している。二環式アリールの代表的な例は、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 6 -C 12 ) aryl” as used herein means phenyl or bicyclic aryl. Bicyclic aryl is phenyl fused to naphthyl, or cycloalkyl, or phenyl fused to cycloalkenyl. The bicyclic aryl is attached to the parent molecular moiety through any carbon atom contained within the bicyclic aryl. Representative examples of bicyclic aryl include, but are not limited to, dihydroindenyl, indenyl, naphthyl, dihydronaphthalenyl and tetrahydronaphthalenyl.
本発明の（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基は、独立に、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルオキシ、（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル、または（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよい。置換アリールの代表的な例は、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノ−４−エトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ジフルオロメトキシ−３−メチルフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、３−フルオロ−２−メチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−イソプロピルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチフェニル、２−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−メチルチオフェニル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、および２，３，４，−トリフルオロフェニルを含むがこれらに限定されない。 The (C 6 -C 12 ) aryl group of the present invention is independently (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ). alkyl, (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy sulfonyl, (C 1 -C 6) alkyl, ( C 1 -C 6) alkylcarbonyl, (C 1 ~C 6) alkylcarbonyl (C 1 ~C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkylcarbonyloxy, (C 1 ~C 6) alkylsulfinyl, (C 1 -C 6) alkylsulfonyl, (C 1 ~C 6) alkylthio, (C 1 ~C 6) alkylthio (C 1 ~C 6) alkyl, (C 2 ~C 6) alkynyl, carboxy , Carboxy (C 1 ~C 6) alkyl, cyano, cyano (C 1 ~C 6) alkyl, ethylenedioxy, formyl, halo (C 1 ~C 6) alkoxy, halo (C 1 ~C 6) alkyl, halogen , Hydroxy, hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl, mercapto, methylenedioxy, nitro, oxo, —NZ 1 Z 2 , (NZ 1 Z 2 ) carbonyl, (NZ 1 Z 2 ) carbonyloxy, (NZ 1 Z 2 ) Sulfonyl, or (NZ 1 Z 2 ) sulfonyl (C 1 -C 6 ) alkyl may be substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 groups. Representative examples of substituted aryl include benzo [1,3] dioxolyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chloro-4-cyanophenyl, 4 -Chloro-3-fluorophenyl, 4-chloro-2-fluorophenyl, 2-chloro-4-methoxyphenyl, 2-cyanophenyl, 3-cyanophenyl, 4-cyanophenyl, 3-cyano-4-ethoxyphenyl, 3-cyano-4-fluorophenyl, 2,3-dihydrobenzo [b] [1,4] dioxinyl, 2,3-dichlorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2 , 3-difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 3,4 Difluorophenyl, 4-difluoromethoxy-3-methylphenyl, 3-difluoromethoxyphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 2,5-dimethylphenyl, 2-ethylphenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-fluoro-3-methoxyphenyl, 2-fluoro-4-methoxyphenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 4-fluoro-3-methylphenyl, 3-fluoro- 2-methylphenyl, 3-hydroxyphenyl, 2-isopropylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-methyl-4- Hydroxyphenyl, 3-methyl-4 Hydroxyphenyl, 3-methylthiophenyl, 1-oxo-2,3-dihydro-1H-indenyl, 3-oxo-2,3-dihydro-1H-indenyl, 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphtha Including, but not limited to, phenyl, 2-tert-butylphenyl, 3-tert-butylphenyl, 3-trifluoromethoxyphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, and 2,3,4, -trifluorophenyl.
用語「（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基を意味する。（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフタ−２−イルエチルを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl” as used herein refers to a (C 1 -C 6 ) alkyl group as defined herein. (C 6 -C 12 ) aryl group as defined herein appended to the parent molecular moiety through. Representative examples of (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl include, but are not limited to, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, and 2-naphth-2-ylethyl.
用語「（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール−ＮＲ５−」は、本明細書において使用される場合、−ＮＲ５−基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基を意味する。 The term “(C 6 -C 12 ) aryl-NR 5 —” as used herein, as defined herein, is appended to the parent molecular moiety through a —NR 5 — group. (C 6 -C 12 ) aryl group of
用語「（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基を意味する。（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシの代表的な例は、フェノキシおよびナフタレニルオキシを含むがこれらに限定されない。 The term "(C 6 ~C 12) aryloxy", as used herein, the street through an oxygen atom as defined herein, appended to the parent molecular moiety (C 6 -C 12 ) means an aryl group. Representative examples of (C 6 -C 12 ) aryloxy include, but are not limited to, phenoxy and naphthalenyloxy.
用語「（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基を意味する。（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールチオの代表的な例は、フェニルチオおよびナフタレニルチオを含むがこれらに限定されない。 The term "(C 6 ~C 12) arylthio", as used herein, the as through a sulfur atom as defined herein, appended to the parent molecular moiety (C 6 -C 12 ) Means an aryl group. Representative examples of (C 6 -C 12 ) arylthio include, but are not limited to, phenylthio and naphthalenylthio.
用語「カルボニル」は、本明細書において使用される場合、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。 The term “carbonyl” as used herein, means a —C (O) — group.
用語「カルボキシ」は、本明細書において使用される場合、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。 The term “carboxy”, as used herein, means a —CO 2 H group.
用語「カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付着している本明細書で定義されている通りのカルボキシ基を意味する。 The term “carboxy (C 1 -C 6 ) alkyl” as used herein is defined herein as attached to the parent molecular moiety through a (C 1 -C 6 ) alkyl group. It means the carboxy group as it is.
用語「シアノ」は、本明細書において使用される場合、−ＣＮ基を意味する。 The term “cyano” as used herein, means a —CN group.
用語「シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表的な例は、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルを含むがこれらに限定されない。 The term “cyano (C 1 -C 6 ) alkyl”, as used herein, is attached to the parent molecular moiety through a (C 1 -C 6 ) alkyl group as defined herein. Means a cyano group as defined herein. Representative examples of cyanoalkyl include, but are not limited to, cyanomethyl, 2-cyanoethyl and 3-cyanopropyl.
用語「（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有するシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル基を意味する。（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルの代表的な例は、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 5 -C 8 ) cycloalkenyl” as used herein means a cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl group containing at least one carbon-carbon double bond. Representative examples of (C 5 -C 8 ) cycloalkenyl include, but are not limited to, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cyclopentenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl.
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、３から８個までの炭素を含有する飽和環状炭化水素基を意味し、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。 The term “(C 3 -C 8 ) cycloalkyl” as used herein means a saturated cyclic hydrocarbon group containing from 3 to 8 carbons, and (C 3 -C 8 ) cyclo Examples of alkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
本発明の（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基は、独立に独立に、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルオキシ、（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル、または（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３または４個の基で置換されていてもよい。 The (C 3 -C 8 ) cycloalkyl group of the present invention is independently and independently selected from (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1- C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkoxycarbonyl, (C 1 ~C 6) alkoxycarbonyl (C 1 ~C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkoxysulfonyl, (C 1 ~C 6) Alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyloxy, (C 1 -C 6 ) alkylsulfinyl , (C 1 ~C 6) alkylsulfonyl, (C 1 ~C 6) alkylthio, (C 1 ~C 6) alkylthio (C 1 ~C 6) alkyl, (C 2 ~C 6) alkynyl Carboxy, carboxy (C 1 ~C 6) alkyl, cyano, cyano (C 1 ~C 6) alkyl, ethylenedioxy, formyl, halo (C 1 ~C 6) alkoxy, halo (C 1 ~C 6) alkyl, halogen, hydroxy, hydroxy (C 1 ~C 6) alkyl, mercapto, nitro, oxo, -NZ 1 Z 2, (NZ 1 Z 2) carbonyl, (NZ 1 Z 2) carbonyl oxy, (NZ 1 Z 2) sulfonyl Or may be substituted with 1, 2, 3 or 4 groups which are (NZ 1 Z 2 ) sulfonyl (C 1 -C 6 ) alkyl.
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 3 -C 8 ) cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl”, as used herein, is a (C 1 -C 6 ) alkyl group, as defined herein. (C 3 -C 8 ) cycloalkyl group as defined herein appended to the parent molecular moiety through Representative examples of (C 3 -C 8 ) cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl include, but are not limited to, cyclopropylmethyl, 2-cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and 4-cycloheptylbutyl. It is not limited.
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−ＮＲ５−」は、本明細書において使用される場合、−ＮＲ５−基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。 The term “(C 3 -C 8 ) cycloalkyl-NR 5 —”, as used herein, is defined herein as appended to the parent molecular moiety through a —NR 5 — group. means (C 3 ~C 8) cycloalkyl group, as.
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシの代表的な例は、シクロプロピルオキシ、２−シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよび４−シクロヘプチルオキシを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 3 -C 8 ) cycloalkyloxy” as used herein, as defined herein appended to the parent molecular moiety through an oxygen atom (C 3 -C C 8 ) means a cycloalkyl group. Representative examples of (C 3 -C 8 ) cycloalkyloxy include, but are not limited to, cyclopropyloxy, 2-cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and 4-cycloheptyloxy.
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオの代表的な例は、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオおよびシクロヘプチルチオを含むがこれらに限定されない。 The term "(C 3 ~C 8) cycloalkylthio" as used herein, and are as defined herein, appended to the parent molecular moiety through a sulfur atom (C 3 -C 8 ) means a cycloalkyl group. Representative examples of (C 3 -C 8 ) cycloalkylthio include, but are not limited to, cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, and cycloheptylthio.
用語「エチレンジオキシ」は、本明細書において使用される場合、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を意味し、ここで、エチレンジオキシ基の酸素原子は、１個の炭素原子を介して親分子部分に付着して５員環を形成しているか、またはエチレンジオキシ基の酸素原子は、２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に付着して６員環を形成している。 The term “ethylenedioxy”, as used herein, means a —O (CH 2 ) 2 O— group, wherein the oxygen atom of the ethylenedioxy group is through one carbon atom. Attached to the parent molecular part to form a 5-membered ring, or the oxygen atom of the ethylenedioxy group attaches to the parent molecular part through two adjacent carbon atoms to form a 6-membered ring. ing.
用語「ホルミル」は、本明細書において使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。 The term “formyl” as used herein, means a —C (O) H group.
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。 The term “halo” or “halogen” as used herein, means —Cl, —Br, —I or —F.
用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシの代表的な例は、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシを含むがこれらに限定されない。 The term “halo (C 1 -C 3 ) alkoxy” as used herein, is appended to the parent molecular moiety through a (C 1 -C 3 ) alkoxy group as defined herein. Means at least one halogen as defined herein. Representative examples of halo (C 1 -C 3 ) alkoxy include, but are not limited to, chloromethoxy, 2-fluoroethoxy, trifluoromethoxy and pentafluoroethoxy.
用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルを含むがこれらに限定されない。 The term “halo (C 1 -C 6 ) alkyl”, as used herein, is appended to the parent molecular moiety through a (C 1 -C 6 ) alkyl group as defined herein. Means at least one halogen as defined herein. Representative examples of halo (C 1 -C 6 ) alkyl include, but are not limited to, chloromethyl, 2-fluoroethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl and 2-chloro-3-fluoropentyl.
用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルの代表的な例は、クロロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルを含むがこれらに限定されない。 The term “halo (C 1 -C 3 ) alkyl”, as used herein, is appended to the parent molecular moiety through a (C 1 -C 3 ) alkyl group as defined herein. Means at least one halogen as defined herein. Representative examples of halo (C 1 -C 3 ) alkyl are chloromethyl, difluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl and 2-chloro-3-fluoropentyl. Including, but not limited to.
用語「（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５または６員環である。５員環は、２個の二重結合、ならびに１、２、３もしくは４個の窒素原子および／または場合により１個の酸素もしくは硫黄原子からなる。６員環は、３個の二重結合、および１、２、３または４個の窒素原子からなる。５または６員のヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分と接続されている。単環式ヘテロアリールの代表的な例は、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルを含むがこれらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニルと縮合している単環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルと縮合している単環式ヘテロアリール、またはシクロアルケニルと縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールと縮合している単環式ヘテロアリールからなる。単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分と接続されている。二環式ヘテロアリールの代表的な例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチエノピリジニルを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 5 -C 12 ) heteroaryl” as used herein means monocyclic heteroaryl or bicyclic heteroaryl. Monocyclic heteroaryl is a 5 or 6 membered ring. A 5-membered ring consists of 2 double bonds and 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms and / or optionally one oxygen or sulfur atom. The 6-membered ring consists of 3 double bonds and 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms. The 5- or 6-membered heteroaryl is connected to the parent molecular moiety through any carbon atom or any nitrogen atom contained within the heteroaryl. Representative examples of monocyclic heteroaryl include furyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, triazolyl and triazinyl It is not limited to these. Bicyclic heteroaryl is monocyclic heteroaryl fused with phenyl, monocyclic heteroaryl fused with cycloalkyl, or monocyclic heteroaryl fused with cycloalkenyl, or monocyclic It consists of a monocyclic heteroaryl fused with the formula heteroaryl. Monocyclic heteroaryl and bicyclic heteroaryl are connected to the parent molecular moiety through any carbon atom or any nitrogen atom contained within the monocyclic heteroaryl or bicyclic heteroaryl. Representative examples of bicyclic heteroaryl include benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzooxadiazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, cinnolinyl, dihydroquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, furopyridinyl, indazolyl, indolyl, Examples include but are not limited to isoquinolinyl, naphthyridinyl, phthalazinyl, pyrrolopyridinyl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridinyl, quinazolinyl, quinolinyl, quinoxalinyl, tetrahydroquinolinyl and thienopyridinyl.
本発明の（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール基は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルオキシ、（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル、または（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３または４個の基で置換されていてもよい。置換されている本発明のヘテロアリール基は、互変異性体としてのものであってよい。本発明は、非芳香族互変異性体を含むすべての互変異性体を包含する。 The (C 5 -C 12 ) heteroaryl group of the present invention is independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6). ) Alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxysulfonyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl , (C 1 ~C 6) alkylcarbonyl (C 1 ~C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkylcarbonyloxy, (C 1 ~C 6) alkylsulfinyl, (C 1 ~C 6) alkylsulfonyl, (C 1 ~C 6) alkylthio, (C 1 ~C 6) alkylthio (C 1 ~C 6) alkyl, (C 2 ~C 6) alkynyl, carboxy, carboxy (C 1 ~ 6) alkyl, cyano, cyano (C 1 -C 6) alkyl, ethylenedioxy, formyl, halo (C 1 -C 6) alkoxy, halo (C 1 -C 6) alkyl, halogen, hydroxy, hydroxy (C 1 -C 6) alkyl, mercapto, nitro, -NZ 1 Z 2, (NZ 1 Z 2) carbonyl, (NZ 1 Z 2) carbonyl oxy, (NZ 1 Z 2) sulfonyl, or, (NZ 1 Z 2) sulfonyl ( It may be substituted with 1, 2, 3 or 4 groups which are C 1 -C 6 ) alkyl. Substituted heteroaryl groups of the invention may be as tautomers. The present invention encompasses all tautomers including non-aromatic tautomers.
用語「（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールを意味する。（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、フル−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、６−クロロピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチル、およびチエン−３−イルメチルを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 5 -C 12 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl”, as used herein, is a (C 1 -C 6 ) alkyl group, as defined herein. (C 5 -C 12 ) heteroaryl as defined herein appended to the parent molecular moiety through Representative examples of (C 5 -C 12) heteroaryl (C 1 -C 6) alkyl, fur-3-ylmethyl, 1H-imidazol-2-ylmethyl, 1H-imidazol-4-ylmethyl, 1- (pyridine -4-yl) ethyl, pyridin-3-ylmethyl, 6-chloropyridin-3-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, (6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl, (6- (cyano) Pyridin-3-yl) methyl, (2- (cyano) pyridin-4-yl) methyl, (5- (cyano) pyridin-2-yl) methyl, (2- (chloro) pyridin-4-yl) methyl, Including but not limited to pyrimidin-5-ylmethyl, 2- (pyrimidin-2-yl) propyl, thien-2-ylmethyl, and thien-3-ylmethyl .
用語「（Ｃ３〜Ｃ１２）ヘテロアリール−ＮＲ５−」は、本明細書において使用される場合、ＮＲ５基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールを意味する。 The term “(C 3 -C 12 ) heteroaryl-NR 5 —” as used herein, as defined herein, is appended to the parent molecular moiety through the NR 5 group. (C 5 ~C 12) refers to heteroaryl.
用語「（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール基を意味する。（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールオキシの代表的な例は、フル−３−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ、６−クロロピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−４−イルオキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）オキシ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）オキシ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）オキシ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）オキシ、ピリミジン−５−イルオキシ、ピリミジン−２−イルオキシ、チエン−２−イルオキシ、およびチエン−３−イルオキシを含むがこれらに限定されない。 The term "(C 5 ~C 12) heteroaryloxy" as used herein, the street through an oxygen atom as defined herein, appended to the parent molecular moiety (C 5 ~ C 12 ) means a heteroaryl group. Representative examples of (C 5 -C 12 ) heteroaryloxy are flur-3-yloxy, 1H-imidazol-2-yloxy, 1H-imidazol-4-yloxy, pyridin-3-yloxy, 6-chloropyridine- 3-yloxy, pyridin-4-yloxy, (6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) oxy, (6- (cyano) pyridin-3-yl) oxy, (2- (cyano) pyridin-4- Yl) oxy, (5- (cyano) pyridin-2-yl) oxy, (2- (chloro) pyridin-4-yl) oxy, pyrimidin-5-yloxy, pyrimidin-2-yloxy, thien-2-yloxy, And thien-3-yloxy.
用語「（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール基を意味する。（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールチオの代表的な例は、ピリジン−３−イルチオおよびキノリン−３−イルチオを含むがこれらに限定されない。 The term "(C 5 ~C 12) heteroarylthio," as used herein, and are as defined herein, appended to the parent molecular moiety through a sulfur atom (C 5 ~ C 12 ) means a heteroaryl group. Representative examples of (C 5 -C 12 ) heteroarylthio include, but are not limited to, pyridin-3-ylthio and quinolin-3-ylthio.
用語「（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環」または「複素環式基」は、本明細書において使用される場合、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６または７員環である。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。６または７員環は、０、１または２個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。二環式複素環は、フェニルと縮合している単環式複素環、またはシクロアルキルと縮合している単環式複素環、またはシクロアルケニルと縮合している単環式複素環からなる。単環式複素環および二環式複素環は、複素環内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分と接続されている。（Ｃ５〜Ｃ１３）複素環の代表的な例は、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 3 -C 13 ) heterocycle” or “heterocyclic group” as used herein means a monocyclic heterocycle or a bicyclic heterocycle. Monocyclic heterocycles are 3, 4, 5, 6 or 7 membered rings containing at least one heteroatom independently selected from the group consisting of O, N and S. The 3 or 4 membered ring contains one heteroatom selected from the group consisting of O, N and S. The 5-membered ring contains 0 or 1 double bond and 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S. The 6- or 7-membered ring contains 0, 1 or 2 double bonds and 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S. Bicyclic heterocycles consist of monocyclic heterocycles fused to phenyl, monocyclic heterocycles fused to cycloalkyl, or monocyclic heterocycles fused to cycloalkenyl. Monocyclic heterocycles and bicyclic heterocycles are connected to the parent molecular moiety through any carbon atom or any nitrogen atom contained within the heterocycle. Representative examples of (C 5 -C 13 ) heterocycle are azetidinyl, azepanyl, aziridinyl, diazepanyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 1,3-dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, 1,3-dithiolanyl 1,3-dithianyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolinyl, isothiazolidinyl, isoxazolinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, oxadiazolinyl, oxadiazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl , Pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, thiadiazolinyl, thiadiazolidinyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxidethiomo Including, but not limited to, rufolinyl (thiomorpholine sulfone), thiopyranyl, and trithianyl.
本発明の（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環基は、独立に独立に、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルオキシ、（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル、または（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよい。 The (C 3 -C 13 ) heterocyclic group of the present invention is independently and independently selected from (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1- C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkoxycarbonyl, (C 1 ~C 6) alkoxycarbonyl (C 1 ~C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkoxysulfonyl, (C 1 ~C 6) Alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyloxy, (C 1 -C 6 ) alkylsulfinyl , (C 1 ~C 6) alkylsulfonyl, (C 1 ~C 6) alkylthio, (C 1 ~C 6) alkylthio (C 1 ~C 6) alkyl, (C 2 ~C 6) alkynyl, Cal , Carboxy (C 1 ~C 6) alkyl, cyano, cyano (C 1 ~C 6) alkyl, ethylenedioxy, formyl, halo (C 1 ~C 6) alkoxy, halo (C 1 ~C 6) alkyl, halogen, hydroxy, hydroxy (C 1 ~C 6) alkyl, mercapto, nitro, oxo, -NZ 1 Z 2, (NZ 1 Z 2) carbonyl, (NZ 1 Z 2) carbonyl oxy, (NZ 1 Z 2) sulfonyl Or (NZ 1 Z 2 ) sulfonyl (C 1 -C 6 ) alkyl may be substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 groups.
用語「（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１３）複素環を意味する。 The term “(C 3 -C 13 ) heterocyclic (C 1 -C 6 ) alkyl” as used herein refers to a (C 1 -C 6 ) alkyl group as defined herein. (C 5 -C 13 ) heterocycle as defined herein appended to the parent molecular moiety through
用語「（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環−ＮＲ５−」は、本明細書において使用される場合、ＮＲ５基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１３）複素環を意味する。 The term “(C 3 -C 13 ) heterocyclic —NR 5 —” as used herein, as defined herein, is appended to the parent molecular moiety through the NR 5 group. (C 5 ~C 13) means a heterocycle.
用語「（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環オキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１３）複素環を意味する。 The term “(C 3 -C 13 ) heterocyclicoxy” as used herein, as defined herein appended to the parent molecular moiety through an oxygen atom (C 5 — C 13 ) means a heterocycle.
用語「（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環チオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１３）複素環を意味する。ヘテロアリールチオの代表的な例は、ピリジン−３−イルチオおよびキノリン−３−イルチオを含むがこれらに限定されない。 The term “(C 3 -C 13 ) heterocyclicthio” as used herein, as defined herein appended to the parent molecular moiety through a sulfur atom (C 5 — C 13 ) means a heterocycle. Representative examples of heteroarylthio include, but are not limited to, pyridin-3-ylthio and quinolin-3-ylthio.
用語「ヒドロキシ」は、本明細書において使用される場合、−ＯＨ基を意味する。 The term “hydroxy” as used herein, means an —OH group.
用語「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルの代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、２−エチル−４−ヒドロキシヘプチル、５，６−ジヒドロキシオクチルおよび９−ヒドロキシノニルを含むがこれらに限定されない。 The term “hydroxy (C 1 -C 10 ) alkyl”, as used herein, is appended to the parent molecular moiety through a (C 1 -C 10 ) alkyl group as defined herein. Means at least one hydroxy group as defined herein. Representative examples of hydroxy (C 1 -C 10 ) alkyl are hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypentyl, 2-ethyl-4-hydroxyheptyl, 5,6-dihydroxy Including but not limited to octyl and 9-hydroxynonyl.
用語「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。 The term "hydroxy (C 1 ~C 6) alkylthio", as used herein, hydroxy as through a sulfur atom as defined herein, appended to the parent molecular moiety (C 1 ~ C 6 ) means an alkyl group.
用語「メルカプト」は、本明細書において使用される場合、−ＳＨ基を意味する。 The term “mercapto”, as used herein, means a —SH group.
用語「メルカプト（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのメルカプト基を意味する。 The term “mercapto (C 1 -C 10 ) alkyl”, as used herein, is attached to the parent molecular moiety through a (C 1 -C 10 ) alkyl group as defined herein. Means at least one mercapto group as defined herein.
用語「メチレンジオキシ」は、本明細書において使用される場合、−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−基を意味し、ここで、メチレンジオキシ基の酸素原子は、２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に付着して５員環を形成している。 The term “methylenedioxy” as used herein means a —O (CH 2 ) O— group, wherein the oxygen atom of the methylenedioxy group represents two adjacent carbon atoms. To form a five-membered ring attached to the parent molecular moiety.
用語「ニトロ」は、本明細書において使用される場合、−ＮＯ２基を意味する。 The term “nitro” as used herein, means a —NO 2 group.
用語「ＮＺ１Ｚ２」は、本明細書において使用される場合、窒素原子を介して親分子部分に付加された２個の基、Ｚ１およびＺ２を意味する。Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルまたはホルミルである。ＮＺ１Ｚ２の代表的な例は、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルメチルアミノ、ブチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノおよびホルミルアミノを含むがこれらに限定されない。 The term “NZ 1 Z 2 ” as used herein means two groups, Z 1 and Z 2, which are appended to the parent molecular moiety through a nitrogen atom. Z 1 and Z 2 are each independently hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl or formyl. Representative examples of NZ 1 Z 2 include, but are not limited to, amino, methylamino, acetylamino, acetylmethylamino, butylamino, diethylamino, dimethylamino, ethylmethylamino and formylamino.
用語「（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのＮＺ１Ｚ２基を意味する。（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルの代表的な例は、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルを含むがこれらに限定されない。 The term “(NZ 1 Z 2 ) carbonyl,” as used herein, is defined herein as appended to the parent molecular moiety through a carbonyl group, as defined herein. NZ 1 Z 2 group as it is. Representative examples of (NZ 1 Z 2 ) carbonyl include, but are not limited to, aminocarbonyl, (methylamino) carbonyl, (dimethylamino) carbonyl, and (ethylmethylamino) carbonyl.
用語「ＮＺ１Ｚ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのＮＺ１Ｚ２基を意味する。 The term “NZ 1 Z 2 (C 1 -C 6 ) alkyl” as used herein refers to the parent molecule through a (C 1 -C 6 ) alkyl group as defined herein. NZ 1 Z 2 group as defined herein appended to the moiety.
用語「（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル基を意味する。 The term “(NZ 1 Z 2 ) carbonyloxy,” as used herein, is as defined herein (NZ 1 Z 2 ) appended to the parent molecular moiety through an oxygen atom. Means a carbonyl group.
用語「（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのＮＺ１Ｚ２基を意味する。（ＮＺ１Ｚ２）スルホニルの代表的な例は、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルを含むがこれらに限定されない。 The term “(NZ 1 Z 2 ) sulfonyl” as used herein is as defined herein appended to the parent molecular moiety through a sulfonyl group as defined herein. NZ 1 Z 2 group as it is. Representative examples of (NZ 1 Z 2 ) sulfonyl include, but are not limited to, aminosulfonyl, (methylamino) sulfonyl, (dimethylamino) sulfonyl and (ethylmethylamino) sulfonyl.
用語「（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル基を意味する。 The term “(NZ 1 Z 2 ) carbonyl (C 1 -C 6 ) alkyl”, as used herein, is through a (C 1 -C 6 ) alkyl group as defined herein. A (NZ 1 Z 2 ) carbonyl group as defined herein appended to the parent molecular moiety.
用語「（ＮＺ１Ｚ２）チオカルボニルオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（ＮＺ１Ｚ２）チオカルボニル基を意味する。 The term "(NZ 1 Z 2) thiocarbonyl-oxy" as used herein, the street through an oxygen atom as defined herein, appended to the parent molecular moiety (NZ 1 Z 2 ) Means a thiocarbonyl group.
用語「オキソ」は、本明細書において使用される場合、＝Ｏ部分を意味する。 The term “oxo” as used herein means a ═O moiety.
用語「スルフィニル」は、本明細書において使用される場合、−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。 The term “sulfinyl”, as used herein, means a —S (O) — group.
用語「スルホニル」は、本明細書において使用される場合、−ＳＯ２−基を意味する。 The term “sulfonyl” as used herein, means a —SO 2 — group.
語句「治療有効量」は、患者に投与された際に、所望の効果を提供する、すなわち、細菌感染症に関連する症状の重症度を下げ、罹患組織における細菌の数を減少させ、かつ／または罹患組織における細菌の数が増加することを防止する（限局性または全身性）、式Ｉの化合物の量を意味する。 The phrase “therapeutically effective amount” provides the desired effect when administered to a patient, ie, reduces the severity of symptoms associated with a bacterial infection, reduces the number of bacteria in the affected tissue, and / or Or means the amount of a compound of formula I that prevents an increase in the number of bacteria in the affected tissue (localized or systemic).
用語「患者」は、例えば、家畜、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒト等の温血動物を意味する。 The term “patient” means warm-blooded animals such as livestock, guinea pigs, mice, rats, gerbils, cats, rabbits, dogs, monkeys, chimpanzees and humans.
用語「治療する」は、患者の細菌感染症（もしくは状態）または該疾患に関連する任意の組織損傷を、軽減し、緩和し、またはその進行を減速させる、化合物の能力を意味する。 The term “treating” refers to the ability of a compound to reduce, alleviate or slow the progression of a patient's bacterial infection (or condition) or any tissue damage associated with the disease.
語句「薬学的に許容できる」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれで治療されている哺乳動物と、化学的にかつ／または毒物学的に適合しなくてはならないことを示す。 The phrase “pharmaceutically acceptable” means that the substance or composition is not chemically and / or toxicologically compatible with the other ingredients that make up the formulation and / or the mammal being treated therewith. Indicates that it must not be.
用語「異性体」は、以下で定義する通りの「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。 The term “isomer” means “stereoisomer” and “geometric isomer” as defined below.
用語「立体異性体」は、１つまたは複数のキラル中心を保有し、各中心が（Ｒ）または（Ｓ）配置で存在し得る化合物を意味する。立体異性体は、すべてのジアステレオマー、鏡像異性およびエピマー形態、ならびにそれらのラセミ体および混合物を含む。 The term “stereoisomer” means compounds that possess one or more chiral centers and each center may exist in the (R) or (S) configuration. Stereoisomers include all diastereomeric, enantiomeric and epimeric forms, and their racemates and mixtures.
用語「幾何異性体」は、シス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、アンチ（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）およびツザンメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）形態で存在し得る化合物、ならびにそれらの混合物を意味する。 The term “geometric isomer” refers to compounds that may exist in the cis, trans, anti, entgegen (E) and zusammen (Z) forms, and mixtures thereof. means.
語句「薬学的に許容できる塩（複数可）」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、本発明の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。性質が塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］等の薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ基等の塩基性部分を含む本発明の化合物は、上記で言及した酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成し得る。 The phrase “pharmaceutically acceptable salt (s)” as used herein includes salts of acidic or basic groups that may be present in the compounds of the invention, unless otherwise indicated. The compounds of the present invention that are basic in nature are capable of forming a wide variety of salts with various inorganic and organic acids. Acids that can be used to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of such basic compounds are non-toxic acid addition salts, ie, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate , Sulfate, bisulfate, phosphate, superphosphate, isonicotinate, acetate, lactate, salicylate, citrate, acidic citrate, tartrate, pantothenate, hydrogen tartrate , Ascorbate, succinate, maleate, gentisate, fumarate, gluconate, glouronate, sulfonate, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate, ethanesulfone Pharmacologically acceptable anions such as acid salts, benzene sulfonates, p-toluene sulfonates and pamoates [ie, 1,1′-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate)] And it forms a salt containing. Compounds of the present invention that contain a basic moiety such as an amino group may form pharmaceutically acceptable salts with various amino acids, in addition to the acids mentioned above.
本発明は、本発明の化合物の塩基付加塩にも関する。これらの薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）等のような薬理学的に許容できるカチオンに由来するもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）および低級アルカノールアンモニウム等のアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩を含むがこれらに限定されない。 The invention also relates to base addition salts of the compounds of the invention. Chemical bases that can be used as reagents for preparing these pharmaceutically acceptable base salts are those that form non-toxic base salts with such compounds. Such non-toxic base salts are those derived from pharmacologically acceptable cations such as alkali metal cations (eg potassium and sodium) and alkaline earth metal cations (eg calcium and magnesium), N- Ammonium or water-soluble amine addition salts such as methylglucamine- (meglumine) and lower alkanol ammonium, as well as other base salts of pharmaceutically acceptable organic amines.
好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。好適な塩基塩の非限定的な例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩を含む。酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。好適な塩についての総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を製造するための方法は、当業者に公知である。 Suitable base salts are formed from bases that form non-toxic salts. Non-limiting examples of suitable base salts include aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine and zinc salts. Acid and base hemi-salts such as hemisulfate and hemi-calcium salts can also be formed. For a review of suitable salts, see Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Methods for preparing pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention are known to those skilled in the art.
式Ｉの化合物のいくつかは、幾何異性体として存在し得る。式Ｉの化合物は１つまたは複数の不斉中心を保有し得、故に２つ以上の立体異性形態として存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物のすべての個々の立体異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物を含む。個々の鏡像異性体は、キラル分離によって、または合成において関連する鏡像異性体を使用して取得され得る。 Some of the compounds of formula I may exist as geometric isomers. A compound of formula I may possess one or more asymmetric centers and therefore may exist as two or more stereoisomeric forms. The present invention includes all individual stereoisomers and geometric isomers of the compounds of formula I and mixtures thereof. Individual enantiomers can be obtained by chiral separation or using related enantiomers in the synthesis.
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和、および水、エタノール等の薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在し得る。概して、溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。化合物は、１つもしくは複数の結晶状態、すなわち多形体で存在してもよく、または非晶質固体として存在し得る。すべてのそのような形態は、請求項によって包含される。 In addition, the compounds of the present invention can exist in unsolvated as well as solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like. In general, the solvated forms are considered equivalent to the unsolvated forms for the purposes of the present invention. A compound may exist in one or more crystalline states, ie, polymorphs, or may exist as an amorphous solid. All such forms are encompassed by the claims.
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグにも関する。故に、それら自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば加水分解開裂によって所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。 The invention also relates to prodrugs of the compounds of the invention. Thus, certain derivatives of the compounds of the invention that themselves may have little or no pharmacological activity are compounds of the invention that have the desired activity, for example by hydrolytic cleavage, when administered to the body or body surface. Can be converted to Such derivatives are referred to as “prodrugs”. More information on the use of prodrugs can be found in Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug ss. Roche, American Pharmaceutical Association).
本発明は、保護基を含有する本発明の化合物も包含する。また、当業者であれば、精製または貯蔵に有用であり、かつ患者への投与前に除去できる、ある特定の保護基を用いて、本発明の化合物を調製することもできると分かるであろう。官能基の保護および脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）ならびに「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において記述されている。 The present invention also includes compounds of the present invention that contain a protecting group. One skilled in the art will also recognize that certain protecting groups that are useful for purification or storage and that can be removed prior to administration to a patient can be used to prepare compounds of the invention. . Functional group protection and deprotection is described in “Protective Groups in Organic Chemistry”, J. MoI. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) and “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, T.M. W. Greene and P.M. G. M.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
本発明は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、式Ｉに列挙されているものと同一の同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等であるがこれらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する前記化合物のまたは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性により、特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、概して、以下のスキームおよび／または実施例において開示されている手順を行うことによって、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で代用することによって調製できる。 The present invention is listed in Formula I except for the fact that one or more atoms have been replaced by atoms having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number normally found in nature. Also includes isotope-labeled compounds identical to those. Examples of isotopes that can be incorporated into the compounds of the present invention are 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 Cl, respectively. And the like, including but not limited to isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine. Within the scope of the invention are compounds of the invention, prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds or of the prodrugs containing the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms. is there. Certain isotopically-labelled compounds of the present invention, for example those incorporating radioactive isotopes such as 3 H and 14 C, are useful in drug and / or substrate tissue distribution assays. Tritiated, ie 3 H, and carbon-14, ie 14 C, isotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detectability. Furthermore, substitution with heavier isotopes such as deuterium, ie 2 H, may give rise to certain therapeutic benefits resulting from better metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements Can therefore be preferred in some situations. The isotope-labeled compounds and prodrugs thereof of the present invention generally are non-isotopically labeled reagents that are readily available by performing the procedures disclosed in the following schemes and / or examples. It can be prepared by substituting.
医学的および獣医学的使用
化合物は、感染性障害、とりわけ感受性および多剤耐性（ＭＤＲ）グラム陰性細菌によって引き起こされるものの治療または予防に使用され得る。そのようなグラム陰性細菌の例は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、アクロモバクター属種（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、エロモナス属種（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ボルデテラ属種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ボレリア属種（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｓｐｐ．）、ブルセラ属種（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｓｐｐ．）、カンピロバクター属種（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、シトロバクター・ダイバーサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｄｉｖｅｒｓｕｓ）（コセリ（ｋｏｓｅｒｉ））、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、紡錘菌属種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）（β−ラクタマーゼ陽性および陰性）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（以後、「ＥＳＢＬ」をコードするものを含む）、在郷軍人病菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）（β−ラクタマーゼ陽性および陰性）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、尋常変形菌（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、ポルフィロモナス属種（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）、プレボテーラ属種（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．）、マンヘミア・ヘモリチカス（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、パスツレラ属種（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｓｐｐ．）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロビデンシア属種（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｐｐ．）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス属種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）、サルモネラ属種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、赤痢菌属種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐｐ．）、セラチア菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、トレポネーマ属種（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、ビブリオ属種（Ｖｉｂｒｉｏ ｓｐｐ．）、エルシニア属種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｓｐｐ．）、ならびにステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）を含む。他のグラム陰性生物の例は、ＥＳＢＬ；ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−β−ラクタマーゼ（例えばＮＤＭ−１等）、ならびに現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタムおよびベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤併用への耐性を与えるＡｍｐＣ型ベータ−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）のメンバーを含む。
Medical and Veterinary Uses The compounds can be used for the treatment or prevention of infectious disorders, particularly those caused by susceptible and multi-drug resistant (MDR) gram negative bacteria. Examples of such gram-negative bacteria are Acinetobacter baumannii, Acinetobacter spp., Achromobacter spp., Aeromonas fragris sp. (Bacteroides fragilis), Bordetella spp., Borrelia spp., Brucella spp., Campylobacter spp., Citrobacter divers acus divers (Koseri), Citrobacter Freunde (Citrobacter freundii), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Francisella sp., Francisella sp. Haemophilus influenzae (β-lactamase positive and negative), Helicobacter pylori, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae type (Klebsiella pneumoniae type) , Including those encoding “ESBL”), Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis (β-lactamase positive and negative), Morganella morgenie or Morganella org. , Neisseria meningitidis, Proteus vulgaris, Porphyromonas spp., Prevotella spp., Manhemia haemeticus, Manhemia haemolyticus Pasteurella spp. ), Proteus mirabilis, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas spp., Salmonella sp., Salmonella sp. Shigella spp., Serratia marcescens, Treponema spp., Burkholderia cepacia, and Vibrio spp. Stenotrophomonas maltophilia Including ia). Examples of other gram-negative organisms are ESBL; KPC, CTX-M, metallo-β-lactamases (eg NDM-1 etc.), and currently available cephalosporins, cephamycins, carbapenems, beta-lactams and beta- It includes members of the Enterobacteriaceae family that express AmpC type beta-lactamases that confer resistance to lactam / beta-lactamase inhibitor combinations.
より特定の実施形態において、グラム陰性細菌は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、シトロバクター属種（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、セラチア菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ならびに、ＥＳＢＬ、ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−β−ラクタマーゼ、ならびに現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタムおよびベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤併用への耐性を与えるＡｍｐＣ型ベータ−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）およびシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）のメンバーからなる群から選択される。 In a more specific embodiment, the Gram negative bacterium is Acinetobacter baumannii, Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter aerogenes (enterobacter enterbacter)・ E. cerevisiae (Enterobacter cloacae), E. coli (Escherichia coli), Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (Serratia marstrophyseria) monas maltophilia, Pseudomonas aeruginosa, and ESBL, KPC, CTX-M, metallo-β-lactamases, and currently available cephalosporins, cephamycins, carbapenems, beta-lactams and beta-lactams / Selected from the group consisting of members of the Enterobacteriaceae family and Pseudomonas that express AmpC type beta-lactamase conferring resistance to beta-lactamase inhibitor combinations.
式Ｉの化合物で治療され得る感染症の例は、院内肺炎、尿路感染症、全身感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、嚢胞性線維症患者における肺感染症、肺感染症に罹患している患者、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、ならびに中枢神経系感染症を含む。 Examples of infections that can be treated with compounds of formula I are nosocomial pneumonia, urinary tract infections, systemic infections (bacteremia and sepsis), skin and soft tissue infections, surgical infections, intraperitoneal infections, cysts Includes pulmonary infections in patients with cystic fibrosis, patients suffering from pulmonary infections, endocarditis, diabetic foot infections, osteomyelitis, and central nervous system infections.
加えて、化合物を使用して、ヒト（および他の哺乳動物）の胃腸管におけるヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染症を治療することができる。これらの細菌の排除は、より少ない消化不良症状、消化性潰瘍再発および再出血の低減、胃がんリスクの低減等を含む健康転帰の改善に関連する。Ｈ．ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）および胃腸病に対するその影響を根絶することについてのより詳細な考察は、ｗｗｗ．ｉｎｆｏｒｍａｈｅａｌｔｈｃａｒｅ．ｃｏｍ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｓａｆ．（２００８）、７（３）において見ることができる。 In addition, the compounds can be used to treat Helicobacter pylori infection in the human (and other mammalian) gastrointestinal tract. The elimination of these bacteria is associated with improved health outcomes, including fewer dyspepsia symptoms, reduced peptic ulcer recurrence and rebleeding, reduced gastric cancer risk, and the like. H. A more detailed discussion of eradicating H. pylori and its effects on gastrointestinal disease can be found at www. informationhealthcare. com, Expert Opin. Drug Saf. (2008), 7 (3).
この抗菌活性を呈するために、式Ｉの化合物は、治療有効量で投与される必要がある。「治療有効量」は、感染症を治療するために十分な、任意のそのような医学的治療に適用可能である合理的なベネフィット／リスク比の化合物の分量を記述するように意図されている。しかしながら、担当医は、健全な医学的判断の範囲内で、化合物の総１日投薬量を決めることが理解されよう。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療されている障害および該障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食生活；用いられる具体的な化合物の投与時期、投与経路および排泄率；治療の持続期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時発生的に使用される薬物；ならびに医療技術において周知である類似要因を含む様々な要因によって決まることになる。しかしながら、一般指針として、総１日用量は、典型的には、単回または分割用量で、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約５０００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲となる。典型的には、ヒトへの投薬量は、単回または複数回用量で、１日当たり約１０ｍｇから約３０００ｍｇまでの範囲となる。 In order to exhibit this antimicrobial activity, the compound of formula I needs to be administered in a therapeutically effective amount. “Therapeutically effective amount” is intended to describe the quantity of a compound with a reasonable benefit / risk ratio that is applicable to any such medical treatment sufficient to treat the infection. . However, it will be appreciated that the attending physician will decide the total daily dosage of the compound within the scope of sound medical judgment. The specific therapeutically effective dose level for any particular patient is the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the specific compound used; the specific composition used; the age, weight, Overall health, sex and diet; timing of administration, route of administration and excretion rate of specific compounds used; duration of treatment; drugs used in combination with or concurrent with specific compounds used; As well as various factors, including similar factors well known in the medical arts. However, as a general guideline, the total daily dose typically ranges from about 0.1 mg / kg / day to about 5000 mg / kg / day in single or divided doses. Typically, human dosages will range from about 10 mg to about 3000 mg per day in single or multiple doses.
経口、非経口、局所、直腸、経粘膜および腸内を含む、感染病を治療するために典型的に使用される任意の経路が、化合物を投与するために使用され得る。非経口投与は、全身的効果を生成するための注射、または患部への直接の注射を含む。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、くも膜下腔内、および眼内、鼻腔内、心室内（ｉｎｔｒａｖｅｔｒｉｃｕｌａｒ）注射または注入技術である。局所投与は、例えば、目、外耳および中耳感染症を含む耳、膣、開放創、表皮および真皮下の構造を含む皮膚、または下部腸管等、局部適用によって容易にアクセス可能な領域の治療を含む。経粘膜投与は、鼻エアゾールまたは吸入適用を含む。 Any route typically used to treat infectious diseases can be used to administer the compound, including oral, parenteral, topical, rectal, transmucosal and enteral. Parenteral administration includes injection to produce a systemic effect, or direct injection into the affected area. Examples of parenteral administration are subcutaneous, intravenous, intramuscular, intradermal, intrathecal, and intraocular, intranasal, intraventricular injection or infusion techniques. Topical administration treats areas easily accessible by local application, such as the eyes, ears including outer and middle ear infections, vagina, open wounds, skin containing epidermis and subdermal structures, or lower intestinal tract. Including. Transmucosal administration includes nasal aerosol or inhalation applications.
製剤
本発明の化合物は、抗生物質等の他の生物活性剤との類推により、ヒトまたは獣医学において使用するための任意の手法での投与用に製剤化され得る。そのような方法は当技術分野において公知であり、以下にまとめる。
Formulations The compounds of the present invention may be formulated for administration in any manner for use in human or veterinary medicine by analogy with other bioactive agents such as antibiotics. Such methods are known in the art and are summarized below.
組成物は、皮膚下、吸入によるもの、経口、局所または非経口等、当技術分野において公知である任意の経路による投与用に製剤化され得る。組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または、経口もしくは滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤等の液体調製物を含むがこれらに限定されない、当技術分野において公知である任意の形態であってよい。 The composition may be formulated for administration by any route known in the art, such as under the skin, by inhalation, oral, topical or parenteral. Compositions are known in the art, including but not limited to tablets, capsules, powders, granules, lozenges, creams, or liquid preparations such as oral or sterile parenteral solutions or suspensions. It may be in any form.
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤／点眼剤および点耳剤、含浸包帯剤、ならびにエアゾール剤として提示され得、保存剤、薬物透過を補助するための溶媒、および皮膚軟化剤等の適当な従来の添加物を含有し得る。そのような局所製剤は、クリーム剤または軟膏剤基剤、およびローション剤用のエタノールまたはオレイルアルコール等の従来の担体も含有し得る。そのような担体は、例えば、製剤の約１％から最大約９８％まで存在し得る。 The topical formulations of the present invention may be presented as, for example, ointments, creams or lotions, ophthalmic ointments / eye drops and ear drops, impregnated dressings, and aerosols to aid preservatives, drug penetration And other conventional additives such as emollients. Such topical formulations may also contain conventional carriers such as cream or ointment bases and ethanol or oleyl alcohol for lotions. Such carriers can be present, for example, from about 1% up to about 98% of the formulation.
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態であってよく、結合剤、例えばアカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えばバレイショデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウム等の許容できる湿潤剤等、従来の添加剤を含有し得る。錠剤を、通常の医薬実務において周知の方法に従ってコーティングしてよい。 Tablets and capsules for oral administration may be in unit dose presentation form, binders such as acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone; fillers such as lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, Conventional additives such as sorbitol or glycine; tableting lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica; disintegrants such as potato starch; or acceptable wetting agents such as sodium lauryl sulfate may be included. The tablets may be coated according to methods well known in normal pharmaceutical practice.
経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態であってよく、または、使用前の水もしくは他の好適なビヒクルによる再構成用の乾燥製品として提示されてよい。そのような液体調製物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えばアーモンド油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール等の油性エステル；保存料、例えばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および、所望ならば、従来の香味剤または着色剤等、従来の添加物を含有し得る。 Oral liquid preparations may be in the form of, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, or elixirs, or dried for reconstitution with water or other suitable vehicle prior to use. It may be presented as a product. Such liquid preparations include suspending agents such as sorbitol, methylcellulose, glucose syrup, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel or hydrogenated edible fat, emulsifiers such as lecithin, sorbitan monooleate or acacia. Non-aqueous vehicles (which may include edible oils), such as almond oil, glycerin, propylene glycol or oily esters such as ethyl alcohol; preservatives such as methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid, and, if desired, conventional Conventional additives such as flavoring agents or coloring agents.
非経口投与のために、化合物および水が典型的である滅菌ビヒクルを利用して流体単位剤形が調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルまたは他の好適な溶媒に懸濁または溶解されてよい。溶液を調製する際、化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封してよい。有利には、局部麻酔薬、保存剤および緩衝剤等の作用物質は、ビヒクルに溶解され得る。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填した後で凍結させ、水を真空下で除去してよい。次いで、凍結乾燥粉末をバイアルに密封し、付属バイアルの注射用水を供給して、使用前に液体を再構成してよい。非経口懸濁剤は、化合物がビヒクルに溶解される代わりに懸濁され、滅菌を濾過によって遂行できないことを除き、実質的に同じ様式で調製される。化合物を、エチレンオキシドへの暴露によって滅菌した後、滅菌ビヒクルに懸濁させてよい。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。 For parenteral administration, fluid unit dosage forms are prepared utilizing a sterile vehicle, which is typically a compound and water. The compound may be suspended or dissolved in a vehicle or other suitable solvent depending on the vehicle and concentration used. In preparing solutions, the compound may be dissolved in water for injection and filter sterilized before filling into a suitable vial or ampoule and sealing. Advantageously, agents such as local anesthetics, preservatives and buffering agents can be dissolved in the vehicle. To enhance stability, the composition may be frozen after filling into the vial and the water removed under vacuum. The lyophilized powder may then be sealed in a vial and supplied with water for injection in an attached vial to reconstitute the liquid prior to use. Parenteral suspensions are prepared in substantially the same manner except that the compound is suspended in the vehicle instead of being dissolved and sterilization cannot be accomplished by filtration. The compound may be sterilized by exposure to ethylene oxide and then suspended in a sterile vehicle. Advantageously, a surfactant or wetting agent is included in the composition to facilitate uniform distribution of the compound.
組成物は、投与方法に応じて、例えば、約０．１重量％から約１００重量％までの活性材料を含有し得る。組成物が投薬量単位を含む場合、各単位は、例えば、約０．５〜１０００ｍｇの活性成分を含有することになる。成人ヒト治療に用いられる際の投薬量は、投与の経路および頻度に応じて、例えば、１日当たり約１０から３０００ｍｇまでの範囲となる。 The composition may contain, for example, from about 0.1% to about 100% by weight of active material, depending on the method of administration. Where the composition comprises dosage units, each unit will contain, for example, from about 0.5 to 1000 mg of active ingredient. The dosage for use in adult human treatment will range, for example, from about 10 to 3000 mg per day, depending on the route and frequency of administration.
所望ならば、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の抗菌剤（「追加の活性剤」）と組み合わせて投与され得る。追加の活性剤と組み合わせた本発明の化合物のそのような使用は、同時、別個または順次使用のためのものであってよい。 If desired, the compounds of the invention can be administered in combination with one or more additional antimicrobial agents (“additional active agents”). Such use of the compounds of the present invention in combination with an additional active agent may be for simultaneous, separate or sequential use.
以下で提供される実施例および調製は、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに例証し例示するものである。本発明の範囲は、下記の実施例および調製の範囲によっていかようにも限定されないことを理解されたい。下記の実施例において、単一のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって取得できる。 The examples and preparations provided below further illustrate and exemplify the compounds of the present invention and methods of preparing such compounds. It should be understood that the scope of the present invention is not limited in any way by the scope of the following examples and preparations. In the examples below, molecules with a single chiral center exist as a racemic mixture unless otherwise noted. Molecules with two or more chiral centers exist as racemic mixtures of diastereomers unless otherwise noted. Single enantiomers / diastereomers can be obtained by methods known to those skilled in the art.
合成方法論
式Ｉの化合物は、様々な方法によって調製できる。以下の反応スキームは、式Ｉの化合物を調製するための代表的な方法である。これらの方法の修正形態は、当業者には容易に明らかとなるはずである。
Synthetic Methodology The compounds of Formula I can be prepared by a variety of methods. The following reaction scheme is an exemplary method for preparing compounds of formula I. Modifications of these methods should be readily apparent to those skilled in the art.
スキームＡは、式Ｉの化合物の調製のための１つの方法を描写するものである［式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＹおよびＬは、本明細書における概要の項の式Ｉで定義された通りである］。ピラゾール１等の化合物は、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３およびその他当業者に明白なもの等の弱塩基を使用し、エチル（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートでＮ−アルキル化されて、構造２を生成する。ピラゾール誘導体１は、当技術分野において公知であるか、または当技術分野において公知の合成方法を使用して調製される。ピラゾール１において、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８およびＬは、最終生成物において所望されるものと同じ部分を表す。構造２を、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨおよびＫＯＨ等の試薬を使用する塩基性加水分解によってカルボン酸３に変換する。標準的なアミドカップリング条件を使用して、例えば、ＨＡＴＵ、ＣＤＭＴ、ＥＤＣＩ等のカップリング試薬を用いて、構造３をＯ−（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミンで処理して、保護されたヒドロキサム酸４を提供する。最後に、構造４中のテトラヒドロピラン保護基を、水またはエタノール等のプロトン性溶媒中、ＨＣｌまたはＰＰＴＳ等の酸を使用して除去して、式Ｉの化合物を提供する。 Scheme A depicts one method for the preparation of compounds of formula I wherein R 3 , R 7 , R 8 , X, Y and L are as defined in the summary section herein. As defined in Formula I]. Compounds such as pyrazole 1 use ethyl (2R) -4-bromo-2-methyl-2- (methylsulfonyl) using weak bases such as Cs 2 CO 3 , K 2 CO 3 and others apparent to those skilled in the art. ) N-alkylated with butanoate to produce structure 2. The pyrazole derivative 1 is known in the art or is prepared using synthetic methods known in the art. In pyrazole 1, R 3 , R 7 , R 8 and L represent the same moiety as desired in the final product. Structure 2 is converted to carboxylic acid 3 by basic hydrolysis using reagents such as NaOH, LiOH and KOH. Treat structure 3 with O- (tetrahydro-2-H-pyran-2-yl) hydroxylamine using standard amide coupling conditions, eg, using coupling reagents such as HATU, CDMT, EDCI, etc. Thus, protected hydroxamic acid 4 is provided. Finally, the tetrahydropyran protecting group in structure 4 is removed using an acid such as HCl or PPTS in a protic solvent such as water or ethanol to provide a compound of formula I.
スキームＢは、式Ｉの化合物を調製するための代替的なアプローチを描写するものである［式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＹおよびＬは、本明細書における概要の項の式Ｉで定義された通りである］。ヨードピラゾール６および適当なボロン酸／エステルを、鈴木カップリング反応に供して、エステル７を得る。エステル７を、スキームＡにおいて記述されている通りに、最終ヒドロキサム酸５に変換する。代替として、構造７を、水素化条件下、パラジウム炭素等の触媒を使用して処理して構造８を得、これをスキームＡにおいて記述されている通りに、式Ｉの化合物に変換してよい。 Scheme B depicts an alternative approach for preparing compounds of formula I wherein R 3 , R 7 , R 8 , X, Y and L are as outlined in the summary section herein. As defined in Formula I]. Iodopyrazole 6 and the appropriate boronic acid / ester are subjected to the Suzuki coupling reaction to give ester 7. Ester 7 is converted to the final hydroxamic acid 5 as described in Scheme A. Alternatively, structure 7 may be treated with a catalyst such as palladium on carbon under hydrogenation conditions to give structure 8, which may be converted to a compound of formula I as described in Scheme A. .
エステル化合物２にアクセスするための追加の経路が、スキームＣにおいて例証されている［式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＹおよびＬは、本明細書における概要の項の式Ｉで定義された通りである］。弱塩基を使用してボロンエステル９をＮ−アルキル化して、ボロネート１０を得ることができる。１０と適当な臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールとの、標準的な鈴木カップリング条件（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４触媒、Ｋ２ＣＯ３等の塩基、ＤＭＦ／水またはジオキサン／水中、８０℃）下での反応により、構造２を生じさせ、これをスキームＡにおいて記述されている通りに処理して、式Ｉの化合物を提供する。 An additional route to access the ester compound 2 is illustrated in Scheme C [wherein R 3 , R 7 , R 8 , X, Y and L are the formula I in the Summary section herein. As defined in the above]. Boron ester 9 can be N-alkylated using a weak base to give boronate 10. Standard Suzuki coupling conditions of 10 with a suitable aryl bromide or heteroaryl bromide (eg Pd (PPh 3 ) 4 catalyst, bases such as K 2 CO 3 , DMF / water or dioxane / water, 80 )) To give structure 2 which is treated as described in Scheme A to provide compounds of formula I.
エステル２は、スキームＤにおいて例証されている経路に従って調製することもできる［式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＹおよびＬは、本明細書における概要の項の式Ｉで定義された通りであり、Ｒは、本明細書における定義の項で定義された通りのアリール置換基であり、「ｓ」は整数０〜５である］。化合物１２を、構造１１のエノラートで処理して構造２のエステルを提供し、次いでこれを、スキームＡにおいて記述されている方法論を使用して、式Ｉの化合物に変換する。 Ester 2 can also be prepared according to the route illustrated in Scheme D, wherein R 3 , R 7 , R 8 , X, Y and L are defined in Formula I in the Summary section herein. Where R is an aryl substituent as defined in the definitions section herein and “s” is an integer from 0 to 5]. Compound 12 is treated with an enolate of structure 11 to provide an ester of structure 2, which is then converted to a compound of formula I using the methodology described in Scheme A.
式Ｉの化合物は、スキームＥにおいて描写されている合成経路またはその変形形態を介して調製される［式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＹおよびＬは、本明細書における概要の項の式Ｉで定義された通りである］。スキームＥにおける合成ステップの順序の修正形態は、当業者には容易に明らかとなるはずである。アジ化ナトリウムによるエチル（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートの処理により、化合物１３を提供し、これを鹸化して酸１４とし、次いで、本明細書で記述されている通りの手順および／または条件を使用して、保護されたヒドロキサム酸とカップリングして、アジド１５を提供する。アジド１５を、アジドアルキンヒュスゲン環化付加、別名「クリック反応」条件下、適当なアルキンで処理して、化合物４を得る。「クリック反応」のための典型的な条件は、アジドおよびアルキンの、ＣｕＳＯ４およびアスコルビン酸ナトリウム等のＣｕ（ＩＩ）源による、ＥｔＯＨおよび水等の溶媒中での処理を伴うものである。代替的な条件が当業者には明白なはずである。水またはエタノール等のプロトン性溶媒中、ＨＣｌまたはＰＰＴＳ等の酸を使用して、構造４中のテトラヒドロピラン保護基を除去して、式Ｉの化合物を得る。 Compounds of formula I are prepared via the synthetic route depicted in Scheme E, or variations thereof, wherein R 3 , R 7 , R 8 , X, Y and L are as outlined herein. As defined in Formula I of the term]. Modifications to the order of the synthesis steps in Scheme E should be readily apparent to those skilled in the art. Treatment of ethyl (2R) -4-bromo-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoate with sodium azide provides compound 13, which is saponified to acid 14 and then described herein. Coupling with protected hydroxamic acid using procedures and / or conditions as described to provide azide 15. Azide 15 is treated with the appropriate alkyne under conditions of azidoalkyne Husgen cycloaddition, also known as “click reaction”, to give compound 4. Typical conditions for the “click reaction” involve treatment of azide and alkyne with a Cu (II) source such as CuSO 4 and sodium ascorbate in a solvent such as EtOH and water. Alternative conditions should be apparent to those skilled in the art. Removal of the tetrahydropyran protecting group in structure 4 using an acid such as HCl or PPTS in a protic solvent such as water or ethanol provides compounds of formula I.
略号の一覧
Ａｑ． ＝ 水性
ＣＤＭＴ ＝ ２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ＝ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ｄ ＝ 二重線
ｄｄ ＝ 二重二重線
ｄｑ ＝ 二重四重線
ｄｔ ＝ 二重三重線
ＥＤＣＩ ＝ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・ ＨＣｌ
ｅｑ． ＝ 当量
Ｅｔ２Ｏ ＝ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
ｇ ＝ グラム
ｈ ＝ 時間
ＨＣｌ ＝ 塩酸
ＨＯＢＴ ＝ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ ＝ 高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｐｔ ＝ ヘプタン
Ｈｚ ＝ ヘルツ
Ｊ ＝ カップリング定数
Ｍ ＝ モル濃度
ｍ ＝ 多重線
ｍ／ｚ ＝ 質量対電荷比
ＭｅＣＮ ＝ アセトニトリル
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
２−ＭｅＴＨＦ＝ ２−メチルテトラヒドロフラン
ｍｇ ＝ ミリグラム
ＭＨｚ ＝ メガヘルツ
ｍｉｎ ＝ 分
ｍＬ ＝ ミリリットル
ｍｍ ＝ ミリメートル
ｍｍｏｌ ＝ ミリモル
ＭＳ ＝ 質量分析
ＮＭＲ ＝ 核磁気共鳴
ＰＰＴＳ ＝ ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ｑ ＝ 四重線
ＲＴ ＝ 室温
ｓ ＝ 一重線
ｔ ＝ 三重線
ＴＥＡ ＝ トリエチルアミン
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
List of abbreviations Aq. = Aqueous CDMT = 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine DCM = dichloromethane DIPEA = diisopropylethylamine DMF = dimethylformamide DMSO = dimethylsulfoxide d = double line dd = double double line dq = Double quadruple line dt = Double triple line EDCI = 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, HCl
eq. = Equivalent Et 2 O = Diethyl ether EtOAc = Ethyl acetate EtOH = Ethanol g = Gram h = Time HCl = Hydrochloric acid HOBT = 1-hydroxybenzotriazole HPLC = High pressure liquid chromatography Hpt = Heptane Hz = Hertz J = Coupling constant M = Molarity m = multiple line m / z = mass to charge ratio MeCN = acetonitrile MeOH = methanol 2-MeTHF = 2-methyltetrahydrofuran mg = milligram MHz = megahertz min = min mL = milliliter mm = millimeter mmol = mmol MS = mass spectrometry NMR = Nuclear magnetic resonance PPTS = Pyridinium p-toluenesulfonate q = Quadruple RT = Room temperature s = Singlet t = Triplet TEA = Triethylamine TFA = Trifluoroacetic acid HF = tetrahydrofuran
中間体の調製
調製１
エチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート
Preparation of intermediate 1
Ethyl 2- (methylsulfonyl) propanoate
J=7.47 Hz, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.83 - 3.92 (m, 1 H) 4.18 - 4.37 (m, 2 H).
J = 7.47 Hz, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.83-3.92 (m, 1 H) 4.18-4.37 (m, 2 H).
調製２
（＋／−）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
Preparation 2
(+/-)-Ethyl 4-bromo-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoate
2.49 - 2.59 (m, 1 H) 2.78 (ddd, J=13.89, 10.16, 6.64 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H)
3.33 - 3.41 (m, 1 H) 3.46 - 3.54 (m, 1 H) 4.22 - 4.37 (m, 2 H).
2.49-2.59 (m, 1 H) 2.78 (ddd, J = 13.89, 10.16, 6.64 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H)
3.33-3.41 (m, 1 H) 3.46-3.54 (m, 1 H) 4.22-4.37 (m, 2 H).
調製３
エチル（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
Preparation 3
Ethyl (2R) -4-bromo-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoate
粗製（＋／−）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１．８２ｋｇ）を、ＬＰ−６００カラムおよび溶離液としてのトルエンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な（＋／−）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１．６３ｋｇ）を生じさせた。精製した材料をＥｔＯＨ（７５ｇ／Ｌ）に溶解し、ＭＣＣ−２上でのキラルマルチカラムクロマトグラフィー（表１に収載されている条件）によって分解して、鏡像異性体１番（７３８．４ｇ、＝４．７１９分、［α］５８９ ２０＝＋１４．１°）をエナンチオマー純度９９％で、および鏡像異性体２番（７６３．８ｇ、＝４．０４０分）をエナンチオマー純度９５％で生じさせた。鏡像異性体の純度は、キラルＨＰＬＣ、４．６×２５０ｍｍキラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ、１０μカラム、２１５ｎｍ波長、移動相：ＥｔＯＨ、定組成溶離によって、１ｍＬ／分、周囲温度で決定した。鏡像異性体１番は、エチル（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートであると決定された。
調製４
エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート
Preparation 4
Ethyl (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole- 1-yl] butanoate
4.40-4.05(m, 4H), 3.05(s, 3H), 2.85-2.74(m, 1H), 2.57-2.46(m, 1H), 1.68(s, 3H),
1.36-1.17(m, 15H). LC-MS M+H+ 401.3.
4.40-4.05 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.57-2.46 (m, 1H), 1.68 (s, 3H),
1.36-1.17 (m, 15H). LC-MS M + H + 401.3.
調製５
２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド
Preparation 5
2-Methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane- 2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] butanamide
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート（２８ｇ、０．０７ｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４．２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで水性ＨＣｌ（３Ｍ）で酸性化した。固体沈殿物を濾過して、（２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタン酸の第一バッチを得た。母液を２０時間冷蔵し、濾過して、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタン酸の第二バッチを得た。２つのバッチを合わせ、乾燥させて、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタン酸（１３ｇ、５０％）を白色固体として得た。
ステップＢ：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の（２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタン酸（７．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（３．２４ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で２０分間撹拌し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４．６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（２．５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％勾配）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド（４．７ｇ、５２％）を得た。LC-MS M+H+ 472.2.
Step B: 2-Methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2) -Dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] butanamide (2-Methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (4,4,5,5-tetra) in DMSO (300 mL) HOBT (3.24 g, 0.024 mol) was added to a solution of methyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] butanoic acid (7.0 g, 0.019 mol). The reaction solution was stirred at room temperature for 20 minutes and EDCI.HCl (4.6 g, 0.024 mol) and O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamine (2.5 g, 0.024 mol). 21 mol) was added at room temperature and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature Water (200 mL) and EtOAc (200 mL) were added and the layers were separated The aqueous layer was extracted with EtOAc (100 mL × 3). , Washed with H 2 O (50 mL), brine (20 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated The residue was washed on silica gel eluting with MeOH / DCM (0-10% gradient). Of 2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl). -1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] butanamide (4.7 g, 52%) was obtained LC-MS M + H + 472.2.
調製６
エチル（２Ｒ）−４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
Preparation 6
Ethyl (2R) -4- (4-iodo-1H-pyrazol-1-yl) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoate
1H
NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.46(d,
J=0.6Hz, 1H), 7.40(d, J=0.6Hz, 1H), 4.16(dd, J=0.7, 7.2Hz, 4H), 3.01(s, 3H),
2.77-2.67(m, 1H), 2.51-2.42(m, 1H), 1.64(s, 3H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H). LC-MS
M+H+ 409.0
1 H
NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.46 (d,
J = 0.6Hz, 1H), 7.40 (d, J = 0.6Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 0.7, 7.2Hz, 4H), 3.01 (s, 3H),
2.77-2.67 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2Hz, 3H). LC-MS
M + H + 409.0
調製７
（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Preparation 7
(2R) -4-azido-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（４．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．０２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を８０℃で３時間加熱した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、エチル（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートを得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップＢ：（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
水（７．５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（３．９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌させた。次いで、粗生成物を、０〜２０％ＭｅＯＨ／水勾配（０．５％ＴＦＡを含有する）で溶離する１００ｇ Ｃ１８カラム上での逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望生成物（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１．２ｇ、３５％収率）を得た。LC-MS: M+H+ 222.1.
Step B: (2R) -4-azido-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoic acid ethyl (2R) -4-azido-2-methyl-2- (methylsulfonyl) in water (7.5 mL) To a solution of butanoate (3.9 g, 15.6 mmol, 1 eq) was added LiOH (16 mmol). The mixture was allowed to stir at 80 ° C. for 16 hours. The crude product was then purified by reverse phase chromatography on a 100 g C18 column eluting with a 0-20% MeOH / water gradient (containing 0.5% TFA) to give the desired product (2R) − 4-Azido-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoic acid (1.2 g, 35% yield) was obtained. LC-MS: M + H + 222.1.
ステップＣ：（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１．０５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＤＭＴ（８３０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−メチル−モルホリン（１．４６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（５５４ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を１６時間撹拌させた。次いで、白色固体沈殿物を濾過除去した。濾液を真空濃縮した。粗生成物混合物を、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムによって精製して、所望生成物（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１ｇ、６６％収率）を得た。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 5.03-4.92(m, 1H),
4.21-4.03(m, 1H), 3.60-3.44(m, 2H), 3.41-3.32(m, 1H), 3.03(m, 3H), 2.68-2.57(m,
1H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.89-1.61(m, 4H), 1.59(d, J=3.7Hz, 5H). LC-MS M+H+
321.3
Step C: (2R) -4-azido-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (2R) -4-azido-in THF (15 mL) To a solution of 2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoic acid (1.05 g, 4.73 mmol, 1 eq) was added CDMT (830 mg, 4.7 mmol, 1 eq) and N-methyl-morpholine (1.46 g, 14.2 mmol, 3 eq) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. O- (Tetrahydro-2-H-pyran-2-yl) hydroxylamine (554 mg, 4.72 mmol, 1 eq) was added and the reaction was allowed to stir for 16 hours. The white solid precipitate was then filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo. The crude product mixture was purified by silica gel column eluting with 0-20% MeOH / DCM to give the desired product (2R) -4-azido-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro- 2H-pyran-2-yloxy) butanamide (1 g, 66% yield) was obtained. 1 H NMR (400 MHz, methanol-d 4 ) δ 5.03-4.92 (m, 1H),
4.21-4.03 (m, 1H), 3.60-3.44 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.03 (m, 3H), 2.68-2.57 (m,
1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.89-1.61 (m, 4H), 1.59 (d, J = 3.7Hz, 5H). LC-MS M + H +
321.3
（実施例１）
（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Example 1
(2R) -4- [4- (Cyclohex-1-en-1-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide
エチル（２Ｒ）−４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸（２０５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．３当量）、フッ化セシウム（７５９ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、４当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ ０．０８７ｍｍｏｌ、０．０７当量）を含有するバイアルに、ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、混合物を６０℃で終夜加熱した。混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。濾液をシリカゲルに吸収させ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｐｔ、次いで５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（３７０ｍｇ、８３．６％収率）を得た。LC-MS M+H+ 355.1.
ステップＢ：（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３ｍＬ：３ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（３７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（５２．５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌させた。混合物を５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。次いで、水性層を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、これにより、白色固体を凝結した。固体を濾過除去し、ヘプタンで洗浄して、（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（３３９ｍｇ、９９．５％収率）を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.75-7.66(m, 1H), 7.41-7.35(m, 1H),
6.05-5.96(m, 1H), 4.78-4.59(m, 1H), 4.55-4.38(m, 1H), 3.14(s, 3H), 2.77-2.64(m,
1H), 2.51-2.37(m, 1H), 2.28-2.19(m, 2H), 2.18-2.06(m, 2H), 1.80-1.69(m, 2H),
1.64(s, 5H). LC-MS M+H+ 327.1.
Step B: (2R) -4- [4- (Cyclohex-1-en-1-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoic acid MeOH / THF (3 mL : Ethyl (2R) -4- [4- (cyclohex-1-en-1-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoate (370 mg, 3 mL) To a solution of 1.04 mmol, 1.0 equiv) was added LiOH (52.5 mg, 2.19 mmol, 2.1 equiv) in H 2 O (1.5 mL) and the mixture was allowed to stir at room temperature overnight. . The mixture was diluted with H 2 O in 5 mL, washed with Et 2 O. The aqueous layer was then acidified with 1M HCl, which allowed the white solid to condense. The solid was filtered off and washed with heptane to give (2R) -4- [4- (cyclohex-1-en-1-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -2-methyl-2- (methyl (Sulfonyl) butanoic acid (339 mg, 99.5% yield) was obtained. 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.75-7.66 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H),
6.05-5.96 (m, 1H), 4.78-4.59 (m, 1H), 4.55-4.38 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.77-2.64 (m,
1H), 2.51-2.37 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H),
1.64 (s, 5H). LC-MS M + H + 327.1.
ステップＣ：（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
窒素下、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（３３９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、０．３８４ｍＬ、２．１２当量）を添加し、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３０７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．９３当量）を添加した。溶液を３０分間撹拌させた後、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１６３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．３４当量）、次いでジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８５ｍｇ １．４９ｍｍｏｌ、１．４３当量）で処理した。次いで、混合物を室温で３時間撹拌させた。次いで、混合物をシリカゲルに吸収させ、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｐｔで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２３０ｍｇ、５２％収率）を得た。LC-MS M+H+ 426.1.
Step C: (2R) -4- [4- (Cyclohex-1-en-1-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H -Pyran-2-yloxy) butanamide (2R) -4- [4- (cyclohex-1-en-1-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -2-methyl in dichloromethane (10 mL) under nitrogen To a solution of 2- (methylsulfonyl) butanoic acid (339 mg, 1.04 mmol, 1.0 equiv) was added DIPEA (285 mg, 2.20 mmol, 0.384 mL, 2.12 equiv) followed by 1- Hydroxybenzotriazole monohydrate (307 mg, 2.00 mmol, 1.93 eq) was added. The solution was allowed to stir for 30 minutes before O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamine (163 mg, 1.39 mmol, 1.34 equiv) followed by dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (285 mg 1 .49 mmol, 1.43 eq). The mixture was then allowed to stir at room temperature for 3 hours. The mixture was then absorbed onto silica gel and purified by flash chromatography eluting with 5-100% EtOAc / Hpt to give (2R) -4- [4- (cyclohex-1-en-1-yl) -1H— Pyrazol-1-yl] -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (230 mg, 52% yield) was obtained. LC-MS M + H + 426.1.
ステップＤ：（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１９５ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰＰＴＳ（３４．４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、反応混合物を終夜還流状態で加熱した。混合物をセライトの薄膜に通して濾過し、これを酢酸エチルで２回すすいだ。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでシリカゲルに吸着させた。次いで、混合物を、ＤＣＭ中５〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（５．６ｍｇ、３．６％収率）を得た。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 7.58(s, 1H), 7.53(s, 1H),
5.99(br. s., 1H), 4.31-4.01(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.81-2.66(m, 1H), 2.43-2.29(m,
1H), 2.25(d, J=1.8Hz, 2H), 2.12(d, J=2.7Hz, 2H), 1.72(td, J=2.7, 5.6Hz, 2H),
1.67-1.58(m, 2H), 1.54(s, 3H). LC-MS M+H+ 342.2.
Step D: (2R) -4- [4- (Cyclohex-1-en-1-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide EtOH ( 2R) -4- [4- (cyclohex-1-en-1-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H in 5 mL) To a solution of -pyran-2-yloxy) butanamide (195 mg, 0.458 mmol, 1.0 equiv) was added PPTS (34.4 mg, 0.137 mmol, 0.3 equiv) and the reaction mixture was refluxed overnight. Heated. The mixture was filtered through a thin film of celite, which was rinsed twice with ethyl acetate. The filtrate was dried over sodium sulfate and then adsorbed onto silica gel. The mixture was then purified by flash chromatography on silica gel eluting with 5-20% MeOH in DCM to give (2R) -4- [4- (cyclohex-1-en-1-yl) -1H— Pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide (5.6 mg, 3.6% yield) was obtained. 1 H NMR (400MHz, methanol-d 4 ) δ 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H),
5.99 (br. S., 1H), 4.31-4.01 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.81-2.66 (m, 1H), 2.43-2.29 (m,
1H), 2.25 (d, J = 1.8Hz, 2H), 2.12 (d, J = 2.7Hz, 2H), 1.72 (td, J = 2.7, 5.6Hz, 2H),
1.67-1.58 (m, 2H), 1.54 (s, 3H). LC-MS M + H + 342.2.
（実施例２）
（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
(Example 2)
(2R) -4- (4-cyclohexyl-1H-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１２０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃキャトカート（ｃａｔｃａｒｔ）（触媒カートリッジ）を使用するＴｈａｌｅｓ Ｎａｎｏ Ｈ−キューブ（Ｈ−ｃｕｂｅ）で水素化条件（８バールの圧力、室温）に供した。次いで、溶液を濃縮して、エチル（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（８７ｍｇ、７２％収率）を得た。LC-MS M+H+ 357.1.
ステップＢ：（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ：２ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（８７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２１．５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌させた。混合物をＥｔ２Ｏで洗浄し、水性層を１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。固体沈殿物を濾過除去して、（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（７０ｍｇ、８７％）を得、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS M+H+ 329.1.
Step B: (2R) -4- (4-Cyclohexyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoic acid (2R) -4 in MeOH / THF (2 mL: 2 mL) - (4-cyclohexyl -1H- pyrazol- 1 -yl) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoate (87 mg, 0.24 mmol, 1 eq) was added, H 2 O (1 mL) solution of LiOH ( 21.5 mg, 0.512 mmol, 2.1 eq.) Was added. The mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The mixture was washed with Et 2 O and the aqueous layer was acidified with 1M HCl. The solid precipitate was filtered off to give (2R) -4- (4-cyclohexyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoic acid (70 mg, 87%), This was used without further purification. LC-MS M + H + 329.1.
ステップＣ：（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
窒素下、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４．９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、０．０３４０ｍＬ、２．１２当量）、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２７．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、１．９３当量）を添加した。溶液を３０分間撹拌させた後、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１４．３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１．３４当量）、次いでジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４．９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．４３当量）で処理した。次いで、混合物を室温で３時間撹拌させた。次いで、反応混合物をシリカゲルに吸着させ、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｐｔで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（８．８ｍｇ、２３％収率）を得た。LC-MS M+H+ 428.1.
Step C: (2R) -4- (4-cyclohexyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide under nitrogen , ((2R) -4- (4-cyclohexyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoic acid (30 mg, 0.091 mmol, 1 eq) in dichloromethane (5 mL) To the solution of DIPEA (24.9 mg, 0.193 mmol, 0.0340 mL, 2.12 eq) followed by 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (27.0 mg, 0.176 mmol, 1.93 eq). The solution was allowed to stir for 30 minutes before O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamine (14.3 mg , 0.122 mmol, 1.34 equiv), then dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (24.9 mg, 0.130 mmol, 1.43 equiv) The mixture was then allowed to stir at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was then adsorbed onto silica gel and purified by flash chromatography eluting with 5-100% EtOAc / Hpt to give (2R) -4- (4-cyclohexyl-1H-pyrazol-1-yl)- 2-Methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (8.8 mg, 23% yield) was obtained LC-MS M + H + 428.1.
ステップＤ：（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２６０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＰＴＳ（４５．７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、反応混合物を終夜還流状態で加熱した。粗生成物混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）ＮＸ１５０×２１．２ｍｍ ５μ；流速２８ｍＬ／分；条件：５〜９５％水／０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ）によって精製して、（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１３７ｍｇ、６５％収率）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.48(s, 1H), 7.25(s, 1H), 4.13-4.03(m, 1H), 3.97-3.85(m, 1H),
3.02(s, 3H), 2.68-2.57(m, 1H), 2.43-2.33(m, 1H), 2.21-2.08(m, 1H), 1.89-1.80(m,
1H), 1.74-1.57(m, 3H), 1.42(s, 3H), 1.25(s, 6H). LC-MS M+H+ 344.1.
Step D: (2R) -4- (4-Cyclohexyl-1H-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide (2R) -4-in EtOH (6 mL) Of (4-cyclohexyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (260 mg, 0.608 mmol, 1 equivalent) To the solution was added PPTS (45.7 mg, 0.182 mmol, 0.3 eq) and the reaction mixture was heated at reflux overnight. The crude product mixture was purified by reverse phase HPLC (column: Phenomenex Gemini NX150 × 21.2 mm 5μ; flow rate 28 mL / min; conditions: MeOH containing 5-95% water / 0.1% NH 4 OH). To give (2R) -4- (4-cyclohexyl-1H-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide (137 mg, 65% yield). 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.48 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.97-3.85 (m, 1H),
3.02 (s, 3H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.89-1.80 (m,
1H), 1.74-1.57 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (s, 6H). LC-MS M + H + 344.1.
（実施例３）
（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
(Example 3)
(2R) -4- (4-Cyclopentyl-1H-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide
エチル（２Ｒ）−４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を、セプタムキャップを備えた４０ｍＬのバイアル中に量り入れた。シクロペンタ−１−エン−１−イルボロン酸（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２当量）およびリン酸カリウム（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。バイアルを排気し、窒素ガスを３回再充填した。２−ＭｅＴＨＦ（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）をバイアルに添加し、混合物を１００℃で終夜加熱した。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで溶離した。次いで、粗生成物混合物を、２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｐｔで溶離する２５ｇ ｓｉｌｉｃｙｃｌｅシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｒ）−４−［４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートを得、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS M+H+ 341.4.
ステップＢ：エチル（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−［４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（２５０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｔｈａｌｅｓ ｎａｎｏ Ｈ−キューブで水素化条件（１０％Ｐｄ／Ｃキャトカート、１０バールのＨ２圧力）に供した。混合物を濃縮して、エチル（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１００ｍｇ、４０％収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS M+H+ 343.4.
Step B: Ethyl (2R) -4- [4-cyclopentyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoate Ethyl (2R) -4- [4 in MeOH (30 mL) A solution of-(cyclopent-1-en-1-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoate (250 mg, 0.734 mmol, 1 equiv.) Was added to Thales nano H. - it was subjected to hydrogenation conditions in the cube (10% Pd / C Kyato cart, 10 bar H 2 pressure). The mixture was concentrated to give ethyl (2R) -4- (4-cyclopentyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoate (100 mg, 40% yield) which Was used without further purification. LC-MS M + H + 343.4.
ステップＣ：（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
ジオキサン（３ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ溶液（０．０８７６ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌させた。次いで、混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。次いで、水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（９２ｍｇ、１００％収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS M+H+ 315.1.
Step C: (2R) -4- (4-Cyclopentyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoic acid ethyl (2R) -4- (4 in dioxane (3 mL) To a solution of -cyclopentyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoate (100 mg, 0.292 mmol) was added 2M LiOH solution (0.0876 mL, 1.75 mmol, 6 eq). Added. The reaction was allowed to stir at room temperature overnight. The mixture was then acidified with 1M HCl. The aqueous phase was then extracted with EtOAc, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to (2R) -4- (4-cyclopentyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methyl-2. -(Methylsulfonyl) butanoic acid (92 mg, 100% yield) was obtained and used without further purification. LC-MS M + H + 315.1.
ステップＤ：（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＤＭＴ（７３．２ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、１．３当量）をフラスコに投入した。フラスコを窒素でフラッシュし、次いで２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。この混合物にＮ−メチルモルホリン（５０ｕＬ、０．４４５ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（４９ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、有機相を分離した。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１００ｍｇ、７６％収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS M+H+ 414.1.
Step D: (2R) -4- (4-Cyclopentyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (2R ) -4- (4-Cyclopentyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoic acid (100 mg, 0.318 mmol, 1 eq) and CDMT (73.2 mg, 0.413 mmol) , 1.3 equivalents) was charged to the flask. The flask was flushed with nitrogen and then 2-MeTHF (5 mL) was added. To this mixture was added N-methylmorpholine (50 uL, 0.445 mmol, 1.4 eq) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. O-Tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamine (49 mg, 0.413 mmol, 1.3 eq) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Water (25 mL) was added and the organic phase was separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic phases were combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to (2R) -4- (4-cyclopentyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N. -(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (100 mg, 76% yield) was obtained and used without further purification. LC-MS M + H + 414.1.
ステップＥ：（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ジオキサン（２ｍＬ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）および水（５００ｕＬ）中の（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌの４．０Ｍ溶液（０．３６ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、粗混合物をＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナ（Ｌｕｎａ）（２）Ｃ１８ １５０×３．０ｍｍ ５μ；流速０．７５ｍＬ／分；勾配５〜１００％ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡを含有する水）によって精製して、（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（４ｍｇ、５％収率）を得た。LC-MS M+H+ 330.1.
Step E: (2R) -4- (4-Cyclopentyl-1H-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide dioxane (2 mL), DCM (2 mL) and water ( (2R) -4- (4-cyclopentyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide ( To a solution of 100 mg, 0.242 mmol) was added a 4.0 M solution of HCl in dioxane (0.36 mL, 1.45 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent is removed and the crude mixture is HPLC (column: Phenomenex Luna (2) C18 150 × 3.0 mm 5μ; flow rate 0.75 mL / min; gradient 5-100% MeOH / 0.1% TFA (2R) -4- (4-cyclopentyl-1H-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide (4 mg, 5% yield) Got. LC-MS M + H + 330.1.
（実施例４）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Example 4
(2R) -N-hydroxy-2-methyl-4- (3-methyl-4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanamide
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−メチル−４−フェニルピラゾール（４００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．５２ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、３当量）および（Ｒ）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（９５０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。得られた懸濁液を７０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、粗材料を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜８０％）の溶離液を使用するＡｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ１５−２４ｇカラムで精製して、エチル（２Ｒ）−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１７８ｍｇ、１９．３％）を得た。LC-MS M+H+ 365.1.
ステップＢ：（２Ｒ）−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
ＴＨＦ：メタノール：水（２：２：１、５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１７８ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化カリウム（１７０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を水性１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濃ＨＣｌを使用して水性層を酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１２９ｍｇ、７８．６％）を生じさせた。LC-MS M+H+ 382.1.
Step B: (2R) -2-methyl-4- (3-methyl-4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanoic acid THF: methanol: water (2: 2: 1) Ethyl (2R) -2-methyl-4- (3-methyl-4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanoate (178 mg, 0.488 mmol, 1 eq) in 5 mL) ) Was added potassium hydroxide (170 mg, 3.03 mmol) and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction was concentrated and the residue was dissolved in aqueous 1N sodium hydroxide (20 mL) and washed with ethyl acetate (3 × 20 mL). The aqueous layer was acidified using concentrated HCl and extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL). The combined organic extracts were dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to (2R) -2-methyl-4- (3-methyl-4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- This gave (methylsulfonyl) butanoic acid (129 mg, 78.6%). LC-MS M + H + 382.1.
ステップＣ：（２Ｒ）−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１２９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４０ｕＬ、０．８０４ｍｍｏｌ、２．１当量）、続いてＨＯＢｔ（１２０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ、２．０５当量）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物をＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．６当量）、続いてＥＤＣＩ（１１０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、反応物を室温で撹拌させた。反応混合物を真空濃縮して、粗製の白色固体を得た。粗混合物を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜８０％）で溶離するＡｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ１５−１２ｇシリカカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１１０ｍｇ、６６％収率）を得た。LC-MS M+H+ 436.1.
Step C: (2R) -2-Methyl-4- (3-methyl-4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ) Butanamide (2R) -2-methyl-4- (3-methyl-4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanoic acid (129 mg, 0. 2) in anhydrous DCM (7 mL). To a solution of 38 mmol, 1 eq) DIPEA (140 uL, 0.804 mmol, 2.1 eq) was added followed by HOBt (120 mg, 0.784 mmol, 2.05 eq) and the solution was stirred at room temperature for 30 min. . The mixture was then treated with O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamine (70 mg, 0.60 mmol, 1.6 equiv) followed by EDCI (110 mg, 0.574 mmol, 1.5 equiv) The reaction was allowed to stir at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude white solid. The crude mixture was purified by flash chromatography using an Analogix SF 15-12 g silica column eluting with ethyl acetate (0-80%) in heptane to give (2R) -2-methyl-4- (3-methyl-4 -Phenyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (110 mg, 66% yield) was obtained. LC-MS M + H + 436.1.
ステップＤ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１１０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間還流状態で加熱した。溶液を濃縮して粗製の白色固体を生じさせ、これを、ヘプタン中酢酸エチル（５０〜８０％）で溶離するＡｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ１０−８ｇシリカカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（３２ｍｇ、３６％収率）を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.54-7.25(m, 1H), 4.39-4.21(m, 2H),
3.04(s, 3H), 2.91-2.77(m, 1H), 2.59-2.46(m, 1H), 2.43(s, 3H), 1.71(s, 3H).
LC-MS M+H+ 352.1.
Step D: (2R) -N-hydroxy-2-methyl-4- (3-methyl-4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanamide (2R in EtOH (5 mL) ) -2-Methyl-4- (3-methyl-4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (110 mg, To a solution of 0.253 mmol) was added PPTS (20 mg, 0.080 mmol) and the mixture was heated at reflux for 3 hours. The solution was concentrated to give a crude white solid that was purified by flash chromatography using an Analogix SF 10-8 g silica column eluting with ethyl acetate (50-80%) in heptane to give (2R)- N-hydroxy-2-methyl-4- (3-methyl-4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanamide (32 mg, 36% yield) was obtained. 1 H NMR (400MHz, chloroform-d) δ 7.54-7.25 (m, 1H), 4.39-4.21 (m, 2H),
3.04 (s, 3H), 2.91-2.77 (m, 1H), 2.59-2.46 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).
LC-MS M + H + 352.1.
（実施例５）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
(Example 5)
(2R) -N-hydroxy-2-methyl-4- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanamide
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−メチルピラゾール（１４３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｒ）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（５００ｍｇ １．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．２７ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。得られた懸濁液を５５℃に加熱し、終夜撹拌させた。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、これを約１０ｍＬのＥｔＯＡｃで溶離した。粗材料を、ヘプタン／酢酸エチル／ＭｅＯＨ勾配）で溶離する４０ｇシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエートを得、これを次のステップにおいて直接使用した。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.27(s, 1H), 7.13(s, 1H), 4.30-4.11(m,
2H), 3.03(s, 3H), 2.80-2.71(m, 1H), 2.51-2.41(m, 1H), 2.04(s, 3H), 1.66(s, 3H).
LC-MS M+H+ 289.4.
2H), 3.03 (s, 3H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.66 (s, 3H).
LC-MS M + H + 289.4.
ステップＢ：（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
２：２：１ ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水（６ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１８２ｍｇ ０．４５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０．１Ｍ水性ＬｉＯＨを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を（有機物を除去するために）減圧下で濃縮して水性溶液を提供し、これを水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。酸性化すると白色沈殿物が形成され、これを濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸を得た。LC-MS M+H+ 261.1.
Step B: (2R) -2-Methyl-4- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanoic acid 2: 2: 1 in THF-MeOH-water (6 mL) To a solution of (2R) -2-methyl-4- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanoate (182 mg 0.455 mmol, 1 eq) was added 0.1 M aqueous LiOH. And the reaction mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure (to remove organics) to provide an aqueous solution that was diluted with water (5 mL) and acidified with 1 M HCl to pH = 2. Acidification formed a white precipitate which was filtered, washed with water and dried under reduced pressure to give (2R) -2-methyl-4- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (Methylsulfonyl) butanoic acid was obtained. LC-MS M + H + 261.1.
ステップＣ：（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＤＭＴ（１７．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１０．９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、０．０１２０ｍＬ、１．４当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（９．００ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に添加し、これを室温で終夜撹拌した。水を添加し、有機相を分離した。水性相をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１９ｍｇ、６８％）を得た。
Step C: (2R) -2-Methyl-4- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide THF ( (2R) -2-methyl-4- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanoic acid (20 mg, 0.077 mmol, 1 eq) and CDMT (17 mL) in 1 mL). To a solution of .6 mg, 0.10 mmol, 1.3 eq) was added N-methylmorpholine (10.9 mg, 0.108 mmol, 0.0120 mL, 1.4 eq) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. did. O-Tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamine (9.00 mg, 0.077 mmol, 1 eq) was added to the reaction mixture, which was stirred at room temperature overnight. Water was added and the organic phase was separated. The aqueous phase was extracted with Et 2 O. The organic phases were combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to (2R) -2-methyl-4- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) -N. -(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (19 mg, 68%) was obtained.
ステップＤ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、０．５当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中ＨＣｌの４．０Ｍ溶液（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を１時間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去した。粗材料をペンタン／Ｅｔ２Ｏ中で粉砕した。生成物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドをオフホワイトの固体（５ｍｇ）として提供した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.43(m, 1H), 7.24-7.17(m, 1H), 3.74-3.60(m, 1H), 3.51-3.41(m,
1H), 3.02(s, 3H), 2.70-2.54(m, 1H), 2.21-2.06(m, 1H), 1.92(s, 3H), 1.42(s, 3H).
Step D: (2R) -N-hydroxy-2-methyl-4- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanamide dichloromethane (0.5 mL) and MeOH (0.1 mL) (2R) -2-methyl-4- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (19 mg) , 0.053 mmol, 0.5 eq.) Was added a 4.0 M solution of HCl in 1,4-dioxane (0.5 mL). The reaction was allowed to stir for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure. The crude material was ground in pentane / Et 2 O. The product was filtered, washed with heptane, dried under reduced pressure and (2R) -N-hydroxy-2-methyl-4- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methyl (Sulfonyl) butanamide was provided as an off-white solid (5 mg). 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.51-7.43 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 1H), 3.51-3.41 (m,
1H), 3.02 (s, 3H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
（実施例６）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンアミド
(Example 6)
(2R) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) butanamide
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−フェニルピラゾール（０．５８６ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６８ｇ）、触媒的ＮａＩおよび（Ｒ）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１．２８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を６０℃で終夜加熱した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタノエートを得た。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 7.95(s, 1H), 7.80(s, 1H),
7.56-7.46(m, 2H), 7.32(t, J=7.7Hz, 2H), 7.18(s, 1H), 4.45-4.23(m, 2H),
4.17-3.98(m, 2H), 3.08(s, 3H), 2.91-2.76(m, 1H), 2.52-2.36(m, 1H), 1.66(s, 3H),
1.29-1.12(m, 3H). LC-MS M+H+ 351.1.
7.56-7.46 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.7Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.45-4.23 (m, 2H),
4.17-3.98 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.91-2.76 (m, 1H), 2.52-2.36 (m, 1H), 1.66 (s, 3H),
1.29-1.12 (m, 3H). LC-MS M + H + 351.1.
ステップＢ：（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ：１５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタノエート（１．２２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．２５８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌させた。混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸（０．８５５ｇ、７６％収率）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.20(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.53(d, J=7.4Hz, 2H), 7.32(t, J=7.7Hz,
2H), 7.15(s, 1H), 4.35-4.23(m, 1H), 4.20-4.08(m, 1H), 3.11(s, 3H), 2.71-2.57(m,
1H), 2.38-2.25(m, 1H), 1.50(s, 3H). LC-MS M+H+ 323.1.
Step B: (2R) -2-Methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) butanoic acid Ethyl (2R) in THF-H 2 O (15 mL: 15 mL) ) -2-Methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) butanoate (1.22 g, 3.48 mmol, 1 eq) was added to a solution of LiOH (0.258 g). 10.4 mmol, 3 eq) was added. The mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The mixture was acidified with 1M HCl and extracted with EtOAc. The organic layers were combined, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) butane. The acid (0.855 g, 76% yield) was obtained. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.4Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.7Hz,
2H), 7.15 (s, 1H), 4.35-4.23 (m, 1H), 4.20-4.08 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.71-2.57 (m,
1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 1.50 (s, 3H). LC-MS M + H + 323.1.
ステップＣ：（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸（０．８５５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０６ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ、３当量）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．６２１ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＡＴＵ（１．５４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌させた。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物混合物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離する４０ｇシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（６８５ｍｇ、６１％収率）を得た。LC-MS M-H 420.3.
Step C: (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide DMF ( Solution of (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) butanoic acid (0.855 g, 2.65 mmol, 1 eq) in 20 mL) DIPEA (1.06 g, 7.96 mmol, 1.45 mL, 3 eq), O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamine (0.621 g, 5.30 mmol, 2 eq) and HATU (1 .54 g, 3.98 mmol, 1.5 eq) was added. The reaction was allowed to stir at room temperature overnight. The mixture was diluted with EtOAc and water. The aqueous layer was extracted several times with EtOAc, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. The crude product mixture was purified by flash chromatography on a 40 g silica column eluting with 0-100% EtOAc / DCM to give (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4- Phenyl-1H-pyrazol-1-yl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (685 mg, 61% yield) was obtained. LC-MS MH 420.3.
ステップＤ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンアミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．６８５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ水性溶液）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨと共沸させて水を除去して、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンアミド（４９７ｍｇ、９１％収率）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.85-10.73(m, 1H), 10.30-10.18(m, 1H), 8.19(s, 1H), 7.86(s, 1H),
7.60-7.50(m, 2H), 7.32(t, J=7.7Hz, 2H), 7.15(s, 1H), 4.27-4.14(m, 1H),
4.10-3.95(m, 1H), 3.04(s, 3H), 2.79-2.63(m, 1H), 2.32-2.18(m, 1H), 1.46(s, 3H).
LC-MS M+H+ 338.0.
Step D: (2R) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) butanamide (2R) -2-in THF (20 mL) Methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (0.685 g, 1.62 mmol, 1 equivalent) ) Was added HCl (4M aqueous solution) and the reaction was allowed to stir at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, azeotroped with MeOH to remove water and (2R) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-pyrazole-1- Yl) butanamide (497 mg, 91% yield) was obtained as a white solid. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.85-10.73 (m, 1H), 10.30-10.18 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (s, 1H),
7.60-7.50 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.7Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.27-4.14 (m, 1H),
4.10-3.95 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 1H), 1.46 (s, 3H).
LC-MS M + H + 338.0.
（実施例７）
（２Ｒ）−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
(Example 7)
(2R) -4- (4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−シアノピラゾール（０．１５０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（１．３１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ヨウ化ナトリウム（０．０４８ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、０．２当量）および（Ｒ）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．５５５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を５０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ブフナー漏斗によって濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。濾液を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中で希釈した。水酸化リチウム（０．１１６ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、再度濃縮した。これにより、（２Ｒ）−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸を黄色油として生じさせ、これを粗製のまま次のステップに持ち越した。LC-MS M+H+ 272.2.
ステップＢ：（２Ｒ）−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の粗製（２Ｒ）−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．４９４ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、３当量）およびＣＤＭＴ（０．４２４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌させた。Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．２８３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を溶液に添加し、反応混合物を室温で追加で１時間撹拌させた。水（２０ｍＬ）を添加し、溶液を２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で抽出した。水性層を２−メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物混合物を、７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離する４０ｇシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２ステップにわたって１６５ｍｇ、２８％収率）を白色固体として得た。LC-MS M-H 369.4.
Step B: (2R) -4- (4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide 2- To a solution of crude (2R) -4- (4-cyano-1H-pyrazol-1-yl) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoic acid in methyltetrahydrofuran (20 mL) was added N-methylmorpholine (0 .494 g, 4.83 mmol, 3 eq) and CDMT (0.424 g, 2.42 mmol, 1.5 eq) were added. The solution was allowed to stir at room temperature for 1 hour. O-Tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamine (0.283 g, 2.42 mmol, 1.5 eq) was added to the solution and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature for an additional hour. Water (20 mL) was added and the solution was extracted with 2-methyltetrahydrofuran (100 mL). The aqueous layer was re-extracted with 2-methyltetrahydrofuran (150 mL) and the combined organic layers were washed with brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product mixture was purified by flash chromatography on a 40 g silica column eluting with 70-100% EtOAc / heptane to give (2R) -4- (4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)- 2-Methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (165 mg, 28% yield over 2 steps) was obtained as a white solid. LC-MS MH 369.4.
ステップＣ：（２Ｒ）−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．１６５ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１Ｍ溶液、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を濃縮し、５％〜９５％アセトニトリル／水に０．１％ギ酸調整剤を加えたものを勾配溶離溶媒として使用する逆相クロマトグラフィーシステムによって精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、（２Ｒ）−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（２１ｍｇ、１６％収率）を白色固体として生じさせた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47(s, 3H), 2.16-2.33(m, 1H), 2.59-2.80(m, 1H), 3.04(s, 3H),
3.96-4.17(m, 1H), 4.18-4.39(m, 1H), 8.05(s, 1H) 8.57(s, 1H), 9.24(br. s., 1H)
10.97(br. s., 1H). LC-MS M-H 285.3.
Step C: (2R) -4- (4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide (2R) -4-in EtOH (20 mL) A solution of (4-cyano-1H-pyrazol-1-yl) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (0.165 g, 0.445 mmol) To was added HCl (1M solution, 5 mL). The reaction mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated and purified by reverse phase chromatography system using 5% to 95% acetonitrile / water plus 0.1% formic acid modifier as the gradient elution solvent. The target fractions were combined and evaporated to give (2R) -4- (4-cyano-1H-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide (21 mg, 16% Yield) as a white solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.47 (s, 3H), 2.16-2.33 (m, 1H), 2.59-2.80 (m, 1H), 3.04 (s, 3H),
3.96-4.17 (m, 1H), 4.18-4.39 (m, 1H), 8.05 (s, 1H) 8.57 (s, 1H), 9.24 (br. S., 1H)
10.97 (br. S., 1H). LC-MS MH 285.3.
（実施例８）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド
(Example 8)
(2R) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (pyrazin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] butanamide
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン（０．１５７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．８７３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２．５当量）、硫酸ナトリウム（０．０３２ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、０．２当量）および（Ｒ）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．４ｇ １．３９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を５０℃で終夜加熱した。反応混合物を珪藻（ｄｉａｔｏｍａｔｅｏｕｓ）土のパッドで濾過した。濾液を真空で蒸発させた。粗生成物を、４０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート（０．３２０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。LC-MS M+H+ 353.2.
ステップＢ：（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ：１０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート（０．３２ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．２１７ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌させた。次いで、混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。固体を２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした。Ｎ−メチルモルホリン（０．１８５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．４当量）、続いてＣＤＭＴ（０．２７３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を１時間撹拌させた。Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．１８２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を追加で２時間撹拌させた。水（２０ｍＬ）を添加し、溶液を２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で抽出した。水性層を２−ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１８２ｍｇ、３３％収率）を得た。LC-MS M-H 424.1.
Step B: (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (pyrazin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-2 - yloxy) butanamide THF-H 2 O (20mL: 10mL) solution of ethyl (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (pyrazin-2-yl)-1H-pyrazole -1 To a solution of -yl] butanoate (0.32 g, 0.908 mmol) was added lithium hydroxide (0.217 g, 9.08 mmol, 10 eq). The mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The mixture was then acidified with 1M HCl and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The solid was dissolved in 2-methyltetrahydrofuran (20 mL). N-methylmorpholine (0.185 g, 1.81 mmol, 1.4 eq) was added followed by CDMT (0.273 g, 1.55 mmol, 1.2 eq). The reaction mixture was allowed to stir for 1 hour. O-Tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamine (0.182 g, 1.55 mmol, 1.2 eq) was added and the reaction mixture was allowed to stir for an additional 2 hours. Water (20 mL) was added and the solution was extracted with 2-MeTHF (100 mL). The aqueous layer was re-extracted with 2-MeTHF (150 mL) and the combined organic layers were washed with brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude was purified by flash chromatography eluting with 0-10% MeOH / EtOAC to give (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (pyrazin-2-yl)- 1H-pyrazol-1-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (182 mg, 33% yield) was obtained. LC-MS MH 424.1.
ステップＣ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．１８２ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を濃縮し、メタノールと共沸させて水を除去して、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド（１４２ｍｇ、９７％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49(s, 3H) 2.21-2.33(m, 1H) 2.68-2.80(m, 1H) 3.06(s, 3H)
4.05-4.15(m, 1H) 4.22-4.32(m, 1H) 8.12(s, 1H) 8.40(d, J=2.54Hz, 1H) 8.50(s, 1H)
8.54(dd, J=2.54, 1.56Hz, 1H) 8.96(d, J=1.56Hz, 1H) 10.93(br. s., 1H) 11.14(s,
1H) LC-MS M+H+ 340.1.
Step C: (2R) -N-Hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (pyrazin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] butanamide in EtOH (8 mL) (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (pyrazin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) To a solution of butanamide (0.182 g, 0.430 mmol) was added 1M HCl (15 mL). The reaction mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, azeotroped with methanol to remove water and (2R) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (pyrazin-2-yl)- 1H-pyrazol-1-yl] butanamide (142 mg, 97% yield) was obtained as an off-white solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.49 (s, 3H) 2.21-2.33 (m, 1H) 2.68-2.80 (m, 1H) 3.06 (s, 3H)
4.05-4.15 (m, 1H) 4.22-4.32 (m, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.40 (d, J = 2.54Hz, 1H) 8.50 (s, 1H)
8.54 (dd, J = 2.54, 1.56Hz, 1H) 8.96 (d, J = 1.56Hz, 1H) 10.93 (br. S., 1H) 11.14 (s,
1H) LC-MS M + H + 340.1.
（実施例９）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド
Example 9
(2R) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (quinoxalin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] butanamide
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン（０．４００ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（８．７３ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、２．５当量）、ヨウ化ナトリウム（０．０３２ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、０．２当量）および（Ｒ）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．４００ｇ １．３９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を５０℃で終夜加熱した。反応物を珪藻土のパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、粗製物を、４０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート（０．０７８ｇ、１４％収率）を無色油として得た。LC-MS M+H+ 403.1.
ステップＢ：（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタン酸
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ：１０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート（０．０７８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０４７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌させた。混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタン酸（０．０７２ｇ、９９％収率）を白色固体として得た。LC-MS M+H+ 375.1.
Step B: (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (quinoxalin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] butanoic acid THF-H 2 O (20 mL: 10 mL) ) Ethyl (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (quinoxalin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] butanoate (0.078 g, 0.19 mmol) To a solution of was added LiOH (0.047 g, 1.94 mmol, 10 eq). The mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The mixture was acidified with 1M HCl and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (quinoxalin-2-yl) -1H-pyrazole- 1-yl] butanoic acid (0.072 g, 99% yield) was obtained as a white solid. LC-MS M + H + 375.1.
ステップＣ：（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸（０．０７６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３４ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、１．４当量）、続いてＣＤＭＴ（０．０４９ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を１時間撹拌させた。Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．０３３ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応物を追加で２時間撹拌させた。水（２０ｍＬ）を添加し、溶液を２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で抽出した。水性層を２−ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料を、１００％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（５４ｍｇ、４９％収率）とした。LC-MS M-H 472.5.
Step C: (2R) -2-Methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (quinoxalin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-2 -Yloxy) butanamide (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) butanoic acid (0.076 g, in 2-methyltetrahydrofuran (20 mL) 0.23 mmol) solution was added N-methylmorpholine (0.034 g, 0.328 mmol, 1.4 eq) followed by CDMT (0.049 g, 0.281 mmol, 1.2 eq). The reaction mixture was allowed to stir for 1 hour. O-Tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamine (0.033 g, 0.281 mmol, 1.2 eq) was added and the reaction was allowed to stir for an additional 2 hours. Water (20 mL) was added and the solution was extracted with 2-methyltetrahydrofuran (100 mL). The aqueous layer was re-extracted with 2-MeTHF (150 mL) and the combined organic layers were washed with brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography eluting with 100% ethyl acetate to give (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (quinoxalin-2-yl) -1H-pyrazole. -1-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (54 mg, 49% yield). LC-MS MH 472.5.
ステップＤ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．６８５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨと共沸させて水を除去して、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド（３８ｍｇ、８６％収率）を薄黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51(s, 3H) 2.26-2.37(m, 1H) 2.72-2.85(m, 1H) 3.07(s, 3H) 4.10-4.20(m,
1H) 4.27-4.38(m, 1H) 7.73(s, 1H) 7.80(s, 1H) 7.98(d, J=8.39Hz, 1H) 8.02(d,
J=0.78Hz, 1H) 8.31(s, 1H) 8.72(s, 1H) 9.30(s, 1H) 10.23(s, 1H) 11.01(br. s.,
1H). LC-MS M+H+ 390.1.
Step D: (2R) -N-Hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (quinoxalin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] butanamide in EtOH (8 mL) (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (quinoxalin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) To a solution of butanamide (0.685 g, 1.62 mmol, 1 eq) was added 1M HCl (4 mL). The reaction mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, azeotroped with MeOH to remove water and (2R) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (quinoxalin-2-yl)- 1H-pyrazol-1-yl] butanamide (38 mg, 86% yield) was obtained as a pale yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.51 (s, 3H) 2.26-2.37 (m, 1H) 2.72-2.85 (m, 1H) 3.07 (s, 3H) 4.10-4.20 (m,
1H) 4.27-4.38 (m, 1H) 7.73 (s, 1H) 7.80 (s, 1H) 7.98 (d, J = 8.39Hz, 1H) 8.02 (d,
J = 0.78Hz, 1H) 8.31 (s, 1H) 8.72 (s, 1H) 9.30 (s, 1H) 10.23 (s, 1H) 11.01 (br. S.,
1H). LC-MS M + H + 390.1.
（実施例１０）
（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
(Example 10)
(2R) -4- [4- (1,3-Benzoxazol-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール（０．２５０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）、ヨウ化ナトリウム（０．０４１ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、０．２当量）および（Ｒ）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．５０４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を５０℃で終夜加熱した。反応混合物を珪藻土のパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、粗製物を、１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．４８２ｇ、９１％収率）を白色固体として得た。LC-MS M+H+ 392.1.
ステップＢ：（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ：１０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．４８２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．２９５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌させた。混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（０．４２０ｇ、９４％収率）を白色固体として得た。LC-MS M+H+ 364.1.
Step B: (2R) -4- [4- (1,3-Benzoxazol-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoic acid THF / H 2 Ethyl (2R) -4- [4- (1,3-benzoxazol-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -2-methyl-2- (methylsulfonyl) in O (20 mL: 10 mL) To a solution of butanoate (0.482 g, 1.23 mmol) was added lithium hydroxide (0.295 g, 12.3 mmol, 10 eq). The mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The mixture was acidified with 1M HCl and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to (2R) -4- [4- (1,3-benzoxazol-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -2. -Methyl-2- (methylsulfonyl) butanoic acid (0.420 g, 94% yield) was obtained as a white solid. LC-MS M + H + 364.1.
ステップＣ：（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
２−ＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（０．４２０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１６５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．４当量）、続いてＣＤＭＴ（０．２４４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を１時間撹拌させた。Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．１６２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応物を追加で２時間撹拌させた。水（２０ｍＬ）を添加し、溶液を２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で抽出した。水性層を２−ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料を、３０％〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（４１０ｍｇ、７７％収率）を無色油として生じさせた。LC-MS M-H 461.3.
Step C: (2R) -4- [4- (1,3-Benzoxazol-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro- 2H-pyran-2-yloxy) butanamide (2R) -4- [4- (1,3-benzoxazol-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -2- in 2-MeTHF (30 mL) A solution of methyl-2- (methylsulfonyl) butanoic acid (0.420 g, 1.16 mmol) was added to N-methylmorpholine (0.165 g, 1.62 mmol, 1.4 eq) followed by CDMT (0.244 g, 1.39 mmol, 1.2 eq) was added. The reaction mixture was allowed to stir for 1 hour. O-Tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamine (0.162 g, 1.39 mmol, 1.2 eq) was added and the reaction was allowed to stir for an additional 2 hours. Water (20 mL) was added and the solution was extracted with 2-MeTHF (100 mL). The aqueous layer was re-extracted with 2-MeTHF (150 mL) and the combined organic layers were washed with brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography eluting with 30% to 100% ethyl acetate / heptane to give (2R) -4- [4- (1,3-benzoxazol-2-yl) -1H-pyrazole- 1-yl] -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (410 mg, 77% yield) was produced as a colorless oil. LC-MS MH 461.3.
ステップＤ：（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．４１０ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を濃縮し、５％〜９５％アセトニトリル／水に０．１％ギ酸調整剤を加えたものを使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１２０ｍｇ、３６％収率）を薄桃色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50(s, 3H) 2.21-2.40(m, 1H) 2.70-2.87(m, 1H) 3.06(s, 3H)
4.03-4.21(m, 1H) 4.26-4.51(m, 1H) 7.27-7.44(m, 2H) 7.63-7.78(m, 2H) 8.14(s, 1H)
8.64(s, 1H) 9.23(br. s., 1H) 10.99(br. s., 1H) LC-MS M+H+ 379.1.
Step D: (2R) -4- [4- (1,3-Benzoxazol-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide EtOH (2R) -4- [4- (1,3-Benzoxazol-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (40 mL) To a solution of tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (0.410 g, 0.886 mmol) was added 1M HCl (20 mL). The reaction mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated and purified by reverse phase chromatography using 5% to 95% acetonitrile / water plus 0.1% formic acid modifier. The target fractions were combined and evaporated to give (2R) -4- [4- (1,3-benzoxazol-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2 -(Methylsulfonyl) butanamide (120 mg, 36% yield) was obtained as a light pink solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.50 (s, 3H) 2.21-2.40 (m, 1H) 2.70-2.87 (m, 1H) 3.06 (s, 3H)
4.03-4.21 (m, 1H) 4.26-4.51 (m, 1H) 7.27-7.44 (m, 2H) 7.63-7.78 (m, 2H) 8.14 (s, 1H)
8.64 (s, 1H) 9.23 (br. S., 1H) 10.99 (br. S., 1H) LC-MS M + H + 379.1.
（実施例１１）
（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
(Example 11)
(2R) -4- {4-[(3-Cyanophenyl) ethynyl] -1H-pyrazol-1-yl} -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−エチニルベンゾニトリル（０．２５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、２．５当量）、ヨウ化ナトリウム（０．０３８ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、０．２当量）および（Ｒ）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．４７２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を５０℃で終夜加熱した。反応混合物を珪藻土のパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、粗材料を、１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．４１５ｇ、８２％収率）を白色固体として得た。LC-MS M+H+ 400.2.
ステップＢ：（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ：１０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．４１５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．２４９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。次いで、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（０．３６０ｇ、９３％収率）を白色固体として得た。LC-MS M+H+ 372.1.
Step B: (2R) -4- {4-[(3-cyanophenyl) ethynyl] -1H-pyrazol-1-yl} -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoic acid THF-H 2 O (20 mL) : Ethyl (2R) -4- {4-[(3-cyanophenyl) ethynyl] -1H-pyrazol-1-yl} -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanoate (0.415 g, 10 mL) 1.04 mmol) solution was added lithium hydroxide (0.249 g, 10.4 mmol, 10 eq). The reaction mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The reaction mixture was then acidified with 1M HCl and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to (2R) -4- {4-[(3-cyanophenyl) ethynyl] -1H-pyrazol-1-yl} -2-methyl- 2- (Methylsulfonyl) butanoic acid (0.360 g, 93% yield) was obtained as a white solid. LC-MS M + H + 372.1.
ステップＣ：（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
２−ＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（０．３６０ｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１３９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．４当量）、続いてＣＤＭＴ（０．２０４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を１時間撹拌させた。Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．１３６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を追加で２時間撹拌させた。水（２０ｍＬ）を添加し、溶液を２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で抽出した。水性層を２−ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、３０％〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２０９ｍｇ、４６％収率）を無色油として生じさせた。LC-MS M-H 469.3.
Step C: (2R) -4- {4-[(3-Cyanophenyl) ethynyl] -1H-pyrazol-1-yl} -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran 2-yloxy) butanamide (2R) -4- {4-[(3-cyanophenyl) ethynyl] -1H-pyrazol-1-yl} -2-methyl-2- (methyl) in 2-MeTHF (30 mL) A solution of (sulfonyl) butanoic acid (0.360 g, 0.969 mmol) was added to N-methylmorpholine (0.139 g, 1.36 mmol, 1.4 eq) followed by CDMT (0.204 g, 1.16 mmol, 1. 2 equivalents) was added. The reaction mixture was allowed to stir for 1 hour. O-Tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamine (0.136 g, 1.16 mmol, 1.2 eq) was added and the reaction mixture was allowed to stir for an additional 2 hours. Water (20 mL) was added and the solution was extracted with 2-MeTHF (100 mL). The aqueous layer was re-extracted with 2-MeTHF (150 mL) and the combined organic layers were washed with brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude was purified by flash chromatography eluting with 30% to 100% ethyl acetate / heptane to give (2R) -4- {4-[(3-cyanophenyl) ethynyl] -1H-pyrazol-1-yl. } -2-Methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (209 mg, 46% yield) was produced as a colorless oil. LC-MS MH 469.3.
ステップＤ：（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．２０９ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ中に戻し、再度濃縮して、（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１６０ｍｇ、９３％収率）を白色固体として得た。
1H
NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46(s, 3H),
2.18-2.30(m, 1H), 2.64-2.77(m, 1H), 3.05(s, 3H), 4.04-4.12(m, 1H), 4.17-4.28(m,
1H), 7.55-7.63(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.76-7.86(m, 2H), 7.91-7.96(m, 1H), 8.18(s,
1H),10.89-11.04(m, 1H). LC-MS M+H+ 387.1.
Step D: (2R) -4- {4-[(3-Cyanophenyl) ethynyl] -1H-pyrazol-1-yl} -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide EtOH (40 mL) (2R) -4- {4-[(3-cyanophenyl) ethynyl] -1H-pyrazol-1-yl} -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran- To a solution of 2-yloxy) butanamide (0.209 g, 0.444 mmol) was added 1M HCl (20 mL). The reaction was allowed to stir at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, reconstituted in MeOH and concentrated again to (2R) -4- {4-[(3-cyanophenyl) ethynyl] -1H-pyrazol-1-yl} -N-hydroxy-2- Methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide (160 mg, 93% yield) was obtained as a white solid.
1 H
NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.46 (s, 3H),
2.18-2.30 (m, 1H), 2.64-2.77 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.17-4.28 (m,
1H), 7.55-7.63 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.76-7.86 (m, 2H), 7.91-7.96 (m, 1H), 8.18 (s,
1H), 10.89-11.04 (m, 1H) .LC-MS M + H + 387.1.
（実施例１２）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド
(Example 12)
(2R) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4- [4- (1,3-oxazol-2-yl) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} butanamide
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３．３６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ヨウ化ナトリウム（０．１２４ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ、０．２当量）および（Ｒ）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１．５４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を５０℃で終夜加熱した。反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物を、１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート（０．８１０ｇ、４９％収率）を白色固体として得た。LC-MS M+H+ 401.3.
ステップＢ：（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸
マイクロ波反応器バイアル内、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾール（０．１１８ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、炭酸カリウム（０．２１４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）およびパラジウムテトラキス（０．１１７ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器内、１２０℃で５分間照射した。バイアルを室温に冷却させ、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。次いで、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を分離し、６Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸（０．１２５ｇ、６４％収率）を白色固体として得た。LC-MS M+H+ 390.1.
Step B: (2R) -2-Methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4- [4- (1,3-oxazol-2-yl) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} butanoic acid In a microwave reactor vial, ethyl (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,2, in MeOH (2.5 mL). To a solution of 3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] butanoate (0.2 g, 0.5 mmol) was added 2- (4-bromophenyl) -1,3-oxazole (0. 118 g, 0.525 mmol, 1.05 eq), potassium carbonate (0.214 g, 1.5 mmol, 3 eq) and palladium tetrakis (0.117 g, 0.1 mmol, 0.2 eq) were added. The reaction mixture was irradiated in a microwave reactor at 120 ° C. for 5 minutes. The vial was allowed to cool to room temperature and a solution of lithium hydroxide (0.036 g, 1.5 mmol, 3 eq) in water (2 mL) was added. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 1 hour. The mixture was then washed with ethyl acetate (100 mL) and 1M sodium hydroxide (50 mL). The aqueous layer was separated and acidified to pH 1 with 6M HCl. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4- [4- (1,3-oxazol-2-yl). Phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} butanoic acid (0.125 g, 64% yield) was obtained as a white solid. LC-MS M + H + 390.1.
ステップＣ：（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸（０．１２５ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−メチルモルホリン（０．０４６ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１．４当量）、続いてＣＤＭＴ（０．０６８ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を１時間撹拌させた。Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．０４５ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を追加で２時間撹拌させた。水（２０ｍＬ）を添加し、溶液を２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で抽出した。水性層を２−ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料を、５０％〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（３１ｍｇ、２０％収率）を無色油として生じさせた。LC-MS M-H 487.5.
Step C: (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4- [4- (1,3-oxazol-2-yl) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} -N -(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4- [4- (1,3- To a solution of oxazol-2-yl) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} butanoic acid (0.125 g, 0.321 mmol), n-methylmorpholine (0.046 g, 0.449 mmol, 1.4 eq) This was followed by the addition of CDMT (0.068 g, 0.385 mmol, 1.2 eq). The reaction was allowed to stir for 1 hour. O-Tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamine (0.045 g, 0.385 mmol, 1.2 eq) was added and the reaction mixture was allowed to stir for an additional 2 hours. Water (20 mL) was added and the solution was extracted with 2-MeTHF (100 mL). The aqueous layer was re-extracted with 2-MeTHF (150 mL) and the combined organic layers were washed with brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography eluting with 50% to 100% ethyl acetate / heptane to give (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4- [4- (1, 3-Oxazol-2-yl) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (31 mg, 20% yield) was produced as a colorless oil. LC-MS MH 487.5.
ステップＤ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．０３１ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を濃縮し、５％〜９５％アセトニトリル／水に０．１％ギ酸調整剤を加えたものを使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド（６ｍｇ、２０％収率）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.22-1.30(m, 3H), 2.44-2.59(m, 1H),
2.76-2.92(m, 1H), 2.94-3.11(m, 3H), 4.19-4.45(m, 2H), 7.23(s, 1H), 7.45-7.56(m,
2H), 7.66-7.74(m, 2H), 7.80-7.86(m, 1H), 7.93-8.06(m, 2H). LC-MS M+H+
405.1.
Step D: (2R) -N-Hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4- [4- (1,3-oxazol-2-yl) phenyl] -1H-pyrazole-1- Yl} butanamide (2R) -2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4- [4- (1,3-oxazol-2-yl) phenyl] -1H-pyrazole-in EtOH (20 mL) To a solution of 1-yl} -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (0.031 g, 0.063 mmol) was added 6M HCl (5 mL). The reaction mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated and purified by reverse phase chromatography using 5% to 95% acetonitrile / water plus 0.1% formic acid modifier. The target fractions were combined and evaporated to (2R) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4- [4- (1,3-oxazol-2-yl) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} butanamide (6 mg, 20% yield) was obtained as a white solid. 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 1.22-1.30 (m, 3H), 2.44-2.59 (m, 1H),
2.76-2.92 (m, 1H), 2.94-3.11 (m, 3H), 4.19-4.45 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.45-7.56 (m,
2H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.93-8.06 (m, 2H). LC-MS M + H +
405.1.
（実施例１３）
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミド
(Example 13)
N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) butanamide
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＰｈ３（７７８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）、イミダゾール（２０３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．１当量）およびヨウ素（７５３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。有機層を１Ｎ ＨＣｌで抽出した。次いで、合わせた酸抽出物を固体炭酸ナトリウムでｐＨ約８に調整した。水性層をＥｔ２Ｏで２回抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、１−（２−ヨードエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（６２３ｍｇ、７８％収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS M+H+ 298.9.
ステップＢ：エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノエート
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のエチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート（３７７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１当量）および１−（２−ヨードエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（６２３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を室温で終夜、次いで４５℃でさらに２４時間撹拌させた。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物混合物を、ヘプタン中１０〜９５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノエート（３３５ｍｇ、４６％収率）を得た。LC-MS M+H+ 351.1.
Step B: Ethyl 2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) butanoate Ethyl 2- (methylsulfonyl) propanoate (377 mg, 2.DM) in DMF (7 mL). To a solution of 09 mmol, 1 eq) and 1- (2-iodoethyl) -4-phenyl-1H-imidazole (623 mg, 2.09 mmol, 1 eq), Cs 2 CO 3 (1.70 g, 5.22 mmol, 2. 5 equivalents) was added and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature overnight and then at 45 ° C. for an additional 24 hours. EtOAc was added and the mixture was washed with water. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The crude product mixture was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 10-95% ethyl acetate in heptane to give ethyl 2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H- Imidazol-1-yl) butanoate (335 mg, 46% yield) was obtained. LC-MS M + H + 351.1.
ステップＣ：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（４：１：１）中のエチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノエート（３３５ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌させた。反応物を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、６ｇ ＭＣＸカラムに装填した。カラムを１カラム体積の水および２カラム体積のＭｅＯＨで洗浄した。洗浄液を廃棄した。次いで、カラムをメタノール中０．５Ｎ ＮＨ３で溶離した。溶離液を濃縮して、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン酸（３０４ｍｇ、９８％収率）を得た。LC-MS M+H+ 323.4.
Step C: 2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) butanoic acid ethyl 2-methyl-in THF / MeOH / water (4: 1: 1) To a solution of 2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) butanoate (335 mg, 0.956 mmol, 1 eq) was added lithium hydroxide monohydrate (160 mg, 3.82 mmol). 4 equivalents) was added and the mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The reaction was diluted with 1N HCl and loaded onto a 6 g MCX column. The column was washed with 1 column volume of water and 2 column volumes of MeOH. The cleaning solution was discarded. The column was then eluted with 0.5N NH 3 in methanol. The eluent was concentrated to give 2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) butanoic acid (304 mg, 98% yield). LC-MS M + H + 323.4.
ステップＤ：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン酸（３０４．６ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（１７２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、０．２３７ｍＬ、１．８０当量）、ＥＤＣＩ（２５４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．４当量）、ＨＯＢＴ（２６０ｍｇ １．７０ｍｍｏｌ、１．８０当量）およびＯ−テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イルヒドロキシルアミン（１６６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。水性層をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物混合物をシリカゲルに吸収させ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｒｏｇｒａｐｈｙ）によって精製して、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２４ｍｇ、６％収率）を得た。LC-MS M+H+ 422.6.
Step D: 2-Methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide in DCM (10 mL) To a solution of 2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) butanoic acid (304.6 mg, 0.945 mmol, 1 eq) was added TEA (172 mg, 1. 70 mmol, 0.237 mL, 1.80 equiv), EDCI (254 mg, 1.32 mmol, 1.4 equiv), HOBT (260 mg 1.70 mmol, 1.80 equiv) and O-tetrahydro-2-H-pyran-2 -Ylhydroxylamine (166 mg, 1.42 mmol, 1.5 eq) was added. The reaction was allowed to stir at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with DCM and water. The aqueous layer was extracted several times with DCM and the combined organic layers were dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. The crude product mixture is absorbed onto silica gel and purified by flash chromatography on silica gel eluting with an EtOAc-heptane gradient to give 2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl- 1H-imidazol-1-yl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (24 mg, 6% yield) was obtained. LC-MS M + H + 422.6.
ステップＥ：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミド
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２４．３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．２９０ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌させた。ＭｅＯＨ（１００ｕＬ）を混合物に添加した。次いで、混合物を濃縮乾固して、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミド（８．１ｍｇ、３７％収率）を得た。LC-MS M+H+ 338.5.
Step E: N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) butanamide 2-methyl-2- (methylsulfonyl) in DCM (4 mL) To a solution of -4- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (24.3 mg, 0.058 mmol, 1 equiv) in 4M in dioxane. HCl (0.290 mL, 1.16 mmol, 20 eq) was added. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 5 minutes. MeOH (100 uL) was added to the mixture. The mixture was then concentrated to dryness to give N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) butanamide (8.1 mg, 37% yield). ) LC-MS M + H + 338.5.
（実施例１４）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド
(Example 14)
(2R) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl) butanamide
2H), 7.48-7.39(m, 2H), 7.35-7.25(m, 1H), 4.59-4.43(m, 1H), 4.38-4.20(m, 1H),
3.06(s, 3H), 2.88-2.71(m, 1H), 2.39-2.27(m, 1H), 1.52(s, 3H). LC-MS M+H+ 339.2.
2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 1H), 4.59-4.43 (m, 1H), 4.38-4.20 (m, 1H),
3.06 (s, 3H), 2.88-2.71 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H), 1.52 (s, 3H). LC-MS M + H + 339.2.
（実施例１５）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
(Example 15)
(2R) -N-hydroxy-2-methyl-4- (5-methyl-4-phenyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanamide
トルエン（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（２５８０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、プロパ−１−イン−１−イルベンゼン（１２００ｍｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、１当量）および３００ｍｇの「Ｒｕ触媒」、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）［ＣＡＳ９２３６１−４９−４］を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、次いで室温で２日間静置させた。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、位置異性生成物エチル（２Ｒ）−２−メチル−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエートおよびエチル（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエートの混合物を得た。
ステップＢ：（２Ｒ）−２−メチル−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−２−メチル−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエートおよびエチル（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物の溶液に、ＬｉＯＨ（０．４１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
Step B: (2R) -2-methyl-4- (5-methyl-4-phenyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanoic acid THF (5 mL) and Ethyl (2R) -2-methyl-4- (5-methyl-4-phenyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanoate and ethyl in water (1 mL) (2R) -2-Methyl-4- (4-methyl-5-phenyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanoate (150 mg, 0.41 mmol, 1 equivalent) LiOH (0.41 mmol, 1 eq) was added to a solution of the mixture of) and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The reaction mixture was acidified with 1M HCl and extracted with CH 2 Cl 2 . The organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated and the crude product was used in the next step without further purification.
ステップＣ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸および（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１１５ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（６５．５ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＤＭＴ（５９．９ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌させ、次いでＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（３９．９ｍｇ ０．３４１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を室温で２日間撹拌させた。カップリング反応が完了したら（ＬＣ−ＭＳモニタリングによって観察されるように）、１ｍＬのＴＦＡを添加し、混合物を室温で３時間撹拌させた。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１４ｍｇ）を、対応する位置異性体（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドとの１０：１混合物として得た。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.61-7.67(m, 2H), 7.43-7.50(m, 2H),
7.38(d, J=7.42Hz, 1H), 4.51-4.63(m, 1H), 4.36-4.48(m, 1H), 3.06(s, 3H),
2.85-2.93(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.43(ddd, J=13.42, 10.10, 5.37Hz, 1H), 1.72(s,
3H). LC-MS M+H+ 353.1.
Step C: (2R) -N-hydroxy-2-methyl-4- (5-methyl-4-phenyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanamide THF ( (2R) -2-methyl-4- (5-methyl-4-phenyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanoic acid and (2R) in 5 mL) Of 2-methyl-4- (4-methyl-5-phenyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanoic acid (115 mg, 0.341 mmol, 1 equivalent) To the solution was added N-methylmorpholine (65.5 mg, 0.341 mmol, 1 eq) and CDMT (59.9 mg, 0.341 mmol, 1 eq). The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 1 hour, then O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamine (39.9 mg 0.341 mmol, 1 eq) was added and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 2 days. . When the coupling reaction was complete (as observed by LC-MS monitoring), 1 mL of TFA was added and the mixture was allowed to stir at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated and purified by HPLC to give (2R) -N-hydroxy-2-methyl-4- (5-methyl-4-phenyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)- 2- (Methylsulfonyl) butanamide (14 mg) was added to the corresponding regioisomer (2R) -N-hydroxy-2-methyl-4- (4-methyl-5-phenyl-1H-1,2,3-triazole- Obtained as a 10: 1 mixture with 1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanamide. 1 H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 7.61-7.67 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H),
7.38 (d, J = 7.42Hz, 1H), 4.51-4.63 (m, 1H), 4.36-4.48 (m, 1H), 3.06 (s, 3H),
2.85-2.93 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.43 (ddd, J = 13.42, 10.10, 5.37Hz, 1H), 1.72 (s,
3H). LC-MS M + H + 353.1.
（実施例１６）
（２Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
(Example 16)
(2R) -4- [4- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide
J=8.6Hz, 1H), 7.15(d, J=2.5Hz, 1H), 7.09-7.02(m, 1H), 4.85-4.73(m, 1H),
4.71-4.57(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.07(s, 4H), 2.63-2.50(m, 1H), 1.69(s, 3H).
LC-MS M+H+ 403.1.
J = 8.6Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 4.85-4.73 (m, 1H),
4.71-4.57 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 2.63-2.50 (m, 1H), 1.69 (s, 3H).
LC-MS M + H + 403.1.
（実施例１７〜２４） (Examples 17 to 24)
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１）中の（２Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１当量）および適当なアルキン（２当量）の溶液に、ＣｕＳＯ４（０．４当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（１当量）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌させた。次いで、反応混合物を濾過して固体を除去し、１Ｍ ＨＣｌ溶液を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を濃縮乾固した。粗生成物混合物をＨＰＬＣによって精製した。
(2R) -4-azido-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butanamide (1 eq) in EtOH / H 2 O (5: 1) and To a solution of the appropriate alkyne (2 eq) was added CuSO 4 (0.4 eq) and sodium ascorbate (1 eq). The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was then filtered to remove solids and 1M HCl solution was added. After stirring at room temperature for 3 hours, the mixture was concentrated to dryness. The crude product mixture was purified by HPLC.
（実施例２５〜３９） (Examples 25-39)
（実施例４０〜９２） (Examples 40 to 92)
一般的手順１（ヘテロ原子を持たない臭化アリール用）
２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミドの溶液（６００ｕｌのＤＭＦ中０．１６Ｍ溶液、１００μＭ、１当量）に、臭化アリール（１００ｕＭ、１当量）を添加した。Ｋ２ＣＯ３（約４０ｍｇ、約３００ｕｍｏｌ、約３．０当量）および水（６０ｕＬ）を各バイアルに添加した。混合物を窒素でパージし、次いでＰｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ ＢＩＮＡＰ３０（ＭＦＣＤ０７７８５４９８、０．３ｍｍｏｌ／ｇ Ｐｄ装填、Ｐｄ／ＢＩＮＡＰ＝１．０／０．２５、５０ｍｇ、１５μｍｏｌ、０．１５当量）をＮ２流下で各バイアルに添加した。バイアルを密封し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（または、ＤＣＭへの溶解度が不十分な場合には、ＭｅＯＨ）に溶解した。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３００μＬ）を添加し、混合物を３０℃で２時間振とうさせた。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製した。
General procedure 1 (for aryl bromides without heteroatoms)
2-Methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane- To a solution of 2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] butanamide (600 ul 0.16 M solution in DMF, 100 μM, 1 eq) was added aryl bromide (100 uM, 1 eq). K 2 CO 3 (about 40 mg, about 300 umol, about 3.0 eq) and water (60 uL) were added to each vial. The mixture was purged with nitrogen and then Pd (II) EnCat BINAP30 (MFCD07785498, 0.3 mmol / g Pd loaded, Pd / BINAP = 1.0 / 0.25, 50 mg, 15 μmol, 0.15 eq) under N 2 flow. To each vial. The vial was sealed and heated at 80 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was dissolved in DCM (or MeOH if solubility in DCM was insufficient). 4M HCl in dioxane (300 μL) was added and the mixture was shaken at 30 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness and the crude product was purified by HPLC.
一般的手順２（ヘテロ原子を含有する臭化アリール用）
２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミドの溶液（８００ｕＬのジオキサン中０．１６５Ｍ溶液、１００μＭｏｌ、１当量）に、Ｃｓ２ＣＯ３（約６５ｍｇ、約２００ｕｍｏｌ、約２．０当量）および１００μＬの水を添加した。バイアルを窒素でパージし、次いでＰｄ−１１８触媒（約１．５ｍｇ、約２μｍｏｌ、約０．０２当量）をＮ２流下で各バイアルに添加した。バイアルを密封し、８０℃で１６時間加熱した。混合物の水性分を除去し、有機分を濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（または、ＤＣＭへの溶解度が不十分である場合には、ＭｅＯＨ）に溶解した。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３００μＬ）を添加し、混合物を３０℃で２時間振とうさせた。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製した。
General procedure 2 (for aryl bromides containing heteroatoms)
2-Methyl-2- (methylsulfonyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane- To a solution of 2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] butanamide (800 uL 0.165 M solution in dioxane, 100 μMol, 1 eq), Cs 2 CO 3 (about 65 mg, about 200 umol, about 2.0 eq) And 100 μL of water was added. The vials were purged with nitrogen and then Pd-118 catalyst (about 1.5 mg, about 2 μmol, about 0.02 eq) was added to each vial under N 2 flow. The vial was sealed and heated at 80 ° C. for 16 hours. The aqueous portion of the mixture was removed and the organic portion was concentrated to dryness. The residue was dissolved in DCM (or MeOH if solubility in DCM was insufficient). 4M HCl in dioxane (300 μL) was added and the mixture was shaken at 30 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness and the crude product was purified by HPLC.
生物学的実施例
化合物の生物学的活性を評価するために、選択されたインビトロアッセイを選択された式Ｉの化合物に対して行った。アッセイの１つは、グラム陰性細菌の外膜の構成成分であるリポ多糖、ＬＰＳの合成を妨害する化合物の能力を測定するものであった。この合成の妨害は細菌にとって致死的である。アッセイにより、ＬＰＳの生合成経路における最初の酵素であるＬｐｘＣを阻害する化合物の能力（ＩＣ５０として測定される）を決定した。加えて、数種の細菌についてＭＩＣ（最小発育阻止濃度）を決定した。具体的なプロトコールを以下に記述する。
Biological Examples To assess the biological activity of compounds, selected in vitro assays were performed on selected compounds of formula I. One assay measured the ability of compounds to interfere with the synthesis of lipopolysaccharide, LPS, a component of the outer membrane of Gram-negative bacteria. This interference with synthesis is lethal to bacteria. The assay determined the ability of compounds (measured as IC 50 ) to inhibit LpxC, the first enzyme in the LPS biosynthetic pathway. In addition, the MIC (Minimum Inhibitory Concentration) was determined for several bacteria. The specific protocol is described below.
Ａ）ＩＣ５０アッセイ、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）由来のＬｐｘＣ酵素（ＰＡ ＬｐｘＣ酵素ＩＣ５０として表示される）：
ＬｐｘＣ酵素アッセイにおけるＩＣ５０の決定は、ＢｉｏＴｒｏｖｅラピッドファイア（ＲａｐｉｄＦｉｒｅ）ＨＴＳ質量分析（ａ Ｎｅｗ Ｌｅａｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙおよびｂ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ、ｃ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ ０７０３３（ＢｉｏＴｒｏｖｅ，Ｉｎｃ．１２ Ｇｉｌｌ Ｓｔ．、Ｓｕｉｔｅ ４０００、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ ０１８０１）を使用し、Ｍａｌｉｋｚａｙらによって２００６ Ｐｏｓｔｅｒ、Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ＬｐｘＣ（ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｍｙｒｉｓｔｏｙｌ）−ＧｌｃＮＡｃ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）に記述されているものと同様の様式で行った。手短に述べると、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）過剰発現細菌から精製した緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＬｐｘＣ酵素（０．１ｎＭ）を、０．５ｕＭのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８．０を含有する５０ｕｌの最終体積で、阻害化合物の存在下および非存在下、２５℃でインキュベートした。１時間の終わりに、５ｕｌの１Ｎ ＨＣｌを添加して酵素反応を停止させ、プレートを遠心分離し、次いで、ＢｉｏＴｒｏｖｅラピッドファイアＨＴＭＳ質量分析システムで処理した。パーセント変換値からＩＣ５０値を算出する際には、無酵素対照を使用した。
A) IC 50 assay, LpxC enzyme from P. aeruginosa (denoted as PA LpxC enzyme IC 50 ):
IC 50 determinations in the LpxC enzyme assay were determined using BioTrave Rapidfire (RapidFire) HTS Mass Spectrometry (a New Lead Discovery, b Inflammation and Infectious Discovery, c Structural ChemistryPetro, 12 Gill St., Suite 4000, Woburn, MA 01801) and by Malikzay et al. Briefly, Pseudomonas aeruginosa LpxC enzyme (0.1 nM) purified from E. coli overexpressing bacteria was treated with 0.5 uM. In a final volume of 50 ul containing UDP-3-O- (R-3-hydroxydecanoyl) -N-acetylglucosamine, 1 mg / mL BSA and 50 mM sodium phosphate buffer, pH 8.0, the inhibitor compound Incubated in the presence and absence at 25 ° C. At the end of 1 hour, 5 ul of 1N HCl was added to stop the enzyme reaction, the plate was centrifuged, and then processed on a BioTrobe Rapidfire HTMS mass spectrometer system The enzyme-free control was used when calculating the IC 50 value from the percent conversion value. It was.
Ｂ）ＭＩＣ決定：実施例において記述されている化合物のインビトロ抗菌活性を、米国臨床検査標準協議会（ＣＬＳＩ）指針に従い最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験によって評価した。Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；認可標準−第８版．ＣＬＳＩ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ８［ＩＳＢＮ １−５６２３８−６８９−１］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、９４０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ １４００、Ｗａｙｎｅ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９０８７−１８９８ ＵＳＡ、２００６；また、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＣＬＳＩ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ１００−Ｓ２０［ＩＳＢＮ１−５６２３８−７１６−２］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅを参照されたい。 B) MIC determination: The in vitro antibacterial activity of the compounds described in the examples was evaluated by a minimum inhibitory concentration (MIC) test according to the US Clinical Laboratory Standards Council (CLSI) guidelines. Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Authorized Standards-8th Edition. CLSI document M7-A8 [ISBN 1-56238-689-1]. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2006; and Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twentieth Information Supplement. CLSI document M100-S20 [ISBN1-56238-716-2]. See Clinical and Laboratory Standards Institute.
ＭＩＣ決定は、化合物の抗菌活性を評価するための標準的な実験室的方法である。ＭＩＣは、終夜インキュベーションの後に細菌の可視の増殖を阻害する最低薬物濃度を表す。ＭＩＣ値を決定するために、様々な薬物濃度（例えば、０．０６μｇ／ｍＬから６４μｇ／ｍＬ）を定められた細菌株とともにインキュベートする。典型的には、薬物濃度範囲を２倍増分（例えば、０．０６μｇ／ｍＬ、０．１２μｇ／ｍＬ、０．２５μｇ／ｍＬ、０．５０μｇ／ｍＬ、１．０μｇ／ｍＬ等）に分け、種々の薬物濃度を、ほぼ同じ数の細菌とともにすべて個々に終夜インキュベートする。次いで、各濃度における薬物効果を視覚的に調査し、薬物無しの対照と比較して細菌増殖を阻害した最低薬物濃度を同定することにより、ＭＩＣを決定する。典型的には、細菌は、ＭＩＣよりも低い薬物濃度では増殖し続け、ＭＩＣ以上の濃度では増殖しない。 MIC determination is a standard laboratory method for evaluating the antimicrobial activity of compounds. The MIC represents the lowest drug concentration that inhibits visible growth of bacteria after overnight incubation. In order to determine the MIC value, various drug concentrations (eg, 0.06 μg / mL to 64 μg / mL) are incubated with a defined bacterial strain. Typically, the drug concentration range is divided into 2-fold increments (eg, 0.06 μg / mL, 0.12 μg / mL, 0.25 μg / mL, 0.50 μg / mL, 1.0 μg / mL, etc.) All drug concentrations are individually incubated overnight with approximately the same number of bacteria. The MIC is then determined by visually examining the drug effect at each concentration and identifying the lowest drug concentration that inhibited bacterial growth compared to the no drug control. Typically, bacteria continue to grow at drug concentrations below the MIC and do not grow above the MIC.
以下の表２および３に記述されているＭＩＣ値は、各試験化合物を２連で評価したアッセイから導出されたものである。２連の値が０〜２倍単位で変動した事例においては、２つの値のうち低いほうを以下で報告した。一般的に言えば、２連の値が２倍を超える単位で変動したならば、アッセイを妥当でないとみなし、２連の実行間の変動が２倍以下となるまで繰り返した。上記で言及したＣＬＳＩ指針に沿って、対照生物および基準化合物の両方を各ＭＩＣアッセイにおいて利用して、適正な品質管理を提供した。これらの対照生物および基準化合物を用いて生成されたＭＩＣ値は、アッセイが妥当とみなされその中に含まれる定められた範囲内に収まることが必要であった。当業者であれば、ＭＩＣ値は、実験ごとに変動する場合があり、現にそうなっていることを認識するであろう。一般的に言えば、ＭＩＣ値は多くの場合、実験ごとに±２倍変動することを認識すべきである。各化合物および各微生物について単一のＭＩＣが報告されているが、読者は、各化合物が１回のみ試験されたと結論付けるべきではない。数種の化合物を多重試験に供した。表２および３において報告されているデータは、化合物の相対活性を反映したものであり、上述した指針に沿って、これらの場合において異なるＭＩＣが生成された可能性がある。 The MIC values described in Tables 2 and 3 below are derived from assays in which each test compound was evaluated in duplicate. In cases where the duplicate values fluctuated from 0 to 2 times, the lower of the two values was reported below. Generally speaking, if duplicate values fluctuate by more than twice, the assay was considered invalid and repeated until the fluctuation between duplicate runs was less than double. In line with the CLSI guidelines referred to above, both control organisms and reference compounds were utilized in each MIC assay to provide adequate quality control. The MIC values generated using these control organisms and reference compounds were required to be within the defined range that the assay was considered valid and contained therein. One skilled in the art will recognize that MIC values may vary from experiment to experiment and are indeed. Generally speaking, it should be recognized that MIC values often vary ± 2 times from experiment to experiment. Although a single MIC is reported for each compound and each microorganism, the reader should not conclude that each compound was tested only once. Several compounds were subjected to multiple tests. The data reported in Tables 2 and 3 reflect the relative activity of the compounds and it is possible that different MICs were generated in these cases, following the guidelines described above.
これらのＭＩＣ決定においては、下記の細菌株を使用した。
（１）アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）／ヘモリチカス（ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）：表５においてＡＢ−３１６７として表示される多剤耐性臨床分離株、
（２）大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＥＣ−１：ＶＯＧＥＬ、表５においてＥＣ−１として表示されるマウス病原性、
（３）肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）：基質特異性拡張型ベータ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）臨床分離株を発現し、表５においてＫＰ−３７００として表示されるシプロフロキサシン耐性分離株。
（４）緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＵＩ−１８：表５においてＰＡ−７として表示される野生型。
The following bacterial strains were used in these MIC determinations.
(1) Acinetobacter baumannii / haemolyticus: a multidrug resistant clinical isolate designated as AB-3167 in Table 5,
(2) Escherichia coli EC-1: VOGEL, mouse pathogenicity displayed as EC-1 in Table 5;
(3) Klebsiella pneumoniae: A ciprofloxacin-resistant isolate that expresses a substrate-specific extended beta-lactamase (ESBL) clinical isolate and is designated as KP-3700 in Table 5.
(4) Pseudomonas aeruginosa UI-18: wild type displayed as PA-7 in Table 5.
Claims (29)
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｌは、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはホルミルであり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ７は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールチオ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール−ＮＲ５−、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−ＮＲ５−、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール−ＮＲ５−、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環オキシ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環チオ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環−ＮＲ５−、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、メルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、または（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルであり、
Ｒ８は、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、または（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。 Compound of formula I
R 1 is (C 1 -C 3 ) alkyl;
R 2 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl;
R 3 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl;
X is N or CR 4
Y is N or CR 4
R 4 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl;
L is a bond, (C 2 ~C 6) alkenylene, (C 1 ~C 6) alkylene, (C 2 ~C 6) alkynylene, - (CH 2) n O (CH 2) p -, - (CH 2 ) n S (CH 2) p -, - (CH 2) n NR 5 (CH 2) p -, - (CH 2) n SO 2 NR 5 (CH 2) p -, - (CH 2) n NR 5 SO 2 (CH 2) p - , - (CH 2) n CONR 5 (CH 2) p -, or - (CH 2) n NR 5 CO (CH 2) p - in and,
R 5 and R 6 are independently hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl. (C 1 -C 6 ) alkyl or formyl;
n is 0, 1, 2, 3 or 4;
p is 0, 1, 2, 3 or 4;
R 7 is (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, ( C 1 -C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkylcarbonyl, (C 1 ~C 6) alkyl -NR 5 - (C 1 ~C 6 ) alkyl, (C 1 ~C 6) alkylthio, (C 1 -C 6) alkylthio (C 1 ~C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkylthiocarbonyl, (C 2 ~C 6) alkynyl, (C 6 ~C 12) aryl, (C 6 ~C 12) aryloxy, (C 6 ~C 12) arylthio, (C 6 ~C 12) aryl -NR 5 -, cyano, cyano (C 1 ~C 6) alkyl, (C 5 ~C 8) cycloalkenyl, (C 3 ~C 8 Cycloalkyl, (C 3 ~C 8) cycloalkyloxy, (C 3 ~C 8) cycloalkylthio, (C 3 ~C 8) cycloalkyl -NR 5 -, (C 5 ~C 12) heteroaryl, (C 5 -C 12) heteroaryloxy, (C 5 ~C 12) heteroarylthio, (C 5 ~C 12) heteroaryl -NR 5 -, (C 3 ~C 13) heterocyclic, (C 3 ~C 13 ) Heterocyclic oxy, (C 3 -C 13 ) heterocyclic thio, (C 3 -C 13 ) heterocyclic-NR 5- , hydroxy (C 1 -C 10 ) alkyl, mercapto (C 1 -C 6 ) alkyl, (NR 5 R 6 ) alkyl or (NR 5 R 6 ) carbonyl;
R 8 is absent or (C 6 -C 12 ) aryl, (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 8). ) Cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 5 -C 12 ) heteroaryl, (C 5 -C 12 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 13 ) heterocycle, or (C 3 ~C 13) is a heterocyclic (C 1 ~C 6) alkyl].
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
ＸがＮであり、
Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｌが、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−であり、
ｎが、０、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ７が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物。 R 1 is (C 1 -C 3 ) alkyl;
R 2 is (C 1 -C 3 ) alkyl;
R 3 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl;
X is N,
Y is N or CR 4
R 4 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl;
L is a bond, (C 2 ~C 6) alkynylene, - (CH 2) n O (CH 2) p - or - (CH 2) n S ( CH 2) p - in and,
n is 0, 1 or 2;
p is 0, 1 or 2;
R 7 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 12 ) aryl, cyano, (C 5 -C 8 ) cycloalkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 5 -C 12). ) heteroaryl or (C 3 -C 13) heterocyclic,
R 8 is absent, (C 6 -C 12 ) aryl, (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 5 -C 12). ) Heteroaryl,
The compound of claim 1.
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
ＸがＮであり、
Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｌが、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−であり、
ｎが、０、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ジヒドロインデニル、ナフチル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルであり、それぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、エチレンジオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物。 R 1 is methyl;
R 2 is methyl;
R 3 is hydrogen or methyl;
X is N,
Y is N or CR 4
R 4 is hydrogen or methyl;
L is a bond, (C 2 ~C 6) alkynylene, - (CH 2) n O (CH 2) p - or - (CH 2) n S ( CH 2) p - in and,
n is 0, 1 or 2;
p is 0, 1 or 2;
R 7 is (C 6 -C 12 ) aryl, and said (C 6 -C 12 ) aryl is dihydroindenyl, naphthyl, phenyl or tetrahydronaphthalenyl, each independently (C 1- C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylthio, cyano, ethylenedioxy, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen Optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents which are hydroxy or oxo,
R 8 is absent or is (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 5 -C 12 ) heteroaryl,
The compound of claim 1.
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
ＸがＮであり、
Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｌが、結合、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ（ＣＨ２）−または−Ｓ（ＣＨ２）−であり、
Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ジヒドロインデニル、ナフチル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルであり、それぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、エチレンジオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはチアジアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＺ１Ｚ２［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シアノである１個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである、
請求項１に記載の化合物。 R 1 is methyl;
R 2 is methyl;
R 3 is hydrogen or methyl;
X is N,
Y is N or CR 4
R 4 is hydrogen or methyl;
L is a bond, —C≡C—, —O (CH 2 ) — or —S (CH 2 ) —;
R 7 is (C 6 -C 12 ) aryl, and said (C 6 -C 12 ) aryl is dihydroindenyl, naphthyl, phenyl or tetrahydronaphthalenyl, each independently (C 1- C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylthio, cyano, ethylenedioxy, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen Optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents which are hydroxy or oxo,
R 8 is absent, is (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 5 -C 12 ) heteroaryl, said (C 5 -C 12 ) heteroaryl is isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl or Thiadiazolyl, each of which may be substituted with one substituent that is (C 1 -C 6 ) alkyl or NZ 1 Z 2, where Z 1 and Z 2 are hydrogen, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl is cyclopropyl optionally substituted with one substituent which is cyano,
The compound of claim 1.
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
ＸがＮであり、
Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、前記（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルはシクロヘキセニルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、
Ｒ８が存在しない、
請求項１に記載の化合物。 R 1 is methyl;
R 2 is methyl;
R 3 is hydrogen or methyl;
X is N,
Y is N or CR 4
R 4 is hydrogen or methyl;
L is a bond,
R 7 is (C 5 -C 8 ) cycloalkenyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, the (C 5 -C 8 ) cycloalkenyl is cyclohexenyl, and (C 3 -C 8 ) Cycloalkyl is cyclohexyl or cyclopentyl;
R 8 is absent,
The compound of claim 1.
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
ＸがＮであり、
Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｌが、結合、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−であり、
ｎが、０、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ７が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イミダゾリル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニルまたはキノキサリニルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
請求項１に記載の化合物。 R 1 is methyl;
R 2 is methyl;
R 3 is hydrogen or methyl;
X is N,
Y is N or CR 4
R 4 is hydrogen or methyl;
L is a bond, (C 2 ~C 6) alkynylene, - (CH 2) n O (CH 2) p - or - (CH 2) n S ( CH 2) p - in and,
n is 0, 1 or 2;
p is 0, 1 or 2;
R 7 is (C 5 -C 12 ) heteroaryl, and the (C 5 -C 12 ) heteroaryl is benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, imidazolyl, isoquinolinyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrrolopyridinyl, Quinolinyl or quinoxalinyl, each of (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen, -NZ 1 Z 2 or (NZ 1 Z 2 Optionally substituted by one substituent which is carbonyl [wherein Z 1 and Z 2 are hydrogen]
R 8 is absent or is (C 6 -C 12 ) aryl or (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl;
The compound of claim 1.
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
ＸがＮであり、
Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イミダゾリル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニルまたはキノキサリニルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはベンジルであり、前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ハロゲンである１個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
請求項１に記載の化合物。 R 1 is methyl;
R 2 is methyl;
R 3 is hydrogen or methyl;
X is N,
Y is N or CR 4
R 4 is hydrogen or methyl;
L is a bond,
R 7 is (C 5 -C 12 ) heteroaryl, and the (C 5 -C 12 ) heteroaryl is benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, imidazolyl, isoquinolinyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrrolopyridinyl, Quinolinyl or quinoxalinyl, each of (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen, -NZ 1 Z 2 or (NZ 1 Z 2 Optionally substituted by one substituent which is carbonyl [wherein Z 1 and Z 2 are hydrogen]
R 8 is absent, is (C 6 -C 12 ) aryl or (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, and said (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6) alkyl is benzyl, wherein the (C 6 -C 12) aryl are one phenyl optionally substituted with a substituent is halogen,
The compound of claim 1.
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
ＸがＮであり、
Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、前記（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環は２，３−ジヒドロベンゾフラニルであり、
Ｒ８が存在しない、
請求項１に記載の化合物。 R 1 is methyl;
R 2 is methyl;
R 3 is hydrogen or methyl;
X is N,
Y is N or CR 4
R 4 is hydrogen or methyl;
L is a bond,
R 7 is a (C 3 -C 13 ) heterocycle, and the (C 3 -C 13 ) heterocycle is 2,3-dihydrobenzofuranyl,
R 8 is absent,
The compound of claim 1.
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
ＸがＮであり、
Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはシアノであり、
Ｒ８が存在しない、
請求項１に記載の化合物。 R 1 is methyl;
R 2 is methyl;
R 3 is hydrogen or methyl;
X is N,
Y is N or CR 4
R 4 is hydrogen or methyl;
L is a bond,
R 7 is (C 1 -C 6 ) alkyl or cyano;
R 8 is absent,
The compound of claim 1.
ＹがＮである、
請求項１に記載の化合物。 X is N,
Y is N,
The compound of claim 1.
Ｒ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｌが、結合、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−であり、
ｎが、０、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、
Ｒ８が存在しない、
請求項１０に記載の化合物。 R 1 is (C 1 -C 3 ) alkyl;
R 2 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl;
R 3 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl;
L is a bond, — (CH 2 ) n O (CH 2 ) p — or — (CH 2 ) n S (CH 2 ) p —,
n is 0, 1 or 2;
p is 0, 1 or 2;
R 7 is (C 6 -C 12 ) aryl;
R 8 is absent,
11. A compound according to claim 10.
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
Ｌが、結合、−Ｏ（ＣＨ２）−または−Ｓ（ＣＨ２）−であり、
Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ナフチルまたはフェニルであり、ここでそれぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロゲンである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が存在しない、
請求項１０に記載の化合物。 R 1 is methyl;
R 2 is methyl;
R 3 is hydrogen or methyl;
L is a bond, —O (CH 2 ) — or —S (CH 2 ) —,
R 7 is (C 6 -C 12 ) aryl, and said (C 6 -C 12 ) aryl is naphthyl or phenyl, wherein each is independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1- C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylthio, halo (C 1 -C 6 ) alkyl or halogen may be substituted with 1, 2 or 3 substituents,
R 8 is absent,
11. A compound according to claim 10.
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−（４−｛［（４−ブロモフェニル）スルファニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−（４−｛［（３−クロロフェニル）スルファニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−（４−｛［（２−ｔ−ブチルフェニル）スルファニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−（４−｛［（４−クロロフェニル）スルファニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（｛［２−（プロパン−２−イル）フェニル］スルファニル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ブタンアミド；
４−（４−｛［（２−エチルフェニル）スルファニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝ブタンアミド；
４−｛４−［（３−ｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−｛［３−（メチルスルファニル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−｛４−［（２，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
である、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 (2R) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl) butanamide;
(2R) -N-hydroxy-2-methyl-4- (5-methyl-4-phenyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanamide;
(2R) -4- [4- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide ;
(2R) -4- [4- (2,3-difluorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
(2R) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (2,3,4-trifluorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] Butanamide;
(2R) -4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
(2R) -4- [4- (3,4-difluorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
(2R) -4- [4- (3,4-dichlorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
(2R) -4- [4- (2-Fluoro-4-methoxyphenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide ;
(2R) -4- [4- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide ;
(2R) -4- [4- (4-Chloro-2-fluorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide ;
4- (4-{[(4-Bromophenyl) sulfanyl] methyl} -1H-1,2,3-triazol-1-yl) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- [4- (4-chlorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- (4-{[(3-chlorophenyl) sulfanyl] methyl} -1H-1,2,3-triazol-1-yl) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- (4-{[(2-tert-butylphenyl) sulfanyl] methyl} -1H-1,2,3-triazol-1-yl) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide ;
4- (4-{[(4-chlorophenyl) sulfanyl] methyl} -1H-1,2,3-triazol-1-yl) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4-[(naphthalen-2-yloxy) methyl] -1H-1,2,3-triazol-1-yl} butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4-({[2- (propan-2-yl) phenyl] sulfanyl} methyl) -1H-1,2,3-triazole-1 -Yl] butanamide;
4- (4-{[(2-ethylphenyl) sulfanyl] methyl} -1H-1,2,3-triazol-1-yl) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-{[4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} -1H-1,2,3-triazol-1-yl) butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4-[(naphthalen-1-yloxy) methyl] -1H-1,2,3-triazol-1-yl} butanamide;
4- {4-[(3-t-butylphenoxy) methyl] -1H-1,2,3-triazol-1-yl} -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-4- (4-{[3- (methylsulfanyl) phenoxy] methyl} -1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-4- [4- (4-methylphenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] -2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- [4- (2-bromophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- {4-[(2,5-dimethylphenoxy) methyl] -1H-1,2,3-triazol-1-yl} -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide, 11. A compound according to claim 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ＹがＣＲ４である、
請求項１に記載の化合物。 X is N,
Y is CR 4
The compound of claim 1.
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｌが、結合または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレンであり、
Ｒ７が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールである、
請求項１４に記載の化合物。 R 1 is (C 1 -C 3 ) alkyl;
R 2 is (C 1 -C 3 ) alkyl;
R 3 is hydrogen;
R 4 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl;
L is a bond or (C 2 -C 6 ) alkynylene;
R 7 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 12 ) aryl, cyano, (C 5 -C 8 ) cycloalkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 5 -C 12). ) heteroaryl or (C 3 -C 13) heterocyclic,
R 8 is absent, (C 6 -C 12 ) aryl, (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 5 -C 12). ) Heteroaryl,
15. A compound according to claim 14.
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｌが、結合または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ジヒドロインデニル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルであり、それぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、エチレンジオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールである、
請求項１４に記載の化合物。 R 1 is methyl;
R 2 is methyl;
R 3 is hydrogen;
R 4 is hydrogen or methyl;
L is a bond or —C≡C—;
R 7 is (C 6 -C 12 ) aryl, and said (C 6 -C 12 ) aryl is dihydroindenyl, phenyl or tetrahydronaphthalenyl, each independently (C 1 -C 6 ) Alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, cyano, ethylenedioxy, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy, halogen, hydroxy or oxo substituted with 1, 2 or 3 substituents Often,
R 8 is absent or is (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 5 -C 12 ) heteroaryl,
15. A compound according to claim 14.
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｌが、結合または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ジヒドロインデニル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルであり、それぞれは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、エチレンジオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シアノで置換されていてもよいシクロプロピルであり、前記（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはチアジアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＺ１Ｚ２［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１４に記載の化合物。 R 1 is methyl;
R 2 is methyl;
R 3 is hydrogen;
R 4 is hydrogen or methyl;
L is a bond or —C≡C—;
R 7 is (C 6 -C 12 ) aryl, and said (C 6 -C 12 ) aryl is dihydroindenyl, phenyl or tetrahydronaphthalenyl, each independently (C 1 -C 6 ) Alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, cyano, ethylenedioxy, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy, halogen, hydroxy or oxo substituted with 1, 2 or 3 substituents Often,
R 8 is absent, is (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 5 -C 12 ) heteroaryl, and the (C 3 -C 8 ) cycloalkyl may be substituted with cyano. Is cyclopropyl and the (C 5 -C 12 ) heteroaryl is isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl or thiadiazolyl, each of which is (C 1 -C 6 ) alkyl or NZ 1 Z 2 [where Z 1 and Z 2 are hydrogen] may be substituted with one substituent
15. A compound according to claim 14.
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニルまたはキノキサリニルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
請求項１４に記載の化合物。 R 1 is methyl;
R 2 is methyl;
R 3 is hydrogen;
R 4 is hydrogen;
L is a bond,
R 7 is (C 5 -C 12 ) heteroaryl, said (C 5 -C 12 ) heteroaryl is benzoxazolyl, benzothiazolyl, imidazolyl, indolyl, isoquinolinyl, pyrazinyl, pyridinyl, pyrrolopyridinyl, quinolinyl or quinoxalinyl Each of (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen, -NZ 1 Z 2 or (NZ 1 Z 2 ) carbonyl [here And Z 1 and Z 2 are hydrogen] may be substituted with one substituent,
R 8 is absent or is (C 6 -C 12 ) aryl or (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl;
15. A compound according to claim 14.
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニルまたはキノキサリニルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル［ここで、Ｚ１およびＺ２は水素である］である１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはベンジルであり、前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、ハロゲンである１個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
請求項１４に記載の化合物。 R 1 is methyl;
R 2 is methyl;
R 3 is hydrogen;
R 4 is hydrogen;
L is a bond,
R 7 is (C 5 -C 12 ) heteroaryl, said (C 5 -C 12 ) heteroaryl is benzoxazolyl, benzothiazolyl, imidazolyl, indolyl, isoquinolinyl, pyrazinyl, pyridinyl, pyrrolopyridinyl, quinolinyl or quinoxalinyl Each of (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen, -NZ 1 Z 2 or (NZ 1 Z 2 ) carbonyl [here And Z 1 and Z 2 are hydrogen] may be substituted with one substituent,
R 8 is absent, is (C 6 -C 12 ) aryl or (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, and said (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6) alkyl is benzyl, wherein the (C 6 -C 12) aryl are one phenyl optionally substituted with a substituent is halogen,
15. A compound according to claim 14.
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはシアノであり、
Ｒ８が存在しない、
請求項１４に記載の化合物。 R 1 is methyl;
R 2 is methyl;
R 3 is hydrogen;
R 4 is hydrogen;
L is a bond,
R 7 is (C 1 -C 6 ) alkyl or cyano;
R 8 is absent,
15. A compound according to claim 14.
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、前記（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルはシクロヘキセニルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、
Ｒ８が存在しない、
請求項１４に記載の化合物。 R 1 is methyl;
R 2 is methyl;
R 3 is hydrogen;
R 4 is hydrogen;
L is a bond,
R 7 is (C 5 -C 8 ) cycloalkenyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, the (C 5 -C 8 ) cycloalkenyl is cyclohexenyl, and (C 3 -C 8 ) Cycloalkyl is cyclohexyl or cyclopentyl;
R 8 is absent,
15. A compound according to claim 14.
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環は２，３−ジヒドロベンゾフラニルであり、
Ｒ８が存在しない、
請求項１４に記載の化合物。 R 1 is methyl;
R 2 is methyl;
R 3 is hydrogen;
R 4 is hydrogen;
L is a bond,
R 7 is a (C 3 -C 13 ) heterocycle, the (C 3 -C 13 ) heterocycle is 2,3-dihydrobenzofuranyl,
R 8 is absent,
15. A compound according to claim 14.
（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（４−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−｛４−［（３−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［４−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４０−９２ ｂｅ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド；
４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド；
４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−｛４−［４−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［４−（２−メチルキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−｛４−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（３−アミノイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，２−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［３−（１，２−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド；
４−［４−（３−シアノ−４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［６−（２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−｛４−［３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
６−｛１−［４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−｛１−［４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド；
４−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛４−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタンアミド；
４−［４−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［４−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
である、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 (2R) -4- [4- (cyclohex-1-en-1-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
(2R) -4- (4-cyclohexyl-1H-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
(2R) -4- (4-cyclopentyl-1H-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
(2R) -N-hydroxy-2-methyl-4- (3-methyl-4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanamide;
(2R) -N-hydroxy-2-methyl-4- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (methylsulfonyl) butanamide;
(2R) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) butanamide;
(2R) -4- (4-cyano-1H-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
(2R) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (pyrazin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] butanamide;
(2R) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (quinoxalin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] butanamide;
(2R) -4- [4- (1,3-Benzoxazol-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
(2R) -4- {4-[(3-cyanophenyl) ethynyl] -1H-pyrazol-1-yl} -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
(2R) -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4- [4- (1,3-oxazol-2-yl) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} butanamide N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- (4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-4- [4- (4-methylphenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-4- [4- (3-methylphenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-4- [4- (2-methylphenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-4- [4- (3-hydroxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- [4- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- [4- (2-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- [4- (4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- [4- (3-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-4- [4- (4-hydroxy-2-methylphenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-4- [4- (4-hydroxy-3-methylphenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-4- [4- (3-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- [4- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- [4- (3-Fluoro-2-methylphenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- [4- (5-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- [4- (2,4-difluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- [4- (2,5-difluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (40-92 be) -1H-pyrazol-1-yl] butanamide;
4- [4- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- [4- (3-cyano-4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- [4- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -1H-pyrazol-1-yl] butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -1H-pyrazol-1-yl] butanamide;
4- [4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- [4- (3-chloro-4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- [4- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- {4- [4- (1-cyanocyclopropyl) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-4- [4- (2-methylquinolin-6-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- {4- [3- (difluoromethoxy) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- [4- (3-aminoisoquinolin-6-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4- [4- (1H-pyrazol-3-yl) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4- [3- (1H-pyrazol-3-yl) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4- [4- (1,3-oxazol-5-yl) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4- [4- (1,2-oxazol-5-yl) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4- [3- (1,2-oxazol-5-yl) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- [4- (8-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] butanamide ;
N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1H-pyrazol-1-yl} butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1H-pyrazol-1-yl} butanamide;
4- [4- (3-cyano-4-ethoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-4- [4- (2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- [4- (2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-4- {4- [6- (2-methylpropoxy) pyridin-3-yl] -1H-pyrazol-1-yl} -2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-4- {4- [4- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} -2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- [4- (1-benzyl-1H-imidazol-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-4- {4- [4- (3-methyl-1H-pyrazol-5-yl) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} -2- (methylsulfonyl) butanamide;
4- {4- [3- (5-amino-1H-pyrazol-3-yl) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
6- {1- [4- (hydroxyamino) -3-methyl-3- (methylsulfonyl) -4-oxobutyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1H-indole-2-carboxamide;
5- {1- [4- (hydroxyamino) -3-methyl-3- (methylsulfonyl) -4-oxobutyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1H-indole-2-carboxamide;
N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4- [3- (trifluoromethoxy) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} butanamide;
4- {4- [1- (4-fluorophenyl) -1H-imidazol-4-yl] -1H-pyrazol-1-yl} -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) -4- {4- [4- (1,2,3-thiadiazol-4-yl) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} butanamide;
4- [4- (2-Ethyl-1,3-benzothiazol-6-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-hydroxy-2-methyl-2- (methylsulfonyl) butanamide;
N-hydroxy-2-methyl-4- {4- [4- (2-methylpyrimidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrazol-1-yl} -2- (methylsulfonyl) butanamide. 14. The compound according to 14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ＹがＮである、
請求項１に記載の化合物。 X is CR 4
Y is N,
The compound of claim 1.
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｌが結合であり、
Ｒ７が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、
Ｒ８が存在しない、
請求項２４に記載の化合物。 R 1 is methyl;
R 2 is methyl;
R 3 is hydrogen;
R 4 is hydrogen;
L is a bond,
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