JP2014510104A - 放射線防護のためのメラニンの経口投与 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2011年3月18日付で出願された米国仮出願第61/454,242号(その内容が引用することにより本明細書の一部をなすものとする)の利益を主張するものである。
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された助成金番号AI51519、AI087625、AI52733−07及びS10RR027308による政府の支援を受けてなされたものである。合衆国政府は本発明における一定の権利を有し得る。
実施例1
合成メラニンによる放射線防護:
真菌メラニン及び合成メラニンの放射線防護特性を、合成フェオメラニンをマウスに経口投与した後、致死線量の1.5倍(9Gy)のγ放射線に全身曝露することによって試験した。9Gyの全身線量は、ヒトの致死線量の2.5倍でもある。得られるメラニンで防護されたマウスの生存(図1)から、放射線曝露の危険性があるヒトにおける放射線防護体としてのメラニンベースの生成物の使用及び開発が促進された。
追跡実験において、合成メラニンによる結果が天然メラニンに当てはまるか否かを検討した。食用真菌のアウリクラリア・アウリクラ・ユダエは高度にメラニン化しているため、これを選択した。9Gyの全身線量を与える3時間前に、5、6匹のCD1マウス群に、1g/kg(体重)のPBSに懸濁したアウリクラリア・アウリクラ・ユダエキノコ、又は1g/kg(体重)のアウリクラリア・アウリクラ・ユダエキノコに続く照射後5日間の抗生物質補助、又はPBSに続く照射後5日間の抗生物質補助、又はPBS単独を経口強制飼養によって与えた。放射線防護実験ではマウスは30日を超えて生存し続けると考えられるため、マウスを生存について30日間モニタリングした。実験の結果を図2に示す。黒色キノコのアウリクラリア・アウリクラ・ユダエは致死照射マウスの生存を有意に延長し、キノコ単独又は抗生物質補助を加えたキノコを与えたマウスの30%が30日間生存した。PBS単独群及びPBS+抗生物質補助群のマウスは5匹であり、キノコ群及びキノコ+抗生物質群のマウスは6匹であった。PBS単独対照及びPBS+抗生物質対照と比較して、キノコ及びキノコ+抗生物質のどちらについてもP値は0.015であった。
メラニン含有食用キノコは、抗生物質補助なしに最高度の放射線防護をもたらした。天然食物源として送達されたメラニンの放射線防護有効性を評価した。食用メラニン源として黒色食用キノコのアウリクラリア・アウリクラ・ユダエ(通俗名キクラゲ(Jelly Ear or Judas Ear))、メラニン欠乏対照として白色キノコのボレタス・エデュリス(通俗名ヤマドリタケ(porcino or bun bun))を選択した(図3E)。どちらのタイプのキノコも、西洋料理及びアジア料理に使用され、乾燥状態で市販されている担子菌類である。アウリクラリア・アウリクラ・ユダエ(黒色キノコ)中のメラニンの存在及びボレタス・エデュリス(白色キノコ)中のその非存在を、黒色キノコにおける特徴的なメラニンの「シグネチャー」シグナル(図4A)及び白色キノコにおけるバックグラウンドのみ(図4B)から電子常磁性共鳴(EPR)によって実証した。本発明者らの研究室で開発したプロトコル(19)を用いて黒色キノコから精製したメラニンは、黒色キノコの乾燥重量のおよそ10%を占め、元素分析及び酸化的高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって更に特性化した。ユーメラニンは、6%〜9%の窒素を含む、5,6−ジヒドロキシインドール(DHI)モノマー単位と5,6−ジヒドロキシインドール−2−カルボン酸(DHICA)モノマー単位とから構成される(20、21)。また、真菌は同時にペンタケチド合成経路によって1,8−ジヒドロキシナフタレン(DHN)からユーメラニンを合成し、かかるメラニンはその構造内に窒素を含有しない(22)。元素分析から、黒色キノコのメラニン中に44%の炭素、5%の水素及び2%の窒素が存在することが決定された。窒素の割合が低いことから、この色素が主にDHN−メラニンであることが示唆され、酸化メラニンのHPLCによってその構造に関する付加的な情報が得られた(図4C〜図4E)。酸化メラニン中のDHI由来単位の酸化生成物であるピロール−2,3−ジカルボン酸(PDCA)の存在から、黒色キノコ中のメラニンがDHNメラニンとDHIメラニンとの混合物であることが結論付けられた。加えて、キノコに関連する抗酸化物質が放射線防護効果に寄与し得るか否かについて考察し、2,2−ジフェニル−1−ピクリルヒドラジル(DPPH)アッセイを用いて黒色キノコ及び白色キノコの抗酸化物質含量を比較した。DPPHは、溶液中で濃いスミレ色を有する安定なフリーラジカルである。サンプルのラジカル捕捉活性は、DPPH12の不対電子の捕獲後の脱色効果として測定することができる。黒色キノコと白色キノコとで可溶性抗酸化物質含量に違いがなかったため(図4F、図4G)、in vivoでの黒色キノコによる放射線防護の根拠として抗酸化物質の違いは除外される。メタノールに抽出される可溶性抗酸化物質のみがこのアッセイで測定されることに留意すべきである。安定なフリーラジカルであるために同様に強力なフリーラジカル捕捉特性を有するメラニン(24)は、メタノール又は任意の他の共通溶媒に可溶性でないため、このアッセイの結果に寄与することはない。
安価であり、貯蔵及び輸送に冷蔵(「コールドチェーン」)を必要とせず、最近の福島第一原子力発電所での原発事故のような放射線緊急時の際に大勢の人々に配布するのに好適な経口放射線防護剤が、引き続き緊急に必要とされている。この必要性は、多くの発展途上国が化石燃料の代替として原子力への依存度を高めることを検討しており、核計画の大規模な拡大が、一世代の間に2回のチェルノブイリ原発及び福島第一原発での重大事故からも明らかなように重大なリスクを伴うという事実によって高められる。広く研究されている有力な放射線防護剤の1つはアミホスチンである(28〜30)。アミホスチンは、アミノチオール及びホスホロチオエートを含むフリーラジカル捕捉剤群に属し、有効な活性型にまで代謝される必要があるプロドラッグとして投与される。この薬剤は幾らかの放射線防護有効性を有するが、比較的低い放射線防護能、アナフィラキシー等の深刻な副作用を起こす可能性及び静脈内投与の必要性を含む、幾つかの望ましくない特性も有する。Burdelya et al.による研究(31)では、照射細胞におけるアポトーシスを薬理学的に抑制することによって異なる放射線防護アプローチが取られている。これは、トール様受容体5に結合し、核因子κBシグナル伝達を活性化するフラジェリン誘導ポリペプチドで実験動物を前処理することによって行われた。この方法は幾らか有望であったが、この薬剤も非経口投与しなければならず、アポトーシス過程を妨げるために発がん性の副作用を有し得る。
メラニン源及び物理化学的分析
チロシンから作られた市販の合成ユーメラニンは、Sigma-Aldrichから得た。「ゴースト」の形態のクリプトコッカス・ネオフォルマンス24067株に由来する微生物ユーメラニン(全ての細胞内容物を多段階精製法によって除去した中空メラニン球)は、先に記載されるように精製した(8)。5−S−システイニルドーパを用いた合成フェオメラニンは、0.5mmolの5−S−システイニルドーパを、触媒として添加した0.05Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH6.8)中の0.025mmolのL−DOPA、及び8300単位(2mg/mL溶液を773μL)の量のキノコチロシナーゼ(Sigma)とともに、絶えず撹拌しながら37℃で一晩インキュベートすることによって生成した。一晩インキュベートした後、250μLの6M HClを添加して、pHをおよそ3.0まで低下させることによって酸化反応を停止させた。この酸性化混合物を2℃に1時間維持した。沈殿物を遠心分離によって回収し、15mLの1%酢酸で3回、15mLのアセトンで2回、15mLの1%酢酸で更に1回洗浄し、脱イオン水に再懸濁した。次いで、得られたフェオメラニンを凍結乾燥し、PBSに12.5mg/mLの濃度で懸濁して、ストック懸濁液を作製した。
全ての動物研究は、アルベルト・アインシュタイン医学校の動物実験委員会のガイドラインに従って行った。6週〜8週齢のCD−1雌性マウス(Charles River Breeding Laboratories,Portage,MI)を全ての実験に使用した。マウスを5匹の群に分け、15mg/kg(体重)の合成ユーメラニン若しくは微生物ユーメラニン、又は100mg/kgの合成フェオメラニン、又はPBSを強制飼養針によって摂取させた。マウスを体重及びその健康状態について毎日評価した。1群当たり2匹のマウスをメラニン摂取の24時間後に人道的に屠殺し、残りのマウスを14日目に屠殺した。胃並びに小腸及び大腸を10%中性緩衝ホルマリンで固定し、パラフィン包埋のために通常どおり加工した。サンプルを5μmの切片にし、組織学的評価のためにヘマトキシリン及びエオシン(H&E)で染色した。
in vivoイメージングを、励起及び発光用のそれぞれ675/30nm及び840/20nmのフィルターを備える落射蛍光モードのIVIS Spectrum Imaging System(Caliper Life Sciences,Hopton,MA)で行った。マウスに、非蛍光性飼料を5日間摂取させた後、イメージング実験前に一晩絶食させ、飼料の残留自己蛍光の干渉を排除した。マウスに、1g/kg(体重)の白色キノコの水懸濁液を強制飼養針によって与え、摂取の15分後、30分後及び60分後にイソフルラン麻酔下、背臥位でイメージングした。
微生物ユーメラニン及び合成ユーメラニン
CD−1マウス(1群当たり13匹のマウス)に、合成ユーメラニン又は微生物ユーメラニン又はPBSを強制飼養針によって15mg/kg(体重)の用量で摂取させた。ユーメラニン摂取の1時間後に、9Gyの全身線量を2.5Gy/分で送達する137−Cs照射装置においてマウスを全身照射に供した。4時間及び24時間の時点で、1群当たり2匹のマウスを人道的に屠殺し、それらの胃、小腸及び結腸を取り出し、先に記載されるように加工した。残りの動物を死亡するまで毎日の体重測定によってモニタリングした。瀕死の動物は人道的に安楽死させた。
CD−1マウスを15匹のマウスの5つの群に分けた。群を0mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kgのメラニンのPBS懸濁液で強制飼養によって処理した。摂取の1時間後に、9Gyの全身線量を2.5Gy/分で送達する137−Cs照射装置においてマウスを全身照射に供し、それらの体重及び生存を40日間モニタリングした。体重変化率を、線形回帰分析(Prism、GraphPad,San Diego,CA)を用いて定量化した。追跡研究では、マウスを3つの群に分けた。群1を100mg/kgのメラニンのPBS懸濁液で経口強制飼養によって処理し、群2及び群3をPBSのみで経口強制飼養によって処理し、続いて3つ全ての群に上記のような照射を行った。照射の2日後から開始して、群1及び群2にペニシリン(10000単位/mL)及びストレプトマイシン(10mg/mL)(Sigma,St. Louis,MO)120μLを5日間にわたって1日2回皮下投与した。40日目の研究の終了時に、全ての生存マウスを屠殺し、それらの胃、小腸、大腸、肝臓、胸骨及び大腿骨を取り出し、組織学的評価のために先に記載されるように加工した。
乾燥黒色キノコは10%のメラニンを含有するため、黒色キノコを滅菌PBS懸濁液として1g/kg(体重)で強制飼養によって投与し、純粋な合成メラニンを用いる上記の実験のメラニン濃度に適合させた。CD−1マウスを5、6匹の群に分け、1g/kg(体重)の黒色キノコのPBS懸濁液、又はPBS単独、又は1g/kgの白色キノコ懸濁液、又は100mg/kgの合成メラニンを添加した1g/kgの白色キノコ懸濁液を強制飼養針によって摂取させた。キノコ投与の1時間後、マウスに9Gy線量のCs−137放射線を2.5Gy/分の線量率で照射した。マウスを体重及びそれらの健康状態について45日間毎日評価した。実験は2回行った。実験の終了時に、生存マウスを人道的に屠殺し、それらの血液化学を白血球数及び血小板数について分析し、肉眼的病理検査(gross pathology)を行い、胃、小腸及び大腸、脾臓並びに骨髄を組織学的評価に供した。ログランク検定を用いてマウスの生存を分析し、WBC数及び血小板数を片側スチューデント検定によって分析した。結果の差は、Pが0.05未満である場合に統計的に有意であるとみなした。
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Claims (26)
- 放射線に曝露された又は放射線曝露の危険性がある被験体において放射線への曝露に関連する1つ又は複数の副作用を軽減及び/又は予防する方法であって、放射線に関連する副作用を軽減するのに有効な量の食用メラニン源を前記被験体に経口投与することを含む、方法。
- 複数の被験体を死亡させる可能性が高い量の放射線に曝露された該複数の被験体の生存率を増大させる方法であって、前記複数の被験体を死亡させる可能性が高い量の放射線に曝露された該複数の被験体の生存率を増大させるのに有効な量の食用メラニン源を、該複数の被験体の各々に経口投与することを含む、方法。
- 前記被験体(単数又は複数)に、該被験体の体重1kg当たり少なくとも8mgの精製メラニンに相当する量のメラニンを投与する、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記メラニンを、メラニンが乾燥重量の少なくとも10%を占めるメラニン含有生物源から単離若しくは誘導するか、又は乾燥重量で少なくとも10%のメラニンを含むメラニン含有生物源を投与することによってメラニンを供給する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物源がメラニンを含有する植物、細胞、真菌又は微生物である、請求項4に記載の方法。
- 前記生物源をメラニン前駆体の存在下で成長させる、請求項4又は5に記載の方法。
- 前記メラニン前駆体が、L−ドーパ(3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン)、D−ドーパ、カテコール、5−ヒドロキシインドール、チラミン、ドーパミン、チロシン、システイン、m−アミノフェノール、o−アミノフェノール、p−アミノフェノール、4−アミノカテコール、2−ヒドロキシル−1,4−ナフタキノン、4−メチルカテコール、3,4−ジヒドロキシナフタレン、没食子酸、レゾルシノール、2−クロロアニリン、p−クロロアニソール、2−アミノ−p−クレゾール、4,5−ジヒドロキシナフタレン、1,8−ジヒドロキシナフタレン、2,7−ジスルホン酸、o−クレゾール、m−クレゾール及びp−クレゾールの1つ又は複数である、請求項6に記載の方法。
- 前記真菌がメラニン含有キノコである、請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真菌がアウリクラリア・アウリクラ・ユダエである、請求項8に記載の方法。
- 前記被験体の体重1kg当たり少なくとも80mgの食用物質中でメラニンを投与する、請求項3〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体の体重1kg当たり少なくとも80mgの乾燥キノコとしてメラニンを投与する、請求項10に記載の方法。
- 前記被験体の内臓器官が放射線から防護される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記防護される器官が、骨髄、肝臓、脾臓、腎臓、肺及び胃腸管からなる群から選択される1つ又は複数の器官である、請求項12に記載の方法。
- 前記放射線に関連する副作用が急性悪心、嘔吐、腹痛、下痢、眩暈、頭痛、発熱、皮膚放射線症候群、低血球数、白血球減少による感染、血小板減少による出血、赤血球減少による貧血、又は死亡の1つ又は複数である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 放射線への曝露後の前記被験体の生存可能性が増大する、請求項1又は3〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が受ける放射線量が、放射線防護の非存在下で該被験体にとって致死的である、請求項1又は3〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線が電離放射線を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線がγ放射線、x線放射線、太陽放射線、宇宙放射線、電磁放射線、制動放射線、紫外放射線及び微粒子放射線の1つ又は複数を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記放射線が人為的な放射線源に由来する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線源が、疾患の治療に用いられるラジオセラピー、医療用撮像装置からの放射線、放射線手術、核兵器、原子炉に用いられる放射線、高空放射線である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線源が原子力発電所によるものである、請求項20に記載の方法。
- 前記食用メラニン源が、前記被験体の放射線への曝露に関連する1つ又は複数の副作用を軽減及び/又は予防するための該被験体への経口投与用にパッケージングされた飲用メラニン懸濁液を含み、該飲用メラニン懸濁液が少なくとも10mLの容量中に少なくとも500mgのメラニンを含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 1つ又は複数の抗生物質を前記被験体(単数又は複数)に投与することを更に含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体の放射線への曝露に関連する1つ又は複数の副作用を軽減及び/又は予防するための該被験体への経口投与用にパッケージングされた食用メラニン源であって、該被験体の体重1kg当たり少なくとも8mgの精製メラニンに相当する量のメラニンを供給する、食用メラニン源。
- 被験体の放射線への曝露に関連する1つ又は複数の副作用を軽減及び/又は予防するための該被験体への経口投与用にパッケージングされた飲用メラニン懸濁液であって、少なくとも10mLの容量中に少なくとも500mgのメラニンを含む、飲用メラニン懸濁液。
- 少なくとも100mLの容量中に少なくとも500mgのメラニンを含む、請求項25に記載の飲用メラニン懸濁液。
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