JP2014510018A - Bromfenac organic salt and process, composition and use thereof - Google Patents
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Abstract
ブロムフェナク有機塩、ならびにその製造方法、組成物および使用が提供される。ブロムフェナク有機塩は、下式Ｉ（式中、Ａは有機塩基を表す）で示される構造を有する。また、ブロムフェナク有機塩の製造のための方法、ブロムフェナク有機塩を含んでなる組成物、炎症の治療および／または予防のためあるいは鎮痛のための医薬の製造におけるブロムフェナク有機塩またはそれらの組成物の使用、ならびに炎症の治療および／または予防のためあるいは鎮痛のための方法も提供される。
Description
本発明は、薬理学および薬剤学に関し、ブロムフェナク有機塩に関する。本発明はさらに、該ブロムフェナク有機塩の調製方法、該ブロムフェナク有機塩を含んでなる組成物、炎症の治療および／もしくは予防のための医薬または鎮痛のための医薬の製造における該ブロムフェナク有機塩またはそれを含んでなる組成物の使用、ならびに炎症の治療および／もしくは予防のためまたは鎮痛のための方法にも関する。 The present invention relates to pharmacology and pharmacology, and to bromfenac organic salts. The present invention further relates to a method for preparing the bromfenac organic salt, a composition comprising the bromfenac organic salt, the bromfenac organic salt in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of inflammation or a medicament for analgesia, or the And a method for the treatment and / or prevention of inflammation or for analgesia.
ブロムフェナクナトリウムは、Wyeth-Ayerst Lab Incによって開発された非ステロイド系抗炎症薬であり、１９９７年に米国で発売された２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニル酢酸誘導体（アンフェナク）である。ブロムフェナクナトリウムは、強力な鎮痛作用を有し、激痛の治療に用いられるが中毒症状はなく、その効力は他の非ステロイド系抗炎症薬の１０倍である。ブロムフェナクナトリウムは、主に、シクロオキシゲナーゼを阻害して炎症レギュレーターであるプロスタグランジンの合成を遮断することにより抗炎症作用、抗アナフィラキシー作用および鎮痛作用をもたらす、最も効果的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤である。 Bromfenac sodium is a non-steroidal anti-inflammatory drug developed by Wyeth-Ayerst Lab Inc. and is a 2-amino-3-benzoyl-phenylacetic acid derivative (ampenac) launched in the United States in 1997. Bromfenac sodium has a powerful analgesic effect and is used to treat severe pain but has no toxic symptoms and is 10 times more potent than other nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Bromfenac sodium is the most effective cyclooxygenase inhibitor, mainly resulting in anti-inflammatory, anti-anaphylaxis and analgesic effects by blocking the synthesis of prostaglandins, which are the regulators of inflammation by inhibiting cyclooxygenase .
ブロムフェナクナトリウムの化学名は２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム塩・１．５水和物であり、化学構造は以下の通りである：
ブロムフェナクナトリウムは、水に可溶、０．１Ｍ塩酸溶液、アセトニトリルおよびアセトンに難溶、メタノールに可溶、エタノールに微溶である。 Bromfenac sodium is soluble in water, hardly soluble in 0.1 M hydrochloric acid solution, acetonitrile and acetone, soluble in methanol, and slightly soluble in ethanol.
ブロムフェナクナトリウム点眼液は、日本の千住製薬株式会社(Senju Company of Japan)によって開発され、２０００年に日本で発売された、５ｍＬ／ボトルの０．１％ブロムフェナクナトリウム点眼液であり、眼瞼炎、結膜炎、角膜潰瘍（強膜炎）、術後炎症などの、外眼部および前眼部の炎症性疾患の治療に用いられる。 Bromfenac sodium ophthalmic solution is a 5 mL / bottle 0.1% bromfenac sodium ophthalmic solution developed by Senju Company of Japan in Japan and released in Japan in 2000. It is used for the treatment of inflammatory diseases of the external and anterior segments such as blepharitis, conjunctivitis, corneal ulcer (scleral inflammation), and postoperative inflammation.
発明の内容
発明的研究と絶え間のない努力の結果、本発明の発明者らは、良好な抗炎症・鎮痛活性を有し、良好な安定性を有する、新たなブロムフェナク有機塩を発見し、その間に、本発明者らはまた、驚くべきことに、それがブロムフェナクナトリウムよりも優れた経皮性と組織分布濃度を有することも見出した。よって、本発明を以下の通りに提供する。
Contents invention study and results of incessant efforts invention, the inventors of the present invention have good anti-inflammatory, analgesic activity, has good stability, and discover new bromfenac organic salts, while In addition, the inventors have also surprisingly found that it has better transdermal and tissue distribution concentrations than bromfenac sodium. Therefore, the present invention is provided as follows.
本発明の一つの側面は、下式Ｉ：
で示される構造を有するブロムフェナク有機塩に関する。
One aspect of the invention is a compound of formula I:
It relates to an organic salt of bromfenac having the structure represented by:
本発明の一つの実施態様では、前記ブロムフェナク有機塩はブロムフェナクジエチルアミン塩またはブロムフェナクトロメタモール塩であり、具体的には、下式ＩＩまたは下式ＩＩＩ：
本発明の別の側面は、本発明のブロムフェナク有機塩の合成のための方法に関し、その方法は、次の工程：
１）ブロムフェナクを有機溶媒に溶かし、溶解のために加熱し、その後、有機塩基を等モル量で加え、反応が終わるまで撹拌する（薄層クロマトグラフィーを用いて、反応が終了したことを確認する）工程；
２）反応溶液を濃縮し、蒸発乾固させ、淡黄色または橙黄色の固体を得る工程；
３）工程２）で得られた固体を再結晶させ、ブロムフェナク有機塩を得る工程
を含んでなる。
Another aspect of the invention relates to a method for the synthesis of the bromfenac organic salt of the invention, which method comprises the following steps:
1) Dissolve bromofenac in an organic solvent, heat for dissolution, then add an equimolar amount of organic base, and stir until the reaction is complete (confirm that the reaction is complete using thin layer chromatography) ) Process;
2) Concentrating the reaction solution and evaporating to dryness to obtain a pale yellow or orange yellow solid;
3) comprising recrystallizing the solid obtained in step 2) to obtain a bromofenac organic salt.
本発明の一つの実施態様では、工程１）における有機溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、ｎ−ブタノールおよびトルエンからなる群から選択される１種以上のものであり、具体的には、アセトンであり；前記有機塩基は窒素含有有機塩基であり、具体的には、ジエチルアミンまたはトロメタモールである。
本発明の一つの実施態様では、工程１）における加熱温度は２５〜８０℃であり、具体的には、４５〜６０℃であり、より具体的には、５５℃である。 In one embodiment of the present invention, the heating temperature in step 1) is 25 to 80 ° C., specifically 45 to 60 ° C., and more specifically 55 ° C.
本発明の一つの実施態様では、工程１）における撹拌反応は０．５〜２時間行われ、具体的には、１時間である。 In one embodiment of the present invention, the stirring reaction in step 1) is performed for 0.5 to 2 hours, specifically 1 hour.
本発明の一つの実施態様では、工程３）における再結晶は０℃以下で行われ、具体的には、−５℃で行われる。 In one embodiment of the present invention, the recrystallization in step 3) is carried out at 0 ° C. or lower, specifically at −5 ° C.
本発明の一つの実施態様では、前記製造方法は次の工程：
４）再結晶化により得られた結晶を真空乾燥させる工程
をさらに含んでなる。
In one embodiment of the present invention, the production method comprises the following steps:
4) The method further comprises a step of vacuum drying the crystals obtained by recrystallization.
本発明のさらに別の側面は、本発明のブロムフェナク有機塩を含んでなる組成物に関する。場合により、該組成物は薬学上許容される担体または賦形剤をさらに含んでなる。 Yet another aspect of the present invention relates to a composition comprising the bromfenac organic salt of the present invention. Optionally, the composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
本発明において、「組成物」とは、本発明の疾患または障害の治療、予防、緩和および／または軽減を達成するために、被験体に適用することができる医薬組成物を意味する。本発明の一つの実施態様では、該医薬組成物は炎症の治療および／または予防のための医薬あるいは鎮痛のための医薬組成物である。 In the present invention, “composition” means a pharmaceutical composition that can be applied to a subject in order to achieve treatment, prevention, alleviation and / or alleviation of a disease or disorder of the present invention. In one embodiment of the invention, the pharmaceutical composition is a medicament for treating and / or preventing inflammation or a pharmaceutical composition for analgesia.
通常、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物が０．０１〜９０重量％含まれる。該医薬組成物は、当技術分野で公知の方法によって調製することができ、ヒトへの適用に好適な投与形態、すなわち、投与形に加工することができる。 Usually, the pharmaceutical composition of the present invention contains 0.01 to 90% by weight of the compound of the present invention. The pharmaceutical composition can be prepared by methods known in the art and can be processed into dosage forms suitable for human application, ie, dosage forms.
前記化合物または前記化合物を含有する医薬組成物は単位投与形で投与することができ、投与経路は腸管経路または非経口経路であってよく、経口経路、筋肉内経路、皮下経路、鼻腔内経路、口内経路、経皮(percataneous)経路、腹膜経路、直腸経路などである。投与形は、錠剤、カプセル剤、ドリッピングピル(dripping pills)、エアゾール剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、エマルション剤、顆粒剤、リポソーム剤、経皮吸収型薬剤、口内錠剤、坐剤および凍結乾燥粉末注射剤であってよい。前記化合物または組成物は、標準製剤であってよく、または持続放出性製剤、制御放出性製剤ならびに様々な粒子送達系であってもよい。単位投与形として錠剤を得るために、当技術分野で公知の様々な担体を使用することができる。担体の例は、希釈剤および吸収剤（デンプン、デキストリン、硫酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、スクロース、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、炭酸カルシウム、カオリン、微晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムなど）；湿潤剤および結合剤（水、グリセロール、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、デンプンペースト、デキストリン、糖蜜、蜂蜜、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチンペースト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなど）；崩壊剤（乾燥デンプン、アルギン酸塩、寒天粉末、ラミナリン粉末、炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレン、ソルビトール脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロースなど）；崩壊抑制剤（スクロース、トリステアリン、カカオ脂、硬化油など）；吸収促進剤（第四級アンモニウム塩、ドデシル硫酸ナトリウムなど）；滑沢剤（タルク粉末、シリカ、コーンスターチ、ステアリン酸塩、ホウ酸、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなど）などである。錠剤をさらに加工して、コーティング錠（糖衣錠、薄膜コーティング錠、腸溶錠、または二層錠もしくは多層錠など）を作製することができる。単位投与形として丸剤を得るために、当技術分野で公知の様々な担体を使用することができる。これらの担体の例は、希釈剤および吸収剤（グルコース、ラクトース、デンプン、カカオ脂、硬化油、ポリビニルピロリドン、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、カオリン、タルク粉末など）；結合剤（アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、エタノール、蜂蜜、液糖、ライスペーストまたはパン粥など）；崩壊剤（寒天粉末、乾燥デンプン、アルギン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロースなど）などであり得る。単位投与形として坐剤を得るために、当技術分野で公知の様々な担体を使用することができる。これらの担体の例は、ポリエチレングリコール、レシチン、カカオ脂、脂肪アルコール、脂肪アルコールエステル、ゼラチンおよび半合成グリセリドなどである。単位投与形としてカプセル剤を得るために、式Ｉの化合物またはその立体異性体は有効成分として、様々な担体とブレンドされ、得られた混合物がゼラチン硬カプセルまたは軟カプセルに入れられる。また、式Ｉの化合物またはその立体異性体は有効成分として、マイクロカプセルを得るために加工することもでき、懸濁剤を得るために水性媒体中に懸濁させることもでき、注射剤を得るために硬カプセルに装入しまたは加工することもできる。単位投与形として注射剤（溶液、エマルション、凍結乾燥注射粉末または懸濁液など）を得るために、水、エタノール、ポリエチレングリコール、１，３−プロパンジオール、エトキシル化イソステアリルアルコール、多重酸化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの、当技術分野で一般的に使用される総ての希釈剤を使用することができる。加えて、等張注射剤を得るために、注射製剤に適量の塩化ナトリウム、グルコースまたはグリセロールを加えることができる。さらに、標準的な補助溶媒、緩衝剤、ｐＨ調節剤なども加えることができる。 The compound or pharmaceutical composition containing the compound can be administered in unit dosage form, the route of administration may be enteral route or parenteral route, oral route, intramuscular route, subcutaneous route, intranasal route, Oral routes, percataneous routes, peritoneal routes, rectal routes, and the like. The dosage forms are tablets, capsules, dripping pills, aerosols, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, liposomes, transdermal drugs, oral tablets, stool And lyophilized powder injections. The compound or composition can be a standard formulation or can be a sustained release formulation, a controlled release formulation as well as various particle delivery systems. Various carriers known in the art can be used to obtain tablets as unit dosage forms. Examples of carriers are diluents and absorbents (starch, dextrin, calcium sulfate, lactose, mannitol, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, aluminum silicate, etc.); wetting agents and Binders (water, glycerol, polyethylene glycol, ethanol, propanol, starch paste, dextrin, molasses, honey, glucose solution, gum arabic mucus, gelatin paste, sodium carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.); Disintegrant (dry starch, alginate, agar powder, laminarin powder, sodium bicarbonate and citric acid, calcium carbonate, polyoxyethylene, sorbitol fatty acid ester Sodium dodecyl sulfate, methyl cellulose, ethyl cellulose, etc.) Disintegration inhibitor (sucrose, tristearin, cacao butter, hardened oil, etc.); Absorption accelerator (quaternary ammonium salt, sodium dodecyl sulfate, etc.); Lubricant (talc powder, Silica, corn starch, stearate, boric acid, liquid paraffin, polyethylene glycol, etc.). The tablets can be further processed to produce coated tablets (such as sugar-coated tablets, thin film-coated tablets, enteric-coated tablets, or bilayer tablets or multilayer tablets). Various carriers known in the art can be used to obtain pills as unit dosage forms. Examples of these carriers are diluents and absorbents (glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated oil, polyvinylpyrrolidone, Gelucire, kaolin, talc powder, etc.); binders (gum arabic, gum tragacanth, gelatin, ethanol, honey) , Liquid sugar, rice paste or bread cake; disintegrants (agar powder, dry starch, alginate, sodium dodecyl sulfate, methyl cellulose, ethyl cellulose, etc.) and the like. Various carriers known in the art can be used to obtain suppositories as unit dosage forms. Examples of these carriers are polyethylene glycol, lecithin, cocoa butter, fatty alcohols, fatty alcohol esters, gelatin and semi-synthetic glycerides. In order to obtain capsules as unit dosage forms, the compound of formula I or a stereoisomer thereof is blended with various carriers as active ingredients and the resulting mixture is placed in hard gelatin capsules or soft capsules. In addition, the compound of formula I or a stereoisomer thereof can be processed to obtain microcapsules as an active ingredient, and can be suspended in an aqueous medium to obtain a suspension to obtain an injection. For this purpose, it can also be loaded or processed into hard capsules. Water, ethanol, polyethylene glycol, 1,3-propanediol, ethoxylated isostearyl alcohol, multiple oxidized isostearyl to obtain an injection (solution, emulsion, freeze-dried injection powder or suspension, etc.) as a unit dosage form All diluents commonly used in the art can be used, such as alcohols, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like. In addition, an appropriate amount of sodium chloride, glucose or glycerol can be added to the injection formulation to obtain an isotonic injection. In addition, standard co-solvents, buffers, pH adjusters and the like can be added.
加えて、必要に応じて、着色剤、防腐剤、香料、矯味剤、甘味剤または他の物質も前記医薬品に加えることができる。 In addition, colorants, preservatives, fragrances, flavoring agents, sweeteners or other substances can be added to the medicament as required.
本発明の医薬組成物中の様々な活性成分の実際の用量レベルは、具体的な患者、組成物および投与経路に有効なレベルで活性化合物が存在するように変更することができ、望ましい治療効果を得ることができる。用量レベルは、具体的な化合物の活性、投与経路、治療する疾患の重篤度、ならびに患者の状態および病歴に従って決定することができる。しかしながら、当技術分野の方法は、望ましい治療効果を得るのに必要なレベルより低い化合物用量から出発し、望ましい効果が得られるまで用量を徐々に増やすことを含む。 The actual dosage levels of the various active ingredients in the pharmaceutical compositions of the present invention can be altered so that the active compound is present at a level effective for the particular patient, composition and route of administration, and the desired therapeutic effect Can be obtained. The dosage level can be determined according to the activity of the particular compound, the route of administration, the severity of the disease being treated, and the patient's condition and medical history. However, methods in the art include starting with a compound dose that is below the level necessary to obtain the desired therapeutic effect and gradually increasing the dose until the desired effect is obtained.
本発明のさらに別の側面は、炎症の治療および／または予防のための医薬あるいは鎮痛のための医薬の製造における本発明のブロムフェナク有機塩または組成物の使用に関し；該炎症はヒト身体の様々な組織の炎症（皮膚の炎症、耳の炎症（耳介炎症または耳介腫脹など）、足腫脹など）を含んでなり；具体的には、該炎症はプロスタグランジンに関連したまたは媒介される炎症であり、より具体的には、眼瞼炎、結膜炎、角膜潰瘍または眼の術後炎症などの眼の炎症である。該鎮痛は、ヒト身体の様々な部位の疼痛を和らげることを含んでなり；具体的には、該疼痛は、プロスタグランジンに起因するまたは媒介される疼痛であり；より具体的には、眼疾患に起因する疼痛である。 Yet another aspect of the invention relates to the use of a bromfenac organic salt or composition of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of inflammation or a medicament for analgesia; Tissue inflammation (skin inflammation, ear inflammation (such as ear or ear swelling), foot swelling, etc.); specifically, the inflammation is associated with or mediated by prostaglandins More specifically, ocular inflammation such as blepharitis, conjunctivitis, corneal ulcers or post-operative inflammation of the eye. The analgesia comprises relieving pain in various parts of the human body; specifically, the pain is pain caused by or mediated by prostaglandins; more specifically, the eye Pain resulting from the disease.
プロスタグランジンは、炎症誘発において他の炎症メディエーターの炎症発症促進能力を高めることができ、同時に、ブラジキニンなどの発痛物質に対する痛覚受容体の感受性を高める痛覚過敏作用を有し、また、プロスタグランジン自体に発痛作用もある。 Prostaglandins can increase the ability of other inflammatory mediators to promote inflammation in the induction of inflammation, and at the same time have hyperalgesic effects that increase the sensitivity of pain receptors to analgesics such as bradykinin, and prostaglandins. Gin itself also has an analgesic effect.
非ステロイド系抗炎症薬の作用機序は、シクロオキシゲナーゼを阻害し、プロスタグランジンの生合成および放出を遮断し、炎症メディエーターによって起こる刺激および損傷を眼が受けないようにすることであり、その結果、非ステロイド系抗炎症薬は、抗アナフィラキシー、痒み止め、消炎および鎮痛についての良好な効力を有する。従って、プロスタグランジン合成を阻害する非ステロイド系抗炎症薬は消炎ならびに鎮痛の作用を有する。加えて、非ステロイド系抗炎症薬は、手術によって起こる縮瞳を阻害する作用を有し、手術中に散瞳を維持することができ；そのため、非ステロイド系抗炎症薬は、事前にまたは損傷後早期段階で使用することができ、炎症反応および合併症に対して著しい阻害作用を示す。 The mechanism of action of non-steroidal anti-inflammatory drugs is to inhibit cyclooxygenase, block biosynthesis and release of prostaglandins, and prevent the eye from being stimulated and damaged by inflammatory mediators. Non-steroidal anti-inflammatory drugs have good efficacy for anti-anaphylaxis, anti-itch, anti-inflammatory and analgesic. Therefore, non-steroidal anti-inflammatory drugs that inhibit prostaglandin synthesis have anti-inflammatory and analgesic effects. In addition, non-steroidal anti-inflammatory drugs have the effect of inhibiting miosis caused by surgery and can maintain mydriasis during surgery; therefore, non-steroidal anti-inflammatory drugs are pre- or damaged It can be used at an early early stage and exhibits a significant inhibitory effect on inflammatory reactions and complications.
本発明のさらに別の側面は、炎症の治療および／または予防のためまたは鎮痛のための方法に関し、その方法は、本発明のブロムフェナク有機塩または本発明の組成物の有効量を投与する工程を含み；具体的には、該炎症は、プロスタグランジンに関連したまたは媒介される炎症を含んでなり、より具体的には、皮膚の炎症または耳の炎症または眼の炎症であり、さらに具体的には、眼瞼炎、結膜炎、角膜潰瘍または眼の術後炎症であり；具体的には、該鎮痛は、プロスタグランジンに起因するまたは媒介される疼痛を和らげることであり；より具体的には、眼疾患に起因する疼痛を和らげることである。 Yet another aspect of the invention relates to a method for the treatment and / or prevention of inflammation or for analgesia, the method comprising the step of administering an effective amount of a bromfenac organic salt of the invention or a composition of the invention. Specifically, the inflammation comprises inflammation associated with or mediated by prostaglandins, more specifically skin inflammation or ear inflammation or eye inflammation, and more specifically Is blepharitis, conjunctivitis, corneal ulcer or post-operative inflammation of the eye; in particular, the analgesia is to relieve pain caused by or mediated by prostaglandins; To relieve pain caused by eye diseases.
本発明の化合物（ブロムフェナク有機塩）または組成物の投与用量は、予防または治療される疾患の性質および重篤度、性別、年齢、体重および患者または動物の個々の反応、使用される特定化合物、投与経路および投与時期他などの多くの因子によって決まる。上記用量は、単回投与用量であってよく、または２回、３回もしくは４回分割用量などの数回の分割用量で構成されてもよい。 The dosage of the compound of the invention (bromfenac organic salt) or composition depends on the nature and severity of the disease to be prevented or treated, sex, age, weight and individual response of the patient or animal, the particular compound used, It depends on many factors such as route of administration and timing of administration. The dose may be a single dose or may consist of several divided doses, such as two, three or four divided doses.
本発明において、「有効量」とは、本発明の疾患または障害の治療、予防、緩和および／または軽減を達成することができる用量を意味する。 In the present invention, “effective amount” means a dose that can achieve treatment, prevention, alleviation and / or alleviation of the disease or disorder of the present invention.
「被験体」とは、本発明の疾患または障害の治療、予防、緩和および／または軽減のために本発明の組成物を受ける患者または動物を意味し、とりわけ、ヒト、イヌ、サル、ウシ、ウマ他などの哺乳動物である。 By “subject” is meant a patient or animal that receives a composition of the invention for the treatment, prevention, alleviation and / or alleviation of a disease or disorder of the invention, especially a human, dog, monkey, cow, Mammals such as horses and others.
「疾患および／または障害」とは、被験体の身体的状態を意味する、身体的状態は本発明の疾患および／または障害に関するものである。 “Disease and / or disorder” means the physical condition of a subject, which relates to the disease and / or disorder of the present invention.
発明の有益な効果
本発明は、抗炎症作用および鎮痛作用を有し、良好な水溶性および脂溶性を有し、長期貯蔵後に良好な安定性を有する、新規ブロムフェナク有機塩を提供する。加えて、本発明の化合物は、市場のブロムフェナクナトリウムと比べて、より良好な経皮作用および組織分布濃度を有する。
Beneficial effects of the invention The present invention provides novel bromfenac organic salts having anti-inflammatory and analgesic effects, good water and fat solubility, and good stability after long-term storage. In addition, the compounds of the present invention have better transdermal effects and tissue distribution concentrations compared to the commercial bromfenac sodium.
本発明の製造方法は、工程が簡易であり、原料が入手し易く、反応条件が安定しており、反応収率が高く、生成物が高純度であるといった方法であり、三廃汚染が少ない。 The production method of the present invention is a method in which the steps are simple, the raw materials are easily available, the reaction conditions are stable, the reaction yield is high, and the product is highly pure, and there is little waste pollution. .
発明を実施するための具体的な形態
次の実施例とともに本発明の実施態様を詳細に示す。しかしながら、当業者ならば、次の実施例は、本発明を理解するために用いられているに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではないことが分かるであろう。実施例に示されていない特定の手段または条件は当技術分野の文献または仕様書に従って管理した。製造業者が示されていない試薬または機器は市販されている総ての従来品である。
Specific Embodiments for Carrying Out the Invention Embodiments of the present invention are illustrated in detail with the following examples. However, one of ordinary skill in the art will appreciate that the following examples are merely used to understand the present invention and do not limit the scope of the invention. Certain means or conditions not shown in the examples were controlled according to literature or specifications in the art. Reagents or equipment for which no manufacturer is indicated are all conventional products on the market.
実施例１：ブロムフェナクジエチルアミン塩の調製
３．８ｇ（０．０１１３ｍｏｌ）のブロムフェナクを正確に秤量し、乾燥した清浄な１００ｍＬ三つ口瓶に入れ、それに６０ｍＬのアセトンを加え、撹拌し、溶解するまで５５℃で加熱し、それを１．２ｍＬ（０．０１１３ｍｏｌ）のジエチルアミンとともに反応器に加え、沈殿が完全に溶解するまで連続加熱し、反応が終わるまで、５５℃で１時間撹拌および反応させ（薄層クロマトグラフィーにより反応が終了したことを確認した）、溶媒を減圧蒸留により除去し、淡黄色の固体を得た。その固体に、２８ｍＬのアセトン・水（体積比は３：１であった）の混合溶媒を加え、淡黄色の固体が完全に溶解するまで還流し、少量の活性炭を加え、１０分間さらに撹拌し、熱いうちに濾過し、濾液を冷蔵庫内に一晩置き（−５℃で冷却および結晶化させ）、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させ、２．７ｇの淡黄色の結晶を得た。ｍｐ：１５１〜１５３℃、収率５８．７％。
Example 1: Preparation of bromfenac diethylamine salt 3.8 g (0.0113 mol) of bromfenac was accurately weighed and placed in a dry, clean 100 mL three-neck bottle, to which 60 mL of acetone was added, stirred and dissolved To 55 ° C until it is added to the reactor with 1.2 mL (0.0113 mol) of diethylamine, continuously heated until the precipitate is completely dissolved, and stirred and reacted at 55 ° C for 1 hour until the reaction is complete (The reaction was confirmed to be complete by thin layer chromatography), and the solvent was removed by distillation under reduced pressure to obtain a pale yellow solid. To the solid, 28 mL of a mixed solvent of acetone and water (volume ratio was 3: 1) was added, refluxed until the pale yellow solid was completely dissolved, a small amount of activated carbon was added, and the mixture was further stirred for 10 minutes. Filtered while hot, and the filtrate was placed in the refrigerator overnight (cooled and crystallized at −5 ° C.), filtered, and the filter cake was dried in vacuo to give 2.7 g of pale yellow crystals. mp: 151-153 ° C., yield 58.7%.
この生成物に対して元素分析を行った。測定値（理論値）：C 56.03(56.07), H 5.69(5.46), Br 19.62(19.67), N 6.88(6.89), O 11.78(11.81), 1HNMR(300 MHz, d6-DMSO): δ1.67(t, 6H, -CH3) δ3.29 (s, 2H, ArCH2 COO-), δ3.37(q, 4H, -CH2-N-), δ6.47 (t, 1H, J = 7.5Hz, N-Ar5H), δ7.10 (d, 1H, J = 7.8Hz, N-ArH), δ7.17 (d, 1H, J =6.8Hz, N-ArH), δ7.49 (d, 2H, J = 8.3Hz, Br-ArH), δ7.71 (d, 2H, J = 8.3Hz, Br-ArH), δ7.01 (s, 2H, NH2 +), δ7.88 (bro, 2H, Ar-NH2)。ＭＳ、ＵＶ、ＩＲおよびＨＰＬＣの分析結果により、生成物がブロムフェナクジエチルアミン塩であり、純度が９９．５％であることが示された。 Elemental analysis was performed on this product. Measured value (theoretical value): C 56.03 (56.07), H 5.69 (5.46), Br 19.62 (19.67), N 6.88 (6.89), O 11.78 (11.81), 1 HNMR (300 MHz, d 6 -DMSO): δ1 .67 (t, 6H, -CH 3 ) δ3.29 (s, 2H, ArCH2 COO -), δ3.37 (q, 4H, -CH 2 -N-), δ6.47 (t, 1H, J = 7.5Hz, N-Ar 5 H), δ7.10 (d, 1H, J = 7.8Hz, N-ArH), δ7.17 (d, 1H, J = 6.8Hz, N-ArH), δ7.49 ( d, 2H, J = 8.3Hz, Br-ArH), δ7.71 (d, 2H, J = 8.3Hz, Br-ArH), δ7.01 (s, 2H, NH 2 +), δ7.88 (bro , 2H, Ar-NH 2 ). MS, UV, IR and HPLC analysis showed that the product was bromfenac diethylamine salt with a purity of 99.5%.
実施例２：ブロムフェナクトロメタモール塩の調製
３．８ｇ（０．０１１３ｍｏｌ）のブロムフェナクを正確に秤量し、乾燥した清浄な１００ｍＬ三つ口瓶に入れ、それに８０ｍＬのアセトンを加え、撹拌し、溶解するまで５５℃に加熱し、それを１．４ｇ（０．０１１３ｍｏｌ）のトロメタモールとともに反応器に加え、沈殿が完全に溶解するまで連続加熱し、反応が終わるまで５５℃で１時間撹拌し（薄層クロマトグラフィーにより反応が終了したことを確認した）、溶媒を減圧蒸留により除去し、橙黄色の固体を得た。その固体に、３３ｍＬのエタノール・水（体積比は９：１であった）混合溶媒を加え、橙黄色の固体が溶解するまで還流し、少量の活性炭を加え、１０分間連続撹拌し、加温濾過し、濾液を冷蔵庫内に一晩置き（−５℃で冷却結晶化させ）、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させ、３．５ｇの淡黄色の結晶を得た。Ｍｐ：１４４〜１４７℃、収率６７．３％。
Example 2: Preparation of bromofenactrometamol salt 3.8 g (0.0113 mol) of bromofenac was accurately weighed and placed in a dry, clean 100 mL three-neck bottle, to which 80 mL of acetone was added, stirred, Heat to 55 ° C. until dissolved, add it to the reactor along with 1.4 g (0.0113 mol) of trometamol, heat continuously until the precipitate is completely dissolved, and stir at 55 ° C. for 1 hour until the reaction is complete ( After confirming the completion of the reaction by thin layer chromatography), the solvent was removed by distillation under reduced pressure to obtain an orange-yellow solid. To the solid, 33 mL of ethanol / water (volume ratio was 9: 1) mixed solvent was added, refluxed until the orange-yellow solid was dissolved, a small amount of activated carbon was added, and the mixture was stirred continuously for 10 minutes and warmed. Filtration, the filtrate was placed in the refrigerator overnight (cool crystallization at −5 ° C.), filtered, and the filter cake was vacuum dried to give 3.5 g of pale yellow crystals. Mp: 144-147 ° C, yield 67.3%.
この生成物に対して元素分析を行った。測定値（理論値）：C 50.12(50.15), H 5.09(5.08), Br 17.55(17.52), N 6.15(6.15), O 21.05(21.08). 1HNMR(300 MHz,d6-DMSO): δ3.34 (s, 2H, ArCH2 COO-), δ3.67(s, 3H, -OH), δ4.19(s, 6H, -CH2-OH), δ6.53 (t, 1H, J = 7.7Hz, N-Ar5H), δ7.13(d, 1H, J = 8.1Hz, N-ArH), δ7.22 (d, 1H, J =6.9Hz, N-ArH), δ7.43 (d, 2H, J = 8.7Hz, Br-ArH), δ7.76 (d, 2H, J = 8.7Hz, Br-ArH), δ7.13 (s, 3H, NH3 +), δ7.84 (bro, 2H, Ar-NH2)。ＭＳ、ＵＶ、ＩＲおよびＨＰＬＣの分析結果により、生成物がブロムフェナクトロメタモール塩であり、純度が９９．６％であることが示された。 Elemental analysis was performed on this product. Measured value (theoretical value): C 50.12 (50.15), H 5.09 (5.08), Br 17.55 (17.52), N 6.15 (6.15), O 21.05 (21.08). 1 HNMR (300 MHz, d 6 -DMSO): δ3 .34 (s, 2H, ArCH2 COO -), δ3.67 (s, 3H, -OH), δ4.19 (s, 6H, -CH 2 -OH), δ6.53 (t, 1H, J = 7.7 Hz, N-Ar 5 H), δ7.13 (d, 1H, J = 8.1Hz, N-ArH), δ7.22 (d, 1H, J = 6.9Hz, N-ArH), δ7.43 (d , 2H, J = 8.7Hz, Br -ArH), δ7.76 (d, 2H, J = 8.7Hz, Br-ArH), δ7.13 (s, 3H, NH 3 +), δ7.84 (bro, 2H, Ar-NH 2). MS, UV, IR and HPLC analysis showed the product to be bromfenactrometamol salt with a purity of 99.6%.
実施例３：ブロムフェナク有機塩のin vitro経皮吸収試験
ブロムフェナク塩溶液の調製：ブロムフェナクナトリウム、実施例１のブロムフェナクジエチルアミン塩、および実施例２のブロムフェナクトロメタモール塩を別々に正確に秤量して０．２５ｇサンプルを得、それらのサンプルを別々に、２５ｍｌメスフラスコに入れ、リン酸緩衝溶液（ｐＨ値は７．０であった）を用いて定容とし、予備用の保存溶液を得た。
Example 3: In vitro percutaneous absorption test of bromfenac organic salt Preparation of bromfenac salt solution: Bromfenac sodium, bromfenac diethylamine salt of Example 1 and bromfenac trometamol salt of Example 2 were separately and accurately separated. To obtain 0.25 g samples, put them separately in a 25 ml volumetric flask, make a constant volume with a phosphate buffer solution (pH value was 7.0), and store for spare A solution was obtained.
クロマトグラフィー条件：検出器：紫外吸収検出器（波長：２６６ｎｍ）。クロマトグラフィーカラム：オクタデシルシリカカラム（４．０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ）。移動相：酢酸アンモニウム３．８５ｇを正確に秤量し、水を加えて１０００ｍＬの定容とした。この溶液の６００ｍＬを取り、それに２５０ｍＬのメタノールと１５０ｍＬのテトラヒドロフランを加えた。流速：１．５ｍＬ／分。 Chromatographic conditions: detector: ultraviolet absorption detector (wavelength: 266 nm). Chromatography column: Octadecyl silica column (4.0 mm × 150 mm, 5 μm). Mobile phase: 3.85 g of ammonium acetate was accurately weighed and water was added to a constant volume of 1000 mL. 600 mL of this solution was taken and 250 mL of methanol and 150 mL of tetrahydrofuran were added to it. Flow rate: 1.5 mL / min.
標準曲線の作成：適量のブロムフェナクナトリウム、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩を別々に正確に秤量し、移動相に溶かし、別々に希釈して、１０μｇ／ｍｌ、３０μｇ／ｍｌ、６０μｇ／ｍｌ、１２０μｇ／ｍｌ、３００μｇ／ｍｌ、７００μｇ／ｍｌの濃度の試験溶液を作製し、それらの試験溶液を別々に正確に秤量して２０μｌを取り、クロマトグラフィーに注入し、別々に分析した。線形回帰のために、サンプルピーク面積（Ａ）を縦座標として用い、ブロムフェナクナトリウム、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩の濃度（Ｃ）を横座標として用い、それぞれ、標準的な曲線式を得た：ブロムフェナクナトリウムの場合、Ａ＝０．０２２４Ｃ＋０．０５８４（ｒ＝０．９９９８）、ブロムフェナクジエチルアミン塩の場合、Ａ＝０．０２１７Ｃ−０．０１８６（ｒ＝０．９９９７）、ブロムフェナクトロメタモール塩の場合、Ａ＝０．０２３１Ｃ−０．０４３６（ｒ＝０．９９９９）。それらの結果により、１０〜７００μｇ／ｍｌの範囲のブロムフェナク塩濃度がピーク面積と良好な線形相関を示すことが示された。 Standard curve generation: appropriate amounts of bromfenac sodium, bromfenac diethylamine salt and bromfenactrometamol salt are accurately weighed separately, dissolved in mobile phase, diluted separately, 10 μg / ml, 30 μg / ml , 60 μg / ml, 120 μg / ml, 300 μg / ml, 700 μg / ml concentrations of test solutions, accurately weighing each test solution separately, taking 20 μl, injecting into chromatography and analyzing separately did. For linear regression, the sample peak area (A) is used as the ordinate, and the concentrations of bromfenac sodium, bromfenac diethylamine salt, and bromfenactrometamol salt (C) are used as the abscissa, respectively. A curve formula was obtained: A = 0.0224C + 0.0584 (r = 0.9988) for bromfenac sodium, A = 0.0217C-0.0186 (r = 0 for bromfenac diethylamine salt) , 199997), in the case of bromfenactrometamol salt, A = 0.0231C-0.0436 (r = 0.9999). The results showed that bromfenac salt concentration in the range of 10-700 μg / ml showed a good linear correlation with the peak area.
回収試験：保存溶液の適量を正確に秤量し、生理食塩水で希釈して、別々に、ブロムフェナクナトリウム、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩の溶液を得、各塩について、低濃度、中濃度および高濃度（８０．０μｇ／ｍｌ、１００．０μｇ／ｍｌおよび１２０．０μｇ／ｍｌ）の溶液を準備し、各濃度につき３サンプルを調製し、測定をそれぞれ行い、回収率を別々に計算し、次の通りであった：ブロムフェナクナトリウム（９９．５％、１００．１％、１００．２％）、ブロムフェナクジエチルアミン（９９．６％、９９．９％、１００．３％）、ブロムフェナクトロメタモール塩（９９．６％、１００．０％、１００．４％）。 Recovery test: Accurately weigh the appropriate amount of stock solution, dilute with saline, and separately obtain a solution of bromfenac sodium, bromfenac diethylamine salt and bromfenactrometamol salt, for each salt, Prepare low concentration, medium concentration and high concentration (80.0 μg / ml, 100.0 μg / ml and 120.0 μg / ml) solutions, prepare 3 samples for each concentration, measure each and measure the recovery rate. Calculated separately and were as follows: bromfenac sodium (99.5%, 100.1%, 100.2%), bromfenac diethylamine (99.6%, 99.9%, 100. 3%), bromfenactrometamol salt (99.6%, 100.0%, 100.4%).
経皮吸収試験：２００〜２６０ｇラットの背部および腹部のex vivo皮膚を採取し、浸透膜として使用し、それらを拡散セル（直径１．２５ｃｍおよび有効面積１．２３ｃｍ２の拡散セル）上に縫合固定した。ブロムフェナクナトリウム、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩の保存溶液２ｍｌ量を別々にドナーチャンバーに入れ、レセプターセルのレセプター溶液として１００ｍｌの生理食塩水を使用し、３２℃の定温に保ち、撹拌した（２５０ｒ／分）。レセプター溶液の５ｍｌサンプルを、０時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間の時間間隔で正確に採取し、濾過し、上記方法に従って測定して、一次光スペクトル誘導吸収値を決定し、含有量を計算し、下式；
上式において、ｃはレセプター溶液サンプルの濃度であり；ｖ１は各場合に採取されたサンプルの容量であり；ｖ２は拡散セルの容積であり；Ａは拡散面積である。横座標としてｔ、縦座標としてＱを用いることによりグラフを作成して、ブロムフェナクナトリウム、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩の浸透曲線を得た。累積重量オスモル濃度Ｑを時間に対して用いて線形回帰を行い、得られた傾きＫが経皮浸透速度であった。２４時間の累積重量オスモル濃度に有効浸透面積（１．２３ｃｍ２）を乗じて２４時間の総重量オスモル濃度を得；２４時間の総重量オスモル濃度を、ドナーチャンバーに入れた生産物の重量で除して浸透率を得た。 Where c is the concentration of the receptor solution sample; v1 is the volume of the sample taken in each case; v2 is the volume of the diffusion cell; and A is the diffusion area. Graphs were created using t as abscissa and Q as ordinate to obtain permeation curves for bromfenac sodium, bromfenac diethylamine salt and bromfenactrometamol salt. Linear regression was performed using the cumulative osmolality Q with respect to time, and the slope K obtained was the transdermal penetration rate. The cumulative osmolality for 24 hours is multiplied by the effective osmotic area (1.23 cm 2 ) to give a total osmolality for 24 hours; the total osmolality for 24 hours is divided by the weight of the product in the donor chamber. The penetration rate was obtained.
結果：種々の時点におけるブロムフェナク塩の累積重量オスモル濃度を表１に示し、浸透速度、２４時間の総重量オスモル濃度および浸透率を表２に示した。 Results: The cumulative osmolality of bromfenac salt at various time points is shown in Table 1, and the permeation rate, total osmolality for 24 hours and the penetration rate are shown in Table 2.
結果の解析：
表１および表２から、本発明のブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩、ならびにブロムフェナクナトリウムは総てある程度の経皮吸収作用を有することが分かる。それに関して、２４時間の総重量オスモル濃度はブロムフェナクジエチルアミン塩が最も高く、ブロムフェナクトロメタモール塩は２番目であったが、ブロムフェナクナトリウムよりはいっそう高かった。これらの結果により、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩のin vitro経皮吸収作用はブロムフェナクナトリウムよりも著しく優れており、それらの経皮吸収量は、別々に、ブロムフェナクナトリウムの１．８５倍と１．６１倍であることが示された。これは、本発明の２種の新規ブロムフェナク有機塩が優れた経皮吸収作用を有し、臨床応用において有望であることを示している。
Result analysis:
From Tables 1 and 2, it can be seen that the bromfenac diethylamine salt, bromfenactrometamol salt, and bromfenac sodium of the present invention all have a certain level of transdermal absorption. In that regard, the 24 hour total osmolality was highest for bromfenac diethylamine salt and second for bromfenac trometamol salt, but much higher than bromfenac sodium. Based on these results, the in vitro transdermal absorption of bromfenac diethylamine salt and bromfenactrometamol salt is significantly better than that of bromfenac sodium. It was shown to be 1.85 and 1.61 times that of sodium. This indicates that the two novel bromfenac organic salts of the present invention have excellent transdermal absorption and are promising in clinical applications.
実施例４：ブロムフェナク有機塩の組織分布試験
ブロムフェナク塩溶液の調製：ブロムフェナクナトリウム、実施例１で調製したブロムフェナクジエチルアミン塩、および実施例２で調製したブロムフェナクトロメタモール塩の０．２５ｇサンプルを別々に正確に秤量し、２５ｍｌメスフラスコにそれぞれ入れ、定容にし、予備用の保存溶液を得た。
Example 4: Tissue distribution test of bromfenac organic salt Preparation of bromfenac salt solution: 0. 1 of bromfenac sodium, bromfenac diethylamine salt prepared in Example 1, and bromfenactrometamol salt prepared in Example 2. A 25 g sample was accurately weighed separately and placed in a 25 ml volumetric flask to make a constant volume to obtain a preserving stock solution.
クロマトグラフィー条件：検出器：紫外吸収検出器（波長：２６６ｎｍ）。クロマトグラフィーカラム：オクタデシルシリカゲルカラム（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ）。移動相：酢酸アンモニウム３．８５ｇを正確に秤量し、水を加えて１０００ｍＬの定容とした。この溶液の７００ｍＬを取り、それに３００ｍＬのアセトニトリルを加えた。流速：１．０ｍＬ／分。 Chromatographic conditions: detector: ultraviolet absorption detector (wavelength: 266 nm). Chromatography column: Octadecyl silica gel column (4.6 mm × 150 mm, 5 μm). Mobile phase: 3.85 g of ammonium acetate was accurately weighed and water was added to a constant volume of 1000 mL. 700 mL of this solution was taken and 300 mL of acetonitrile was added to it. Flow rate: 1.0 mL / min.
標準曲線の作成：ブランク組織の２００μｌサンプルを採取し、それらのサンプルに、ブロムフェナクナトリウム、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩の独立した一連の標準溶液５０μｌを別々に加え、それぞれ、５０μｌの内部標準を加えて、５０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ、５０００ｎｇ／ｍｌ、１００００ｎｇ／ｍｌに相当する組織濃度のブロムフェナクナトリウム、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩のサンプル溶液を作製し、それらのサンプル溶液を別々に正確に秤量して２０μｌを取り、クロマトグラフィーに注入し、別々に分析した。被験物質の濃度（Ｘ）を横座標とし、内部標準のピーク面積に対する被験物質のピーク面積の比率（Ｙ）を縦座標とし、線形回帰計算を重み付き最小二乗法（重み係数は１／Ｘ２であった）により行い、線形線形回帰式を標準的な曲線式として得た。その式は、ブロムフェナクナトリウムの場合、Ｙ＝０．００００８３Ｘ＋０．０１２０５（ｒ＝０．９９８）、ブロムフェナクジエチルアミン塩の場合、Ｙ＝０．００００８２Ｘ−０．０００１３（ｒ＝０．９９９８）、ブロムフェナクトロメタモール塩の場合、Ｙ＝０．００００９６Ｘ−０．００３６１（ｒ＝０．９９６）であった。それらの結果により、５０〜１００００ｎｇ／ｍｌの範囲のブロムフェナク塩濃度がピーク面積と良好な線形相関を示すことが示された。 Creating a standard curve: Take 200 μl samples of blank tissue and separately add 50 μl of an independent series of standard solutions of bromfenac sodium, bromfenac diethylamine salt and bromfenactrometamol salt to each sample, , 50 μl internal standard, 50 ng / ml, 100 ng / ml, 250 ng / ml, 500 ng / ml, 1000 ng / ml, 5000 ng / ml, tissue concentration corresponding to 10000 ng / ml bromfenac sodium, bromfenac Sample solutions of diethylamine salt and bromphenactrometamol salt were made, the sample solutions were accurately weighed separately and 20 μl was taken, injected into the chromatography and analyzed separately. The concentration (X) of the test substance is the abscissa, the ratio (Y) of the peak area of the test substance to the peak area of the internal standard is the ordinate, and the linear regression calculation is weighted least squares (weighting factor is 1 / X 2 The linear linear regression equation was obtained as a standard curve equation. The formula is Y = 0.000083X + 0.01205 (r = 0.998) for bromfenac sodium and Y = 0.000082X−0.00013 (r = 0.9998) for bromfenac diethylamine salt. In the case of bromfenactrometamol salt, Y = 0.000096X-0.00361 (r = 0.996). The results showed that bromfenac salt concentrations in the range of 50-10000 ng / ml showed a good linear correlation with the peak area.
回収試験：ブランク組織サンプルの２００μｌを採取し、ブロムフェナクナトリウム、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩の組織サンプルを別々に調製し、各塩について、低濃度、中濃度および高濃度（１００．０ｎｇ／ｍｌ、５００．０ｎｇ／ｍｌおよび５０００ｎｇ／ｍｌ）の溶液を準備し、各濃度につき３サンプルを調製し、測定をそれぞれ行い、回収率を別々に計算し、次の通りであった：ブロムフェナクナトリウム（８５．７％、８３．８％、８３．２％）、ブロムフェナクジエチルアミン塩（８６．６％、８５．５％、８４．３％）、ブロムフェナクトロメタモール塩（８４．６％、８３．０％、８４．４％）。 Recovery test: 200 μl of a blank tissue sample is taken and tissue samples of bromfenac sodium, bromfenac diethylamine salt and bromfenac trometamol salt are prepared separately and for each salt, low, medium and high concentrations (100.0 ng / ml, 500.0 ng / ml and 5000 ng / ml) solutions were prepared, 3 samples were prepared for each concentration, each measurement was performed, and the recovery rate was calculated separately. Bromfenac sodium (85.7%, 83.8%, 83.2%), bromfenac diethylamine salt (86.6%, 85.5%, 84.3%), bromfenactrometamol Salt (84.6%, 83.0%, 84.4%).
組織分布測定：
１）試験当日に、ラットの背部の被毛を電気バリカンで剃り、皮膚の表面層を露出させ、被毛を剃る間に皮膚を裂傷しないようにした。その後、剃毛部位を多量の水で洗浄した；
２）１０％抱水クロラールを麻酔薬用量３．５ｍｌ／ｋｇで使用し、ラットを麻酔した；
３）ラットを３群に無作為に分け、１群当たりラット１５匹とした。３群のラットには、背部の剃毛部位に、ブロムフェナクナトリウム、ブロムフェナクジエチルアミンおよびブロムフェナクトロメタモールの調製物１ｇを別々に投与し、投与部位を鮮度保持プラスチックフィルムで覆った；
４）投与前（０時間）および投与の２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後にラットを殺し、投与部位の皮下の筋肉組織を採取した；
５）筋肉組織を生理食塩水で簡単に洗浄し、その後、余分な水を濾紙で吸い取った；
６）１ｇの筋肉組織を正確に秤量し、細かく切り、３ｍｌの生理食塩水を加えて電気粉砕機でホモジナイズした。筋肉組織を完全に粉砕した後に均質な筋肉組織ホモジネートを得た；
７）２００μＬの組織サンプルを取り、それに５０μＬの内部標準溶液を加え、均一に混合し、それに１ｍＬのメタノールを加え、１分間ボルテックス混合し、５分間遠心機にかけ（３５００ｒｐｍ）、分離し、上層の有機相を別の試験管に入れ、３７℃の空気で送風乾燥させ、１００μＬの移動相を加えることにより残渣を溶解させ、ボルテックス混合し、２０μＬを取り、ＨＰＬＣ分析を行った。
Tissue distribution measurement:
1) On the test day, the hair on the back of the rat was shaved with an electric clipper to expose the surface layer of the skin so that the skin was not torn during shaving. Thereafter, the shaved area was washed with plenty of water;
2) Rats were anesthetized using 10% chloral hydrate at an anesthetic dose of 3.5 ml / kg;
3) Rats were randomly divided into 3 groups, with 15 rats per group. Three groups of rats were separately administered 1 g of a preparation of bromfenac sodium, bromfenac diethylamine and bromfenac trometamol at the shaved site on the back, and the administration site was covered with a freshness-preserving plastic film;
4) Rats were killed before administration (0 hours) and 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, and 10 hours after administration, and subcutaneous muscle tissue at the administration site was collected;
5) The muscle tissue was easily washed with saline, after which excess water was blotted with filter paper;
6) 1 g of muscle tissue was accurately weighed, cut into small pieces, added with 3 ml of physiological saline, and homogenized with an electric pulverizer. A homogeneous muscle tissue homogenate was obtained after complete disruption of the muscle tissue;
7) Take a 200 μL tissue sample, add 50 μL of internal standard solution to it, mix uniformly, add 1 mL of methanol to it, vortex mix for 1 minute, centrifuge for 5 minutes (3500 rpm), separate, The organic phase was placed in a separate test tube, blown dry with air at 37 ° C., the residue was dissolved by adding 100 μL of mobile phase, vortex mixed, 20 μL was taken, and HPLC analysis was performed.
結果：種々の時点における筋肉組織中のブロムフェナク塩の濃度分布を表３に示す。 Results: Table 3 shows the concentration distribution of bromfenac salt in muscle tissue at various time points.
表３のデータから、本発明のブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩、ならびにブロムフェナクナトリウムは総て組織中で良好な分布を示すことが分かる。それに関して、組織（筋肉組織、とりわけ、皮膚下の筋肉組織）中でのブロムフェナクジエチルアミン塩、ブロムフェナクトロメタモール塩およびブロムフェナクナトリウムの分布は２時間の時点で最大値に達する、すなわち、ピーク濃度に達する。それらの結果により、組織中に分布しているブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩の濃度がブロムフェナクナトリウムよりも著しく高いことが示されている。これは、本発明の２種の新規ブロムフェナク有機塩が、ブロムフェナクナトリウムと比べて、より良い局所効力を示し、良好な臨床応用価値を有し得ることを示している。 From the data in Table 3, it can be seen that the bromfenac diethylamine salt and bromfenactrometamol salt of the present invention and bromfenac sodium all show a good distribution in the tissues. In that regard, the distribution of bromfenac diethylamine salt, bromfenactrometamol salt and bromfenac sodium in tissue (muscle tissue, especially muscle tissue under the skin) reaches a maximum at 2 hours, ie Reach the peak concentration. The results show that the concentration of bromfenac diethylamine salt and bromfenactrometamol salt distributed in the tissue is significantly higher than bromfenac sodium. This indicates that the two novel bromfenac organic salts of the present invention exhibit better local efficacy and may have good clinical application value compared to bromfenac sodium.
実施例５：ブロムフェナク有機塩の抗炎症活性の試験
本実施例では、ブロムフェナクナトリウム、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩の抗炎症活性を、マウスでのキシレンに起因する耳介腫脹およびラットでの卵白に起因する足腫脹に対するブロムフェナク塩の効果を試験することにより測定した。
Example 5: Testing of anti-inflammatory activity of bromfenac organic salt In this example, the anti-inflammatory activity of bromfenac sodium, bromfenac diethylamine salt and bromfenac trometamol salt was compared to the ear pinna caused by xylene in mice. The effect of bromfenac salt on swelling and paw swelling due to egg white in rats was measured by testing.
１．マウスでのキシレンに起因する耳介腫脹に対する効果の試験：
試験群：マウス４０匹（体重２０±２ｇ）を、１群当たりマウス１０匹として４群に無作為に分けた、すなわち、生理食塩水対照群(physiological control group)、ブロムフェナクナトリウム群、ブロムフェナクジエチルアミン塩群およびブロムフェナクトロメタモール塩群とした。
1. Testing the effect on ear swelling caused by xylene in mice:
Test group: 40 mice (body weight 20 ± 2 g) were randomly divided into 4 groups with 10 mice per group, ie physiological control group, bromfenac sodium group, brom Phenac diethylamine salt group and bromphenactrometamol salt group were used.
ブロムフェナク塩溶液の調製：ブロムフェナクナトリウム、実施例１で調製したブロムフェナクジエチルアミン塩、および実施例２で調製したブロムフェナクトロメタモール塩の１ｇサンプルを別々に正確に秤量し、１００ｍｌメスフラスコにそれぞれ入れ、それらに蒸留水を加えて定容とし、予備用の保存溶液を得た。 Preparation of bromfenac salt solution: 1 g sample of bromfenac sodium, bromfenac diethylamine salt prepared in Example 1 and bromfenac trometamol salt prepared in Example 2 were accurately weighed separately and 100 ml volumetric flask Each was added to the above, and distilled water was added thereto to obtain a constant volume, thereby obtaining a preserving storage solution.
試験方法：各試験群のマウスに、生理食塩水、ブロムフェナクナトリウム溶液、ブロムフェナクジエチルアミン塩溶液およびブロムフェナクトロメタモール塩溶液を、洗浄用量５０ｍＬ／Ｋｇでの洗浄によって、１日２回、７日間続けて投与した。最終投与の１時間後に、各試験群のマウスの右耳に用量０．０５ｍＬ／マウスのキシレンを塗布し、一方、マウスの左耳は対照として用いた。３０分後にマウスを殺し、両耳から、同じ場所にある同じ領域の耳の一部分をパンチャーにより直径６ｍｍで切り取り、それらを最小表示０．０００１ｇの分析用電子天秤で秤量し、２つの耳の間の重量差を腫脹の指標として使用した。それらの結果を表４に示す。 Test method: Mice in each test group were given twice a day by washing with saline, bromfenac sodium solution, bromfenac diethylamine salt solution and bromfenactrometamol salt solution at a washing dose of 50 mL / Kg. For 7 days. One hour after the final administration, a dose of 0.05 mL / mouse of xylene was applied to the right ear of each test group of mice, while the left ear of the mice was used as a control. After 30 minutes, the mouse was killed, and from both ears, a part of the same area of the same area at the same location was cut with a puncher to a diameter of 6 mm and weighed with an analytical electronic balance with a minimum display of 0.0001 g. Was used as an index of swelling. The results are shown in Table 4.
表４に示される通り、ブロムフェナクナトリウム、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩は総てマウスでのキシレンに起因する耳介腫脹に対して著しい阻害作用を有し、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩の抗炎症作用はブロムフェナクナトリウムと同様である。 As shown in Table 4, bromfenac sodium, bromfenac diethylamine salt and bromfenac trometamol salt all have a significant inhibitory effect on ear swelling caused by xylene in mice. The anti-inflammatory action of diethylamine salt and bromfenactrometamol salt is similar to bromfenac sodium.
２．ラットでの卵白に起因する足腫脹に対する効果の試験
試験群：ラット４０匹（体重２００〜２２０ｇ）を、１群当たりラット１０匹として４群に無作為に分けた、すなわち、生理食塩水対照群、ブロムフェナクナトリウム群、ブロムフェナクジエチルアミン塩群およびブロムフェナクトロメタモール塩群とした。
2. Test of effect on leg swelling caused by egg white in rats Test group: 40 rats (body weight 200-220 g) were randomly divided into 4 groups with 10 rats per group, ie, saline control group And bromfenac sodium group, bromfenac diethylamine salt group and bromfenac trometamol salt group.
ブロムフェナク塩溶液の調製：ブロムフェナクナトリウム、実施例１で調製したブロムフェナクジエチルアミン塩、および実施例２で調製したブロムフェナクトロメタモール塩の１ｇサンプルを別々に正確に秤量し、１００ｍｌメスフラスコにそれぞれ入れ、それらに生理食塩水を加えて定容とし、予備用の保存溶液を得た。 Preparation of bromfenac salt solution: 1 g sample of bromfenac sodium, bromfenac diethylamine salt prepared in Example 1 and bromfenac trometamol salt prepared in Example 2 were accurately weighed separately and 100 ml volumetric flask Each was put into a normal volume by adding saline to obtain a stock solution for reserve.
各試験群のラットに、生理食塩水、ブロムフェナクナトリウム溶液、ブロムフェナクジエチルアミン塩溶液およびブロムフェナクトロメタモール塩溶液を、洗浄用量５０ｍＬ／Ｋｇでの洗浄によって、１日２回、７日間続けて投与した。最終投与の前に、各ラットの正常な左右後足部の足底(voix pedis)の体積を測定し、その測定は毛細血管体積法(blood capillary volume method)によって行った。左右後足部の足底の体積が約１ｍＬとなるように、ラットの足関節の線画位置を調整した。最終投与の０．５時間後に、新たに準備した１０％卵白液０．１ｍＬをラットの左右後足部の足底にそれぞれ皮下注射し、卵白注射の０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後に、ラットの左右後足部の足底の体積を再度測定し、腫脹率を計算し（足底の腫脹率＝卵白注射後の種々の時点における足底の体積−卵白注射前の同じ側の足底の体積／卵白注射前の同じ側の足底の体積）、それらの結果を表５に示した。 Rats in each test group were given saline, bromfenac sodium solution, bromfenac diethylamine salt solution and bromfenac trometamol salt solution by washing with a washing dose of 50 mL / Kg twice a day for 7 days. The administration was continued. Before the final administration, the volume of the normal left and right hind foot voix pedis of each rat was measured, and the measurement was performed by the blood capillary volume method. The line drawing position of the rat ankle joint was adjusted so that the volume of the soles of the left and right hind paws was about 1 mL. 0.5 hours after the final administration, 0.1 mL of a newly prepared 10% egg white solution was subcutaneously injected into the soles of the left and right hind paws of the rats, and 0.5 hours, 1 hour, and 2 hours after the egg white injection. After 4 hours and 6 hours, the volume of the soles of the left and right hind paws of the rats was measured again, and the swelling rate was calculated (swelling rate of the soles = the sole of the sole at various times after the egg white injection) Volume-volume of the same side of the foot sole before egg white injection / volume of the same side of the foot sole before egg white injection), the results are shown in Table 5.
表５に示される通り、生理食塩水対照群と比べて、ブロムフェナクナトリウム、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩は、０．５時間〜６時間で、ラットでの卵白に起因する足底腫脹を著しく阻害することができ、その結果、腫脹率は低下し、３つの塩は腫脹に対して同様の阻害レベルを示した。 As shown in Table 5, bromfenac sodium, bromfenac diethylamine salt and bromfenac trometamol salt are attributed to egg white in rats in 0.5-6 hours compared to saline control group The plantar swelling can be significantly inhibited, resulting in a decrease in swelling rate and the three salts exhibiting similar inhibition levels for swelling.
マウスでのキシレンに起因する耳介腫脹に対する効果の試験と、ラットでの卵白に起因する足腫脹に対する効果の試験の結果によれば、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩、ならびにブロムフェナクナトリウムは総て腫脹を著しく阻害することができ、同様の阻害レベルを示すことが分かる。これは、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩、ならびにブロムフェナクナトリウムが同様の抗炎症活性を有することを示している。 According to the results of the test on the ear swelling caused by xylene in mice and the effect on the foot swelling caused by egg white in rats, bromfenac diethylamine salt and bromfenactrometamol salt and brom It can be seen that all fenac sodium can significantly inhibit swelling and show similar levels of inhibition. This indicates that bromfenac diethylamine salt and bromfenactrometamol salt, and bromfenac sodium have similar anti-inflammatory activity.
実施例６：ブロムフェナク有機塩の安定性の試験
１）固体状態のブロムフェナク有機塩の化学安定性
ブロムフェナクナトリウム、実施例１で調製したブロムフェナクジエチルアミン塩、および実施例２で調製したブロムフェナクトロメタモール塩に対して６０℃での加速安定性試験を行い、それらの結果を表６に示した。
Example 6: Stability test of bromfenac organic salt 1) Chemical stability of bromfenac organic salt in solid state Bromfenac sodium, bromfenac diethylamine salt prepared in Example 1 and bromfenac prepared in Example 2 An accelerated stability test at 60 ° C. was performed on cutrometamol salt, and the results are shown in Table 6.
ＨＰＬＣ分析条件：
検出器：紫外吸収検出器（波長：２６６ｎｍ）。
クロマトグラフィーカラム：オクタデシルシリカゲルカラム（４．０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ）。
移動相：３．８５ｇの酢酸アンモニウムを正確に秤量し、水を加えて１０００ｍＬの定容とした。この溶液の６００ｍＬを取り、それに２５０ｍＬのメタノールと１５０ｍＬのテトラヒドロフランを加えた。
流速：１．５ｍＬ／分。
HPLC analysis conditions:
Detector: UV absorption detector (wavelength: 266 nm).
Chromatography column: Octadecyl silica gel column (4.0 mm × 150 mm, 5 μm).
Mobile phase: 3.85 g of ammonium acetate was accurately weighed and water was added to a constant volume of 1000 mL. 600 mL of this solution was taken and 250 mL of methanol and 150 mL of tetrahydrofuran were added to it.
Flow rate: 1.5 mL / min.
表６に示される通り、６０℃での加速試験では、ブロムフェナクナトリウム、実施例１で調製したブロムフェナクジエチルアミン塩、および実施例２で調製したブロムフェナクトロメタモール塩の含有量に実質的な変化はほとんど見られなかった。これは、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩をブロムフェナクナトリウムと比較したときに、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩が優れた化学安定性も有することを示している。 As shown in Table 6, in the accelerated test at 60 ° C., the content of bromfenac sodium, bromfenac diethylamine salt prepared in Example 1 and bromfenactrometamol salt prepared in Example 2 was substantially equal. There was little change. This indicates that when bromfenac diethylamine salt and bromfenactrometamol salt are compared with bromfenac sodium, bromfenac diethylamine salt and bromfenactrometamol salt also have excellent chemical stability. Yes.
２）含水状態のブロムフェナク有機塩の化学安定性
含水状態での安定性を測定するために、実施例３の、ブロムフェナクナトリウム、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩の水溶液を完全な暗所内２５℃で４週間貯蔵し、その後、ブロムフェナク有機塩の含有量を、ＨＰＬＣ法により、固体状態の場合の安定性試験と同じ条件下で測定し、それらの結果を表７に示した。
2) Chemical stability of water-containing bromfenac organic salt In order to measure the stability in water-containing state, the aqueous solution of bromfenac sodium, bromfenac diethylamine salt and bromfenactrometamol salt of Example 3 was completely Stored in a dark place at 25 ° C. for 4 weeks, after which the content of bromfenac organic salt was determined by HPLC method under the same conditions as the stability test in the solid state, and the results are shown in Table 7 .
暗条件下での安定性試験の結果により、ブロムフェナクナトリウム、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩の水溶液では分解生成物および含有量変化が認められないことが示された。 The results of the stability test under dark conditions indicated that no degradation products or content changes were observed in aqueous solutions of bromfenac sodium, bromfenac diethylamine salt and bromfenac trometamol salt.
要するに、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩は、結晶化しやすく、水分吸収せず、安定した化学的性質を有し、良好な水溶性を有し、良好な脂溶性も有するため、経皮的および経膜的な吸収が促進される。ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩は、ブロムフェナクナトリウムと等価な抗炎症・鎮痛活性を有し、組織（筋肉組織、とりわけ、皮膚下の筋肉組織）中に分布する濃度の増加を示す。従って、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩は、in vitro局所投与用の非ステロイド系抗炎症薬として使用することができる。 In short, bromfenac diethylamine salt and bromfenactrometamol salt are easy to crystallize, do not absorb moisture, have stable chemical properties, have good water solubility, and also have good fat solubility, Percutaneous and transmembrane absorption is promoted. Bromfenac diethylamine salt and bromfenactrometamol salt have anti-inflammatory and analgesic activity equivalent to that of bromfenac sodium, and increase the concentration distributed in tissues (muscle tissue, especially muscle tissue under skin) Indicates. Therefore, bromfenac diethylamine salt and bromfenactrometamol salt can be used as non-steroidal anti-inflammatory drugs for in vitro topical administration.
本発明の実施態様を詳細に記載してきたが、当業者ならば、開示した教示に従ってこれらの詳細を修飾し置き換えることができ、これら総ての変更が本発明の保護範囲内であることが分かるであろう。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびそれらの任意の均等物によって与えられる。 Although embodiments of the present invention have been described in detail, those skilled in the art will recognize that these details can be modified and replaced according to the disclosed teachings, and that all these changes are within the protection scope of the present invention. Will. The scope of the present invention is given by the appended claims and any equivalents thereof.
Claims (11)
で示される構造を有する、ブロムフェナク有機塩。 Formula I:
Bromfenac organic salt having a structure represented by:
１）ブロムフェナクを有機溶媒に溶かし、溶解のために加熱し、その後、有機塩基を等モル量で加え、反応が終わるまで撹拌する工程；
２）反応溶液を濃縮し、蒸発乾固させ、淡黄色または橙黄色の固体を得る工程；
３）工程２）で得られた固体を再結晶させ、ブロムフェナク有機塩を得る工程
を含んでなる、方法。 A method for producing a bromofenac organic salt according to claim 1 or 2, comprising the following steps:
1) Dissolving bromfenac in an organic solvent, heating for dissolution, then adding an equimolar amount of organic base and stirring until the reaction is complete;
2) Concentrating the reaction solution and evaporating to dryness to obtain a pale yellow or orange yellow solid;
3) A method comprising the step of recrystallizing the solid obtained in step 2) to obtain a bromofenac organic salt.
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