JP2014218478A - Drug sustained-release stereo complex lactic acid polymer composite - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はドラッグデリバリーシステムに使用される薬物徐放性ステレオコンプレックス乳酸ポリマー複合体に関する。 The present invention relates to a sustained drug release stereocomplex lactic acid polymer complex used in a drug delivery system.
ドラッグデリバリーシステム（DDS）とは薬効を最大限かつ安全に発揮させる目的で設計される投与システムであり、主に薬物の放出および標的指向性の制御の目的で、高分子からなる粒子、ゲル、フィルム、バルク体などが薬物担体として利用されている。そのため、これらの高分子系材料からなる担体の物性の制御がDDSとして効果に大きな影響を与える(例えば、特許文献１〜６）。 A drug delivery system (DDS) is an administration system designed to maximize and safely exert its medicinal properties, mainly for the purpose of controlling drug release and target orientation, Films, bulks, etc. are used as drug carriers. Therefore, control of the physical properties of the carrier made of these polymer materials greatly affects the effect as DDS (for example, Patent Documents 1 to 6).
高分子会合体より調製される薬物担体においては、高分子自体の生分解性や物性（分子量、電荷、親疎バランス、結晶性等）、会合体形成に用いられる駆動力（静電的相互作用、疎水性相互、水素結合、Van der Waals 相互作用）、サイズ形状を制御することで、目的志向的な材料設計が可能となると期待される(例えば、非特許文献１〜２）。 In drug carriers prepared from polymer aggregates, the biodegradability and physical properties of the polymer itself (molecular weight, charge, affinity balance, crystallinity, etc.), driving force used to form aggregates (electrostatic interaction, It is expected that purpose-oriented material design can be achieved by controlling the size and shape (hydrophobic mutual, hydrogen bond, Van der Waals interaction) (for example, Non-Patent Documents 1 and 2).
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、ドラッグデリバリーシステムに使用できる新規なポリマー担体、それを使用した薬物徐放性複合体およびそれらの製造方法を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is to provide a novel polymer carrier that can be used in a drug delivery system, a sustained-release drug complex using the same, and a method for producing the same.
すなわち、本発明は、ポリ乳酸ステレオコンプレックスポリマーおよび薬物を含有する、薬物徐放性ポリ乳酸ステレオコンプレックスポリマー複合体に関する。 That is, the present invention relates to a drug sustained-release polylactic acid stereocomplex polymer complex containing a polylactic acid stereocomplex polymer and a drug.
本発明は、ドラッグデリバリーシステムに使用できる今までに提供されたことない新規なポリ乳酸ステレオコンプレックスポリマー担体およびそれを用いた薬物徐放性ポリ乳酸ステレオコンプレックスポリマー複合体を提供するものである。 The present invention provides a novel polylactic acid stereocomplex polymer carrier that has not been provided so far and can be used in a drug delivery system, and a drug sustained-release polylactic acid stereocomplex polymer complex using the same.
ポリ乳酸ステレオコンプレックスポリマーとは、Ｌ体の乳酸ポリマー（ＰＬＬＡ）とＤ体の乳酸ポリマー（ＰＤＬＡ）が、比較的弱い相互作用であるファンデルワールス相互作用を基にした高分子鎖間の立体的な構造適合により形成される高分子間コンプレックスを意味している。 Polylactic acid stereocomplex polymer is a three-dimensional structure between polymer chains based on van der Waals interaction, which is a relatively weak interaction between L-form lactic acid polymer (PLLA) and D-form lactic acid polymer (PDLA). It means an interpolymer complex formed by proper structural matching.
ＰＬＬＡ、ＰＤＬＡはコンプレックスを形成することができる程度の分子量を有していればよく、具体的には数平均分子量１０００〜２００００００(の範囲内のものを適宜使用するようにすればよい）。そのようなポリマーは、当業者であればラクチドの開環重合により製造可能であり、また色々な分子量のＰＬＬＡ、ＰＤＬＡが、例えば市販品として入手可能である。なお、本発明において数平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法により測定した値を示している。 PLLA and PDLA only have to have a molecular weight enough to form a complex, and specifically, a number average molecular weight of 1000 to 2000000 (which may be appropriately used). Such a polymer can be produced by ring-opening polymerization of lactide by those skilled in the art, and PLLA and PDLA having various molecular weights are commercially available, for example. In addition, in this invention, the number average molecular weight has shown the value measured by the gel permeation chromatography (GPC) method.
本発明で使用できる薬物は、特に限定されるものではなく、蛋白質、ペプチド、低分子薬剤、糖鎖、ウイルス、ナノ・マイクロ粒子等が例示できる。 The drug that can be used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include proteins, peptides, low molecular drugs, sugar chains, viruses, and nano / micro particles.
薬物の含有量は、薬物の種類、薬効、それに合わせた所望量、ポリ乳酸ステレオコンプレックスポリマーの分解性、複合体の製造方法、基材からの薬物徐放性、薬物の安定性等を考慮し、適宜選定するようにすればよい。 The content of the drug takes into consideration the type of drug, drug efficacy, desired amount, degradability of the polylactic acid stereocomplex polymer, production method of the complex, sustained release of the drug from the substrate, drug stability, etc. The selection may be made as appropriate.
薬物徐放性ステレオコンプレックス乳酸ポリマー複合体の製造方法を以下に説明する。
本発明においては、まずポリ乳酸ステレオコンプレックスポリマーを製造する。
A method for producing a drug sustained-release stereocomplex lactic acid polymer complex will be described below.
In the present invention, a polylactic acid stereocomplex polymer is first produced.
本発明におけるステレオコンプレックスポリマーの製造方法においては、一のポリマーを含むポリマー溶液と、該一のポリマーとステレオコンプレックスを形成するもう一方のポリマーを含む溶液を別々に用意する。「一のステレオ異性体ポリマー」をＬ体の乳酸ポリマーＰＬＬＡとすると、「他のステレオ異性体ポリマー」は、Ｄ体の乳酸ポリマーＰＤＬＡとなる。「一のステレオ異性体ポリマー」をＤ体の乳酸ポリマーＰＤＬＡとすると、「他のステレオ異性体ポリマー」は、Ｌ体の乳酸ポリマーＰＬＬＡとなる。 In the method for producing a stereocomplex polymer in the present invention, a polymer solution containing one polymer and a solution containing another polymer that forms a stereocomplex with the one polymer are prepared separately. When “one stereoisomer polymer” is L-form lactic acid polymer PLLA, “other stereoisomer polymer” is D-form lactic acid polymer PDLA. When “one stereoisomer polymer” is D-form lactic acid polymer PDLA, “other stereoisomer polymer” is L-form lactic acid polymer PLLA.
一のポリマーを含むポリマー溶液をマイクロリットル以下の単位で基材上に塗布し、続いて該塗布部に、該一のポリマーとステレオコンプレックスを形成するもう一方のポリマーを含む溶液をマイクロリットル以下の単位で塗布する。これにより、ステレオコンプレックスポリマーが製造される。 A polymer solution containing one polymer is applied on a substrate in units of microliters or less, and subsequently, a solution containing another polymer that forms a stereocomplex with the one polymer is applied to the application part in a microliter or less unit. Apply in units. Thereby, a stereocomplex polymer is manufactured.
「ポリマー溶液」の濃度は、溶媒に対する飽和溶解濃度を上限に、目的に応じて、希釈して用いる。その濃度が高すぎると、ポリマー溶液塗布時に、ノズルのヘッドが詰まる問題があり、その濃度が低すぎると目的量のステレオコンプレックスを得るのに時間を要する。具体的には1μg/mL〜50mg/mL、好ましくは0.01mg/mL〜5mg/mL、より好ましくは0.1mg/mL〜2mg/mLである。 The concentration of the “polymer solution” is used by diluting depending on the purpose up to the saturated dissolution concentration in the solvent. If the concentration is too high, there is a problem of clogging the nozzle head when the polymer solution is applied. If the concentration is too low, it takes time to obtain a target amount of the stereo complex. Specifically, it is 1 μg / mL to 50 mg / mL, preferably 0.01 mg / mL to 5 mg / mL, more preferably 0.1 mg / mL to 2 mg / mL.
「ポリマー溶液」を構成する溶媒は、上記濃度のポリマーを溶解する溶媒であればよく、常圧での沸点として、下限が３０℃以上、好ましくは５０℃以上、上限が２００℃以下、好ましくは１００℃以下の範囲にある溶媒が好ましい。そのような溶媒として、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、1-4-ジオキサン、それらの混合溶媒、例えばアセトニトリル/水混合溶媒、ジメチルホルムアミド/水混合溶媒を用いることができる。その沸点が高すぎると、基板に塗布されたポリマー液滴の蒸発に時間がかかり、その沸点が低すぎると、塗布前にノズル内でポリマーが析出し、塗布不良の問題が生じる。 The solvent constituting the “polymer solution” may be any solvent that dissolves the polymer at the above concentration, and the boiling point at normal pressure is 30 ° C. or higher, preferably 50 ° C. or higher, and the upper limit is 200 ° C. or lower, preferably Solvents in the range of 100 ° C. or lower are preferred. As such a solvent, chloroform, dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1-4-dioxane, a mixed solvent thereof such as acetonitrile / water mixed solvent, dimethylformamide / water mixed solvent can be used. If the boiling point is too high, it takes a long time to evaporate the polymer droplets applied to the substrate. If the boiling point is too low, the polymer precipitates in the nozzle before coating, resulting in the problem of poor coating.
本発明においては、上記「ポリマー溶液」を、マイクロリットル単位以下で基材上に塗布する（以下、「１回目の塗布」という）。「マイクロリットル単位以下で」とは、「１マイクロリットル以下の範囲の量で」ということを意味する。本発明の製造方法では、ポリマーを小さい体積に閉じ込めた状態で相互作用させるために、効率的で早くステレオコンプレックスを形成することが可能である。このため、溶液量としては、少ない方が好ましいが、少なすぎると塗布量の正確な制御が難しく、バラツキの原因になる。したがって、１回目の塗布量は１マイクロリットル以下、好ましくは１ピコリットル〜１０ナノリットルの範囲であり、さらに好ましくは５〜５０ピコリットルの範囲である。 In the present invention, the “polymer solution” is applied on the substrate in units of microliters (hereinafter referred to as “first application”). “In microliter units or less” means “in an amount in the range of 1 microliter or less”. In the production method of the present invention, since the polymer is allowed to interact while confined in a small volume, a stereo complex can be formed efficiently and quickly. For this reason, it is preferable that the amount of the solution is small, but if the amount is too small, it is difficult to accurately control the coating amount, which causes variation. Accordingly, the first coating amount is 1 microliter or less, preferably 1 picoliter to 10 nanoliters, and more preferably 5 to 50 picoliters.
ポリマー溶液を塗布する基材としては、ポリマーを溶解している溶媒による影響（溶解、腐食等）を受けない材料、例えば、ガラス基板、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリジメチルシロキサン、ポリオレフィン、アクリル樹脂、フッ素樹脂、シリコーン樹脂等が挙げられる。 As the base material on which the polymer solution is applied, materials that are not affected by the solvent dissolving the polymer (dissolution, corrosion, etc.), such as glass substrates, polyethylene, polystyrene, polypropylene, polycarbonate, polyethylene terephthalate, polydimethylsiloxane, Examples include polyolefin, acrylic resin, fluorine resin, and silicone resin.
塗布は、常温、常圧環境下で行なえばよく、マイクロリットル単位以下の液滴を滴下、吹き付け、吐出、噴射、噴霧等することにより行う。好ましくは、吐出、噴射、噴霧であり、より好ましくは吐出または噴霧、特に好ましくは吐出により行う。そのような塗布を行える装置としては、インクジェットシステムを利用することができる。 The application may be performed in an environment of normal temperature and normal pressure, and is performed by dropping, spraying, discharging, spraying, spraying, or the like of droplets of microliter units or less. Preferably, they are ejection, injection, and spraying, more preferably ejection or spraying, particularly preferably ejection. An ink jet system can be used as an apparatus capable of performing such application.
１回の吐出を、例えば数十ピコリットル単位、数十ナノリットル単位の少量で行なう場合は、吐出滴数を制御することにより、一回目の塗布量が１マイクロリットル以下の範囲で所望の量を塗布することができる。例えば、１回の吐出量が２０plのノズルを使用する場合、１０００滴を吐出すれば０．０２μリットルを塗布（１回目の塗布）することができる。 When one discharge is performed in a small amount of, for example, several tens of picoliters or several tens of nanoliters, by controlling the number of discharged droplets, a desired amount can be applied within a range of 1 microliter or less. Can be applied. For example, when a nozzle having a discharge amount of 20 pl is used, 0.02 μl can be applied (first application) by discharging 1000 drops.
上記のような「塗布」は、例えば、インクジェットシステムを使用して行うことができる。 The “application” as described above can be performed using, for example, an inkjet system.
上記塗布に続いて、該塗布部に、該一のポリマーとステレオコンプレックスを形成するもう一方のポリマーを含むポリマー溶液をマイクロリットル単位以下で塗布する（以下、「２回目の塗布」という）。２回目の塗布は、1回目に塗布した溶液が蒸発し溶液中に存在したポリマーが基板上に析出した後、または溶液が存在している状態でおこなわれる。1回目の塗布後に、溶媒を蒸発させ、できるだけ短い時間間隔で次の塗布を行うことが好ましい。その時間は、溶液の塗布量、溶媒の種類、環境温度に依存し適宜設定される。なお、この時の塗布の環境も常温、常圧環境下で行えばよい。 Subsequent to the application, a polymer solution containing the other polymer that forms a stereocomplex with the one polymer is applied to the application portion in units of microliters (hereinafter referred to as “second application”). The second application is performed after the solution applied in the first evaporation evaporates and the polymer present in the solution is deposited on the substrate or in the presence of the solution. It is preferable to evaporate the solvent after the first application and perform the next application at as short a time interval as possible. The time is appropriately set depending on the application amount of the solution, the type of solvent, and the environmental temperature. In addition, the environment of application | coating at this time should just carry out in normal temperature and a normal pressure environment.
２回目の塗布に使用する「ポリマー溶液」、「マイクロリットル単位以下で」、「塗布」という意味は、１回目の塗布のところで説明したそれらの意味と同様の意味で使用している。 The meanings of “polymer solution”, “below microliter unit” and “application” used for the second application are the same as those described in the first application.
上記１回目、２回目の塗布後、溶液に含まれていた溶媒を除去することにより、ＰＬＬＡとＰＤＬＡのステレオコンプレックスポリマーが形成される。溶媒の除去は、常温、常圧で自然乾燥により行える。必要により、加熱を加えてもよい。 After the first and second coatings, the solvent contained in the solution is removed to form a stereocomplex polymer of PLLA and PDLA. The solvent can be removed by natural drying at normal temperature and normal pressure. If necessary, heating may be applied.
上記「１回目の塗布」および「２回目の塗布」を１サイクルとすると、このサイクルを繰り返すことにより、より厚く、またより多くのステレオコンプレックスポリマーを簡便かつ短時間で形成することができることになる。サイクル間隔は特に限定されず、その間隔が短いほど好ましい。このサイクルを繰り返すことにより、任意の位置に所望量のステレオコンプレックスポリマーを形成することができる。ステレオコンプレックスポリマーで、パターニング、印刷、コーティングすることもできる。 When the above-mentioned “first coating” and “second coating” are one cycle, a thicker and more stereocomplex polymer can be formed easily and in a short time by repeating this cycle. . The cycle interval is not particularly limited, and the shorter the interval, the better. By repeating this cycle, a desired amount of stereocomplex polymer can be formed at an arbitrary position. A stereocomplex polymer can also be patterned, printed, and coated.
本発明においては、１回目の塗布および２回目の塗布（１サイクル）の量は、少ないほど好ましく、形成するステレコップレックスポリマーの所望量は、上記サイクル数によって調整するようにすることが好ましい。 In the present invention, the amount of the first coating and the second coating (one cycle) is preferably as small as possible, and the desired amount of the stereocoplex polymer to be formed is preferably adjusted by the number of cycles.
次に、薬物を含有する薬物溶液を形成されたＰＬＬＡとＰＤＬＡのステレオコンプレックスポリマー上にマイクロリットル単位以下で塗布する。マイクロリットル単位以下で」、「塗布」という意味は、１回目の塗布のところで説明したそれらの意味と同様の意味で使用している。 Next, a drug solution containing the drug is applied to the formed PLLA and PDLA stereocomplex polymer in microliter units or less. The terms “under microliter units” and “application” are used in the same meaning as those described in the first application.
塗布の観点からは、「薬物溶液」の濃度は、特に限定されるものではなく、その濃度は、薬物の溶解性・分散性、最終的に得られる薬物複合体に含有させる薬物の量、薬物の塗布回数等により決定するようにすればよい。 From the viewpoint of application, the concentration of the “drug solution” is not particularly limited. The concentration is determined depending on the solubility / dispersibility of the drug, the amount of the drug contained in the finally obtained drug complex, the drug What is necessary is just to determine by the frequency | count of application | coating, etc.
「薬物溶液」を構成する溶媒は、薬物を溶解できる溶媒であればよく、常圧での沸点として、下限が３０℃以上、好ましくは５０℃以上、上限が２００℃以下、好ましくは１００℃以下の範囲にある溶媒が好ましい。そのような溶媒として、水、メタノール、エタノール等を用いることができる。その沸点が高すぎると、塗布された薬物液滴の蒸発に時間がかかり、その沸点が低すぎると、塗布前にノズル内で薬物が析出し、塗布不良の問題が生じる。 The solvent constituting the “drug solution” may be any solvent that can dissolve the drug. The boiling point at normal pressure is 30 ° C. or higher, preferably 50 ° C. or higher, and the upper limit is 200 ° C. or lower, preferably 100 ° C. or lower. Solvents in the range are preferred. As such a solvent, water, methanol, ethanol or the like can be used. If the boiling point is too high, it takes time for the applied drug droplets to evaporate. If the boiling point is too low, the drug is deposited in the nozzle before application, resulting in the problem of poor application.
「薬物溶液」に使用される溶媒は、「ポリマー溶液」に使用される溶媒と必ずしも同一、類似の性質を有する溶媒である必要はなく、混和性のない溶媒を使用してもよい。 The solvent used in the “drug solution” is not necessarily a solvent having the same or similar properties as the solvent used in the “polymer solution”, and a solvent that is not miscible may be used.
薬物溶液の塗布は、その前に塗布したポリマー溶液が蒸発し溶液中に存在したポリマーが基板上に析出した後に行うことが好ましい。 The drug solution is preferably applied after the previously applied polymer solution is evaporated and the polymer present in the solution is deposited on the substrate.
薬物を塗付後、溶媒を蒸発させ、その上に「ポリマー溶液」を塗付し、さらにステレオコンプレックスポリマーを形成する。 After application of the drug, the solvent is evaporated and a “polymer solution” is applied thereon to further form a stereocomplex polymer.
上記のステレオコンプレックスポリマーの形成と、「薬物溶液」の塗布を繰り返すことにより、本発明の薬物徐放性ステレオコンプレックス乳酸ポリマー複合体を製造することができる。 By repeating the formation of the above-mentioned stereocomplex polymer and the application of the “drug solution”, the drug sustained-release stereocomplex lactic acid polymer complex of the present invention can be produced.
ここに、一のポリマー（ＰＬＬＡまたはＰＤＬＡ）を含むポリマー溶液をマイクロリットル以下の単位で基材上に塗布し、続いて該塗布部に、該一のポリマーとして使用しなかったステレオコンプレックスを形成するもう一方のポリマー（ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡ）を含む溶液をマイクロリットル以下の単位で塗布する工程を少なくとも１回行うことによりポリ乳酸ステレオコンプレックスポリマーを形成し、次に、該ポリ乳酸ステレオコンプレックスポリマーの上に、薬物溶液をマイクロリットル以下の単位で塗布乾燥する工程を少なくとも１回行い、さらに該薬物の上に一のポリマー（ＰＬＬＡまたはＰＤＬＡ）を含むポリマー溶液をマイクロリットル以下の単位で塗布し、続いて該塗布部に、該一のポリマーとして使用しなかったステレオコンプレックスを形成するもう一方のポリマー（ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡ）を含む溶液をマイクロリットル以下の単位で塗布する工程を少なくとも１回行うことによりポリ乳酸ステレオコンプレックスポリマーを形成する工程を含むことを特徴とする薬物徐放性ポリ乳酸ステレオコンプレックスポリマー複合体の製造方法が提供される。 Here, a polymer solution containing one polymer (PLLA or PDLA) is applied on a substrate in units of microliters or less, and then a stereo complex that is not used as the one polymer is formed in the application portion. A polylactic acid stereocomplex polymer is formed by performing at least one step of applying a solution containing the other polymer (PDLA or PLLA) in units of microliters or less, and then on the polylactic acid stereocomplex polymer. The step of applying and drying the drug solution in units of microliters or less is performed at least once, and a polymer solution containing one polymer (PLLA or PDLA) is applied on the drug in units of microliters or less. In the coated part, a step not used as the one polymer was used. A step of forming a polylactic acid stereocomplex polymer by performing at least one step of applying a solution containing another polymer (PDLA or PLLA) that forms an o-complex in units of microliters or less. A method for producing a drug sustained-release polylactic acid stereocomplex polymer complex is provided.
薬物は、ポリ乳酸ステレオコンプレックスポリマー中に含有されている。上記のポリ乳酸ステレオコンプレックスポリマー製法からも理解できるように、薬物は、ポリ乳酸ステレオコンプレックスポリマーとポリ乳酸ステレオコンプレックスポリマーとの間に挟み込まれた状体で担持され含有されている。 The drug is contained in a polylactic acid stereocomplex polymer. As can be understood from the above-described method for producing a polylactic acid stereocomplex polymer, the drug is supported and contained in a state of being sandwiched between a polylactic acid stereocomplex polymer and a polylactic acid stereocomplex polymer.
ここに、ポリ乳酸ステレオコンプレックスポリマーを薬物徐放性担体として使用することを特徴とする、ポリ乳酸ステレオコンプレックスポリマーの使用方法が提供される。 Here, there is provided a method for using a polylactic acid stereocomplex polymer, characterized in that the polylactic acid stereocomplex polymer is used as a drug sustained-release carrier.
「徐放性」は、ステレオコンプレックス乳酸ポリマーの量、結晶化度、使用ポリマーの分子量等、また、複合体の形態・形状、例えば複合体形態中での薬物の存在位置、ポリマーの膜厚、ポリマーと薬物の比率等により調整、制御が可能である。例えば、ステレオコンプレックス乳酸ポリマーの結晶化度は、ポリマー溶液の塗布回数、溶液濃度、分子量を変化させることで制御することが可能である。 “Sustained release” refers to the amount of stereocomplex lactic acid polymer, crystallinity, molecular weight of the polymer used, etc., and the form and shape of the complex, for example, the location of the drug in the complex form, the film thickness of the polymer, Adjustment and control are possible depending on the ratio of polymer and drug. For example, the crystallinity of the stereocomplex lactic acid polymer can be controlled by changing the number of times of application of the polymer solution, the solution concentration, and the molecular weight.
本発明によると、様々や性状を有する薬剤を用いた3次元構造体や鋳型を使った複合体形成にも応用でき、ワクチン抗原を含有したマイクロニードルなどへの適応が期待できる。 According to the present invention, it can be applied to the formation of a complex using a three-dimensional structure using a drug having various properties or a template, and can be expected to be applied to a microneedle containing a vaccine antigen.
ＰＬＬＡ/ＰＤＬＡステレオコンプレックス会合体の製造
分子量 Mn=100 kDaのＰＬＬＡとＰＤＬＡを別々に0.5 mg/mlをクロロホルム溶液に溶かし、インクジェットシステム（ノズル幅25μｍ、吐出電圧10V、吐出振動数1000 Hｚ）（piezo-electronic inkjet printing装置、DeskViewerTM、クラスターテクノロジー社製）でガラス基板上に交互に吐出した（図1中、１ステップ、２ステップ）。乾燥後、同様の操作を行い、1〜10サイクルで調製したＰＬＬＡ/ＰＤＬＡ会合体を得た。最終的に基盤上に吐出されるPLA量は、1ステップの液滴量を変化させることで、各サイクル間で同じなるように調整した。
Manufacture of PLLA / PDLA stereocomplex aggregates 0.5 mg / ml of PLLA and PDLA with a molecular weight of Mn = 100 kDa are separately dissolved in chloroform solution, and an inkjet system (
得られたＰＬＬＡ/ＰＤＬＡ会合体サンプルのＸ線回折（XRD）を行い、結果を図２（ａ）に示した。また、得られたＰＬＬＡ/ＰＤＬＡ会合体サンプルの吐出サイクルと結晶化度（％）の関係を図２（ｂ）に示した。 The obtained PLLA / PDLA aggregate sample was subjected to X-ray diffraction (XRD), and the results are shown in FIG. Moreover, the relationship between the discharge cycle of the obtained PLLA / PDLA aggregate sample and the crystallinity (%) is shown in FIG.
サイクル数の増加に伴い、ステレオコンプレックス由来の2θ=12, 21, 24°のピークが検出され、ステレオコンプレックスの形成が確認された（図2（a））。また、カーブフィッティングによりXRDピークを解析した結果、サイクル数の変化に伴い、ステレオコンプレックス結晶化度が0〜50%まで増加した（図2（b））。会合体中には、ＰＬＬＡまたはＰＤＬＡのホモ結晶体は観測されず、ステレオコンプレックス以外の部分はアモルファスであった。 As the number of cycles increased, peaks at 2θ = 12, 21, and 24 ° derived from the stereocomplex were detected, confirming the formation of a stereocomplex (Fig. 2 (a)). Moreover, as a result of analyzing the XRD peak by curve fitting, the stereocomplex crystallinity increased from 0 to 50% as the number of cycles changed (FIG. 2 (b)). In the aggregate, a homocrystal of PLLA or PDLA was not observed, and the portion other than the stereo complex was amorphous.
ＰＬＬＡ/ＰＤＬＡステレオコンプレックス・薬物複合体の製造
ＰＬＬＡとＰＤＬＡ（Ｍｎ＝100 kDa)を別々に0.5 mg/ml の濃度でクロロホルム溶液に溶かした。ＰＬＬＡ溶液をインクジェットシステム（ノズル直径25μｍ、吐出電圧10V、吐出振動数1000 Hｚ）でガラス基板上に吐出した（図１中、1ステップ）。乾燥後、ＰＤＬＡ溶液を同様に吐出し乾燥させた（図１中、2ステップ）。次にモデル薬物として、ペプチド（OVA257-264 peptide (8mer, SIINFEKL)）、卵白アルブミン（OVA）内包疎水化ポリ（γ-グルタミン酸）ナノ粒子（OVA-NPs）をＰＬＬＡ/ＰＤＬＡ膜上に吐出した（図１中、３ステップ）。これを１サイクルとして、計10サイクル吐出して、ＰＬＬＡ/ＰＤＬＡ/薬物複合体を調製した。このとき、ペプチドは0.1 mg/ml の濃度で超純水に溶かした溶液を使用、ＯＶＡ内包粒子は、OVA 0.1 mg/ml, 粒子 1 mg/ml の濃度で超純水に分散した溶液を使用した。
Production of PLLA / PDLA stereocomplex / drug complex PLLA and PDLA (Mn = 100 kDa) were separately dissolved in a chloroform solution at a concentration of 0.5 mg / ml. The PLLA solution was discharged onto the glass substrate by an inkjet system (
得られたＰＬＬＡ/ＰＤＬＡステレオコンプレックス薬物複合体サンプルのＸ線回折（XRD）を行い、結果を図３（ａ）に示した。図３（ａ）中、「PLAs」は PLLA/PDLA複合体を、「PLAs-peptide」は PLLA/PDLA/ペプチド複合体を、「PLAs-OVA-NPs」は PLLA/PDLA/OVA内包粒子複合体を表している。PLLA/PDLA/ペプチド複合体、PLLA/PDLA/OVA内包粒子複合体共に、ステレオコンプレックス由来のピークが確認された。 The obtained PLLA / PDLA stereocomplex drug complex sample was subjected to X-ray diffraction (XRD), and the results are shown in FIG. In Fig. 3 (a), "PLAs" is the PLLA / PDLA complex, "PLAs-peptide" is the PLLA / PDLA / peptide complex, and "PLAs-OVA-NPs" is the PLLA / PDLA / OVA encapsulated particle complex. Represents. A stereocomplex-derived peak was confirmed in both the PLLA / PDLA / peptide complex and the PLLA / PDLA / OVA-encapsulated particle complex.
ＰＬＬＡ/ＰＤＬＡステレオコンプレックス薬物複合体をリン酸緩衝液（PBS）中に浸漬し、複合体からの薬物放出量を経時的に測定した。結果を図３（ｂ）に示した。PLLA/PDLA/ペプチド複合体の場合は約1週間で90%程度の放出が見られた。PLLA/PDLA/OVA内包粒子複合体では1ヶ月以上の薬物徐放を達成することができた。PLAの物性はステレオコンプレックスの結晶化度によって大きく異なることが知られている。ステレオコンプレックスの結晶化度を変化させることにより、薬物徐放担体としての機能を制御できると期待される。 The PLLA / PDLA stereocomplex drug complex was immersed in a phosphate buffer (PBS), and the amount of drug released from the complex was measured over time. The results are shown in FIG. In the case of the PLLA / PDLA / peptide complex, about 90% of the release was observed in about one week. In the PLLA / PDLA / OVA encapsulated particle composite, sustained drug release over 1 month could be achieved. It is known that the physical properties of PLA vary greatly depending on the crystallinity of the stereocomplex. It is expected that the function as a drug sustained-release carrier can be controlled by changing the crystallinity of the stereocomplex.
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| KR20210109893A (en) * | 2020-02-28 | 2021-09-07 | 한국과학기술연구원 | Method for preparing sterocomplex polylactic acid complex using oil in water emulsion mixing, method for preparing composition for drug delivery using the same and composition for drug delivery prepared thereby |
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