JP2014217322A - Production method of cyclic peptide compound using solid phase resin - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、固相レジンを用いた環状ペプチド化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a cyclic peptide compound using a solid phase resin.
感染症の治療において、病原細菌に対する抗生物質は必要不可欠なものである。しかしながら、抗生物質を適正に使用しない場合には、耐性菌を生み出すこととなる。
抗生物質に耐性を有する耐性菌に対しては、当該抗生物質は治療上有効ではないため、別の抗生物質を使用する必要がある。
そのような使用実績において、複数の抗生物質に耐性を有する多剤耐性菌が出現し臨床上大きな問題となっている。
Antibiotics against pathogenic bacteria are indispensable in the treatment of infectious diseases. However, if antibiotics are not used properly, resistant bacteria will be produced.
For resistant bacteria that are resistant to antibiotics, the antibiotic is not therapeutically effective and requires the use of another antibiotic.
In such a use record, a multidrug resistant bacterium having resistance to a plurality of antibiotics has emerged, which is a major clinical problem.
多剤耐性菌に対する新たな治療薬として、これまでに、完全化学合成による抗生物質であるリネゾリドが創出されている。
また、本発明者らのグループによって構築された、カイコ（カイコがの幼虫）を実験動物とする「カイコ黄色ブドウ球菌感染モデル」を用いて、従来の薬剤とは異なる化学構造を有する新規な環状ペプチド化合物が見いだされている（特許文献１）。
So far, linezolid, an antibiotic based on complete chemical synthesis, has been created as a new therapeutic agent for multi-drug resistant bacteria.
In addition, a novel circular structure having a chemical structure different from that of conventional drugs is obtained by using a “Silk staphylococcus aureus infection model” constructed by a group of the present inventors and using silkworms (larvae of silkworms) as experimental animals. Peptide compounds have been found (Patent Document 1).
特許文献１に開示される、式（１）で表される環状ペプチド化合物は、微生物の培養物から得られた化合物である。本発明者らは、化学合成によりかかる環状ぺプチド化合物を全合成するルートを提供することを目的とした。 The cyclic peptide compound represented by the formula (1) disclosed in Patent Document 1 is a compound obtained from a culture of microorganisms. The present inventors aimed to provide a route for total synthesis of such cyclic peptide compounds by chemical synthesis.
本発明が解決しようとする課題は、環状ペプチド化合物の製造方法を提供することにある。 The problem to be solved by the present invention is to provide a method for producing a cyclic peptide compound.
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、固相レジンを用いることにより、環状ペプチド化合物を製造することができることを見いだし、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a cyclic peptide compound can be produced by using a solid phase resin, and the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［１］
下記式（Ｉ）で表される化合物を、酸と反応させることにより、下記式（ＩＩ）で表される環状ペプチド化合物を製造する方法。
式（Ｉ）：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つの基は、固相レジンに結合し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうち、固相レジンに結合していない基は、それぞれ独立して、酸により脱保護される保護基を示し、
Ｒ１０は、置換基を有していてもよい炭素数が７、９又は９のアシル基を示し、
Ｒ１１は、メチル基又は水素原子を示し、
Ｒ１２は、エチル基又はメチル基を示す。）
式（ＩＩ）：
Ｒ１３は、置換基を有していてもよい炭素数が７、８又は９のアシル基を示し、
Ｒ１４は、メチル基又は水素原子を示し、
Ｒ１５は、エチル基又はメチル基を示す。）
［２］
固相レジンが、Ｗａｎｇレジン又はトリチルレジンである、［１］に記載の方法。
［２−１］
固相レジンが、バルロス（Ｂａｒｌｏｓ）レジンである、［１］又は［２］に記載の方法。
以下、「［２］」には、上記［２］及び［２−１］を意味する。
［３］
Ｒ１が、固相レジンに結合している、［１］又は［２］に記載の方法。
［４］
Ｒ１０における置換基が、酸で脱保護される保護基で保護されたヒドロキシ基であり、Ｒ１３における置換基がヒドロキシ基である、［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］
Ｒ１０が、３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイル基、３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイル基、及び３−ヒドロキシ−７−メチルオクタノイル基からなる群から選択される基であり、ヒドロキシ基が酸で脱保護される保護基で保護される、［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］
酸で脱保護される保護基が、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、及びトリチル（Ｔｒ）基からなる群から選択される基である、［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］
下記式（ＩＩＩ）で表される化合物を、溶媒中、酸と反応させることにより、下記式（ＩＶ）で表される環状ペプチド化合物を製造する方法。
式（ＩＩＩ）：
Ｒ１は、固相レジンに結合する。）
式（ＩＶ）：
酸が、塩酸、硫酸、及びトリフルオロ酢酸から選択される群からなる少なくとも１種である、請求項［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
That is, the present invention is as follows.
[1]
A method for producing a cyclic peptide compound represented by the following formula (II) by reacting a compound represented by the following formula (I) with an acid.
Formula (I):
At least one group of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, and R9 is bonded to a solid phase resin, and among R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, and R9 The groups that are not bound to the solid phase resin each independently represent a protecting group that is deprotected by an acid;
R10 represents an acyl group having 7, 9 or 9 carbon atoms which may have a substituent,
R11 represents a methyl group or a hydrogen atom,
R12 represents an ethyl group or a methyl group. )
Formula (II):
R13 represents an acyl group having 7, 8, or 9 carbon atoms which may have a substituent,
R14 represents a methyl group or a hydrogen atom,
R15 represents an ethyl group or a methyl group. )
[2]
The method according to [1], wherein the solid phase resin is a Wang resin or a trityl resin.
[2-1]
The method according to [1] or [2], wherein the solid phase resin is a Barlos resin.
Hereinafter, “[2]” means the above [2] and [2-1].
[3]
The method according to [1] or [2], wherein R1 is bound to a solid phase resin.
[4]
The method according to any one of [1] to [3], wherein the substituent in R10 is a hydroxy group protected with a protecting group to be deprotected with an acid, and the substituent in R13 is a hydroxy group.
[5]
R10 is a group selected from the group consisting of 3-hydroxy-5-methylhexanoyl group, 3-hydroxy-6-methylheptanoyl group, and 3-hydroxy-7-methyloctanoyl group, and the hydroxy group is The method according to any one of [1] to [4], wherein the method is protected with a protecting group that is deprotected with an acid.
[6]
The protecting group to be deprotected with an acid is selected from the group consisting of a t-butyl (t-Bu) group, a t-butyldimethylsilyl (TBS) group, a t-butyloxycarbonyl (Boc) group, and a trityl (Tr) group. The method according to any one of [1] to [5], which is a selected group.
[7]
A method for producing a cyclic peptide compound represented by the following formula (IV) by reacting a compound represented by the following formula (III) with an acid in a solvent.
Formula (III):
R1 binds to the solid phase resin. )
Formula (IV):
The method according to any one of claims [1] to [7], wherein the acid is at least one member selected from the group selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, and trifluoroacetic acid.
本発明によれば、環状ペプチド化合物の製造方法を提供することができる。 According to the present invention, a method for producing a cyclic peptide compound can be provided.
以下、本発明を実施するための形態について以下詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。 Hereinafter, embodiments for carrying out the present invention will be described in detail. In addition, this invention is not limited to the following embodiment, It can implement by changing variously within the range of the summary.
本発明の固相レジンを用いた環状ペプチド化合物の製造方法は、下記式（Ｉ）で表される化合物を、酸と反応させることにより、下記式（ＩＩ）で表される環状ペプチド化合物を製造する方法である。
式（Ｉ）：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つの基は、固相レジンに結合し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうち、固相レジンに結合していない基は、それぞれ独立して、酸により脱保護される保護基を示し、
Ｒ１０は、置換基を有していてもよい炭素数が７、８又は９のアシル基を示し、
Ｒ１１は、メチル基又は水素原子を示し、
Ｒ１２は、エチル基又はメチル基を示す。）
式（ＩＩ）：
Ｒ１３は、置換基を有していてもよい炭素数が７、８又は９のアシル基を示し、
Ｒ１４は、メチル基又は水素原子を示し、
Ｒ１５は、エチル基又はメチル基を示す。）
The method for producing a cyclic peptide compound using the solid phase resin of the present invention produces a cyclic peptide compound represented by the following formula (II) by reacting a compound represented by the following formula (I) with an acid. It is a method to do.
Formula (I):
At least one group of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, and R9 is bonded to a solid phase resin, and among R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, and R9 The groups that are not bound to the solid phase resin each independently represent a protecting group that is deprotected by an acid;
R10 represents an acyl group having 7, 8, or 9 carbon atoms which may have a substituent,
R11 represents a methyl group or a hydrogen atom,
R12 represents an ethyl group or a methyl group. )
Formula (II):
R13 represents an acyl group having 7, 8, or 9 carbon atoms which may have a substituent,
R14 represents a methyl group or a hydrogen atom,
R15 represents an ethyl group or a methyl group. )
「Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つの基は、固相レジンに結合し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうち、固相レジンに結合していない基は、それぞれ独立して、酸により脱保護される保護基を示す」とは、例えば、Ｒ１が固相レジンに結合している場合、Ｒ１以外の、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、固相レジンに結合していない基として、酸により脱保護される保護基であることを意味する。
固相レジンに結合する基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうち特に限定されるものではないが、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７であることが好ましく、Ｒ１であることがより好ましい。
“At least one group of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 binds to a solid phase resin and is R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9. Among them, the groups not bonded to the solid phase resin each independently represent a protecting group that is deprotected by an acid. For example, when R1 is bonded to the solid phase resin, other than R1, It means that R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 are protecting groups which are deprotected by an acid as a group which is not bound to the solid phase resin.
The group bonded to the solid phase resin is not particularly limited among R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9, but is preferably R1, R4, R7, More preferably.
酸で脱保護される保護基は、ペプチド合成において通常用いられる保護基を用いることができ、例えば、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（4th edition）に記載される保護基を用いることができる。
酸で脱保護される保護基としては、具体的には、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、及びトリチル（Ｔｒ，トリフェニルメチル）基等が挙げられ、Ｏ（酸素官能基）の保護基としては、例えば、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基等が挙げられ、Ｎ（窒素官能基）の保護基としては、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、トリチル（Ｔｒ）基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、酸により脱保護される保護基である場合には、Ｒ１、Ｒ４及びＲ７は、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基であることが好ましく、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、トリチル（Ｔｒ）基であることが好ましい。
As the protecting group to be deprotected with an acid, a protecting group usually used in peptide synthesis can be used. For example, a protecting group described in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4 th edition) can be used.
Specific examples of the protecting group to be deprotected with an acid include t-butyl (t-Bu) group, t-butyldimethylsilyl (TBS) group, t-butyloxycarbonyl (Boc) group, and trityl (Tr , Triphenylmethyl) group and the like, and examples of the protecting group for O (oxygen functional group) include t-butyl (t-Bu) group, t-butyldimethylsilyl (TBS) group, and the like. Examples of the protecting group for (nitrogen functional group) include a t-butyloxycarbonyl (Boc) group and a trityl (Tr) group.
When R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 are protecting groups that are deprotected by an acid, R1, R4 and R7 are t-butyl (t-Bu) groups, It is preferably a t-butyldimethylsilyl (TBS) group, and R2, R3, R5, R6, R8 and R9 are preferably a t-butyloxycarbonyl (Boc) group and a trityl (Tr) group.
固相レジンに結合するとは、リンカーを介して、固相レジンに結合していてもよく、固相レジンに直接結合していてもよい。
固相レジンと、式（Ｉ）で表される化合物との結合は、共有結合であることが好ましく、固相レジンとしては、ペプチド合成において通常用いられる固相レジンを用いることができる。ペプチド合成に用いられる固相レジンとしては、ペプチド合成において通常用いられている、酸処理により、固相レジンと本化合物との共有結合が解離されるレジンを用いることができ、例えば、Houben-Weyl Synthesis of Peptides and Peptidomimeticsに記載されるWangレジン、トリチルレジン等が挙げられる。トリチルレジンとは、トリチル構造を解して共有結合しているレジンであって、２−クロロ−２−トリチルレジンであるバルロス（Ｂａｒｌｏｓ）レジンであることが好ましい。
The binding to the solid phase resin may be bound to the solid phase resin via a linker or may be directly bound to the solid phase resin.
The bond between the solid phase resin and the compound represented by the formula (I) is preferably a covalent bond. As the solid phase resin, a solid phase resin usually used in peptide synthesis can be used. As the solid phase resin used for peptide synthesis, a resin that is commonly used in peptide synthesis, in which the covalent bond between the solid phase resin and the compound is dissociated by acid treatment, can be used. For example, Houben-Weyl Examples include Wang resin and trityl resin described in Synthesis of Peptides and Peptidomimetics. The trityl resin is a resin covalently bonded through a trityl structure, and is preferably a 2-chloro-2-trityl resin, which is a Barlos resin.
Ｒ１０は、置換基を有していてもよい炭素数が７、８又は９のアシル基を示し、該置換基としては、酸で脱保護される保護基で保護されたヒドロキシ基であることが好ましい。Ｒ１０におけるアシル基としては、炭素数７〜９のアシル基であれば特に限定されるものではないが、メチル置換されたアシル基であることが好ましく、置換基を有していてもよいメチルヘキサノイル基、メチルヘプタノイル基、メチルオクタノイル基等が挙げられる。
Ｒ１０としては、３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイル基、３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイル基、及び３−ヒドロキシ−７−メチルオクタノイル基であって、ヒドロキシ基が酸で脱保護される保護基で保護されていることが好ましい。
ヒドロキシ基の酸で保護される保護基としては、ペプチド合成において通常用いられる保護基を用いることができ、例えば、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（4th edition）に記載される保護基を用いることができ、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基等が挙げられる。
R10 represents an acyl group having 7, 8, or 9 carbon atoms which may have a substituent, and the substituent may be a hydroxy group protected with a protecting group that is deprotected with an acid. preferable. The acyl group in R10 is not particularly limited as long as it is an acyl group having 7 to 9 carbon atoms, but is preferably a methyl-substituted acyl group, which may have a substituent Examples include a noyl group, a methylheptanoyl group, and a methyloctanoyl group.
R10 includes 3-hydroxy-5-methylhexanoyl group, 3-hydroxy-6-methylheptanoyl group, and 3-hydroxy-7-methyloctanoyl group, and the hydroxy group is deprotected with an acid. It is preferably protected by a protecting group.
As the protecting group protected with an acid of a hydroxy group, a protecting group usually used in peptide synthesis can be used. For example, a protecting group described in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4 th edition) can be used. And include t-butyl (t-Bu) group, t-butyldimethylsilyl (TBS) group, and the like.
Ｒ１〜Ｒ９として、酸により脱保護される保護基である基については、酸処理により保護基は脱保護され、また、固相レジンに結合している基については、酸処理により固相レジンとの共有結合が解離される。
また、Ｒ１０が、酸で脱保護される保護基で保護されたヒドロキシ基である場合には、該ヒドロキシ基の保護基も酸処理によりＲ１〜Ｒ９の脱保護と同時に脱保護される。
As R1 to R9, for a group that is a protecting group to be deprotected by an acid, the protecting group is deprotected by acid treatment, and for a group bonded to the solid phase resin, The covalent bond of is dissociated.
Moreover, when R10 is a hydroxy group protected with a protecting group that is deprotected with an acid, the protecting group of the hydroxy group is also deprotected simultaneously with the deprotection of R1 to R9 by acid treatment.
Ｒ１３は、置換基を有していてもよい炭素数が７、８又は９のアシル基を示し、Ｒ１０に由来する基である。Ｒ１０において置換基が酸により脱保護される保護基を有する場合、保護基が脱保護された基がＲ１３における置換基となる。例えば、Ｒ１０が、酸で脱保護される保護基で保護されたヒドロキシ基を有する場合、Ｒ１３における置換基は、ヒドロキシ基となる。 R13 represents an acyl group having 7, 8, or 9 carbon atoms which may have a substituent, and is a group derived from R10. When the substituent in R10 has a protecting group that is deprotected by an acid, the group from which the protecting group has been deprotected becomes the substituent in R13. For example, when R10 has a hydroxy group protected with a protecting group that is deprotected with an acid, the substituent in R13 is a hydroxy group.
本発明の製造方法としては、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物を、酸と反応させることにより、下記式（ＩＶ）で表される環状ペプチド化合物を製造する方法をも提供する。
式（ＩＩＩ）：
Ｒ１は、固相レジンに結合する。）
式（ＩＶ）：
Formula (III):
R1 binds to the solid phase resin. )
Formula (IV):
上記式（Ｉ）で表わされる化合物としては、下記式（Ｖ）で表わされる化合物であってもよい。
式（Ｖ）：
Formula (V):
式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（Ｖ）における各不斉炭素の立体については、各ビルディングブロックの立体に由来するが、Ｌ体及びＤ体あるいはＲ体及びＳ体のいずれかに由来する一方の異性体の立体構造であってもよく、Ｌ体とＤ体あるいはＲ体及びＳ体の任意の比率の立体構造であってもよく、ラセミ体であってもよい。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（Ｖ）における各不正炭素の立体については、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）における立体に準じた構造であることが好ましい。
The stereotypes of each asymmetric carbon in formula (I), formula (II), and formula (V) are derived from the solid form of each building block, but are derived from either L-form and D-form or R-form and S-form. The steric structure of one of the isomers may be sufficient, the steric structure of L-form and D-form or R-form and S-form may be arbitrary, and a racemic form may be sufficient.
The steric structure of each irregular carbon in formula (I), formula (II) and formula (V) is preferably a structure according to the steric structure in formula (III) or formula (IV).
下記式（Ｉ）で表される化合物を、酸と反応させることにより、下記式（ＩＩ）で表される環状ペプチド化合物を製造する方法においては、特に限定されるものではないが、ペプチド合成において通常用いられる酸が用いられ、また、反応温度、反応時間等の反応条件についても、ペプチド合成において通常行われる反応条件であれば特に限定されるものではない。
酸としては、特に限定されるものではないが、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、トリフルオロ酢酸であることが好ましい。
酸としては、水を混合させた水溶液であってもよく、９０％酸水溶液、９５％酸水溶液、９７％酸水溶液、９８％酸水溶液などを用いることができる。
The method for producing the cyclic peptide compound represented by the following formula (II) by reacting the compound represented by the following formula (I) with an acid is not particularly limited. Commonly used acids are used, and the reaction conditions such as reaction temperature and reaction time are not particularly limited as long as the reaction conditions are usually performed in peptide synthesis.
Although it does not specifically limit as an acid, Hydrochloric acid, a sulfuric acid, a trifluoroacetic acid etc. are mentioned, It is preferable that it is a trifluoroacetic acid.
The acid may be an aqueous solution in which water is mixed, and a 90% acid aqueous solution, a 95% acid aqueous solution, a 97% acid aqueous solution, a 98% acid aqueous solution, or the like can be used.
溶媒を用いてもよく、溶媒として特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。 A solvent may be used, and the solvent is not particularly limited, and examples thereof include water, methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, diethyl ether, N-methylpyrrolidone, and the like, and a mixed solvent thereof may be used.
以下に、本発明の製造方法として、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、酸と反応させることにより、式（ＩＶ）で表される環状ペプチド化合物を製造する方法を例示して説明するが、当該例示する方法に基づいて、適宜必要な改編を行うことで、式（Ｉ）で表される化合物を、酸と反応させることにより、式（ＩＩ）で表される環状ペプチド化合物を製造する方法としても実施することができる。 Hereinafter, as a production method of the present invention, a method for producing a cyclic peptide compound represented by formula (IV) by reacting a compound represented by formula (III) with an acid will be described as an example. The cyclic peptide compound represented by the formula (II) is produced by reacting the compound represented by the formula (I) with an acid by appropriately modifying the composition based on the exemplified method. It can also be implemented as a method.
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、Ｒ１〜Ｒ９として適切な保護基を有する環状ペプチド化合物を合成し、固相レジンに結合することもできるが、固相レジン上で、適切なビルディングブロックを用いて順次アミド結合及び／又はエステル結合を形成させ、次いで、固相レジン上で、マクロ環化して得ることができる。
ペプチド鎖を伸長させるアミノ酸残基の順次の結合は、Ｎ末端側へと伸長させてもよく、Ｃ末端側へと伸長させてもよい。
The compound represented by the formula (III) can be synthesized by synthesizing a cyclic peptide compound having an appropriate protecting group as R1 to R9 and bound to a solid phase resin. However, an appropriate building block is used on the solid phase resin. To form an amide bond and / or an ester bond in turn, and then macrocyclized on a solid phase resin.
The sequential binding of amino acid residues that extend the peptide chain may be extended to the N-terminal side or may be extended to the C-terminal side.
固相レジン上で酸により脱保護することにより、本発明における所望の環状ペプチド化合物とすることができるが、本発明の製造方法においては、全ての保護基及び固相レジンを一度の酸による脱保護反応により行うことができるため、効率的な製造方法を提供することができる。また、固相レジン上で合成することにより、全ての反応をオートメーション化して行うことができる点でも簡便な方法として実施することができる。 The desired cyclic peptide compound in the present invention can be obtained by deprotecting with an acid on a solid phase resin. However, in the production method of the present invention, all the protecting groups and the solid phase resin are removed with a single acid. Since it can be carried out by a protective reaction, an efficient production method can be provided. Moreover, it can implement as a simple method also at the point which can automate and perform all reaction by synthesize | combining on a solid-phase resin.
式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造するためのビルディングブロックとしては、下記化合物（４）〜（１４）が挙げられる。
化合物１４以外の化合物については、市販品を入手することができ、また、適宜、公知の方法に準じて合成することもできる。なお、化合物（４）〜（１３）については、アミノ酸側鎖の保護基が、Ｂｏｃ基、Ｔｒ基、ｔ−Ｂｕ基で記載しているが、適宜他の保護基に置換して用いてもよい。アミノ酸主鎖のＮ保護基としては、特に限定されるものではなく、適宜適切な保護基を選択してもよいが、Ｆｍｏｃ基が好適な保護基として挙げられる。なお、Ｃ末端側へとペプチド鎖長を伸長させていく場合には、アミノ酸主鎖のカルボン酸が保護され、アミノ基がフリーである誘導体を用いることにより行ってもよい。 About compounds other than the compound 14, a commercial item can be obtained and it can also synthesize | combine according to a well-known method suitably. For compounds (4) to (13), the amino acid side chain protecting group is described as a Boc group, a Tr group, or a t-Bu group. Good. The N-protecting group of the amino acid main chain is not particularly limited, and an appropriate protecting group may be selected as appropriate, but an Fmoc group is a suitable protecting group. In addition, when extending the peptide chain length to the C-terminal side, it may be carried out by using a derivative in which the carboxylic acid of the amino acid main chain is protected and the amino group is free.
化合物１４については、具体的には、実施例において示すが、以下のスキーム１に従って合成することができる。
酢酸エチル（１５）をＬＤＡ（リチウム ジイソプロピルアミド）で処理して応答するリチウムエノレートとした後に、ｉｎ ｓｉｔｕでイソバレリルクロリド（１６）と反応させて１，３−ジケトン（１７）を５０％収率で得る。化合物１７の野依触媒を用いた立体選択的なアシンメトリック水素添加反応により、（３Ｒ）−３−ヒドロキシエステル（１８）を得る。化合物１８の水酸化ナトリウム水溶液を用いた水和反応、続いての化合物２０との縮合反応により、アミド化合物２１へと導く。化合物２１のＴＢＳ保護、続いてのベンジル保護基の脱保護によって化合物１４を得ることができる。化合物２１においてＴＢＳ基により保護しているが、酸により脱保護される基であれば、他の保護基を用いてもよい。
The compound 14 is specifically shown in the examples, but can be synthesized according to the following scheme 1.
Ethyl acetate (15) is treated with LDA (lithium diisopropylamide) to give a responsive lithium enolate and then reacted in situ with isovaleryl chloride (16) to give 1,3-diketone (17) 50% Get in yield. A stereoselective asymmetric hydrogenation reaction of Compound 17 using a Noyori catalyst gives (3R) -3-hydroxyester (18). The compound 18 is led to the amide compound 21 by a hydration reaction using an aqueous sodium hydroxide solution, followed by a condensation reaction with the compound 20. Compound 14 can be obtained by TBS protection of compound 21 followed by deprotection of the benzyl protecting group. Although the compound 21 is protected by the TBS group, other protecting groups may be used as long as the group is deprotected by an acid.
スキーム１：
スキーム１中、３−メチルブタノイルクロライドである化合物１６に代えて、例えば、４−メチルペンタノイルクロライド、５−メチルヘキサノイルクロライドを用いることで、式（Ｉ）で表わされる化合物のＲ１０とすることができる。 In Scheme 1, instead of the compound 16 which is 3-methylbutanoyl chloride, for example, 4-methylpentanoyl chloride or 5-methylhexanoyl chloride is used to obtain R10 of the compound represented by the formula (I). be able to.
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、以下のスキーム２及びスキーム３に従って合成することができる。
グルタミン酸誘導体（４）の側鎖に、バルロスレジンを結合させる。バルロスレジン上で、順次アミノ酸残基を結合させて、直鎖のデプシペプチド（３）を与え、マクロ環化させることで、スキーム３において化合物２として示される式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を合成することができる。なお、本明細書のスキームでは、バルロスレジンを球で示す。
The compound represented by the formula (III) can be synthesized according to the following scheme 2 and scheme 3.
Vallosresin is bound to the side chain of the glutamic acid derivative (4). Synthesis of a compound represented by the formula (III) shown as Compound 2 in Scheme 3 by sequentially binding amino acid residues on valrossin to give a linear depsipeptide (3) and macrocyclization Can do. In the scheme of the present specification, vallos resin is indicated by a sphere.
スキーム２：
スキーム２において示されるように、Ｆｍｏｃ保護のアリルエステル化合物（４）をバルロスレジンに結合させ、次いで、Ｆｍｏｃ保護基の脱保護をピペリジンを用いて行い、バルロスレジン上にグルタミン酸の側鎖を介して結合されたグルタミン酸アリルエステル（２３）を得る。固相ペプチド合成については特に限定されるものではないが、マイクロ波支援ペプチド合成（micro-assisted solid phase peptide synthesis）により行うことができる。反応条件としては、各縮合・脱保護反応として、４０℃で３−１０分間反応を行うことが好ましい。化合物５−９及び化合物５を用いて、マイクロ波の照射下、ＨＢＴＵ／ＨＯＢｔ活性化法により６アミノ酸残基（ビルディングブロック）を順次縮合させて、固相レジンに結合したペプチド化合物２４を得る。化合物７を用いて縮合させる際に、化合物７に代えて、Ｍｅ保護基のないＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨをビルディングブロックとして用いることにより、Ｒ１１が水素原子である化合物を製造することができる。ぺプチド化合物２４と化合物１４の縮合は、室温で、マイクロ波を照射せずに行うことが、化合物１４のエピ化を防止する上で好適である。化合物１４を用いて縮合させる際に、Ｒ１０に相当する構造を有する化合物に代えて縮合反応を行うこともできる。該縮合により得られた化合物１０と２級アルコール化合物２５との反応は、２級アルコールの反応性から、１０当量の化合物１０を用いて、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）とジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を縮合剤として、４℃で２時間の反応を３回繰り返して行うことが好適である。得られる化合物２６に対しては、マイクロ波支援ペプチド合成を再度行って、化合物１１−１３を用いて、３アミノ酸残基を順次縮合させて、バルロスレジン上に結合した直鎖状のデプシペプチド化合物３を得る。化合物１１を用いて縮合させることで、Ｒ１２はエチル基となるが、化合物１１に代えて、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨをビルディングブロックとして用いることにより、Ｒ１２がメチル基である化合物を製造することができる。 As shown in Scheme 2, the Fmoc-protected allyl ester compound (4) is coupled to vallos resin, followed by deprotection of the Fmoc protecting group using piperidine and coupled onto the valros resin via the glutamic acid side chain. Glutamic acid allyl ester (23) is obtained. The solid phase peptide synthesis is not particularly limited, but can be performed by microwave-assisted solid phase peptide synthesis. As reaction conditions, it is preferable to carry out the reaction at 40 ° C. for 3-10 minutes as each condensation / deprotection reaction. Using compound 5-9 and compound 5, 6 amino acid residues (building blocks) are sequentially condensed under microwave irradiation by the HBTU / HOBt activation method to obtain peptide compound 24 bound to the solid phase resin. When condensing using Compound 7, by using Fmoc-D-Phe-OH having no Me protecting group as a building block in place of Compound 7, a compound in which R11 is a hydrogen atom can be produced. The condensation of the peptide compound 24 and the compound 14 is preferably carried out at room temperature without irradiating with microwaves in order to prevent the epithelialization of the compound 14. When the compound 14 is condensed, a condensation reaction can be performed instead of the compound having a structure corresponding to R10. The reaction between the compound 10 obtained by the condensation and the secondary alcohol compound 25 is performed using N, N′-diisopropylcarbodiimide (DIC) and dimethylaminopyridine using 10 equivalents of the compound 10 because of the reactivity of the secondary alcohol. It is preferable to repeat the reaction for 2 hours at 4 ° C. three times using (DMAP) as a condensing agent. The resulting compound 26 was subjected to microwave-assisted peptide synthesis again, and using compound 11-13, three amino acid residues were sequentially condensed to form a linear depsipeptide compound 3 bound on vallos resin. obtain. By condensing with compound 11, R12 becomes an ethyl group, but using Fmoc-L-Val-OH as a building block instead of compound 11 produces a compound in which R12 is a methyl group. Can do.
スキーム３：
スキーム３に示すように、化合物３のアリル保護基を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４と過剰量のモルホリンを用いて脱保護して、マクロラクタム前駆体２７とする。環化前駆体２７のマクロ環化は、固相上で行う。
マクロ環化により得ることのできる化合物２は、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物である。
As shown in Scheme 3, the allyl protecting group of compound 3 is deprotected using Pd (PPh 3 ) 4 and an excess amount of morpholine to give macrolactam precursor 27. Macrocyclization of the cyclization precursor 27 is performed on a solid phase.
Compound 2 that can be obtained by macrocyclization is a compound represented by the formula (III).
式（ＩＩＩ）で表される化合物を、酸により、好ましくは、トリフルオロ酢酸により、より好ましくは、９５％トリフルオロ酢酸水溶液により脱保護を行う。酸による脱保護において、バルロスレジンと環状ペプチド化合物との結合が切れ、同時に、保護基の脱保護が行われ、式（ＩＶ）で表される環状ペプチド化合物（化合物１）が、バルロスレジンから遊離する。
脱保護の反応条件としては、特に限定されるものではないが、氷冷〜５０℃の温度で、１０分から２４時間、行うことが挙げられ、室温で数時間、好ましくは１〜４時間、より好ましくは２〜３時間反応させることが好ましい。
The compound represented by the formula (III) is deprotected with an acid, preferably with trifluoroacetic acid, and more preferably with a 95% aqueous trifluoroacetic acid solution. In the deprotection with an acid, the bond between the vallos resin and the cyclic peptide compound is broken, and at the same time, the protective group is deprotected, and the cyclic peptide compound (compound 1) represented by the formula (IV) is released from the valros resin.
The reaction conditions for the deprotection are not particularly limited, and examples include performing the reaction at an ice-cold temperature to 50 ° C. for 10 minutes to 24 hours, and for several hours at room temperature, preferably 1 to 4 hours. The reaction is preferably carried out for 2 to 3 hours.
バルロスレジンから遊離した式（ＩＶ）で表される環状ペプチド化合物は、ペプチド合成における公知の手法により精製することができるが、逆相ＨＰＬＣカラムにより精製することが好ましい。
本発明においては、上記式（ＩＶ）で表される環状ペプチド化合物の製造方法に基づいて、当業者が適宜改編することにより、式（ＩＩ）で表される環状ペプチド化合物を、式（Ｉ）で表される化合物を酸と反応させることによって製造することができる。
式（Ｉ）で表される化合物を酸と反応させることによって、固相レジンからの脱離と、脱保護を同時に行うことができ、簡便に、式（ＩＩ）で表される環状ペプチド化合物を製造することができる。
The cyclic peptide compound represented by the formula (IV) released from vallos resin can be purified by a known method in peptide synthesis, but is preferably purified by a reverse phase HPLC column.
In the present invention, the cyclic peptide compound represented by the formula (II) is converted into the formula (I) by appropriately modifying the method based on the method for producing the cyclic peptide compound represented by the formula (IV). It can manufacture by making the compound represented by these react with an acid.
By reacting the compound represented by the formula (I) with an acid, the elimination from the solid phase resin and the deprotection can be carried out simultaneously, and the cyclic peptide compound represented by the formula (II) Can be manufactured.
以下、本実施形態を実施例によってさらに具体的に説明するが、本実施形態はこれらの実施例のみに限定されるものではない。なお、本実施形態に用いられる測定方法は以下のとおりである。 Hereinafter, the present embodiment will be described in more detail with reference to examples. However, the present embodiment is not limited to only these examples. In addition, the measuring method used for this embodiment is as follows.
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）及び１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）スペクトルは、ＪＥＯＬ ＥＣＳ ４００スペクトロメーターを用いて測定した。化学シフトは、各溶媒（ＣＤＣｌ３；１Ｈ δ７．２６、１３Ｃ δ７７．０、（ＣＤ３）２ＳＯ；１Ｈ δ２．５０、１３Ｃ δ３９．５）を内部標準として、δ（ｐｐｍ）で表した。
ＩＲは、ＪＡＳＣＯ ＦＴ／ＩＲ−４１００スペクトロメーターを用いて測定した。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ分析は、α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸をマトリックスとして、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｂｉｏｔｅｃ Ａｘｉｍａ−ＴＯＦ２質量分析器を用いて測定した。ＥＳＩ−ＴＯＦ ＭＳ分析は、ＪＥＯＬ Ｔ１００ＬＰ質量分析器を用いて測定した。
旋光度は、ＪＡＳＣＯ Ｐ−２２００旋光度計を用いて測定した。
ペプチド固相合成は、マイクロ波支援合成機ＥＹＥＬＡ ＭＷＳ−１０００で行った。
ＨＰＬＣは、送液ポンプ（ＰＵ−２０８９ Ｐｌｕｓ）、ＵＶ検出器（ＵＶ−２０７０ Ｐｌｕｓ）及びＩｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ４（１０×２５０ｍｍ）カラムを備えたＪａｓｃｏ ＨＰＬＣシステムを用いて、流速３．０ｍＬ・ｍｉｎで行った。溶出液を２８０ｎｍのＵＶで検出した。
全ての反応を、ＵＶ光（２５４ｎｍ）下、ＭＥＲＣＫ ＴＬＣ ｐｌａｔｅｓ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４上でモニターし、ホスホモリブデン酸（１０％ エタノール溶液）か、ｐ−アニスアルデヒド（５０ｍＬ）、酢酸（１０ｍＬ）、エタノール（９００ｍＬ）及び濃硫酸（５０ｍＬ）で調整したアニスアルデヒド溶液で発色させた。
Ｆｌａｓｈカラムクロマトは、ＭＥＲＣＫ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０（４０−６３μｍ）又はＫＡＮＴＯ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｎ（４０−５０μｍ）を用いて行った。
1 H-NMR (400 MHz) and 13 C-NMR (100 MHz) spectra were measured using a JEOL ECS 400 spectrometer. The chemical shift is δ (ppm) with each solvent (CDCl 3 ; 1 H δ 7.26, 13 C δ 77.0, (CD 3 ) 2 SO; 1 H δ 2.50, 13 C δ 39.5) as an internal standard. Expressed in
IR was measured using a JASCO FT / IR-4100 spectrometer.
MALDI-TOF MS analysis was measured using a Shimadzu Biotec Axima-TOF 2 mass spectrometer with α-cyano-4-hydroxycinnamic acid as a matrix. ESI-TOF MS analysis was measured using a JEOL T100LP mass spectrometer.
The optical rotation was measured using a JASCO P-2200 polarimeter.
Peptide solid phase synthesis was performed with a microwave-assisted synthesizer EYELA MWS-1000.
The HPLC was performed at a flow rate of 3.0 mL · min using a Jasco HPLC system equipped with a liquid feed pump (PU-2089 Plus), a UV detector (UV-2070 Plus) and an Inertsil ODS 4 (10 × 250 mm) column. It was. The eluate was detected with UV at 280 nm.
All reactions were monitored on MERCK TLC plates silica gel 60 F 254 under UV light (254 nm) and either phosphomolybdic acid (10% ethanol solution) or p-anisaldehyde (50 mL), acetic acid (10 mL), ethanol The color was developed with an anisaldehyde solution adjusted with (900 mL) and concentrated sulfuric acid (50 mL).
Flash column chromatography was performed using MERCK Silica gel 60 (40-63 μm) or KANTO Silica gel 60N (40-50 μm).
製造例（seco acid 14の合成）
1,3-diketone 17
1,3-diketone 17
ジイソプロピルアミン（４．９５ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１８．８ｍＬ）溶液を撹拌下、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．６Ｍ，２０．６ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を−２０℃にて滴下した。１０分後、反応液中に、酢酸エチル（２．９５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、該混合物中に、３−メチルブタノイルクロライド（３．６５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物をさらに３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製（ヘキサン／ジエチルエーテル＝１０／１）により、１，３−ジケトン（１７）を得た（２．６９ｇ，５０％，無色オイル）。 While stirring a solution of diisopropylamine (4.95 mL, 33 mmol) in dry tetrahydrofuran (THF, 18.8 mL), a hexane solution of n-BuLi (1.6 M, 20.6 mL, 30 mmol) was added dropwise at −20 ° C. After 10 minutes, ethyl acetate (2.95 mL, 30 mmol) was added to the reaction solution at −78 ° C. The reaction mixture was stirred for 30 minutes, and then a solution of 3-methylbutanoyl chloride (3.65 mL, 30 mmol) in dry THF (5 mL) was added dropwise to the mixture. The reaction mixture was stirred for an additional 30 minutes before being quenched with saturated aqueous ammonium chloride (30 mL) and extracted three times with diethyl ether (20 mL). The combined organic layers were washed with water, brine, dried over sodium sulfate and concentrated. Purification by silica gel chromatography (hexane / diethyl ether = 10/1) gave 1,3-diketone ( 17 ) (2.69 g, 50%, colorless oil).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d0.93 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.16 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 2.41 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.4 (2H, s), 4.2 (2H, q, J = 7.1 Hz); CAS 34036-16-3. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d0.93 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.16 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 2.41 ( 1H, d, J = 6.7 Hz), 3.4 (2H, s), 4.2 (2H, q, J = 7.1 Hz); CAS 34036-16-3.
Alcohol 18
（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（５３ｍｇ，０．００８４ｍｍｏｌ）及び［（ｂｅｎｚｅｎｅ）ＲｕＣｌ２］２（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１００℃で１０分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去して、オレンジ色のオイルとして触媒を得た。１，３−ジケトン（１７，１．１５ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液中に、得られた触媒を添加し、得られた反応混合物をオートクレーブ中に移し、Ｈ２（１０バール）パージした。Ｈ２雰囲気下、反応混合物を５０℃で２日間撹拌した。室温にて、Ｈ２を注意深くベントした後、溶媒を留去し、残渣を直接、シリカゲルのパッドにチャージした。シリカゲルクロマトグラフィによる精製（ヘキサン／ジエチルエーテル＝５／１）により、アルコール（１８）を得た（８２０ｍｇ，７０％，無色オイル）。 (R) -BINAP (53 mg, 0.0084 mmol) and [(benzone) RuCl 2 ] 2 (20 mg, 0.04 mmol) were dissolved in dimethylformamide (DMF, 1 mL) under an argon atmosphere. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 10 minutes, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a catalyst as an orange oil. The resulting catalyst was added to a solution of 1,3-diketone ( 17 , 1.15 mL, 6.7 mmol) in methanol (1 mL) and the resulting reaction mixture was transferred into an autoclave and H 2 (10 bar). Purged. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 2 days under H 2 atmosphere. After carefully venting H 2 at room temperature, the solvent was distilled off and the residue was directly charged to a pad of silica gel. Purification by silica gel chromatography (hexane / diethyl ether = 5/1) gave the alcohol ( 18 ) (820 mg, 70%, colorless oil).
[a]D 20 = -13.6 (c 5.5, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.91 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.18 (1H, ddd, J = 10.6, 7.2, 2.8 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (1H, ddd, J = 11.4, 7.2, 4.8 Hz), 1.75-1.85 (1H, m), 2.38 (1H, dd, J = 13.2, 7.6 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 13.2, 2.8 Hz), 2.89 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.08 (1H, s, br), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz); CAS 159419-34-8. [a] D 20 = -13.6 (c 5.5, CHCl 3 ); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 0.91 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.18 (1H, ddd, J = 10.6, 7.2 , 2.8 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (1H, ddd, J = 11.4, 7.2, 4.8 Hz), 1.75-1.85 (1H, m), 2.38 (1H, dd, J = 13.2, 7.6 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 13.2, 2.8 Hz), 2.89 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.08 (1H, s, br), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz); CAS 159419-34-8.
Carboxylic acid 19
アルコール（１８，８１０ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）溶液を撹拌下、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２３ｍＬ）を０℃にて添加した。４０℃で３時間撹拌した後、反応混合物は室温に冷却され、エテール（１０ｍＬ）で洗浄した。水層は、１Ｍ塩酸（ｐＨ＝１）で酸性化し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、カルボン酸（１９）を得た（６１０ｍｇ，９０％，白色固体）。 While stirring a solution of alcohol ( 18 , 810 mg, 4.65 mmol) in THF (23 mL), 2M aqueous sodium hydroxide solution (23 mL) was added at 0 ° C. After stirring at 40 ° C. for 3 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature and washed with ether (10 mL). The aqueous layer was acidified with 1M hydrochloric acid (pH = 1) and extracted three times with diethyl ether (50 mL). The combined organic layers were washed with water, brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give carboxylic acid ( 19 ) (610 mg, 90%, white solid).
[a]D 25 = -13.8 (c 9.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.92 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.22 (1H, ddd, J = 13.6, 8.6, 6.4 Hz), 1.51 (1H, ddd, J = 13.6, 8.7, 7.1 Hz), 1.80 (1H, m), 2.46 (1H, dd, J = 16.5, 8.7 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 13.2, 3.2 Hz), 4.12 (1H, dddd, J = 8.6, 7.1, 4.1, 3.2 Hz), CAS 132328-50-8. [a] D 25 = -13.8 (c 9.0, CHCl 3 ); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 0.92 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.22 (1H, ddd, J = 13.6, 8.6 , 6.4 Hz), 1.51 (1H, ddd, J = 13.6, 8.7, 7.1 Hz), 1.80 (1H, m), 2.46 (1H, dd, J = 16.5, 8.7 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 13.2, 3.2 Hz), 4.12 (1H, dddd, J = 8.6, 7.1, 4.1, 3.2 Hz), CAS 132328-50-8.
Alcohol 21
カルボン酸（１９，２１５ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を撹拌下、ＨＯＢｔ（１９８ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（４２３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。５分後、反応混合物中に、２，４，６−コリジン（９６２μＬ，７．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をさらに５分間撹拌した。反応混合物中に、（２Ｓ，３Ｒ）−ｂｅｎｚｙｌ ２−ａｍｉｎｏ−３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｂｕｔａｎｏａｔｅ ｏｘａｌａｔｅ （６０１ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、その後反応混合物は、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を０．１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）で２回、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で３回、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により、アルコール（２１）を得た（４８３ｍｇ，７７％，無色オイル）。 While stirring a solution of carboxylic acid ( 19 , 215 mg, 1.47 mmol) in anhydrous DMF (1.5 mL), HOBt (198 mg, 1.47 mmol) and EDC · HCl (423 mg, 2.2 mmol) were added at 0 ° C. . After 5 minutes, 2,4,6-collidine (962 μL, 7.35 mmol) was added to the reaction mixture and the reaction was stirred for an additional 5 minutes. (2S, 3R) -benzyl 2-amino-3- (benzoyl) butanoate oxalate (601 mg, 1.54 mmol) was added into the reaction mixture, and then the reaction mixture was stirred at 40 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and extracted three times with ethyl acetate (20 mL). The combined organic layers were washed twice with 0.1 M hydrochloric acid (20 mL), three times with 10% aqueous sodium bicarbonate (20 mL), water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated. Purification by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) gave the alcohol ( 21 ) (483 mg, 77%, colorless oil).
[a]D 20 = -16.4 (c 1.5, CHCl3); IR (film) 697, 739, 1090, 154, 1308, 1370, 1455, 1525, 1652, 1747, 2954, 3031, 3068, 3333 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.92 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.20 (1H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.46 (1H, m), 1.80 (1H, m), 2.30 (1H, dd, J = 15.1, 8.2 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 15.1, 2.7 Hz), 3.77 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.06 (1H, m), 4.15 (1H, dq, J = 6.4, 2.3 Hz), 4.25 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.48 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.10 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.17 (2H, m), 7.23-7.28 (8H, m), 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d16.2, 21.9, 23.1, 24.3, 42.7, 45.5, 56.4, 66.4, 67.2, 70.7, 74.0, 127.5, 127.7, 128.2, 128.3, 128.38, 128.41,136.24, 137.5, 170.3, 172.8 ;HRMS (MALDI) calcd for C25H33NO5Na [M+Na]+ 450.2256, found 450.2361. [a] D 20 = -16.4 (c 1.5, CHCl 3 ); IR (film) 697, 739, 1090, 154, 1308, 1370, 1455, 1525, 1652, 1747, 2954, 3031, 3068, 3333 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 0.92 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.20 (1H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.46 (1H, m), 1.80 (1H, m), 2.30 (1H, dd, J = 15.1, 8.2 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 15.1, 2.7 Hz), 3.77 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.06 (1H , m), 4.15 (1H, dq, J = 6.4, 2.3 Hz), 4.25 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.48 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.10 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.17 (2H, m), 7.23-7.28 (8H, m), 13 C NMR (100 MHz, CDCl3) d16.2, 21.9, 23.1, 24.3, 42.7, 45.5, 56.4, 66.4, 67.2, 70.7, 74.0, 127.5, 127.7, 128.2, 128.3, 128.38, 128.41,136.24, 137.5, 170.3, 172.8; HRMS (MALDI) calcd for C 25 H 33 NO 5 Na [M + Na] + 450.2256 , found 450.2361.
TBS ether 22
アルコール（２１，４８３ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５．６ｍＬ）溶液を撹拌下、ＴＢＳＣｌ（５１１ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（９５３μＬ，６．７８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（１３８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４０℃に昇温し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製（ヘキサン／ジエチルエーテル＝３／１）により、ＴＢＳエーテル（２２）を得た（５０７ｍｇ，９０％，無色オイル）。 While stirring a solution of alcohol ( 21 , 483 mg, 1.13 mmol) in dry DMF (5.6 mL), TBSCl (511 mg, 3.39 mmol), triethylamine (953 μL, 6.78 mmol) and dimethylaminopyridine (138 mg, 1.13 mmol). ) Was added at room temperature. The reaction mixture was warmed to 40 ° C. and stirred for 2 hours. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (10 mL) and extracted three times with diethyl ether (10 mL). The combined organic layers were washed with water, brine, dried over sodium sulfate and concentrated. Purification by silica gel chromatography (hexane / diethyl ether = 3/1) gave TBS ether ( 22 ) (507 mg, 90%, colorless oil).
[a]D 25 = -0.9 (c 5.0, CHCl3); IR (film) 697, 724, 751, 776, 836, 1090, 1255, 1516, 1676, 1749, 2954, 3365 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.85 (9H, s), 0.87 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.53 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 1.65 (1H, dq, J = 13.8, 6.9 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 15.6, 4.6 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 15.6, 5.0 Hz), 4.11 (2H, ddd, J = 11.4, 6.9, 4.6 Hz), 4.17 (2H, qd, J = 6.0, 2.0 Hz), 4.28 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.48 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 9.6, 2.0 Hz), 5.06 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.16 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.13 (2H, m), 7.25-7.30 (8H, m), 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d -4.70, -4.60, 16.4, 18.0, 22.7, 23.0, 24.7, 25.8, 43.4, 45.1, 56.6, 66.9, 68.0, 70.8, 74.3, 127.6, 127.7, 128.25, 128.27, 128.34, 128.5, 135.5, 137.9, 170.5, 171.7; HRMS (MALDI) calcd for C31H47NO5Si5Na [M+Na]+ 564.3116, found 546.3068. [a] D 25 = -0.9 (c 5.0, CHCl 3 ); IR (film) 697, 724, 751, 776, 836, 1090, 1255, 1516, 1676, 1749, 2954, 3365 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.85 (9H, s), 0.87 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.53 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 1.65 (1H, dq, J = 13.8, 6.9 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 15.6, 4.6 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 15.6, 5.0 Hz), 4.11 (2H, ddd, J = 11.4, 6.9, 4.6 Hz), 4.17 (2H, qd, J = 6.0, 2.0 Hz), 4.28 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.48 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 9.6, 2.0 Hz), 5.06 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.16 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.13 (2H, m), 7.25-7.30 (8H, m), 13 C NMR (100 MHz, CDCl3) d -4.70, -4.60, 16.4, 18.0, 22.7, 23.0, 24.7, 25.8, 43.4, 45.1, 56.6, 66.9 , 68.0, 70.8, 74.3, 127.6, 127.7, 128.25, 128.27, 128.34, 128.5, 135.5, 137.9, 170.5, 171.7; HRMS (MALDI) calcd for C 31 H 47 NO 5 Si 5 Na [M + Na] + 564.3116, found 546.3068.
Amide 14
ＴＢＳエーテル（２２，５０７ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５１ｍｇ）を添加し、容器中の大気をＨ２で置換した。Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製（クロロホルム／メタノール＝３／１）により、アミド（１４）を得た（３３０ｍｇ，９７％，白色固体）。 TBS ether (22, 507mg, 0.936mmol) in ethanol (10 mL) solution of was added 10% Pd (OH) 2 / C (51mg), the air in the flask was replaced with H 2. After stirring at room temperature for 2 hours under H 2 atmosphere, the reaction mixture was filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated. Purification by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 3/1) gave amide (14) (330 mg, 97%, white solid).
[a]D 25 = -10.2 (c 1.2, CHCl3); IR (film) 667, 776, 809, 836, 942, 1005, 1968, 1142, 255, 1387, 1471, 1539, 1651, 1732, 2858, 2956, 3340 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.11 (6H, s) , 0.87 (6H, d, J = 6.9 Hz), 0.91 (9H, s), 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.43 (2H, dd, J = 7.3 Hz), 1.63 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 15.2, 4.1 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 15.2, 4.1 Hz), 4.13 (1H, m), 4.43 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 4.46 (1H, qd, J = 4.3, 2.3Hz), 7.40 (1H, d, J = 6.4 Hz), 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d -4.24, -4.12, 18.0, 19.3, 22.6, 22.9, 24.6, 25.8, 43.3, 45.6, 57.5, 67.2, 68.0, 173.0, 173.4; HRMS (MALDI) calcd for C17H35NO5SiNa [M+Na]+384.2177, found 384.2050. [a] D 25 = -10.2 (c 1.2, CHCl 3 ); IR (film) 667, 776, 809, 836, 942, 1005, 1968, 1142, 255, 1387, 1471, 1539, 1651, 1732, 2858, 2956, 3340 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 0.11 (6H, s), 0.87 (6H, d, J = 6.9 Hz), 0.91 (9H, s), 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.43 (2H, dd, J = 7.3 Hz), 1.63 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 15.2, 4.1 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 15.2, 4.1 Hz), 4.13 (1H, m), 4.43 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 4.46 (1H, qd, J = 4.3, 2.3Hz), 7.40 (1H, d, J = 6.4 Hz), 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) d -4.24, -4.12, 18.0, 19.3, 22.6, 22.9, 24.6, 25.8, 43.3, 45.6, 57.5, 67.2, 68.0, 173.0, 173.4; HRMS ( MALDI) calcd for C 17 H 35 NO 5 SiNa [M + Na] + 384.2177, found 384.2050.
（固相ペプチド合成）
マイクロ波支援固相合成により固相ペプチドを合成した。ペプチドフラグメントは、マイクロ派支援ペプチド合成機EYELA MWS-1000上で調製した。標準的操作は以下のように行った。
ステップ１：固相担持ペプチドのＦｍｏｃ基は、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液で脱保護した（マイクロ波（２００Ｗ）支援，３分，４０℃）。
ステップ２：レジンを含む反応容器は、ＤＭＦで５回洗浄した。
ステップ３：ジイソプロピルエチルアミン（６ｅｑ）のＤＭＦ溶液中に、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸（３ｅｑ）、ＨＢＴＵ（３ｅｑ）及びＨＯＢｔ（３ｅｑ）を添加した。該溶液は、反応容器内にインジェクションされ、マイクロ波（２００Ｗ）で支援して、４０℃で１０分間撹拌した。
ステップ４：レジンを含む反応容器は、ＤＭＦで５回洗浄した。
ステップ５：ステップ１〜４を繰り返し、アミノ酸を固相合成により縮合した。
(Solid phase peptide synthesis)
Solid phase peptides were synthesized by microwave assisted solid phase synthesis. Peptide fragments were prepared on a micro-assisted peptide synthesizer EYELA MWS-1000. Standard operations were performed as follows.
Step 1: The Fmoc group of the solid-supported peptide was deprotected with a 20% piperidine / DMF solution (microwave (200 W) assistance, 3 minutes, 40 ° C.).
Step 2: The reaction vessel containing the resin was washed 5 times with DMF.
Step 3: Fmoc protected amino acid (3 eq), HBTU (3 eq) and HOBt (3 eq) were added into a DMF solution of diisopropylethylamine (6 eq). The solution was injected into the reaction vessel and stirred for 10 minutes at 40 ° C., aided by microwave (200 W).
Step 4: The reaction vessel containing the resin was washed 5 times with DMF.
Step 5: Steps 1-4 were repeated, and amino acids were condensed by solid phase synthesis.
H-L-Glu(Barlos resin)-OAllyl 23
アミノ酸ローディングは、Ｌｉｂｒａチューブを用いて行った。Ｂａｒｌｏｓレジン（５００ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中、膨潤させ、過剰の溶媒は、ろ過により除去した。Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＯＡｌｌｙｌ（４，０．５ｍｍｏｌ，２０４ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ，２．０ｍｍｏｌ，３５７μＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を撹拌下、レジンを添加し、４０分間撹拌した。該レジンを、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）で２回、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）で２回、メタノール（２．５ｍＬ）で洗浄し、減圧下、１時間濃縮して、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（Ｂａｒｌｏｓレジン）−ＯＡｌｌｙｌ（６０４ｍｇ）を得た。なお、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＯＡｌｌｙｌのローディング量は、以下の方法により決定した。乾燥させたＢａｒｌｏｓレジン（１１ｍｇ）に対して、２０％ピペリジンジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。上清液をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）で希釈し、３０１ｎｍでＵＶ測定に供することにより、測定された吸光度（０．４７２）から、ローディング量は、０．２７０ｍｍｏｌ／ｇと決定した。
得られたＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（Ｂａｒｌｏｓレジン）−ＯＡｌｌｙｌに対して、２０％ピペリジンジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌することで、Ｈ−Ｌ−Ｇｌｕ（Ｂａｒｌｏｓレジン）−ＯＡｌｌｙｌ（２３）を得た。
Amino acid loading was performed using Libra tubes. Barlos resin (500 mg) was swollen in CH 2 Cl 2 (5 mL) and excess solvent was removed by filtration. While stirring a solution of Fmoc-L-Glu-OAllyl ( 4 , 0.5 mmol, 204 mg) and diisopropylethylamine (DIEA, 2.0 mmol, 357 μL) in dichloromethane (5 mL), the resin was added and stirred for 40 minutes. The resin was washed twice with dichloromethane (2.5 mL), twice with DMF (2.5 mL), methanol (2.5 mL), concentrated under reduced pressure for 1 hour, and Fmoc-L-Glu (Barlos). Resin) -OAllyl (604 mg) was obtained. The loading amount of Fmoc-L-Glu-OAllyl was determined by the following method. To the dried Barlos resin (11 mg), a 20% piperidine dimethylformamide solution (1 mL) was added and stirred for 30 minutes. The supernatant was diluted with dimethylformamide (50 mL) and subjected to UV measurement at 301 nm. From the measured absorbance (0.472), the loading amount was determined to be 0.270 mmol / g.
To the obtained Fmoc-L-Glu (Barlos resin) -OAllyl, a 20% piperidine dimethylformamide solution (5 mL) was added and stirred for 20 minutes, so that HL-Glu (Barlos resin) -OAllyl ( 23 ) was obtained.
Peptide 24
Ｈ−Ｌ−Ｇｌｕ（Ｂａｒｌｏｓレジン）−ＯＡｌｌｙｌ（２３）は、６サイクルのマイクロ波支援固相ペプチド合成により、ペプチド化合物（２４）を得た。 HL-Glu (Barlos resin) -OAllyl ( 23 ) gave the peptide compound ( 24 ) by 6 cycles of microwave-assisted solid phase peptide synthesis.
Peptide 25
ペプチド化合物（２４）に、ＨＢＴＵ（３４２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２１ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、化合物（１４，３２５ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３２ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＮＭＰの２／１混合溶液（２．７ｍＬ）を添加した。室温、４０分後に、レジンを含有する反応容器をＤＭＦで５度洗浄して、ペプチド化合物（２５）を得た。 To peptide compound ( 24 ), DMF / NMP of HBTU (342 mg, 0.90 mmol), HOBt (121 mg, 0.90 mmol), compound ( 14 , 325 mg, 0.90 mmol) and DIEA (0.32 mL, 1.8 mmol) 2/1 mixed solution (2.7 mL) was added. After 40 minutes at room temperature, the reaction vessel containing the resin was washed 5 times with DMF to obtain the peptide compound ( 25 ).
Peptide 26
ペプチド化合物（２５）に、ＤＩＣ（０．４５７μＬ，２．９６ｍｍｏｌ）及びＦｍｏｃＴｈｒ（ｔＢｕ）ＯＨ（１０，１．１９ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９の混合溶液（５ｍＬ）を添加した。０℃で５分後、反応混合物に、ＤＭＡＰ（３６．６ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、レジンを含有する反応容器をＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９で５度洗浄した。３度繰り返し行って反応を完了させた。 To the peptide compound ( 25 ), a mixed solution of DIC (0.457 μL, 2.96 mmol) and FmocThr (tBu) OH ( 10 , 1.19 g, 2.99 mmol) in DMF / CH 2 Cl 2 = 1/9 (5 mL) ) Was added. After 5 minutes at 0 ° C., DMAP (36.6 mg, 0.299 mmol) was added to the reaction mixture. After 2 hours, the reaction vessel containing the resin was washed 5 times with DMF / CH 2 Cl 2 = 1/9. Repeated three times to complete the reaction.
Peptide 3
ペプチド化合物（２６）に、３サイクルのマイクロ波支援固相ペプチド合成により、ペプチド化合物（３）を得た。 Peptide compound ( 3 ) was obtained from peptide compound ( 26 ) by three cycles of microwave-assisted solid-phase peptide synthesis.
Peptide 27
ペプチド化合物（３）の脱気したＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（６２７μＬ，７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、アルゴンガスをバブリングしながら、室温で３０分間撹拌した。レジンを含有する反応容器をＣＨ２Ｃｌ２で５度洗浄して、ペプチド化合物（２７）を得た。 Pd (PPh 3 ) 4 (87 mg, 0.75 mmol) and morpholine (627 μL, 7.2 mmol) were added to a degassed CH 2 Cl 2 solution (5 mL) of the peptide compound ( 3 ). The reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes while bubbling argon gas. The reaction vessel containing the resin was washed 5 times with CH 2 Cl 2 to obtain the peptide compound ( 27 ).
Lactam 2
ペプチド化合物（２７）のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９懸濁液（５ｍＬ）に、ＰｙＢＯＰ（７８０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び２，４，６−コリジン（３９０μＬ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１１時間撹拌した後、レジンを含有する反応容器をＣＨ２Ｃｌ２で２度、ＤＭＦで２度、再度ＣＨ２Ｃｌ２で２度洗浄して、ラクタム化合物（２）を得た。 PyBOP (780 mg, 1.5 mmol) and 2,4,6-collidine (390 μL, 3.0 mmol) were added to a DMF / CH 2 Cl 2 = 1: 9 suspension (5 mL) of the peptide compound ( 27 ). . After stirring at room temperature for 11 hours, the reaction vessel containing the resin was washed twice with CH 2 Cl 2 , twice with DMF, and twice with CH 2 Cl 2 again to obtain a lactam compound ( 2 ).
Kaikosin E (1)
Ｌｉｂｒａチューブ中のラクタム化合物（２）に９５％ＴＦＡ水溶液を添加し、１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、該ＴＦＡ水溶液で３度洗浄し、さらに２時間ろ過液を撹拌した。
反応溶液を濃縮して、未精製ペプチドを得た。エーテル（３ｍＬ）を添加後、５０００ｒｐｍで５分間遠心して、デカンテーションによりエーテル層を除去した。３度行い、凍結乾燥し、逆相ＨＰＬＣを下記の条件で行って、カイコシンＥ（１）を得た。カイコシンＥのＲＴは、７．６ｍｉｎであった。
A 95% TFA aqueous solution was added to the lactam compound ( 2 ) in the Libra tube and stirred for 1 hour. The reaction mixture was filtered, washed three times with the aqueous TFA solution, and the filtrate was further stirred for 2 hours.
The reaction solution was concentrated to obtain a crude peptide. After adding ether (3 mL), the mixture was centrifuged at 5000 rpm for 5 minutes, and the ether layer was removed by decantation. This was performed three times, freeze-dried, and reverse-phase HPLC was performed under the following conditions to obtain silkworm E ( 1 ). The RT of silkworm E was 7.6 min.
ＨＰＬＣの条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ(R) ＳＩＬ １００Ａ １０×２５０ｍｍ
溶出液：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ
検出：ＵＶ ２８０ｎｍ
Eluent: H 2 O / MeOH
Detection: UV 280nm
溶出液を濃縮して、凍結乾燥することにより、カイコシンＥ（１８ｍｇ，化合物１３から４．７％収率）を白色固体として得た。
HRMS (ESI) calcd for C75H117N20O20 [M+H]+1617.8748, found 1617.8737; [a]D 2429.4 (c 0.35, MeOH); IR (film) 669, 702, 721, 742, 801, 1026, 1078, 1137, 1202,1416, 1536, 1629, 2341, 2360, 2958, 3273 cm-1.
The eluate was concentrated and freeze-dried to obtain silkworm E (18 mg, 4.7% yield from compound 13 ) as a white solid.
HRMS (ESI) calcd for C 75 H 117 N 20 O 20 [M + H] + 1617.8748, found 1617.8737; [a] D 24 29.4 (c 0.35, MeOH); IR (film) 669, 702, 721, 742, 801, 1026, 1078, 1137, 1202,1416, 1536, 1629, 2341, 2360, 2958, 3273 cm -1 .
本発明は、環状ペプチド化合物である抗生物質の製造方法を提供することができる。 The present invention can provide a method for producing an antibiotic that is a cyclic peptide compound.
Claims (8)
式（Ｉ）：
（式（Ｉ）中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つの基は、固相レジンに結合し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうち、固相レジンに結合していない基は、それぞれ独立して、酸により脱保護される保護基を示し、
Ｒ１０は、置換基を有していてもよい炭素数が７、８又は９のアシル基を示し、
Ｒ１１は、メチル基又は水素原子を示し、
Ｒ１２は、エチル基又はメチル基を示す。）
式（ＩＩ）：
（式（ＩＩ）中、
Ｒ１３は、置換基を有していてもよい炭素数が７、８又は９のアシル基を示し、
Ｒ１４は、メチル基又は水素原子を示し、
Ｒ１５は、エチル基又はメチル基を示す。） A method for producing a cyclic peptide compound represented by the following formula (II) by reacting a compound represented by the following formula (I) with an acid.
Formula (I):
(In the formula (I),
At least one group of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, and R9 is bonded to a solid phase resin, and among R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, and R9 The groups that are not bound to the solid phase resin each independently represent a protecting group that is deprotected by an acid;
R10 represents an acyl group having 7, 8, or 9 carbon atoms which may have a substituent,
R11 represents a methyl group or a hydrogen atom,
R12 represents an ethyl group or a methyl group. )
Formula (II):
(In the formula (II),
R13 represents an acyl group having 7, 8, or 9 carbon atoms which may have a substituent,
R14 represents a methyl group or a hydrogen atom,
R15 represents an ethyl group or a methyl group. )
式（ＩＩＩ）：
（式（ＩＩＩ）中、
Ｒ１は、固相レジンに結合する。）
式（ＩＶ）：
Formula (III):
(In the formula (III),
R1 binds to the solid phase resin. )
Formula (IV):
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