JP2014201545A - METHOD OF MANUFACTURING 2-HYDROXYMETHYL-2,3-DIHYDRO-THIENO[3,4-b][1,4]DIOXIN-5,7-DICARBOXYLIC ACID DIALKYL ESTER - Google Patents
METHOD OF MANUFACTURING 2-HYDROXYMETHYL-2,3-DIHYDRO-THIENO[3,4-b][1,4]DIOXIN-5,7-DICARBOXYLIC ACID DIALKYL ESTER Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸エステルとジハロゲン化プロパノールとを塩基の存在下で反応させて、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを製造する方法に関する。 In the present invention, 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid ester and dihalogenated propanol are reacted in the presence of a base to give 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4- b] relates to a process for preparing [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylic acid dialkyl ester.
２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルは、導電性高分子のモノマーである２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロキシチオフェン誘導体の中間体として広く用いられている。 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylic acid dialkyl ester is 2-hydroxymethyl-3 which is a monomer of a conductive polymer. , 4-Dihydroxythiophene derivatives are widely used as intermediates.
従来、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを製造する方法としては、例えば、３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸エステルとエピブロモヒドリンとを反応させてエーテル環化する方法が知られている。しかしながら、その際に、環化生成物である３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキセピン−６，８−ジカルボン酸ジアルキルエステルが３０％程度副生するという問題を有している（例えば、特許文献１参照）。 Conventionally, as a method for producing 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylic acid dialkyl ester, for example, 3,4-dihydroxy A method is known in which ether cyclization is performed by reacting thiophene-2,5-dicarboxylic acid ester with epibromohydrin. However, in that case, 30% of the cyclized product 3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-thieno [3,4-b] [1,4] dioxepin-6,8-dicarboxylic acid dialkyl ester is 30%. There is a problem of by-production to some extent (see, for example, Patent Document 1).
そのため、例えば、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルと３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキセピン−６，８−ジカルボン酸ジアルキルエステルを一緒にアセチル化して、再結晶により３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキセピン−６，８−ジカルボン酸ジアルキルエステルのアセチル化体を除去することで目的物を精製する必要がある（例えば、特許文献２参照）。 Thus, for example, 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylic acid dialkyl ester and 3-hydroxy-3,4-dihydro-2H -Thieno [3,4-b] [1,4] dioxepin-6,8-dicarboxylic acid dialkyl ester is acetylated together and recrystallized to give 3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-thieno [3, 4-b] It is necessary to purify the target product by removing the acetylated form of [1,4] dioxepin-6,8-dicarboxylic acid dialkyl ester (see, for example, Patent Document 2).
また、２，５−ジカルボエトキシ−３，４−ジヒドロキシチオフェンと２，３−ジブロモ−１−プロパノールとを炭酸カリウム存在下で反応させてエーテル環化する方法が報告されている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながら、この方法は、単離収率が４０％と低く、工業的な製造方法としては未だ不十分である。 In addition, a method of ether cyclization by reacting 2,5-dicarboethoxy-3,4-dihydroxythiophene with 2,3-dibromo-1-propanol in the presence of potassium carbonate has been reported (for example, non- Patent Document 1). However, this method has an isolation yield as low as 40% and is still insufficient as an industrial production method.
本発明は、前記の背景技術に鑑みてなされたものであり、その目的は、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを選択的に収率良く得ることができる製造方法を提供することである。 The present invention has been made in view of the above-described background art, and has an object of 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7. -It is providing the manufacturing method which can obtain dicarboxylic acid dialkyl ester selectively with a sufficient yield.
本発明者らは前記の課題を解決するために鋭意検討した結果、３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸エステルと、ジハロゲン化アルカノールとを塩基の存在下で反応させ、上記一般式（３）で表される２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを製造する際に、ヨウ化物を用いると、選択的に収率良く２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors reacted 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid ester with a dihalogenated alkanol in the presence of a base, and the above general formula In the production of 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylic acid dialkyl ester represented by (3), iodide is used. It has been found that 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylic acid dialkyl ester can be obtained selectively when used. The present invention has been completed.
すなわち本発明は、以下に示すとおりの２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルの製造方法である。 That is, the present invention is a method for producing 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylic acid dialkyl ester as shown below.
［１］下記一般式（１） [1] The following general formula (1)
［上記式（１）中、Ｒは各々独立して、炭素数１〜４のアルキル基を表す］
で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸エステルと、下記一般式（２）
[In the above formula (1), each R independently represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms]
3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid ester represented by the following general formula (2)
［上記式（２）中、Ｘは各々独立して、Ｃｌ又はＢｒを表す。］
で表されるジハロゲン化プロパノールとを、ヨウ化物と塩基の存在下で反応させることを特徴とする、下記一般式（３）
[In the above formula (2), each X independently represents Cl or Br. ]
Wherein the dihalogenated propanol represented by the formula (3) is reacted in the presence of an iodide and a base.
［上記式（３）中、Ｒは各々独立して、炭素数１〜４のアルキル基を表す。］
で表される２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルの製造方法。
[In said formula (3), R represents a C1-C4 alkyl group each independently. ]
The manufacturing method of 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylic acid dialkyl ester represented by these.
［２］ヨウ化物が、アルカリ金属ヨウ化物又はヨウ化４級アンモニウムであることを特徴とする上記［１］記載の製造方法。 [2] The production method of the above-mentioned [1], wherein the iodide is an alkali metal iodide or quaternary ammonium iodide.
［３］一般式（２）で表されるジハロゲン化アルカノールを、一般式（１）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸エステル１モル当たり２〜１００モルの範囲で使用することを特徴とする上記［１］又は［２］記載の製造方法。 [3] The dihalogenated alkanol represented by the general formula (2) is in the range of 2 to 100 moles per mole of the 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid ester represented by the general formula (1). The production method according to the above [1] or [2], wherein the method is used.
［４］塩基が弱塩基であることを特徴とする上記［１］乃至［３］のいずれかに記載の製造方法。 [4] The production method according to any one of [1] to [3], wherein the base is a weak base.
［５］弱塩基がアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸塩、及びアルカリ土類金属炭酸水素塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの弱塩基であることを特徴とする上記［４］記載の製造方法。 [5] The weak base is at least one weak base selected from the group consisting of alkali metal carbonates, alkali metal hydrogen carbonates, alkaline earth metal carbonates, and alkaline earth metal hydrogen carbonates. The production method according to the above [4].
本発明の製造方法に従えば、上記一般式（３）で表される２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを選択的に収率良く得ることができる。 According to the production method of the present invention, 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylic acid represented by the above general formula (3) The acid dialkyl ester can be selectively obtained with good yield.
以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明は、上記一般式（３）で表される２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルの製造方法であって、上記一般式（１）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸エステルと上記一般式（２）で表されるジハロゲン化プロパノールとを、ヨウ化物と塩基の存在下で反応させることをその特徴とする。 The present invention provides the production of 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylic acid dialkyl ester represented by the above general formula (3). A method comprising: 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid ester represented by the above general formula (1) and dihalogenated propanol represented by the above general formula (2), an iodide and a base It is characterized by reacting in the presence of.
上記一般式（１）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸エステルにおいて、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表す。 In the 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid ester represented by the general formula (1), R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基を挙げることができる。それらの中でも、工業的な入手可能性と経済性から、エチル基が特に好ましい。 Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an n-butyl group. Among them, an ethyl group is particularly preferable from the viewpoint of industrial availability and economy.
上記一般式（２）で表されるジハロゲン化プロパノール化合物において、用いられるハロゲン原子はクロロ又はブロモである。すなわち、Ｘは各々独立して、Ｃｌ又はＢｒを表す。 In the dihalogenated propanol compound represented by the general formula (2), the halogen atom used is chloro or bromo. That is, each X independently represents Cl or Br.
上記一般式（３）で表される２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルにおいて、Ｒは各々独立して、炭素数１〜４のアルキル基を表す。 In the 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylic acid dialkyl ester represented by the general formula (3), each R is independently And an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基を挙げることができる。 Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an n-butyl group.
上記一般式（３）で表される２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルとしては、具体的には、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジメチルエステル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジエチルエステル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジプロピルエステル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジブチルエステル等が例示される。 Specific examples of the 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylic acid dialkyl ester represented by the general formula (3) 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylic acid dimethyl ester, 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [ 3,4-b] [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylic acid diethyl ester, 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5 Examples include 7-dicarboxylic acid dipropyl ester, 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylic acid dibutyl ester, and the like.
本発明で使用されるヨウ化物としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物、ヨウ化アンモニウム、テトラメチルアンモニウムヨージド、テトラエチルアンモニウムヨージド、テトラプロピルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムヨージド等のヨウ化４級アンモニウム等が挙げられるが、効率と入手し易さから、ヨウ化カリウムとテトラブチルアンモニウムヨージドが好ましい。 Examples of the iodide used in the present invention include alkali metal iodides such as sodium iodide and potassium iodide, ammonium iodide, tetramethylammonium iodide, tetraethylammonium iodide, tetrapropylammonium iodide, tetrabutyl. Examples include quaternary ammonium iodide such as ammonium iodide, and potassium iodide and tetrabutylammonium iodide are preferable from the viewpoint of efficiency and availability.
本発明においてヨウ化物の使用量は、特に限定するものではないが、上記一般式（１）で示される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸エステル１モル当たり、０．０１〜２モルの範囲であることが好ましく、更に好ましくは０．０１〜０．０５モルの範囲である。ヨウ化物の使用量を、上記一般式（１）で示される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸エステル１モル当たり、０．０１モル以上とすることで十分な反応速度が得られるが、２モルを超えるとコスト的には不利である。 The amount of iodide used in the present invention is not particularly limited, but is 0.01 to 2 per mole of 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid ester represented by the above general formula (1). It is preferably in the range of moles, more preferably in the range of 0.01 to 0.05 moles. A sufficient reaction rate can be obtained by setting the amount of iodide used to 0.01 mol or more per 1 mol of 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid ester represented by the above general formula (1). However, when it exceeds 2 mol, it is disadvantageous in terms of cost.
上記一般式（２）で表されるジハロゲン化アルカノール化合物の使用量は、特に限定するものではないが、上記一般式（１）で示される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸エステル１．０モル当たり、２〜２０モルの範囲であることが好ましく、更に好ましくは２〜１０モルの範囲である。上記一般式（２）で表されるジハロゲン化アルカノール化合物の使用量を、上記一般式（１）で示される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸エステル１モル当たり、２モル以上とすることで反応を十分に完結させることができるが、１０モルを超える量では副生成物が増加したり、余剰なジハロゲン化アルカノール化合物の回収を行う必要がある。 The amount of the dihalogenated alkanol compound represented by the general formula (2) is not particularly limited, but 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid ester represented by the general formula (1) It is preferably in the range of 2 to 20 moles per 1.0 mole, more preferably in the range of 2 to 10 moles. The amount of the dihalogenated alkanol compound represented by the general formula (2) is 2 mol or more per 1 mol of the 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid ester represented by the general formula (1). By doing so, the reaction can be completed sufficiently, but if it exceeds 10 moles, it is necessary to increase the amount of by-products or recover the excess dihalogenated alkanol compound.
本発明の反応は、不活性溶媒の存在下で行うことも可能である。不活性溶媒としては、特に限定するものではないが、例えば、ジメチルスルホキサイド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ等を挙げることができる。このうち、ジメチルスルホキサイド、ＤＭＦ、ＨＭＰＡは、極性溶媒であり、反応溶媒として特に好ましい。本発明においては、これらの不活性溶媒を単独で又は任意の割合で混合して使用しても良い。 The reaction of the present invention can also be carried out in the presence of an inert solvent. The inert solvent is not particularly limited, and examples thereof include dimethyl sulfoxide, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol diethyl ether, DMF, and HMPA. Among these, dimethyl sulfoxide, DMF, and HMPA are polar solvents and are particularly preferable as the reaction solvent. In the present invention, these inert solvents may be used alone or in admixture at any ratio.
反応温度として好適な温度は５０〜２００℃の範囲であるが、更に好ましくは１００〜１８０℃の範囲である。反応温度を５０℃以上とすることで、十分な反応速度が得られるが、２００℃を超える高温では、収率が低下するおそれがある。 The temperature suitable as the reaction temperature is in the range of 50 to 200 ° C, more preferably in the range of 100 to 180 ° C. By setting the reaction temperature to 50 ° C. or higher, a sufficient reaction rate can be obtained, but at a high temperature exceeding 200 ° C., the yield may decrease.
本発明において塩基は、脱ハロゲン化試剤として働き、一般的には、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ合成に用いられる弱塩基を使用することができる。 In the present invention, the base acts as a dehalogenation reagent, and generally, a weak base used for Williamson synthesis can be used.
弱塩基としては、特に限定するものではないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸水素塩が挙げられる。これらのうち、工業的には経済性の面で炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムが好ましい。本発明においては、これらの弱塩基を単独で又は任意の割合で混合して使用しても良い。 The weak base is not particularly limited, and examples thereof include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, and carbonates. Examples thereof include alkaline earth metal carbonates such as calcium, and alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate. Of these, sodium carbonate, potassium carbonate, and calcium carbonate are preferred from the industrial viewpoint. In the present invention, these weak bases may be used alone or in admixture at any ratio.
本発明において、得られた上記一般式（３）で表される２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルの処理及び精製法は特に限定するものではないが、例えば、上記したエーテル化反応後、得られた２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルの粗生成物を含む反応液を、濃縮し、抽出し、再濃縮後、カラムクロマトグラフィー等を行うことで、目的物の精製品を得ることができる。 In the present invention, dialkyl 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylate represented by the above general formula (3) is obtained. The method for treating and purifying the ester is not particularly limited. For example, 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] obtained after the etherification reaction described above is used. The reaction solution containing the crude product of dioxin-5,7-dicarboxylic acid dialkyl ester is concentrated, extracted, re-concentrated, and then subjected to column chromatography or the like to obtain a purified product of interest. .
本発明を以下の実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。なお、本実施例における生成物の収率は、反応液についてはガスクロマトグラフィーによるピーク面積からの転化率と選択率から推定した。また、取り上げられた目的物については単離収量から推定した。 The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention should not be construed as being limited thereto. In addition, the yield of the product in a present Example estimated the reaction liquid from the conversion and the selectivity from the peak area by gas chromatography. The target product was estimated from the isolated yield.
化合物の１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲの測定には、Ｖａｒｉａｎ社製、Ｇｅｍｉｎｉ−２００を使用した。 For measurement of 1 H-NMR and 13 C-NMR of the compound, Gemini-200 manufactured by Varian was used.
化合物のガスクロマトグラフィーの測定には、島津製作所製、ＧＣ−１４Ａを用いた。［測定条件：キャピラリーカラム（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ社製、ＮＢ−５）、昇温、検出器ＦＩＤ］。 GC-14A manufactured by Shimadzu Corporation was used for gas chromatography measurement of the compound. [Measurement conditions: capillary column (GL Science, NB-5), temperature rise, detector FID].
合成例．
原料の３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジエステルは、既知の方法に従い合成した（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．２，Ｐ．５７６、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９６４），Ｖｏｌ．８６，Ｐ．２０１４、及びＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９４５），Ｖｏｌ．６７，Ｐ．２２１７、参照）。
Synthesis example.
The starting 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid diester was synthesized according to a known method (Organic Synthesis Coll. Vol. 2, P. 576, J. Amer. Chem. Soc., (1964), Vol.86, P.2014, and J.Amer.Chem.Soc., (1945), Vol.67, P.2217).
具体的には、下記の反応式の製法で合成した。 Specifically, it was synthesized by the following reaction formula.
ａ）チオグリコール酸ジエチルの合成．
１リットルの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、ブロモ酢酸エチル（東京化成品、試薬１級）１６７．１ｇ（１．０ｍｏｌ）と水３３９．０ｇを仕込み、１０℃に冷却した。この四つ口フラスコに、１０℃を保ちながら硫化ナトリウム・９水和物（キシダ化学製、特級）１３２．９ｇ（０．５５ｍｏｌ）を水１６３．２ｇに溶解したものを１時間で滴下し、更に室温まで撹拌して１８時間反応を行った。反応液を酢酸エチルで抽出し、水洗を行って、無水硫酸マグネシウム（関東化学製、試薬鹿特級）２０．３ｇを加えて脱水後、９０℃／１６〜２０ｍｍＨｇで濃縮したところ、８３．０ｇの濃縮液を得た。この液は、ガスクロマトグラフィー分析で単一ピークであり、１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、チオグリコール酸ジエチルであることを確認した。
a) Synthesis of diethyl thioglycolate.
In a 1 liter four-necked flask, 167.1 g (1.0 mol) of ethyl bromoacetate (Tokyo Chemicals, grade 1 reagent) and 339.0 g of water were charged in a nitrogen atmosphere and cooled to 10 ° C. To this four-necked flask, a solution obtained by dissolving 132.9 g (0.55 mol) of sodium sulfide.9 hydrate (special grade, manufactured by Kishida Chemical Co., Ltd.) in 163.2 g of water was added dropwise over 1 hour while maintaining 10 ° C. Furthermore, it stirred to room temperature and reacted for 18 hours. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, washed with water, added with 20.3 g of anhydrous magnesium sulfate (manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd., reagent deer special grade), dehydrated, and concentrated at 90 ° C./16-20 mmHg. A concentrated solution was obtained. This liquid had a single peak by gas chromatography analysis, and 1 H-NMR was measured to confirm that it was diethyl thioglycolate.
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３８（４Ｈ，ｓ）、４．２０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) 1.29 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.38 (4H, s), 4.20 (4H, t, J = 7.2 Hz).
ｂ）３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの合成．
１リットルの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、２０％ナトリウムエトキサイド（和光純薬製、試薬１級）８２．８ｇ（０．２４ｍｏｌ）を仕込み、５℃に冷却した。それに、１０℃以下を保ちながら得られたチオグリコール酸ジエチル２０．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）と蓚酸ジエチル（和光純薬製、特級）１７．２ｇ（０．１２ｍｏｌ）にエタノール１８．８ｇを加えた溶液を１時間で滴下した。更に、１．０時間加熱還流した。反応終了後、反応液を６０℃／２０ｍｍＨｇ以下で濃縮し、水５１５．２ｇを加えて５℃まで冷却し、３５％塩酸３８．１ｇ（０．３７ｍｏｌ）を１０℃以下で滴下したところ、白色沈殿を得た。得られた沈殿をろ過し、水に分散させて洗浄ろ過した後、６０℃／１ｍｍＨｇで４時間乾燥したところ、２３．８ｇの白色粉末を得た。
b) Synthesis of 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid diethyl ester.
A 1 liter four-necked flask was charged with 82.8 g (0.24 mol) of 20% sodium ethoxide (manufactured by Wako Pure Chemicals, reagent grade 1) under a nitrogen atmosphere, and cooled to 5 ° C. 18.8 g of ethanol was added to 20.6 g (0.10 mol) of diethyl thioglycolate and 17.2 g (0.12 mol) of diethyl oxalate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) obtained while maintaining the temperature at 10 ° C. or lower. The solution was added dropwise over 1 hour. Furthermore, it heated and refluxed for 1.0 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated at 60 ° C./20 mmHg or less, 515.2 g of water was added and cooled to 5 ° C., and 38.1 g (0.37 mol) of 35% hydrochloric acid was added dropwise at 10 ° C. or less. A precipitate was obtained. The obtained precipitate was filtered, dispersed in water, washed and filtered, and then dried at 60 ° C./1 mmHg for 4 hours to obtain 23.8 g of white powder.
また、同様にして、約２倍量の原料を用い、即ち、１リットルの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、２０％ナトリウムエトキサイド（和光純薬製、試薬１級）１７１．４ｇ（０．５０ｍｏｌ）を仕込み、５℃に冷却した。それに、１０℃以下を保ちながら得られたチオグリコール酸ジエチル４１．３ｇ（０．２０ｍｏｌ）と蓚酸ジエチル（和光純薬製、特級）４１．３ｇ（０．２０ｍｏｌ）にエタノール３６．８ｇを加えた溶液から反応し、白色粉末４４．９ｇを得た。 Similarly, 171.4 g of 20% sodium ethoxide (manufactured by Wako Pure Chemicals, reagent grade 1) is used in a 1-liter four-necked flask under a nitrogen atmosphere, using about twice the amount of raw material. 0.50 mol) was charged and cooled to 5 ° C. In addition, 36.8 g of ethanol was added to 41.3 g (0.20 mol) of diethyl thioglycolate and 41.3 g (0.20 mol) of diethyl oxalate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) obtained while maintaining the temperature at 10 ° C. or lower. Reaction from the solution gave 44.9 g of white powder.
これらの粉末は、ガスクロマトグラフィー分析で単一ピークであり、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲを測定したところ、３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステルであることを確認した。 These powders have a single peak by gas chromatography analysis. When 1 H-NMR and 13 C-NMR are measured, it is confirmed that they are 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid diethyl ester. did.
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．４１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、９．３６（２Ｈ，ｓ）。 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3) 1.38 (6H, t, J = 6.8Hz), 4.41 (4H, q, J = 7.4Hz), 9.36 (2H, s).
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１４．１７、６１．７８、１０７．１２、１５１．６０、１６５．５１。 13 C-NMR (50 MHz, CDCl 3 ) 14.17, 61.78, 107.12, 151.60, 165.51.
次に反応試剤の２，３−ジブロモプロパノールを既知の方法に従い合成した（ドイツ国特許第１０８９７４３号明細書参照）。 Next, the reaction agent 2,3-dibromopropanol was synthesized according to a known method (see German Patent No. 1089743).
ｃ）２，３−ジブロモプロパノールの合成．
３００ミリリットルの三つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、アリルアルコール（キシダ化学製、試薬特級）２９．０ｇ（０．５ｍｏｌ）、無水酢酸０．８ｇ（８．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム０．８ｇ（７．８ｍｍｏｌ）、及びクロロベンゼン３９．７ｇを仕込み、−５℃に冷却した。それに、１０℃以下を保ちながら臭素７６．７ｇ（０．４８ｍｏｌ）を４時間で滴下した。更に、室温に戻しながら撹拌を１６時間継続した。反応終了後、炭酸ナトリウム２．３ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）と硫酸ナトリウム２．３ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）とを加えて、反応液を濃縮し、更に、９６℃／６ｍｍＨｇで蒸留したところ、８２．３ｇの無色透明液を得た。この液体は、ガスクロマトグラフィー分析で９６％の純度であり、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲを測定したところ、２，３−ジブロモプロパノールであることを確認した。
c) Synthesis of 2,3-dibromopropanol.
In a 300 ml three-necked flask, 29.0 g (0.5 mol) of allyl alcohol (made by Kishida Chemical Co., Ltd., reagent grade), 0.8 g of acetic anhydride (8.1 mmol), 0.8 g of sodium carbonate (under nitrogen atmosphere) 7.8 mmol) and 39.7 g of chlorobenzene were charged and cooled to -5 ° C. 76.7 g (0.48 mol) of bromine was added dropwise over 4 hours while maintaining the temperature at 10 ° C. or lower. Further, stirring was continued for 16 hours while returning to room temperature. After completion of the reaction, 2.3 g (21.8 mmol) of sodium carbonate and 2.3 g (11.7 mmol) of sodium sulfate were added, and the reaction solution was concentrated and further distilled at 96 ° C./6 mmHg. A colorless transparent liquid was obtained. This liquid had a purity of 96% by gas chromatography analysis and was confirmed to be 2,3-dibromopropanol by measuring 1 H-NMR and 13 C-NMR.
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．０７（１Ｈ，ｓ）、３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２）、４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０）、４．３２（１Ｈ，ｍ）。 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) 2.07 (1H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.2), 4.02 (2H, d, J = 4.0), 4 .32 (1H, m).
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３１．５２、５３．４９、６４．０５。 13 C-NMR (50 MHz, CDCl 3 ) 31.52, 53.49, 64.05.
実施例１．
撹拌機、温度計、冷却管を備えた１リットルの三つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル１１．８ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール１１．８ｇ（５２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム０．１ｇ（０．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１１．０ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００．３ｇを仕込み、１０２℃で２４時間加熱撹拌した。それに、２，３−ジブロモプロパノール８．６ｇ（３８．０ｍｍｏｌ）を加えて、８時間加熱撹拌を継続した。反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、目的化合物である２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジエチルエステルの収率は７２％であった。また、反応液中のガスクロマトグラフィー分析での組成は、主ピークと不純物との組成比が９３％と３％であった。得られた反応液を濃縮し、濃縮、抽出、ろ過、再濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行って主ピークを成分とする６．９ｇの淡褐色粉末を得た。また、他に不純物ピークの成分からなる淡褐色物も０．５ｇ得られた。これらの化合物は、ガスクロマトグラフィー分析でそれぞれ単一ピークであり、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲを測定したところ、主ピークは、目的化合物である２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジエチルエステル（２１．９ｍｍｏｌ、単離収率５５％）であることを確認した。
Example 1.
In a 1 liter three-necked flask equipped with a stirrer, a thermometer, and a condenser tube, 11.8 g (40.0 mmol) of 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid diethyl ester under a nitrogen atmosphere, 2 , 3-dibromopropanol 11.8 g (52.0 mmol), potassium iodide 0.1 g (0.8 mmol), potassium carbonate 11.0 g (80.0 mmol), and N, N-dimethylformamide 200.3 g, The mixture was heated and stirred at 102 ° C. for 24 hours. To this, 8.6 g (38.0 mmol) of 2,3-dibromopropanol was added and stirring was continued for 8 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was analyzed by gas chromatography. As a result, the target compound 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7- The yield of dicarboxylic acid diethyl ester was 72%. Further, the composition of the reaction liquid by gas chromatography analysis was such that the composition ratio of the main peak to the impurities was 93% and 3%. The obtained reaction solution was concentrated, concentrated, extracted, filtered, and re-concentrated, followed by column chromatography to obtain 6.9 g of a light brown powder having the main peak as a component. In addition, 0.5 g of a light brown substance consisting of other impurity peak components was also obtained. These compounds each have a single peak by gas chromatography analysis. When 1 H-NMR and 13 C-NMR are measured, the main peak is 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro- which is the target compound. This was confirmed to be thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylic acid diethyl ester (21.9 mmol, isolated yield 55%).
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．４２（１Ｈ，ｂｓ）、３．９３−３．９６（２Ｈ，ｍ）、４．２１−４．４５（６Ｈ，ｍ）、４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) 1.36 (6H, t, J = 5.8 Hz), 3.42 (1H, bs), 3.93-3.96 (2H, m), 4.21 −4.45 (6H, m), 4.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz).
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１４．２３、６０．８５、６１．３１、６５．９０、７４．６８、１１１．４８、１４４．５２、１４５．０８、１６０．６８。 13 C-NMR (50 MHz, CDCl 3 ) 14.23, 60.85, 61.31, 65.90, 74.68, 111.48, 144.52, 144.08, 160.68.
また、不純物ピークは、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキセピン−６，８−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．６ｍｍｏｌ）であることを確認した。 The impurity peak is 3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-thieno [3,4-b] [1,4] dioxepin-6,8-dicarboxylic acid diethyl ester (1.6 mmol). confirmed.
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３５（１，ｓ）、４．２８−４．３８（９Ｈ，ｍ）。 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3) 1.36 (6H, t, J = 7.2Hz), 2.35 (1, s), 4.28-4.38 (9H, m).
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１４．２１、６０．８７、６１．３６、７０．０１、７４．４６、７４．８０、１１６．０４、１５１．９０、１６０．３２。 13 C-NMR (50 MHz, CDCl 3 ) 14.21, 60.87, 61.36, 70.01, 74.46, 74.80, 116.04, 151.90, 160.32.
実施例２．
撹拌子を入れたガラス製の３０ｍｌ簡易反応器に、窒素雰囲気下、３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル０．５２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール０．５９ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム６．６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｇを仕込み、１０６℃で２４時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、目的化合物である２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジエチルエステルの収率は７３％であった。一方、不純物である３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキセピン−６，８−ジカルボン酸ジエチルエステルの収率は０．３％であった。
Example 2
In a 30 ml simple reactor made of glass containing a stir bar, 0.52 g (2.0 mmol) of 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid diethyl ester, 2,3-dibromopropanol,. 59 g (2.6 mmol), potassium iodide 6.6 mg (0.04 mmol), potassium carbonate 0.55 g (4.0 mmol) and N, N-dimethylformamide 5.0 g were charged, and the mixture was heated and stirred at 106 ° C. for 24 hours. . After completion of the reaction, the reaction mixture was analyzed by gas chromatography. As a result, the target compound 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7- The yield of dicarboxylic acid diethyl ester was 73%. On the other hand, the yield of the impurity 3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-thieno [3,4-b] [1,4] dioxepin-6,8-dicarboxylic acid diethyl ester was 0.3%. It was.
実施例３．
撹拌子を入れたガラス製の３０ｍｌ簡易反応器に、窒素雰囲気下、３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル０．５２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール０．５９ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド１４．８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｇを仕込み、１０６℃で２４時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、目的化合物である２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジエチルエステルの収率は６１％であった。一方、不純物である３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキセピン−６，８−ジカルボン酸ジエチルエステルは検出されなかった。
Example 3
In a 30 ml simple reactor made of glass containing a stir bar, 0.52 g (2.0 mmol) of 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid diethyl ester, 2,3-dibromopropanol,. 59 g (2.6 mmol), tetrabutylammonium iodide 14.8 mg (0.04 mmol), potassium carbonate 0.55 g (4.0 mmol), and N, N-dimethylformamide 5.0 g were charged at 106 ° C. for 24 hours. Stir with heating. After completion of the reaction, the reaction mixture was analyzed by gas chromatography. As a result, the target compound 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7- The yield of dicarboxylic acid diethyl ester was 61%. On the other hand, the impurity 3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-thieno [3,4-b] [1,4] dioxepin-6,8-dicarboxylic acid diethyl ester was not detected.
実施例４．
撹拌子を入れたガラス製の３０ｍｌ簡易反応器に、窒素雰囲気下、３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル０．５２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール０．５９ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム６．６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｇを仕込み、１０６℃で２４時間加熱撹拌した。それに、２，３−ジブロモプロパノール０．４３ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を加えて、８時間加熱撹拌を継続した。反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、目的化合物である２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジエチルエステルの収率は７２％であった。一方、不純物である３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキセピン−６，８−ジカルボン酸ジエチルエステルの収率は４％であった。
Example 4
In a 30 ml simple reactor made of glass containing a stir bar, 0.52 g (2.0 mmol) of 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid diethyl ester, 2,3-dibromopropanol,. 59 g (2.6 mmol), potassium iodide 6.6 mg (0.04 mmol), potassium carbonate 0.55 g (4.0 mmol), and N, N-dimethylformamide 5.0 g were charged, and the mixture was heated and stirred at 106 ° C. for 24 hours. did. To this, 0.43 g (1.9 mmol) of 2,3-dibromopropanol was added, and heating and stirring were continued for 8 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was analyzed by gas chromatography. As a result, the target compound 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7- The yield of dicarboxylic acid diethyl ester was 72%. On the other hand, the yield of the impurity 3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-thieno [3,4-b] [1,4] dioxepin-6,8-dicarboxylic acid diethyl ester was 4%.
実施例５．
撹拌子を入れたガラス製の３０ｍｌ簡易反応器に、窒素雰囲気下、３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル０．５２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール０．５９ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム６．０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｇを仕込み、１０６℃で２４時間加熱撹拌した。それに、２，３−ジブロモプロパノール０．４３ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を加えて、８時間加熱撹拌を継続した。反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、目的化合物である２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジエチルエステルの収率は７０％であった。一方、不純物である３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキセピン−６，８−ジカルボン酸ジエチルエステルの収率は４％であった。
Example 5 FIG.
In a 30 ml simple reactor made of glass containing a stir bar, 0.52 g (2.0 mmol) of 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid diethyl ester, 2,3-dibromopropanol,. 59 g (2.6 mmol), 6.0 mg (0.04 mmol) of sodium iodide, 0.55 g (4.0 mmol) of potassium carbonate, and 5.0 g of N, N-dimethylformamide were added, and the mixture was heated and stirred at 106 ° C. for 24 hours. did. To this, 0.43 g (1.9 mmol) of 2,3-dibromopropanol was added, and heating and stirring were continued for 8 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was analyzed by gas chromatography. As a result, the target compound 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7- The yield of dicarboxylic acid diethyl ester was 70%. On the other hand, the yield of the impurity 3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-thieno [3,4-b] [1,4] dioxepin-6,8-dicarboxylic acid diethyl ester was 4%.
実施例６．
撹拌子を入れたガラス製の３０ｍｌ簡易反応器に、窒素雰囲気下、３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル０．５２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール０．５９ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム６．６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム０．２８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｇを仕込み、１０６℃で２４時間加熱撹拌した。それに、２，３−ジブロモプロパノール０．４３ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を加えて、８時間加熱撹拌を継続した。反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、目的化合物である２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジエチルエステルの収率は６９％であった。一方、不純物である３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキセピン−６，８−ジカルボン酸ジエチルエステルの収率は３％であった。
Example 6
In a 30 ml simple reactor made of glass containing a stir bar, 0.52 g (2.0 mmol) of 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid diethyl ester, 2,3-dibromopropanol,. 59 g (2.6 mmol), potassium iodide 6.6 mg (0.04 mmol), sodium carbonate 0.28 g (2.0 mmol), and N, N-dimethylformamide 5.0 g were charged, and heated and stirred at 106 ° C. for 24 hours. did. To this, 0.43 g (1.9 mmol) of 2,3-dibromopropanol was added, and heating and stirring were continued for 8 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was analyzed by gas chromatography. As a result, the target compound 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7- The yield of dicarboxylic acid diethyl ester was 69%. On the other hand, the yield of the impurity 3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-thieno [3,4-b] [1,4] dioxepin-6,8-dicarboxylic acid diethyl ester was 3%.
実施例７．
撹拌子を入れたガラス製の３０ｍｌ簡易反応器に、窒素雰囲気下、３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル０．５２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール０．５９ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム６．０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｇを仕込み、１０６℃で２４時間加熱撹拌した。それに、２，３−ジブロモプロパノール０．４３ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を加えて、８時間加熱撹拌を継続した。反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、目的化合物である２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジエチルエステルの収率は６７％であった。一方、不純物である３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキセピン−６，８−ジカルボン酸ジエチルエステルの収率は４％であった。
Example 7
In a 30 ml simple reactor made of glass containing a stir bar, 0.52 g (2.0 mmol) of 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid diethyl ester, 2,3-dibromopropanol,. 59 g (2.6 mmol), 6.0 mg (0.04 mmol) of sodium iodide, 0.55 g (4.0 mmol) of sodium carbonate, and 5.0 g of N, N-dimethylformamide were added, and the mixture was heated and stirred at 106 ° C. for 24 hours. did. To this, 0.43 g (1.9 mmol) of 2,3-dibromopropanol was added, and heating and stirring were continued for 8 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was analyzed by gas chromatography. As a result, the target compound 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7- The yield of dicarboxylic acid diethyl ester was 67%. On the other hand, the yield of the impurity 3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-thieno [3,4-b] [1,4] dioxepin-6,8-dicarboxylic acid diethyl ester was 4%.
比較例１．
撹拌子を入れたガラス製の３０ｍｌ簡易反応器に、窒素雰囲気下、３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル０．５２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール０．５９ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｇを仕込み、１０６℃で２４時間加熱撹拌した。それに、２，３−ジブロモプロパノール０．４３ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を加えて、８時間加熱撹拌を継続した。反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、目的化合物である２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジエチルエステルの収率は５８％であった。一方、不純物３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキセピン−６，８−ジカルボン酸ジエチルエステルの収率は４％であった。
Comparative Example 1
In a 30 ml simple reactor made of glass containing a stir bar, 0.52 g (2.0 mmol) of 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid diethyl ester, 2,3-dibromopropanol,. 59 g (2.6 mmol), 0.55 g (4.0 mmol) of potassium carbonate, and 5.0 g of N, N-dimethylformamide were charged, and the mixture was heated and stirred at 106 ° C. for 24 hours. To this, 0.43 g (1.9 mmol) of 2,3-dibromopropanol was added, and heating and stirring were continued for 8 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was analyzed by gas chromatography. As a result, the target compound 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7- The yield of dicarboxylic acid diethyl ester was 58%. On the other hand, the yield of the impurity 3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-thieno [3,4-b] [1,4] dioxepin-6,8-dicarboxylic acid diethyl ester was 4%.
以上の検討結果から、３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸エステルと、ジハロゲン化アルカノールとを塩基の存在下で反応させ、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを得る反応において、比較例１で示されるヨウ化物がない場合と比べて、上記の実施例のとおりヨウ化物を添加することで選択性良く収率が改善されることが明らかであり、ヨウ化物添加が有効であることが判明した。 From the above examination results, 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid ester and a dihalogenated alkanol are reacted in the presence of a base to give 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3, 4-b] In the reaction to obtain [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylic acid dialkyl ester, an iodide is added as in the above example as compared to the case without the iodide shown in Comparative Example 1. Thus, it was clear that the yield was improved with good selectivity, and it was found that the addition of iodide was effective.
本発明は、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを選択的に収率良く得ることができる製造方法に関する発明であり、導電性高分子のモノマーである２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロキシチオフェン誘導体の中間体の効率の良い製造方法として広く用いられる可能性を有している。 The present invention is a process capable of selectively obtaining 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylic acid dialkyl ester with good yield. It is an invention relating to a method and has the potential to be widely used as an efficient method for producing an intermediate of a 2-hydroxymethyl-3,4-dihydroxythiophene derivative, which is a monomer of a conductive polymer.
Claims (5)
で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸エステルと、下記一般式（２）
で表されるジハロゲン化プロパノールとを、ヨウ化物と塩基の存在下で反応させることを特徴とする、下記一般式（３）
で表される２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルの製造方法。 The following general formula (1)
3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic acid ester represented by the following general formula (2)
Wherein the dihalogenated propanol represented by the formula (3) is reacted in the presence of an iodide and a base.
The manufacturing method of 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-thieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5,7-dicarboxylic acid dialkyl ester represented by these.
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