JP2014196272A - Separating method, and method of producing coffeic acid or ferulic acid - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、分離方法、及びカフェ酸もしくはフェルラ酸の製造方法に関する。 The present invention relates to a separation method and a method for producing caffeic acid or ferulic acid.
近年、石油資源などの枯渇に備え、植物資源を活用した有機化合物、プラスチック、医薬品などの研究、開発が盛んに行なわれている。 In recent years, in preparation for the depletion of petroleum resources, research and development of organic compounds, plastics, pharmaceuticals, etc. using plant resources have been actively conducted.
その一例として、コーヒー豆、サツマイモの葉、ヨモギ等の植物には、クロロゲン酸と呼ばれるポリフェノール類が多く含まれている。このクロロゲン酸を加水分解することにより、キナ酸とカフェ酸とが生成される。クロロゲン酸は、カフェオイルキナ酸とも称されている。例えばコーヒー豆には、カフェオイルキナ酸が含有されているが、これと共にフェルロイルキナ酸もカフェオイルキナ酸に対して１０％程度含まれている。そのため、コーヒー豆からカフェ酸とフェルラ酸を得ることができる。 As an example, plants such as coffee beans, sweet potato leaves, and mugwort are rich in polyphenols called chlorogenic acid. By hydrolyzing this chlorogenic acid, quinic acid and caffeic acid are produced. Chlorogenic acid is also called caffeoylquinic acid. For example, coffee beans contain caffeoyl quinic acid, and feruloyl quinic acid is also included at about 10% of caffeoyl quinic acid. Therefore, caffeic acid and ferulic acid can be obtained from coffee beans.
これらのうち、カフェ酸は、ポリフェノールの一種であり、医薬用途に有用な多くの化合物に誘導することができるほか、化成品への応用に対する利用価値も高い。 Among these, caffeic acid is a kind of polyphenol, which can be derived into many compounds useful for pharmaceutical use, and has high utility value for application to chemical products.
カフェ酸やフェルラ酸に関連する技術として、コーヒー粕に含まれるクロロゲン酸を酵素で加水分解することによりカフェ酸とキナ酸とを製造する方法が開示されている（例えば、特許文献１参照）。このほかにも、酵素を用いてクロロゲン酸からカフェ酸等を製造する技術が開示されている（例えば、特許文献２参照）。 As a technique related to caffeic acid and ferulic acid, a method of producing caffeic acid and quinic acid by hydrolyzing chlorogenic acid contained in coffee mash with an enzyme is disclosed (for example, see Patent Document 1). In addition, a technique for producing caffeic acid or the like from chlorogenic acid using an enzyme has been disclosed (for example, see Patent Document 2).
しかしながら、例えばコーヒー豆からカフェ酸を製造する場合、カフェ酸を選択的に純度良く抽出することは難しく、通常はフェルロイルキナ酸に由来してフェルラ酸も含まれてしまう。そして、上記のような従来技術には、カフェ酸やフェルラ酸を製造することは示されているが、両者の混合物からそれぞれを分離することについては言及されていない。殊に、溶解しているカフェ酸とフェルラ酸とを分離することは技術的に容易でない。 However, for example, when caffeic acid is produced from coffee beans, it is difficult to selectively extract caffeic acid with high purity, and usually ferulic acid is also derived from feruloyl quinic acid. And although it is shown by the above prior art that caffeic acid and ferulic acid are manufactured, it does not mention separating each from the mixture of both. In particular, it is not technically easy to separate dissolved caffeic acid and ferulic acid.
カフェ酸にフェルラ酸が混ざった組成では、カフェ酸から所望の化合物を誘導するのに支障を来したり、用途によっては、製造されたカフェ酸を使用することができない場合がある。 In a composition in which ferulic acid is mixed with caffeic acid, it may hinder the induction of a desired compound from caffeic acid, or the produced caffeic acid may not be used depending on the application.
本発明は、上記に鑑みなされたものであり、カフェ酸及びフェルラ酸の混合物からカフェ酸のカーボネート体とフェルラ酸とを効率良く分離する分離方法、並びに、カフェ酸を高効率に純度良く製造するカフェ酸の製造方法、及びフェルラ酸を高効率に純度良く製造するフェルラ酸の製造方法を提供することを目的とし、該目的を達成することを課題とする。 The present invention has been made in view of the above, a separation method for efficiently separating a carbonate body of caffeic acid and ferulic acid from a mixture of caffeic acid and ferulic acid, and producing caffeic acid with high efficiency and high purity. It aims at providing the manufacturing method of caffeic acid, and the manufacturing method of ferulic acid which manufactures ferulic acid with high purity with high efficiency, and makes it a subject to achieve this objective.
本発明は、カフェ酸（３，４−ジヒドロキシケイ皮酸）のカテコール部位をカーボネート保護することで、カフェ酸をそのカーボネート体に化学変換することにより、カーボネート保護されたカーボネート化合物は溶解性が低下し、フェルラ酸との結晶性の違いも顕著に表れるとの知見を得、かかる知見に基づいて達成されたものである。 The present invention protects the catechol moiety of caffeic acid (3,4-dihydroxycinnamic acid) with carbonate, and by chemically converting caffeic acid to its carbonate form, the carbonate-protected carbonate compound has a reduced solubility. In addition, the inventors have obtained the knowledge that the difference in crystallinity from ferulic acid also appears remarkably and has been achieved based on such knowledge.
上記の課題を達成するための具体的な手段は、以下の通りである。
＜１＞ カフェ酸とフェルラ酸とを少なくとも含む組成物中のカフェ酸のフェノール性水酸基をカーボネート化し、生成したカーボネート化合物とフェルラ酸とを分離する分離方法である。
Specific means for achieving the above-described problems are as follows.
<1> A separation method in which the phenolic hydroxyl group of caffeic acid in a composition containing at least caffeic acid and ferulic acid is carbonated to separate the produced carbonate compound and ferulic acid.
＜２＞ カフェ酸と下記一般式（ｉ）で表される化合物とを反応させて、フェノール性水酸基をカーボネート化する＜１＞に記載の分離方法である。 <2> The separation method according to <1>, wherein the phenolic hydroxyl group is carbonated by reacting caffeic acid with a compound represented by the following general formula (i).
一般式（ｉ）において、Ｘは、ハロゲン原子、又はＯＹを表し、Ｙは、アルキル基、アリール基、又はへテロアリール基を表す。 In general formula (i), X represents a halogen atom or OY, and Y represents an alkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group.
＜３＞ フェノール性水酸基のカーボネート化により下記化合物Ａを生成し、生成された化合物Ａとフェルラ酸とを分離する＜１＞又は＜２＞に記載の分離方法である。 <3> The separation method according to <1> or <2>, wherein the following compound A is produced by carbonated phenolic hydroxyl group, and the produced compound A and ferulic acid are separated.
＜４＞ カーボネート化により生成した化合物Ａを結晶化させて、化合物Ａとフェルラ酸とを分離する＜３＞に記載の分離方法である。 <4> The separation method according to <3>, wherein the compound A produced by the carbonation is crystallized to separate the compound A and ferulic acid.
＜５＞ ＜１＞〜＜４＞のいずれか１つに記載の分離方法によりフェルラ酸と分離されたカーボネート化合物のカーボネート基を脱離させることでカフェ酸を製造する、カフェ酸の製造方法である。 <5> A method for producing caffeic acid, wherein caffeic acid is produced by detaching a carbonate group of a carbonate compound separated from ferulic acid by the separation method according to any one of <1> to <4>. is there.
＜６＞ ＜１＞〜＜４＞のいずれか１つに記載の分離方法によりカーボネート化合物を分離した後の組成物からフェルラ酸を製造する、フェルラ酸の製造方法である。 <6> A method for producing ferulic acid, in which ferulic acid is produced from the composition after the carbonate compound is separated by the separation method according to any one of <1> to <4>.
本発明によれば、カフェ酸及びフェルラ酸の混合物から、カフェ酸のカーボネート体（カーボネート化合物）とフェルラ酸とを効率良く分離する分離方法が提供される。また、
本発明によれば、カフェ酸を高効率に純度良く製造するカフェ酸の製造方法、及びフェルラ酸を高効率に純度良く製造するフェルラ酸の製造方法が提供される。
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the separation method which isolate | separates efficiently the carbonate body (carbonate compound) and ferulic acid of caffeic acid from the mixture of caffeic acid and ferulic acid is provided. Also,
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the manufacturing method of caffeic acid which manufactures caffeic acid with high purity with high efficiency and the manufacturing method of ferulic acid which manufactures ferulic acid with high efficiency and high purity are provided.
以下、本発明の分離方法について詳細に説明し、この説明を通じて本発明のカフェ酸の製造方法及びフェルラ酸の製造方法についても詳述する。 Hereinafter, the separation method of the present invention will be described in detail, and the method for producing caffeic acid and the method for producing ferulic acid of the present invention will be described in detail through this description.
＜分離方法＞
本発明の分離方法は、カフェ酸とフェルラ酸とが混在する組成物において、カフェ酸のフェノール性水酸基をカーボネート化し、生成したカーボネート化合物（以下、単に「カーボネート体」又は「カフェ酸のカーボネート体」ともいう）とフェルラ酸とを分離するものである。
<Separation method>
In the separation method of the present invention, in a composition in which caffeic acid and ferulic acid are mixed, the phenolic hydroxyl group of caffeic acid is carbonated to produce a carbonate compound (hereinafter simply referred to as “carbonate body” or “carbonate body of caffeic acid”). And ferulic acid are separated.
従来からクロロゲン酸の加水分解によりカフェ酸を製造できることは知られているが、例えばコーヒー豆等を原料としてカフェ酸を製造する場合、その製造過程でフェルラ酸が混入しやすい。しかしながら、フェルラ酸が混在する場合において、カフェ酸とフェルラ酸とを高純度にしかも効率良く分離して抽出する技術は、未だ確立されていないのが実情である。
このような状況に鑑み、本発明においては、カフェ酸とフェルラ酸とが混在する組成物において、カフェ酸のフェノール性水酸基をカーボネート化することで、結晶性がフェルラ酸と著しく異なるカーボネート化合物を生成し、カフェ酸のカーボネート化合物とフェルラ酸とを分離する。
このような効果が発現する理由については、必ずしも明確ではないが、フェノール性水酸基がカーボネート基で保護されることにより、疎水性が高くなること、剛直な骨格となることが原因と推測される。
Conventionally, it is known that caffeic acid can be produced by hydrolysis of chlorogenic acid. However, for example, when caffeic acid is produced using coffee beans or the like as raw materials, ferulic acid is likely to be mixed in the production process. However, in the case where ferulic acid is mixed, a technology for separating and extracting caffeic acid and ferulic acid with high purity and efficiency has not been established yet.
In view of such a situation, in the present invention, in a composition in which caffeic acid and ferulic acid are mixed, a carbonate compound having crystallinity significantly different from ferulic acid is generated by carbonated the phenolic hydroxyl group of caffeic acid. Then, the carbonate compound of caffeic acid and ferulic acid are separated.
The reason why such an effect is manifested is not necessarily clear, but it is presumed that the phenolic hydroxyl group is protected with a carbonate group, thereby increasing the hydrophobicity and forming a rigid skeleton.
なお、後述するように、カフェ酸のフェノール性水酸基をカーボネート化してカーボネート化合物を生成し、例えば結晶化させる等してフェルラ酸等を含有する組成物からカフェ酸のカーボネート化合物を分離した後は、保護基であるカーボネート基を脱離させることにより、カフェ酸を製造することが可能である。
また、カフェ酸のカーボネート体を分離した後の溶液には、カフェ酸の残量は少なく、フェルラ酸が多く含まれるため、フェルラ酸も純度良く製造することが可能である。
As will be described later, after the carbonate compound of caffeic acid is separated from the composition containing ferulic acid or the like by crystallization, for example, by crystallizing the phenolic hydroxyl group of caffeic acid, Caffeic acid can be produced by eliminating the protecting carbonate group.
Moreover, since the solution after separating the carbonate body of caffeic acid has a small amount of caffeic acid and contains a large amount of ferulic acid, it is possible to produce ferulic acid with high purity.
［カーボネート化］
本発明においては、カフェ酸とフェルラ酸とを少なくとも含む組成物中のカフェ酸のフェノール性水酸基（カテコール）をカーボネート化する。例えば、カフェ酸とフェルラ酸とが塩基性化合物（以下、単に塩基ともいう。）と混合されている中に反応剤としてカーボネート基含有化合物を混在させて反応させることで、カフェ酸のフェノール性水酸基をカーボネート化することができる。これにより、カフェ酸の結晶性が高められる。
このとき、反応剤の種類によっては、フェルラ酸もカーボネート化される場合がある。
[Carbonation]
In the present invention, the phenolic hydroxyl group (catechol) of caffeic acid in the composition containing at least caffeic acid and ferulic acid is carbonated. For example, when caffeic acid and ferulic acid are mixed with a basic compound (hereinafter, also simply referred to as a base), a phenol group of caffeic acid is reacted by mixing a carbonate group-containing compound as a reactant. Can be carbonated. Thereby, the crystallinity of caffeic acid is enhanced.
At this time, ferulic acid may be carbonated depending on the type of the reactant.
カフェ酸のカーボネート化は、反応剤として、カーボネート基を持ち、カフェ酸のフェノール性水酸基と反応するカーボネート基含有化合物を用いて行なうことができる。反応剤の好ましい例として、下記一般式（ｉ）で表される化合物を挙げることができる。 Carbonation of caffeic acid can be carried out using a carbonate group-containing compound having a carbonate group and reacting with the phenolic hydroxyl group of caffeic acid as a reactant. Preferable examples of the reactant include compounds represented by the following general formula (i).
一般式（ｉ）において、Ｘは、ハロゲン原子、又はＯＹを表し、Ｙは、アルキル基、アリール基、又はへテロアリール基を表す。 In general formula (i), X represents a halogen atom or OY, and Y represents an alkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group.
Ｘで表されるハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、反応性の点で、塩素原子が好ましい。 Examples of the halogen atom represented by X include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and a chlorine atom is preferable in terms of reactivity.
Ｘで表されるＯＹは、アルコキシ基、アリールオキシ基、又はへテロアリールオキシ基を表す。
ここで、アルコキシ基のアルキル部位は、後述のＹで表されるアルキル基と同義であり、その好ましい態様も同様である。
アリールオキシ基及びへテロアリールオキシ基のアリール部位は、各々、後述のＹで表されるアリール基と同義であり、その好ましい態様も同様である。
OY represented by X represents an alkoxy group, an aryloxy group, or a heteroaryloxy group.
Here, the alkyl part of the alkoxy group is synonymous with the alkyl group represented by Y described later, and the preferred embodiments thereof are also the same.
The aryl moiety of the aryloxy group and the heteroaryloxy group has the same meaning as the aryl group represented by Y described later, and the preferred embodiments thereof are also the same.
Ｙで表されるアルキル基は、無置換でも置換基を有してもよく、直鎖又は分岐鎖のいずれでもよい。アルキル基としては、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、炭素数１〜５のアルキル基がより好ましい。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等を挙げることができる。
中でも、反応性の観点から、メチル基が好適である。
The alkyl group represented by Y may be unsubstituted or may have a substituent, and may be linear or branched. As an alkyl group, a C1-C10 alkyl group is preferable and a C1-C5 alkyl group is more preferable. Examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, t-butyl group and the like.
Among these, a methyl group is preferable from the viewpoint of reactivity.
Ｙで表されるアリール基は、無置換でも置換基を有してもよく、炭素数６〜１２のアリール基が好ましい。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基などを挙げることができる。フェニル基は、置換基としてニトロ基などの電子吸引性基を有していることがより好ましい。
中でも、Ｙで表されるアリール基は、反応性の観点から、無置換のフェニル基、又は電子吸引性基が置換したフェニル基が好適である。
The aryl group represented by Y may be unsubstituted or substituted, and is preferably an aryl group having 6 to 12 carbon atoms. Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group. More preferably, the phenyl group has an electron-withdrawing group such as a nitro group as a substituent.
Among them, the aryl group represented by Y is preferably an unsubstituted phenyl group or a phenyl group substituted with an electron-withdrawing group from the viewpoint of reactivity.
Ｙで表されるへテロアリール基は、無置換でも置換基を有してもよく、ヘテロ原子としては窒素原子、酸素原子が好適である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル基などを挙げることができる。 The heteroaryl group represented by Y may be unsubstituted or substituted, and a heteroatom is preferably a nitrogen atom or an oxygen atom. Examples of heteroaryl groups include pyridyl groups.
以下、一般式（ｉ）で表される化合物の具体例を示す。本発明においては、これらに制限されるものではない。 Specific examples of the compound represented by the general formula (i) are shown below. The present invention is not limited to these.
本発明の分離方法は、カフェ酸のフェノール性水酸基をカーボネート化することによって、下記の化合物Ａを導き、化合物Ａとフェルラ酸とを分離する態様が好ましい。また、カフェ酸のフェノール性水酸基をカーボネート化することによって化合物Ｂ、Ｃ、Ｄが生成される場合、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄの生成後、反応系中、あるいは一度単離した後、さらに反応を行なうことにより、化合物Ａに導き、この化合物Ａとフェルラ酸とを分離する態様が好ましい。この化合物Ａは、カフェ酸に比べて結晶化しやすく、フェルラ酸の結晶性との違いを大きく持たせることができる。 The separation method of the present invention is preferably an embodiment in which the following compound A is derived by carbonated the phenolic hydroxyl group of caffeic acid to separate compound A and ferulic acid. In addition, when compounds B, C, and D are produced by carbonateation of the phenolic hydroxyl group of caffeic acid, after the formation of compounds B, C, and D, in the reaction system or once isolated, the reaction is further performed. By carrying out, it leads to the compound A and the aspect which isolate | separates this compound A and ferulic acid is preferable. This compound A is easier to crystallize than caffeic acid, and can have a great difference from the crystallinity of ferulic acid.
上記の化合物Ｂ及びＣにおけるＲは、アルキル基、アリール基、又はへテロアリール基を表す。また、化合物Ｄにおける２つのＲは、各々独立に、アルキル基、アリール基、又はへテロアリール基を表す。
化合物Ｂ〜Ｄにおいて、Ｒで表されるアルキル基、アリール基、又はへテロアリール基は、一般式（ｉ）のＹで表されるアルキル基、アリール基、又はへテロアリール基とそれぞれ同義であり、好ましい態様についてもそれぞれ同様である。
R in the above-mentioned compounds B and C represents an alkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group. Moreover, two R in the compound D each independently represents an alkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group.
In compounds B to D, the alkyl group, aryl group, or heteroaryl group represented by R has the same meaning as the alkyl group, aryl group, or heteroaryl group represented by Y in formula (i), The same applies to the preferred embodiments.
上記の化合物Ａ〜化合物Ｄの中でも、低溶解性もしくは高結晶性でフェルラ酸と分離しやすく、カフェ酸のカーボネート体であるカーボネート化合物の分離性が向上する観点から、化合物Ａ、又は化合物Ｂもしくは化合物Ｃを導く態様がより好ましく、化合物Ａを導く態様が特に好ましい。 Among the above-mentioned compounds A to D, from the viewpoint of being easily separated from ferulic acid with low solubility or high crystallinity, and improving the separability of the carbonate compound which is a carbonate body of caffeic acid, compound A, compound B or An embodiment leading to compound C is more preferred, and an embodiment leading to compound A is particularly preferred.
カフェ酸とフェルラ酸とを少なくとも含む組成物は、塩基性化合物の少なくとも一種を用いて構成することができる。塩基性化合物は、溶媒としての機能も有してよい。
塩基性化合物の例としては、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、キノリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジアザビシクロウンデセン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が好適に挙げられる。
The composition containing at least caffeic acid and ferulic acid can be formed using at least one basic compound. The basic compound may also have a function as a solvent.
Preferable examples of the basic compound include organic bases such as pyridine, pyrimidine, pyridazine, quinoline, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diazabicycloundecene, dimethylaniline, dimethylaminopyridine and the like.
カフェ酸のフェノール性水酸基をカーボネート化する反応は、温度や、反応剤の種類、カフェ酸との含有比率、溶媒の種類などの反応条件の選択により調整することが可能である。
カフェ酸に反応剤を反応させる際の反応温度としては、−５０℃以上７５℃以下が好ましい。反応温度が７５℃以下であることで、脱炭酸が防止され、カフェ酸のビニルカテコールへの副反応や、フェルラ酸のビニルフェノールへの副反応を抑えることができる。
The reaction to carbonate the phenolic hydroxyl group of caffeic acid can be adjusted by selecting reaction conditions such as temperature, type of reactant, content ratio with caffeic acid, type of solvent, and the like.
The reaction temperature when the reactant is reacted with caffeic acid is preferably −50 ° C. or higher and 75 ° C. or lower. When the reaction temperature is 75 ° C. or lower, decarboxylation is prevented, and side reactions of caffeic acid to vinyl catechol and ferulic acid to vinyl phenol can be suppressed.
カフェ酸と反応剤との使用比率については、反応剤の量は、カフェ酸量に対して、５当量以下が好ましい。具体的には、例えば、反応剤としてクロロ蟻酸フェニルを用いる場合は、クロロ蟻酸フェニルの量は、カフェ酸に対して１．５当量以下が好ましい。また、反応剤としてジフェニルカーボネートを用いる場合は、ジフェニルカーボネートの量は、カフェ酸に対して３当量以下が好ましい。 About the use ratio of caffeic acid and a reactive agent, the quantity of a reactive agent has preferable 5 equivalent or less with respect to the amount of caffeic acid. Specifically, for example, when phenyl chloroformate is used as the reactant, the amount of phenyl chloroformate is preferably 1.5 equivalents or less with respect to caffeic acid. When diphenyl carbonate is used as the reactant, the amount of diphenyl carbonate is preferably 3 equivalents or less with respect to caffeic acid.
カフェ酸のフェノール性水酸基をカーボネート化する反応に用いる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリルが挙げられる。反応性の点から、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。溶媒は、１種単独で用いてもよいし、２種以上併用してもよい。 Examples of the solvent used for the reaction to carbonate the phenolic hydroxyl group of caffeic acid include N, N-dimethylacetamide (DMAc), N-methylpyrrolidone (NMP), dimethylformamide, ethyl acetate, and acetonitrile. From the point of reactivity, N, N-dimethylacetamide is preferable. A solvent may be used individually by 1 type and may be used together 2 or more types.
［結晶化］
上記のようにして、カフェ酸のカーボネート体であるカーボネート化合物を生成した後は、カーボネート化合物とフェルラ酸とがともに混在している溶液において、カーボネート化合物を結晶化させることで、カーボネート化合物とフェルラ酸とを良好に分離することができる。
フェルラ酸が溶解している溶液中でカフェ酸のカーボネート体が結晶化することで、カフェ酸のカーボネート体とフェルラ酸とを固液分離することができる。
[Crystallization]
After producing the carbonate compound which is a carbonate body of caffeic acid as described above, the carbonate compound and ferulic acid are crystallized in a solution in which both the carbonate compound and ferulic acid are mixed. And can be separated satisfactorily.
The carbonate body of caffeic acid is crystallized in a solution in which ferulic acid is dissolved, whereby the carbonate body of caffeic acid and ferulic acid can be solid-liquid separated.
結晶化は、例えば、塩基を含有する溶液に対して酸を加えて中和することで水溶媒中に結晶化させる方法などによって好適に行なえる。ここで使用される酸としては、液性を変化させ得るものであれば制限はないが、入手し易い等の点で、塩酸などの無機酸が好ましい。酸は、例えば酸性分を水に溶解した水溶液として好適に用いられる。 Crystallization can be suitably performed by, for example, a method of crystallizing in a water solvent by adding an acid to a solution containing a base and neutralizing it. The acid used here is not limited as long as it can change the liquidity, but is preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid in terms of easy availability. The acid is suitably used, for example, as an aqueous solution in which an acidic component is dissolved in water.
本発明の分離方法で分離精製されたカフェ酸のカーボネート体であるカーボネート化合物は、後述するようにカフェ酸を製造する原料として利用できるほか、他の誘導体の製造など他の用途を目的として、分離後のカーボネート化合物をそのまま利用することも可能である。 The carbonate compound which is a carbonate body of caffeic acid separated and purified by the separation method of the present invention can be used as a raw material for producing caffeic acid as described later, and for the purpose of other uses such as production of other derivatives. It is also possible to use the later carbonate compound as it is.
＜カフェ酸又はフェルラ酸の製造方法＞
本発明のカフェ酸の製造方法は、既述の本発明の分離方法によりフェルラ酸と分離されたカーボネート化合物のカーボネート基を脱離させることで、カフェ酸を製造する。なお、本発明の分離方法によりフェルラ酸とカーボネート化合物とを分離する方法については既述の通りである。
<Method for producing caffeic acid or ferulic acid>
The method for producing caffeic acid of the present invention produces caffeic acid by eliminating the carbonate group of the carbonate compound separated from ferulic acid by the separation method of the present invention described above. The method for separating ferulic acid and the carbonate compound by the separation method of the present invention is as described above.
カフェ酸をカーボネート化して生成したカーボネート化合物を上記のようにして分離した後、カーボネート化合物を脱保護することができる。これにより、カフェ酸が得られる。具体的には、カーボネート化合物におけるカーボネート基（−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−）を脱離させて脱保護することで、カフェ酸を再生することができる。このようにすると、フェルラ酸が分離された高純度のカフェ酸を製造することができる。 After the carbonate compound produced by carbonated caffeic acid is separated as described above, the carbonate compound can be deprotected. Thereby, caffeic acid is obtained. Specifically, caffeic acid can be regenerated by removing the carbonate group (—O—C (═O) —O—) in the carbonate compound and deprotecting it. If it does in this way, highly pure caffeic acid from which ferulic acid was separated can be manufactured.
カフェ酸のフェノール性水酸基（カテコール）の保護基であるカーボネート基は、塩基性の条件下におくことで脱離させることが可能である。例えば、カーボネート化合物と塩基性物質とを混合し撹拌等しながら反応させることで脱保護することができる。 The carbonate group which is a protecting group for the phenolic hydroxyl group (catechol) of caffeic acid can be eliminated by placing it under basic conditions. For example, deprotection can be achieved by mixing a carbonate compound and a basic substance and reacting with stirring.
脱保護するために塩基性の条件とするには、例えば、エタノールアミン、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン等の１級アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン等の２級アミン；アンモニア等の有機塩基などの塩基性物質を用いて行なうことができる。
水とアルコールを併用する場合には、無機塩基を使用してもよい。無機塩基としては、例えば、ＮａＨＣＯ３、ＮａＣＯ３、ＮａＯＨ、ＣＨ３ＣＯＯＮａ、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＣＨ３ＣＯＯＮａ等が挙げられる。
Basic conditions for deprotection include, for example, primary amines such as ethanolamine, methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, butylamine, and ethylenediamine; and 2 such as dimethylamine, diethylamine, and dipropylamine. Secondary amine: It can be carried out using a basic substance such as an organic base such as ammonia.
When water and alcohol are used in combination, an inorganic base may be used. Examples of the inorganic base include NaHCO 3 , NaCO 3 , NaOH, CH 3 COONa, KHCO 3 , K 2 CO 3 , KOH, and CH 3 COONa.
本発明のフェルラ酸の製造方法は、既述の本発明の分離方法によりカーボネート化合物を分離した後の組成物からフェルラ酸を製造する。なお、本発明の分離方法によりフェルラ酸とカーボネート化合物とを分離する方法については既述の通りである。 The ferulic acid production method of the present invention produces ferulic acid from the composition after the carbonate compound is separated by the separation method of the present invention described above. The method for separating ferulic acid and the carbonate compound by the separation method of the present invention is as described above.
フェルラ酸は、例えば、酢酸エチル、ベンゼン、クロロホルム等の溶媒を用いて、組成物中から抽出してもよい。
また、カフェ酸のカーボネート体を生成する際に使用する反応剤の種類によっては、フェルラ酸も反応剤と反応してカーボネート体化する場合がある。この場合には、フェルラ酸のカーボネート体（カーボネート化合物）におけるカーボネート基（−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−）を脱離させて脱保護することで、フェルラ酸を製造することができる。カーボネート基は、カフェ酸の製造と同様に、塩基性の条件下におくことで脱離させることが可能である。例えば、カーボネート化合物と塩基性物質とを混合し撹拌等しながら反応させることで脱保護することができる。
Ferulic acid may be extracted from the composition using a solvent such as ethyl acetate, benzene, or chloroform.
Moreover, depending on the kind of the reactive agent used when producing | generating the carbonate body of caffeic acid, ferulic acid may react with a reactive agent and may be carbonated. In this case, ferulic acid can be produced by removing and deprotecting the carbonate group (—O—C (═O) —O—) in the carbonate body of ferulic acid (carbonate compound). Similar to the production of caffeic acid, the carbonate group can be eliminated under basic conditions. For example, deprotection can be achieved by mixing a carbonate compound and a basic substance and reacting with stirring.
得られたフェルラ酸は、熱水等で洗浄することが好ましい。洗浄後のフェルラ酸は、濾過する等により得られる。 The obtained ferulic acid is preferably washed with hot water or the like. The ferulic acid after washing can be obtained by filtration or the like.
本発明の分離方法及びカフェ酸もしくはフェルラ酸の製造方法について、反応スキームを参照してさらに述べる。
本発明の分離方法では、例えば以下の反応スキームに示すように、カフェ酸のカーボネート体とフェルラ酸とを分離することができる。すなわち、原料から得られたカフェ酸及びフェルラ酸を含む組成物中のカフェ酸を、所定の塩基ｂのもと、例えば下記の反応剤（ａ）と反応させてカフェ酸のフェノール性水酸基を保護（カーボネート化）して中間体Ａ（カフェ酸のカーボネート体）を生成し、溶解性、結晶性を変化させる。これにより、結晶性の高いカフェ酸のカーボネート体とフェルラ酸との分離が効率良く行なえる。分離は、例えば中間体Ａを結晶化させ、結晶物を濾過することにより行なうことが可能である。
次に、分離されたカフェ酸のカーボネート体を用い、本発明のカフェ酸の製造方法において、カフェ酸のカーボネート体におけるカーボネート基を脱離させることによりカフェ酸が製造される。また、本発明のフェルラ酸の製造方法では、本発明の分離方法でカフェ酸のカーボネート体が分離された後の液を用い、フェルラ酸を抽出する。
すなわち、中間体Ａから保護基を脱離し脱保護することで、フェルラ酸の混在量の少ないカフェ酸が製造される。また、中間体Ａを分離した後の液はカフェ酸の量が少ないため、液中に溶解しているフェルラ酸も純度良く製造される。
The separation method of the present invention and the production method of caffeic acid or ferulic acid will be further described with reference to the reaction scheme.
In the separation method of the present invention, for example, as shown in the following reaction scheme, a carbonate body of caffeic acid and ferulic acid can be separated. That is, the caffeic acid in the composition containing caffeic acid and ferulic acid obtained from the raw material is reacted with, for example, the following reagent (a) under a predetermined base b to protect the phenolic hydroxyl group of caffeic acid. (Carbonation) to produce an intermediate A (a carbonate body of caffeic acid), which changes solubility and crystallinity. As a result, the carbonate body of caffeic acid having high crystallinity and ferulic acid can be efficiently separated. Separation can be performed, for example, by crystallizing intermediate A and filtering the crystal.
Next, using the separated carbonate body of caffeic acid, in the method for producing caffeic acid of the present invention, caffeic acid is produced by eliminating the carbonate group in the carbonate body of caffeic acid. Moreover, in the manufacturing method of ferulic acid of this invention, ferulic acid is extracted using the liquid after the carbonate body of caffeic acid was isolate | separated with the isolation | separation method of this invention.
That is, by removing the protecting group from the intermediate A and deprotecting it, caffeic acid with a small amount of ferulic acid is produced. Moreover, since the liquid after separating the intermediate A has a small amount of caffeic acid, ferulic acid dissolved in the liquid is also produced with high purity.
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、「部」は質量基準である。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to the following examples unless it exceeds the gist thereof. Unless otherwise specified, “part” is based on mass.
（実施例１）
下記のスキーム１に示すように、カフェ酸とフェルラ酸とを分離した。
カフェ酸３．６ｇ（９０質量％）、フェルラ酸０．４ｇ（１０質量％）、反応剤としてジフェニルカーボネート４．３ｇ、塩基としてトリエチルアミン２．４ｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ；以下同様）１０ｍｌを１００ｍｌフラスコに加え、５５℃で４時間反応させた。反応終了後、得られた反応物を氷冷した後、これに１Ｎ ＨＣｌを２４ｍｌを滴下し、さらに水を２４ｍｌ滴下した。このようにして、結晶物を生成させた。
生成した結晶物を濾過し、その濾物を水で洗浄することにより、３．３ｇのカフェ酸のカーボネート体（下記中間体Ａ−１）を分離した。このとき、収率は８０％であった。上記のように、本実施例では、カフェ酸のフェノール性水酸基を選択的にカーボネート化することによって分離を行なった。
また、分離した中間体Ａ−１に含まれるフェルラ酸の量をＮＭＲにより計測したところ、フェルラ酸の含率は０．５質量％であった。
Example 1
As shown in Scheme 1 below, caffeic acid and ferulic acid were separated.
Caffeic acid 3.6 g (90 mass%), ferulic acid 0.4 g (10 mass%), diphenyl carbonate 4.3 g as a reactant, triethylamine 2.4 g as a base, and N, N-dimethylacetamide (DMAc; the same applies hereinafter) ) 10 ml was added to a 100 ml flask and reacted at 55 ° C. for 4 hours. After completion of the reaction, the resulting reaction product was ice-cooled, 24 ml of 1N HCl was added dropwise thereto, and 24 ml of water was further added dropwise thereto. In this way, a crystal was produced.
The produced crystal was filtered, and the filtrate was washed with water to separate 3.3 g of caffeic acid carbonate (the following intermediate A-1). At this time, the yield was 80%. As described above, in this example, separation was performed by selectively carbonated the phenolic hydroxyl group of caffeic acid.
Moreover, when the amount of ferulic acid contained in the separated intermediate A-1 was measured by NMR, the content of ferulic acid was 0.5% by mass.
上記のようにして得られた中間体Ａ−１を１．０ｇ、エタノールアミン０．８８ｇ、及びＤＭＡｃ１０ｍｌを１００ｍｌフラスコに加え、室温で３時間撹拌した。その後、これに酢酸エチルと水とを加えて分液した。分液後の酢酸エチル相について、相中の溶媒を除去し、ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１［質量比］）で再結晶することにより、カフェ酸０．８ｇを得た。
得られたカフェ酸０．８ｇ中に含まれるフェルラ酸の量をＮＭＲにより計測したところ、フェルラ酸の含率は０．２質量％であった。
1.0 g of intermediate A-1 obtained as described above, 0.88 g of ethanolamine, and 10 ml of DMAc were added to a 100 ml flask and stirred at room temperature for 3 hours. Thereafter, ethyl acetate and water were added thereto for liquid separation. For the ethyl acetate phase after separation, 0.8 g of caffeic acid was obtained by removing the solvent in the phase and recrystallizing with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (hexane / ethyl acetate = 1/1 [mass ratio]). Got.
When the amount of ferulic acid contained in 0.8 g of the obtained caffeic acid was measured by NMR, the content of ferulic acid was 0.2% by mass.
上記において、生成した結晶物を濾過した後の濾液に酢酸エチルを加え、溶液中からフェルラ酸を抽出した。抽出したフェルラ酸を熱水で洗浄した後、濾過することにより、フェルラ酸０．２ｇを得た。 In the above, ethyl acetate was added to the filtrate after the produced crystal was filtered, and ferulic acid was extracted from the solution. The extracted ferulic acid was washed with hot water and then filtered to obtain 0.2 g of ferulic acid.
（実施例２）
下記のスキーム２に示すように、カフェ酸とフェルラ酸とを分離した。
カフェ酸３．６ｇ（９０質量％）、フェルラ酸０．４ｇ（１０質量％）、反応剤としてクロロ蟻酸フェニル３．７ｇ、塩基としてトリエチルアミン２．４ｇ、及びＤＭＡｃ１０ｍｌを１００ｍｌフラスコに加え、５℃で１時間反応させた。続いて、得られた反応物を５５℃まで昇温して４時間反応した。その後、得られた反応物に１Ｎ ＨＣｌを２４ｍｌ滴下し、さらに水を２４ｍｌ滴下した。このようにして、結晶物を生成させた。
生成した結晶物を濾過し、その濾物を水で洗浄することにより、３．１ｇのカフェ酸のカーボネート体（スキーム２中の中間体Ａ−１）を分離した。このとき、収率は８０％であった。
また、分離した中間体Ａ−１には、フェルラ酸のカーボネート体である下記化合物Ｆが含まれていた。この化合物Ｆの量を、実施例１と同様にして計測したところ、化合物Ｆの含率は、０．３質量％であった。
(Example 2)
As shown in Scheme 2 below, caffeic acid and ferulic acid were separated.
Caffeic acid 3.6 g (90 mass%), ferulic acid 0.4 g (10 mass%), phenyl chloroformate 3.7 g, base triethylamine 2.4 g, and DMAc 10 ml were added to a 100 ml flask at 5 ° C. The reaction was carried out for 1 hour. Subsequently, the obtained reaction product was heated to 55 ° C. and reacted for 4 hours. Thereafter, 24 ml of 1N HCl was dropped into the obtained reaction product, and 24 ml of water was further dropped. In this way, a crystal was produced.
The produced crystal was filtered, and the filtrate was washed with water to separate 3.1 g of caffeic acid carbonate (intermediate A-1 in Scheme 2). At this time, the yield was 80%.
Further, the separated intermediate A-1 contained the following compound F which is a carbonate body of ferulic acid. When the amount of Compound F was measured in the same manner as in Example 1, the content of Compound F was 0.3% by mass.
上記のようにして得られた中間体Ａ−１を１．０ｇ、エタノールアミン０．８８ｇ、及びＤＭＡｃ１０ｍｌを１００ｍｌフラスコに加え、室温で３時間撹拌した。その後、これに酢酸エチルと水とを加えて分液した。分液後の酢酸エチル相について、相中の溶媒を除去し、ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１［質量比］）で再結晶することにより、カフェ酸０．８ｇを得た。
得られたカフェ酸０．８ｇ中に含まれるフェルラ酸の量をＮＭＲにより計測したところ、フェルラ酸の含率は０．1質量％であった。
1.0 g of intermediate A-1 obtained as described above, 0.88 g of ethanolamine, and 10 ml of DMAc were added to a 100 ml flask and stirred at room temperature for 3 hours. Thereafter, ethyl acetate and water were added thereto for liquid separation. For the ethyl acetate phase after separation, 0.8 g of caffeic acid was obtained by removing the solvent in the phase and recrystallizing with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (hexane / ethyl acetate = 1/1 [mass ratio]). Got.
When the amount of ferulic acid contained in 0.8 g of the obtained caffeic acid was measured by NMR, the content of ferulic acid was 0.1% by mass.
本発明の分離抽出方法は、純度の高いカフェ酸又はフェルラ酸が必要とされる分野への適用が期待され、カフェ酸やフェルラ酸を原料として誘導される化合物に関わる分野、例えば、医薬品や化粧品の分野、あるいは化成品分野などに広く適用することができる。 The separation and extraction method of the present invention is expected to be applied to fields where high-purity caffeic acid or ferulic acid is required, and is related to fields related to compounds derived from caffeic acid or ferulic acid as raw materials, such as pharmaceuticals and cosmetics. It can be widely applied to the field of chemicals or the field of chemical products.
Claims (6)
〔式中、Ｘは、ハロゲン原子、又はＯＹを表し、Ｙは、アルキル基、アリール基、又はへテロアリール基を表す。〕 The separation method according to claim 1, wherein the phenolic hydroxyl group is carbonated by reacting caffeic acid with a compound represented by the following general formula (i).
[Wherein, X represents a halogen atom or OY, and Y represents an alkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group. ]
The manufacturing method of ferulic acid which manufactures ferulic acid from the composition after isolate | separating a carbonate compound by the separation method of any one of Claims 1-4.
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