JP2014185120A - Method of producing luteolin - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ルテオリンの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing luteolin.
近年、有限といわれる石油資源に由来しない化合物が注目され、なかでも、植物資源を活用した化成品、プラスチック、医薬品などの研究開発が盛んに行われている。
それらの中で、高い抗酸化作用を有するルテオリンが注目されている。ルテオリンは、カプシウム（Capsicum）類に属する植物より抽出することで得られることは知られている。
抗酸化剤として有用なルテオリンは、それ自体が酸化され易いため、単離が困難である。即ち、中間体を酸化してルテオリン骨格を形成しようとする場合、分子内に存在する水酸基も酸化され、副成物が増加して収率が低下するという問題があった。
例えば、酵素活性や酵素の反応の機構を検討した文献にて、酵素の存在下でルテオリンと類似の骨格を有する化合物を酸化することによりルテオリンを得る方法が記載されてはいるが（例えば、非特許文献１、２参照。）、酵素活性や酵素反応の機構を傍証する一例として挙げられたものであり、その収率は１０％程度である。
また、植物からルテオリンやその誘導体を抽出する方法が提案されているが(例えば、特許文献１、２参照。）、いずれも工程は煩雑であり、工業的に製造するには不適である。
また、カテコール部がメチル保護された天然の原料を酸化し、最後に脱保護してルテオリンを合成する方法が提案されている（例えば、特許文献３参照。）
In recent years, compounds that are not derived from petroleum resources, which are said to be limited, have attracted attention, and in particular, research and development of chemical products, plastics, pharmaceuticals, etc. using plant resources has been actively conducted.
Among them, luteolin, which has a high antioxidant action, has attracted attention. It is known that luteolin can be obtained by extraction from plants belonging to Capsicums.
Luteolin, which is useful as an antioxidant, is difficult to isolate because it is itself easily oxidized. That is, when an intermediate is oxidized to form a luteolin skeleton, a hydroxyl group present in the molecule is also oxidized, resulting in an increase in by-products and a decrease in yield.
For example, in a literature examining the mechanism of enzyme activity and enzyme reaction, a method for obtaining luteolin by oxidizing a compound having a skeleton similar to luteolin in the presence of the enzyme is described (for example, non- Patent Documents 1 and 2)), which is given as an example to prove the enzyme activity and the mechanism of the enzyme reaction, and the yield is about 10%.
In addition, methods for extracting luteolin and its derivatives from plants have been proposed (see, for example, Patent Documents 1 and 2), but the processes are complicated and unsuitable for industrial production.
In addition, a method of synthesizing luteolin by oxidizing a natural raw material whose catechol part is methyl-protected and finally deprotecting is proposed (for example, see Patent Document 3).
しかしながら、特許文献１〜２に記載の如き、天然物からの抽出方法、非特許文献１、及び２に記載のように酵素を用いた製造方法では、高収率、高生産性は期待できず、また、特許文献３に記載の方法では工程が煩雑であり、いずれの方法も、簡易に高収率、高生産性を達成する必要のある工業的規模の実施には問題があった。 However, high yields and high productivity cannot be expected with extraction methods from natural products such as those described in Patent Documents 1 and 2, and production methods using enzymes as described in Non-Patent Documents 1 and 2. In addition, the method described in Patent Document 3 has a complicated process, and each method has a problem in implementation on an industrial scale that needs to easily achieve a high yield and high productivity.
本発明は、上記従来技術の問題点を考慮してなされたものであり、本発明の課題は、抗酸化作用に優れるルテオリンを、酵素などを使用することなく、簡便な操作で、効率良く得ることができる、ルテオリンの製造方法を提供することにある。 The present invention has been made in consideration of the above-mentioned problems of the prior art, and an object of the present invention is to obtain luteolin, which has an excellent antioxidant action, efficiently by a simple operation without using an enzyme or the like. An object of the present invention is to provide a method for producing luteolin that can be used.
発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究の結果、中間体を酸化する際に、特定の酸化剤を用いることで、副反応を抑制し、効率よくルテオリンが得られることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies in view of the above problems, the inventors have found that when a specific oxidant is used to oxidize an intermediate, side reactions are suppressed and luteolin can be efficiently obtained. It came to be completed.
すなわち、本発明の構成は以下の通りである。
＜１＞ 下記化合物（Ａ）を、酵素の非存在下、分子内に金属原子を含まない酸化剤により酸化することを含む、ルテオリンの製造方法である。
<1> A method for producing luteolin, comprising oxidizing the following compound (A) with an oxidizing agent that does not contain a metal atom in the molecule in the absence of an enzyme.
本実施形態によれば、特定の中間体を分子内に金属原子を含まない酸化剤により酸化することで、所望されない水酸基部分の酸化が生じることなく、高収率で目的とするルテオリンを得ることができる。 According to this embodiment, by oxidizing a specific intermediate with an oxidizing agent that does not contain a metal atom in the molecule, the desired luteolin is obtained in high yield without causing oxidation of an undesired hydroxyl group. Can do.
＜２＞ 前記分子内に金属原子を含まない酸化剤が、ハロゲン、下記化合物（Ｂ）、及び下記化合物（Ｃ）からなる群より選択される少なくとも１種である、＜１＞に記載のルテオリンの製造方法である。 <2> The luteolin according to <1>, wherein the oxidizing agent not containing a metal atom in the molecule is at least one selected from the group consisting of halogen, the following compound (B), and the following compound (C). It is a manufacturing method.
上記ハロゲン及びキノン型の酸化剤から選ばれる１種以上を用いることで、ルテオリンの収率が一層向上する。
＜３＞ 下記化合物（Ｄ）と塩基とを反応させて下記化合物（Ａ）を得ることをさらに含む、＜１＞又は＜２＞に記載のルテオリンの製造方法である。
By using one or more selected from the halogen and quinone type oxidizing agents, the yield of luteolin is further improved.
<3> The method for producing luteolin according to <1> or <2>, further comprising reacting the following compound (D) with a base to obtain the following compound (A).
＜４＞ フロログルシノールと下記一般式（Ｉ）で表される化合物とを、ブレンステッド酸又はルイス酸の存在下で反応させて下記化合物（Ｄ）を得ることをさらに含む、＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載のルテオリンの製造方法である。 <4> Further comprising reacting phloroglucinol with a compound represented by the following general formula (I) in the presence of Bronsted acid or Lewis acid to obtain the following compound (D), <3> The method for producing luteolin according to any one of the above.
上記一般式（Ｉ）中、Ｘはハロゲン原子又は水酸基を表す。
＜５＞ 下記化合物（Ｄ）と塩基とを反応させることを含む、下記化合物（Ａ）の製造方法である。
In the general formula (I), X represents a halogen atom or a hydroxyl group.
<5> A method for producing the following compound (A), comprising reacting the following compound (D) with a base.
本実施形態においては、中間体である化合物（Ｄ）を塩基と反応させることで、ルテオリンの製造に有用な化合物（Ａ）を容易に製造しうる。
＜６＞ フロログルシノールと下記一般式（Ｉ）で表される化合物とを、ブレンステッド酸又はルイス酸の存在下で反応させることを含む、下記化合物（Ｄ）の製造方法である。
In this embodiment, the compound (A) useful for the production of luteolin can be easily produced by reacting the intermediate compound (D) with a base.
<6> A method for producing the following compound (D), comprising reacting phloroglucinol with a compound represented by the following general formula (I) in the presence of Bronsted acid or Lewis acid.
上記一般式（Ｉ）中、Ｘはハロゲン原子又は水酸基を表す。
本実施形態によれば、入手容易な化合物を用いて、ルテオリンの合成に有用な、新規中間体である化合物（Ｄ）を容易に製造しうる。
In the general formula (I), X represents a halogen atom or a hydroxyl group.
According to this embodiment, a compound (D) which is a novel intermediate useful for the synthesis of luteolin can be easily produced using an easily available compound.
＜７＞ 下記化合物（Ｄ）である。
前記化合物（Ｄ）は新規化合物であり、ルテオリンを簡易な方法で製造する際の中間体として有用である。 The compound (D) is a novel compound and is useful as an intermediate for producing luteolin by a simple method.
本発明によれば、ルテオリンを、簡便な操作で、効率良く得ることができる、ルテオリンの製造方法を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the manufacturing method of luteolin which can obtain luteolin efficiently by simple operation can be provided.
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明するが、以下に記載する構成要件の説明は、本発明の実施態様の一例（代表例）であり、これらの内容に特定はされない。その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。 DESCRIPTION OF EMBODIMENTS Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail. However, the description of constituent elements described below is an example (representative example) of an embodiment of the present invention, and is not specified by these contents. Various modifications can be made within the scope of the gist.
なお、本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。 In addition, the numerical value range shown using "to" in this specification shows the range which includes the numerical value described before and behind "to" as a minimum value and a maximum value, respectively.
本発明の製造方法は、下記化合物（Ａ）を、酵素の非存在下、分子内に金属原子を含まない酸化剤により酸化する工程を含む。 The production method of the present invention includes a step of oxidizing the following compound (A) with an oxidizing agent that does not contain a metal atom in the molecule in the absence of an enzyme.
なお、以下、本発明のルテオリンの製造方法を、出発物質から工程順に説明する。まず、以下の本発明のルテオリンの製造方法における代表的なスキームを以下に示す。 Hereinafter, the process for producing luteolin of the present invention will be described in the order of steps from the starting material. First, a typical scheme in the following method for producing luteolin of the present invention is shown below.
まず、化合物（Ｄ）を合成する。
フロログルシノールを、ニトロメタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン等の如き溶剤に添加し、これに０℃〜５０℃で、塩化アルミニウム等のルイス酸またはブレンステッド酸を添加する。その後、１０℃〜１００℃に昇温する。
昇温後に、下記一般式（Ｉ）で示される化合物を徐々に添加し、温度を上記範囲に維持しつつ１０分間〜５時間反応させる。一般式（Ｉ）中のＸは、ハロゲン原子又は水酸基を表すが、ハロゲン原子であることが好ましい。
First, compound (D) is synthesized.
Phloroglucinol is added to a solvent such as nitromethane, nitrobenzene, chlorobenzene, chloroform, methylene chloride and the like, and a Lewis acid such as aluminum chloride or Bronsted acid is added thereto at 0 to 50 ° C. Thereafter, the temperature is raised to 10 to 100 ° C.
After the temperature rise, the compound represented by the following general formula (I) is gradually added and reacted for 10 minutes to 5 hours while maintaining the temperature in the above range. X in the general formula (I) represents a halogen atom or a hydroxyl group, and is preferably a halogen atom.
なお、この反応は、ブレンステッド酸又はルイス酸の存在下で行われる。本工程に用いられるブレンステッド酸又はルイス酸は公知の化合物を適宜用いることができるが、例えば、硫酸、燐酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛などが好ましく、塩化アルミニウムがより好ましい。また、ブレンステッド酸又はルイス酸の添加量は、フロログルシノールに対して、０．５当量〜２０当量であることが好ましい。 This reaction is carried out in the presence of Bronsted acid or Lewis acid. As the Bronsted acid or Lewis acid used in this step, known compounds can be appropriately used. For example, sulfuric acid, phosphoric acid, aluminum chloride, zinc chloride and the like are preferable, and aluminum chloride is more preferable. Moreover, it is preferable that the addition amount of a Bronsted acid or a Lewis acid is 0.5 equivalent-20 equivalent with respect to a phloroglucinol.
上記一般式（Ｉ）中、Ｘはハロゲン原子又は水酸基を表す。
Ｘとしては、ヨウ素、臭素、塩素などのハロゲンが好ましく、なかでも反応性や合成の容易性の観点からは塩素であることが好ましい。
In the general formula (I), X represents a halogen atom or a hydroxyl group.
X is preferably a halogen such as iodine, bromine, or chlorine. Among them, chlorine is preferable from the viewpoint of reactivity and ease of synthesis.
反応液を冷却した後、この反応液に、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の有機溶媒および、水または氷水を加え攪拌する。
ここで混合液を分液し、有機相に２〜１０質量％の重曹水を添加する。反応液の抽出時もしくは重曹水の添加時に、必要に応じて不溶物をろ別する操作を行ってもよい。ここで、ろ別を行う場合、吸引ろ過などの減圧ろ過を行ってもよい。
ろ液を分液した後、有機相を必要に応じて食塩水で洗浄し、必要に応じて無水硫酸マグネシウム等で乾燥する。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をテトラヒドロフラン／アセトン／ヘキサン混合溶媒等から晶析することで、下記化合物（Ｄ）が得られる。
この化合物（Ｄ）は、新規化合物であり、ルテオリンの合成用中間体として有用である。同定データは実施例において示す。
After cooling the reaction solution, an organic solvent such as ethyl acetate and tetrahydrofuran and water or ice water are added to the reaction solution and stirred.
Here, the mixed solution is separated, and 2 to 10% by mass of sodium bicarbonate water is added to the organic phase. When extracting the reaction solution or adding sodium bicarbonate water, an operation of filtering insolubles may be performed as necessary. Here, when performing the filtration, vacuum filtration such as suction filtration may be performed.
After separating the filtrate, the organic phase is washed with brine as necessary, and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like as necessary. After filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is crystallized from a tetrahydrofuran / acetone / hexane mixed solvent to obtain the following compound (D).
This compound (D) is a novel compound and is useful as an intermediate for the synthesis of luteolin. Identification data is shown in the examples.
次に、新規中間体である化合物（Ｄ）から、ルテオリンの前駆体である化合物（Ａ）を合成する。
前記で得た化合物（Ｄ）と酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基とを、過剰の溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、水などに添加し、０℃〜１００℃で３０分間〜５時間反応させる。反応後、溶媒を留去し、残渣に、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の有機溶媒及び、若しくは食塩水を加え攪拌する。
分液した後、有機相を必要に応じて食塩水で洗浄し、必要に応じて無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣は、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してもよい。その後、残渣、或いは所望により精製した残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒等から晶析することで化合物（Ａ）が得られる。
Next, compound (A) which is a precursor of luteolin is synthesized from compound (D) which is a novel intermediate.
The compound (D) obtained above and a base such as sodium acetate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like are added to an excess solvent such as methanol, ethanol, acetone, acetonitrile, water, and the like at 0 ° C to 100 ° C. React for 30 minutes to 5 hours. After the reaction, the solvent is distilled off, and an organic solvent such as ethyl acetate and tetrahydrofuran and brine are added to the residue and stirred.
After liquid separation, the organic phase is washed with brine as necessary, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like as necessary, and after filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue may be purified by silica gel column chromatography as necessary. Then, a compound (A) is obtained by crystallizing the residue or the residue refine | purified as needed from an ethyl acetate / hexane mixed solvent etc.
次に、ルテオリンの前駆体である化合物（Ａ）からルテオリンを合成する。
前記で得た化合物（Ａ）と、分子内に金属原子を有しない酸化剤とを、溶媒に添加する。
ルテオリンはその構造から明らかなように、分子内に複数の水酸基を有する。このため、化合物（Ａ）を酸化する場合、酸化剤の反応性が高すぎると所望されない水酸基部位の酸化も進行してしまい、目的とするルテオリンが得られない場合がある。そこで、本工程では、分子内に金属原子を含まない比較的穏やかな反応性を有する酸化剤を用いると共に、好ましい態様においては、後述するように適度な塩基性の有機塩基を含む反応溶媒を用いることで、過剰な酸化が抑制され、目的とするクロマン環の２位３位の部位のみを選択的に効率よく酸化させることができるため、ルテオリンを高収率で得られるものと考えている。
Next, luteolin is synthesized from the compound (A) which is a precursor of luteolin.
The compound (A) obtained above and an oxidizing agent having no metal atom in the molecule are added to a solvent.
Luteolin has a plurality of hydroxyl groups in the molecule, as is apparent from its structure. For this reason, when oxidizing the compound (A), if the reactivity of the oxidant is too high, oxidation of an undesired hydroxyl site may proceed, and the desired luteolin may not be obtained. Therefore, in this step, an oxidizing agent having a relatively mild reactivity that does not contain a metal atom in the molecule is used, and in a preferred embodiment, a reaction solvent containing an appropriate basic organic base is used as described later. Thus, excessive oxidation is suppressed, and only the 2-position and 3-position sites of the target chroman ring can be selectively and efficiently oxidized, so that it is considered that luteolin can be obtained in high yield.
（金属原子を有しない酸化剤）
本発明に用いる金属原子を有しない酸化剤としては、ヨウ素、臭素、塩素などのハロゲン、下記構造で示す如きキノン型の酸化剤である２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（化合物（Ｂ））、２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（化合物（Ｃ））などが挙げられ、なかでも好ましくはハロゲンであり、反応性が良好で、副反応がより抑制されるという観点からは、ヨウ素が最も好ましい。
(Oxidizing agent having no metal atom)
Examples of the oxidizing agent having no metal atom used in the present invention include halogens such as iodine, bromine and chlorine, and 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4 which is a quinone type oxidizing agent as shown in the following structure. -Benzoquinone (compound (B)), 2,3,5,6-tetrachloro-1,4-benzoquinone (compound (C)), etc., among which halogen is preferable, and reactivity is good. From the viewpoint that side reactions are further suppressed, iodine is most preferable.
酸化剤の添加量は、化合物（Ａ）に対して０．１当量〜１０当量の範囲であればよく、好ましくは０．５当量〜５当量の範囲であり、最も好ましくは０．７当量〜３当量の範囲である。 The addition amount of the oxidizing agent may be in the range of 0.1 equivalents to 10 equivalents, preferably 0.5 equivalents to 5 equivalents, most preferably 0.7 equivalents to the compound (A). The range is 3 equivalents.
反応溶媒としては、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドアミド、アセトニトリル、トルエン等の有機溶媒単独あるいはそれらの混合溶媒が挙げられるが、酸化反応により生成する副成物、たとえば、酸化剤としてヨウ素を用いる場合に生成するヨウ化水素（ＨＩ）を中和しうるという観点からは、有機塩基、特にピリジンを用いることが好ましい。
即ち、本実施形態では、酸化剤としてハロゲンを用い、有機塩基を含む溶媒を使用することが好ましい。
溶媒に添加後、反応液をたとえば５０℃〜１５０℃に昇温し、その温度に維持したまま１時間〜３０時間反応させる。反応後、冷却した後、反応液に酢酸エチル、及び、水を加え攪拌する。このとき、酢酸エチル、水と共に、必要に応じて、さらに亜硫酸水素ナトリウム水溶液等の還元剤や濃塩酸を加えてもよい。
なお、化合物（Ａ）と酸化剤との反応温度としては、−５０℃〜２００℃の範囲で実施することができ、好ましくは０℃〜１８０℃であり、さらに好ましくは５０℃〜１５０℃の範囲である。
また、反応時間としては、１時間以上３０時間以下であることが好ましく、３時間〜２０時間であることがより好ましく、５時間〜１０時間であることがさらに好ましい。
Examples of the reaction solvent include organic bases such as pyridine and triethylamine, organic solvents such as N, N-dimethylformamide amide, acetonitrile and toluene, or a mixed solvent thereof. By-products generated by the oxidation reaction, for example, From the viewpoint that hydrogen iodide (HI) produced when iodine is used as the oxidizing agent can be neutralized, it is preferable to use an organic base, particularly pyridine.
That is, in this embodiment, it is preferable to use a halogen as the oxidizing agent and use a solvent containing an organic base.
After the addition to the solvent, the reaction solution is heated to, for example, 50 ° C. to 150 ° C. and reacted for 1 to 30 hours while maintaining the temperature. After the reaction, the reaction solution is cooled, and then ethyl acetate and water are added to the reaction solution and stirred. At this time, a reducing agent such as an aqueous sodium hydrogen sulfite solution or concentrated hydrochloric acid may be added together with ethyl acetate and water as necessary.
In addition, as reaction temperature of a compound (A) and an oxidizing agent, it can implement in the range of -50 degreeC-200 degreeC, Preferably it is 0 degreeC-180 degreeC, More preferably, it is 50 degreeC-150 degreeC. It is a range.
The reaction time is preferably 1 hour or more and 30 hours or less, more preferably 3 hours to 20 hours, and further preferably 5 hours to 10 hours.
この操作により不溶物が生成する場合、不溶物をろ過により除去することが好ましい。ろ過は、例えば、セライトを通して吸引ろ過により行うことができる。
ろ液を分液し、有機相を必要に応じて希塩酸水で洗浄し、さらに必要に応じて食塩水で洗浄し、必要に応じて無水硫酸マグネシウム等で乾燥する。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣を必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、テトラヒドロフラン／酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒等から晶析することでルテオリンが得られる。
このようにして、煩雑な操作を行うことなく、入手容易な材料からルテオリンを高収率で得ることができる。
得られたルテオリンは、抗酸化作用を必要とする種々の用途に使用しうると共に、合成原料としても有用である。
When an insoluble matter is generated by this operation, it is preferable to remove the insoluble matter by filtration. Filtration can be performed, for example, by suction filtration through celite.
The filtrate is separated, and the organic phase is washed with dilute hydrochloric acid as necessary, further washed with brine as necessary, and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like as necessary. After filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography as necessary, and then crystallized from a tetrahydrofuran / ethyl acetate / hexane mixed solvent or the like to obtain luteolin.
In this way, luteolin can be obtained in high yield from readily available materials without complicated operations.
The obtained luteolin can be used for various applications that require antioxidant action, and is also useful as a synthetic raw material.
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明はこれらの実施例によって、何ら限定されるものではない。なお、以下、特に断りのない限り、「％」は「質量％」を表す。
［実施例１］
〔１．化合物（Ｄ）の合成〕
フロログルシノール３．７８ｇを、反応容器中のニトロメタン１００ｍｌに添加し、これに室温（２５℃）雰囲気下、塩化アルミニウム１０．０ｇを添加した。
溶液を５０℃に昇温した後、一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される下記化合物（カフェ酸から合成される。ＣＡＳ Ｎｏ．２０４２７３−５３−０）を、８分間かけて添加し、さらに５０℃で３０分間反応させた。
Examples of the present invention will be described below, but the present invention is not limited to these examples. Hereinafter, “%” represents “mass%” unless otherwise specified.
[Example 1]
[1. Synthesis of Compound (D)]
3.78 g of phloroglucinol was added to 100 ml of nitromethane in the reaction vessel, and 10.0 g of aluminum chloride was added thereto at room temperature (25 ° C.) atmosphere.
After heating the solution to 50 ° C., the following compound (synthesized from caffeic acid, CAS No. 204273-53-0) included in the compound represented by the general formula (I) was added over 8 minutes. And further reacted at 50 ° C. for 30 minutes.
反応液を室温まで冷却した後、この反応液に、酢酸エチル２００ｍｌ、氷水４００ｍｌ、テトラヒドロフラン２００ｍｌを加え攪拌した。分液し、有機相に２％重曹水５００ｍｌを添加した後、不溶物を、セライト（商品名Ｃｅｌｉｔｅ ５４５、Ｃｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）を通して吸引ろ過して除いた。
ろ液を分液した後、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をテトラヒドロフラン／アセトン／ヘキサン混合溶媒から晶析して、５．４６ｇの化合物（Ｄ）を得た。化合物（Ｄ）の収率は５８．０％であった。
After cooling the reaction solution to room temperature, 200 ml of ethyl acetate, 400 ml of ice water and 200 ml of tetrahydrofuran were added to the reaction solution and stirred. After liquid separation, 500 ml of 2% sodium bicarbonate water was added to the organic phase, insoluble matter was removed by suction filtration through Celite (trade name Celite 545, manufactured by Celite Corporation).
After the filtrate was separated, the organic phase was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from a tetrahydrofuran / acetone / hexane mixed solvent to obtain 5.46 g of Compound (D). The yield of compound (D) was 58.0%.
以下に化合物（Ｄ）の同定データを示す。なお、１Ｈ−ＮＭＲの化学シフト値は、テトラメチルシランを内部基準物質として使用した値である。１Ｈ−ＮＭＲのカッコ内はＮＭＲ溶媒を表し、ＤＭＳＯ−ｄ６は重ジメチルスルホキシドを表す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６：３００ＭＨｚ）１２．４２（ｓ，２Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，２Ｈ）
The identification data of compound (D) are shown below. The chemical shift value of 1 H-NMR is a value using tetramethylsilane as an internal reference substance. The parentheses in 1 H-NMR represent the NMR solvent, and DMSO-d6 represents deuterated dimethyl sulfoxide.
1 H-NMR (DMSO-d6: 300 MHz) 12.42 (s, 2H), 10.50 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.70 (D, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 5.87 (s, 2H)
〔２．化合物（Ａ）の合成〕
前工程で得られた化合物（Ｄ） １．６２ｇおよび酢酸ナトリウム４．２３ｇを反応容器中のメタノール１５０ｍｌに添加し、６０℃に昇温して、２時間反応させた。
室温まで冷却した後、溶媒を留去し、残渣に、酢酸エチル２００ｍｌ、飽和食塩水２００ｍｌ、テトラヒドロフラン２００ｍｌを加え攪拌した。分液した後、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒から晶析して、１．２１ｇの化合物（Ａ）を得た。化合物（Ａ）の収率は８１．４％であった。
化合物（Ａ）の構造は、化合物（Ｄ）と同様の条件にて、１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６：３００ＭＨｚ）１２．１４（ｓ，１Ｈ）、１０．７９（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｄｄ，１Ｈ）、３．１９（ｄｄ，１Ｈ）、２．６９（ｄｄ，１Ｈ）
[2. Synthesis of Compound (A)]
1.62 g of the compound (D) obtained in the previous step and 4.23 g of sodium acetate were added to 150 ml of methanol in the reaction vessel, heated to 60 ° C. and reacted for 2 hours.
After cooling to room temperature, the solvent was distilled off, and 200 ml of ethyl acetate, 200 ml of saturated brine, and 200 ml of tetrahydrofuran were added to the residue and stirred. After liquid separation, the organic phase was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography, followed by crystallization from an ethyl acetate / hexane mixed solvent to obtain 1.21 g of compound (A). The yield of compound (A) was 81.4%.
The structure of the compound (A) was confirmed by 1 H-NMR under the same conditions as the compound (D).
1 H-NMR (DMSO-d6: 300 MHz) 12.14 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 6.88 (S, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.38 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H)
〔３．ルテオリンの合成〕
前工程で得られたルテオリンの前駆体である化合物（Ａ） ２．８８ｇおよびヨウ素３．０５ｇを反応容器中のピリジン２００ｍｌに添加し、１００℃に昇温して、７時間反応させた。室温まで冷却した後、反応液に酢酸エチル１０００ｍｌ、水１０００ｍｌ、１％亜硫酸水素ナトリウム水５０ｍｌ、濃塩酸１５０ｍｌを加え攪拌した。
生成した不溶物を、セライトを通して吸引ろ過して除去した後、ろ液を分液し、有機相を希塩酸水で３回および飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、テトラヒドロフラン／酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒から晶析して、１．２４ｇのルテオリンを得た。ルテオリンの収率は４３．４％であった。
ルテオリンの構造は、化合物（Ｄ）と同様の条件にて、１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６：３００ＭＨｚ）１２．９９（ｓ，１Ｈ）、１０．８３（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）
[3. Synthesis of luteolin)
2.88 g of the compound (A), which is a precursor of luteolin obtained in the previous step, and 3.05 g of iodine were added to 200 ml of pyridine in the reaction vessel, heated to 100 ° C. and reacted for 7 hours. After cooling to room temperature, 1000 ml of ethyl acetate, 1000 ml of water, 50 ml of 1% aqueous sodium hydrogen sulfite and 150 ml of concentrated hydrochloric acid were added to the reaction solution and stirred.
The produced insoluble matter was removed by suction filtration through celite, the filtrate was separated, and the organic phase was washed 3 times with dilute hydrochloric acid and once with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and then crystallized from a tetrahydrofuran / ethyl acetate / hexane mixed solvent to obtain 1.24 g of luteolin. The yield of luteolin was 43.4%.
The structure of luteolin was confirmed by 1 H-NMR under the same conditions as for compound (D). 1 H-NMR (DMSO-d6: 300 MHz) 12.99 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.47 7.39 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.21 (s, 1H)
［比較例１］
実施例１と同様にして得た化合物（Ａ）２．８８ｇを用い、酸化剤として、ヨウ素に代えて、分子内に金属原子を含む酸化剤である過マンガン酸カリウム１．９０ｇを用いた以外は実施例１と同様の条件で反応させた。
その結果、目的とする部位のみならず、化合物（Ａ）の水酸基の箇所まで酸化されてしまい、目的とするルテオリンは得られなかった。
[Comparative Example 1]
2.88 g of the compound (A) obtained in the same manner as in Example 1 was used, except that 1.90 g of potassium permanganate, which is an oxidizing agent containing a metal atom in the molecule, was used instead of iodine as the oxidizing agent. Was reacted under the same conditions as in Example 1.
As a result, not only the target site but also the hydroxyl group of the compound (A) was oxidized, and the target luteolin was not obtained.
本発明の製造方法によれば、ルテオリンを簡便な操作で効率良く製造することができ、工業用のスケールにも展開が可能である。
これらのルテオリンは、抗酸化作用に優れ、医薬品、機能性食品、化粧品等、多くの用途が期待されるものである。
According to the production method of the present invention, luteolin can be efficiently produced by a simple operation, and can be applied to an industrial scale.
These luteolins are excellent in antioxidant action and are expected to be used in many applications such as pharmaceuticals, functional foods and cosmetics.
Claims (7)
上記一般式（Ｉ）中、Ｘはハロゲン原子又は水酸基を表す。 The phloroglucinol and the compound represented by the following general formula (I) are further reacted in the presence of Bronsted acid or Lewis acid to obtain the following compound (D). The method for producing luteolin according to any one of the above.
In the general formula (I), X represents a halogen atom or a hydroxyl group.
上記一般式（Ｉ）中、Ｘはハロゲン原子又は水酸基を表す。 The manufacturing method of the following compound (D) including making phloroglucinol and the compound represented with the following general formula (I) react in presence of a Bronsted acid or a Lewis acid.
In the general formula (I), X represents a halogen atom or a hydroxyl group.
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| CN110078779A (en) * | 2019-06-14 | 2019-08-02 | 哈尔滨工业大学 | A kind of method of new and effective synthesis green purifying diosmin |
| CN111018819A (en) * | 2019-12-26 | 2020-04-17 | 陕西嘉禾药业有限公司 | Preparation method of luteolin |
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