JP2014105173A - Method for producing inhaling powder - Google Patents

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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing inhaling powder with excellent dispersivity in which an active ingredient is uniformly distributed.SOLUTION: A method for producing inhaling powder includes: a first mixing step of obtaining a mixture of carriers and a first active ingredient by stirring the first active ingredient and the carriers under the presence of pulverizing media and mixing the first active ingredient with the carriers while pulverizing the first active ingredient; and a second mixing step of adding particulate powder to the mixture obtained in the first mixing step, and performing stirring mixing under the presence of the pulverizing media.

Description

本発明は，吸入用パウダーの製造方法に関する。より詳しく説明すると,本発明は,吸入用パウダーを製造するに当たり,凝集性の高い有効成分と担体とを撹拌混合した後に,微粒粉体を混合撹拌することで,有効成分の凝集を抑圧し,均一に有効成分を分布でき，分散性に優れた吸入用パウダーを得ることができるというものである。   The present invention relates to a method for producing a powder for inhalation. More specifically, the present invention suppresses the aggregation of the active ingredient by mixing and stirring the finely divided powder after stirring and mixing the active ingredient and the carrier having high agglomeration in the production of the powder for inhalation. The active ingredient can be uniformly distributed, and an inhalable powder with excellent dispersibility can be obtained.

特表２０１０−５３３６９７号公報（特許文献１）には，ドライパウダー薬剤及びその製造方法が開示されている。この製造方法は，複数種類の有効成分の粉末を分画した後に，キャリアと混合し，キャリアが混合された複数種類の有効成分をさらにブレンドするものである（特許文献１の段落［００２１］，図１）。   JP 2010-533697 A (Patent Document 1) discloses a dry powder medicine and a method for producing the same. In this production method, after powders of plural kinds of active ingredients are fractionated, they are mixed with a carrier, and the plural kinds of active ingredients mixed with the carrier are further blended (paragraph [0021] of Patent Document 1, FIG. 1).

特表２００６−５１５８３０号公報（特許文献２）には，乾燥粉末吸入組成物の製造方法が開示されている。この方法は,担体と第１粒状吸入医薬成分を混合し，その後に第２粒状吸入医薬成分を混合することで乾燥粉末吸入組成物を製造する。なお，特許文献２では，サルメテロールが第２粒状吸入医薬成分とされている。   JP-T-2006-515830 (Patent Document 2) discloses a method for producing a dry powder inhalation composition. This method produces a dry powder inhalation composition by mixing a carrier and a first granular inhalation pharmaceutical ingredient, followed by a second granular inhalation pharmaceutical ingredient. In Patent Document 2, salmeterol is regarded as the second granular inhaled pharmaceutical ingredient.

特表２００４−５０７３４３号公報（特許文献３）には，微粉砕粒子が開示されている。 特許文献３には，固体基材と複数の小粒状物を混合しつつビーズを用いて粉砕する方法が開示されている。   Japanese Unexamined Patent Publication No. 2004-507343 (Patent Document 3) discloses finely pulverized particles. Patent Document 3 discloses a method of pulverizing using a bead while mixing a solid substrate and a plurality of small particles.

特表２００９−５１９９７２号公報（特許文献４）には,粒子べースの経肺投与または経鼻投与用製薬の製造方法が開示されている。この方法は，製剤の粒子と賦形剤微粒子材料を混合し，混合物をボールミルにより粉砕することで薬剤を製造する。   Japanese Patent Application Publication No. 2009-519972 (Patent Document 4) discloses a method for producing a pharmaceutical agent for transpulmonary or nasal administration of a particle base. In this method, a drug is produced by mixing the particles of the preparation and the excipient fine particle material and pulverizing the mixture with a ball mill.

サルブタモール（硫酸サルブタモール）は，ベネトリン又はサルタノールとして知られる気管支拡張剤である。サルブタモールは，気管支喘息，小児喘息，急性・慢性気管支炎，喘息様気管支炎，肺気腫，肺結核，ケイ肺結核などの気管閉塞性障害を治療するための治療剤として知られている。サルブタモール（硫酸サルブタモール）は，例えば特許４７９４７０号公報にも開示された公知の薬剤である。   Salbutamol (salbutamol sulfate) is a bronchodilator known as benetrin or sartanol. Salbutamol is known as a therapeutic agent for treating bronchial asthma, childhood asthma, acute / chronic bronchitis, asthmatic bronchitis, emphysema, pulmonary tuberculosis, tracheal obstructive disorder such as silicosis. Salbutamol (salbutamol sulfate) is a known drug disclosed in, for example, Japanese Patent No. 479470.

特表２０１０−５３３６９７号公報Special table 2010-533697 gazette 特表２００６−５１５８３０号公報JP-T-2006-515830 特表２００４−５０７３４３号公報JP-T-2004-507343 特表２００９−５１９９７２号公報JP-T 2009-519972 特許４７９４７０号公報Japanese Patent No. 479470

上記特許文献１〜５に開示された方法に基づいて乾燥粉末吸入組成物を製造すると，有効成分の分布に偏りが生じ，得られた組成物は分散性に優れないという問題があった。   When a dry powder inhalation composition is produced based on the methods disclosed in Patent Documents 1 to 5, there is a problem that the distribution of the active ingredient is biased and the resulting composition is not excellent in dispersibility.

そこで,本発明は，分布に偏りが少なく，分散性に優れた吸入用パウダーの製造方法を提供することを目的とする。   Therefore, an object of the present invention is to provide a method for producing a powder for inhalation having a small distribution and excellent dispersibility.

特に本発明は，分布に偏りが少なく，分散性に優れたサルブタモール（硫酸サルブタモール）を含有する吸入用パウダーの製造方法や，気管支拡張剤又は小児喘息，急性・慢性気管支炎，喘息様気管支炎，肺気腫，肺結核，ケイ肺結核などの気管閉塞性障害を治療するための治療剤の製造方法を提供することを目的とする。   In particular, the present invention provides a method for producing a powder for inhalation containing salbutamol (salbutamol sulfate) having a low distribution and excellent dispersibility, bronchodilator or childhood asthma, acute / chronic bronchitis, asthmatic bronchitis, An object of the present invention is to provide a method for producing a therapeutic agent for treating tracheal obstructive disorders such as emphysema, pulmonary tuberculosis, and silicosis tuberculosis.

本発明は,１つ以上の有効成分を含む吸入用パウダーを製造するに当たり,第１の有効成分と担体とを撹拌混合し混合物を得た後に,混合物に微粒状の紛体を混合し撹拌することで,有効成分の凝集を抑圧し,有効成分を均一に分布させることができ，しかも分散性に優れた吸入用パウダーを得ることができるという知見に基づくものである。特に本発明は，複数の成分を混合する場合は，凝集性の高い順に攪拌・混合することにより，分散性や均一性に優れた薬剤粉体を得ることができるという知見に基づく。   In the production of an inhalable powder containing one or more active ingredients, the present invention is to stir and mix the first active ingredient and the carrier to obtain a mixture, and then mix and stir the fine powder into the mixture. Therefore, it is based on the knowledge that the agglomeration of active ingredients can be suppressed, the active ingredients can be uniformly distributed, and an inhalable powder with excellent dispersibility can be obtained. In particular, the present invention is based on the knowledge that when a plurality of components are mixed, a drug powder excellent in dispersibility and uniformity can be obtained by stirring and mixing in the order of high cohesiveness.

本発明の第１の側面は，吸入用パウダーの製造方法に関する。この製造方法は，第１の混合工程と，第２の混合工程とを含む。第１の混合工程は，第１の有効成分であるサルブタモール，サルブタモールの薬学的に許容される塩，又はサルブタモールの薬学的に許容される溶媒和物と担体を粉砕媒体の存在下に撹拌し，第１の有効成分を解砕しつつ，担体と混合することで担体及び第１の有効成分の混合物を得る工程である。第２の混合工程は，第１の混合工程で得られた混合物に，微粒粉体を添加し，粉砕媒体の存在下に撹拌混合する工程である。吸入用パウダーの製造方法は,上記の工程のほか,分級工程を含め，通常の吸入用パウダーの製造方法における公知の工程を適宜含んでもよい。   The 1st side surface of this invention is related with the manufacturing method of the powder for inhalation. This manufacturing method includes a first mixing step and a second mixing step. The first mixing step involves stirring the first active ingredient salbutamol, a pharmaceutically acceptable salt of salbutamol, or a pharmaceutically acceptable solvate of salbutamol and a carrier in the presence of a grinding medium, It is a step of obtaining a mixture of a carrier and a first active ingredient by mixing with a carrier while crushing the first active ingredient. The second mixing step is a step of adding fine powder to the mixture obtained in the first mixing step and stirring and mixing in the presence of a grinding medium. In addition to the steps described above, the method for producing an inhalable powder may appropriately include known steps in an ordinary method for producing an inhalable powder, including a classification step.

上記の工程を経て製造された吸入用パウダーは，担体粒子表面に微粒粉体が付着し，その微粒粉体を介して第１の有効成分が付着する構造や，微粒粉体及び第１の有効成分が凝集したものが担体に付着した構造をとる。このため，第１の有効成分の分布が極めて一様となるため分散性に極めて優れる。   The powder for inhalation produced through the above process has a structure in which fine powder adheres to the surface of the carrier particles, and the first active ingredient adheres through the fine powder, fine powder and the first effective powder. A structure in which the components are aggregated adheres to the carrier. For this reason, since the distribution of the first active ingredient becomes extremely uniform, the dispersibility is extremely excellent.

本発明の吸入用パウダーの好ましい態様は，前記第１の混合工程において，第１の有効成分と異なる第２の有効成分をさらに含む，吸入用パウダーの製造方法である。   A preferred embodiment of the inhalable powder according to the present invention is a method for producing an inhalable powder, which further includes a second active ingredient different from the first active ingredient in the first mixing step.

本発明の吸入用パウダーの好ましい態様は，前記第２の混合工程において，第１の有効成分と異なる第２の有効成分をさらに含む，吸入用パウダーの製造方法である。   A preferred embodiment of the inhalable powder according to the present invention is a method for producing an inhalable powder, which further includes a second active ingredient different from the first active ingredient in the second mixing step.

本発明の吸入用パウダーの好ましい態様は，第１の有効成分が，第２の有効成分に比べて自己凝集性が高い，吸入用パウダーの製造方法である。   A preferred embodiment of the inhalable powder of the present invention is a method for producing an inhalable powder in which the first active ingredient has higher self-aggregation properties than the second active ingredient.

本発明の吸入用パウダーの好ましい態様は，第１の有効成分が,キシナホ酸サルメテロールであり,第２の有効成分は，プロピオン酸フルチカゾンである。   In a preferred embodiment of the powder for inhalation of the present invention, the first active ingredient is salmeterol xinafoate, and the second active ingredient is fluticasone propionate.

本発明の吸入用パウダーの好ましい態様は，担体の平均粒径が，微粒粉体の平均粒径の１／５０以上１／５以下である。担体及び微粒粉体の組成は同一でも異なってもよく，糖類又は糖アルコールである。   In a preferred embodiment of the inhalable powder of the present invention, the average particle size of the carrier is 1/50 or more and 1/5 or less of the average particle size of the fine powder. The composition of the carrier and the fine powder may be the same or different and is a saccharide or sugar alcohol.

本発明の吸入用パウダーの好ましい態様は，粉砕媒体がビーズである。   In a preferred embodiment of the inhalable powder of the present invention, the grinding medium is beads.

本発明の第２の側面は，硫酸サルブタモールよりも凝集性の高い有効成分をさらに含む吸引用パウダーの製造方法に関する。この硫酸サルブタモールよりも凝集性の高い有効成分を「高凝集性有効成分」とよぶ。この場合，硫酸サルブタモールより「高凝集性有効成分」を先に担体と混合するか，硫酸サルブタモールと「高凝集性有効成分」をともに担体と混合する。このようにすることで，分散性や均一性に優れた吸引用パウダーを得ることができる。   The 2nd side surface of this invention is related with the manufacturing method of the powder for suction which further contains an active ingredient with higher cohesion property than a salbutamol sulfate. This active ingredient having higher cohesiveness than salbutamol sulfate is referred to as “highly cohesive active ingredient”. In this case, the “highly flocculating active ingredient” is mixed with the carrier before the salbutamol sulfate, or both the salbutamol sulfate and the “highly flocculating active ingredient” are mixed with the carrier. By doing in this way, the powder for suction excellent in the dispersibility and the uniformity can be obtained.

本発明の第２の側面の第１の態様は，第１の混合工程が，硫酸サルブタモールよりも凝集性の高い有効成分である高凝集性有効成分をさらに含んだ状態で，粉砕媒体の存在下に撹拌し，第１の有効成分及び高凝集性有効成分を解砕しつつ，担体と混合することで担体，第１の有効成分及び高凝集性有効成分の混合物得る工程である。   In the first embodiment of the second aspect of the present invention, the first mixing step further includes a highly cohesive active ingredient which is an active ingredient having higher cohesiveness than salbutamol sulfate, and in the presence of a grinding medium. And mixing with a carrier while crushing the first active ingredient and the high aggregating active ingredient, and obtaining a mixture of the carrier, the first active ingredient and the high aggregating active ingredient.

本発明の第２の側面の第２の態様は，第１の混合工程が，硫酸サルブタモールよりも凝集性の高い有効成分である高凝集性有効成分と担体を粉砕媒体の存在下に撹拌し，高凝集性有効成分を解砕しつつ，担体と混合することで担体及び高凝集性有効成分の混合物を得る工程である。そして，第２の混合工程において，第１の混合工程で得られた混合物に，第１の有効成分であるサルブタモール，サルブタモールの薬学的に許容される塩，又はサルブタモールの薬学的に許容される溶媒和物と微粒粉体を添加し，粉砕媒体の存在下に撹拌混合する。   According to a second embodiment of the second aspect of the present invention, the first mixing step stirs the highly aggregating active ingredient and the carrier that are more aggregating active ingredients than salbutamol sulfate in the presence of a grinding medium, This is a step of obtaining a mixture of a carrier and a high cohesive active ingredient by crushing the high cohesive active ingredient and mixing with the carrier. In the second mixing step, the mixture obtained in the first mixing step is added to the first active ingredient salbutamol, salbutamol pharmaceutically acceptable salt, or salbutamol pharmaceutically acceptable solvent. Add Japanese and fine powder, and stir and mix in the presence of grinding media.

本発明の第２の側面の第３の態様は，第１の混合工程が，硫酸サルブタモールよりも凝集性の高い有効成分である高凝集性有効成分と担体を粉砕媒体の存在下に撹拌し，高凝集性有効成分を解砕しつつ，担体と混合することで担体及び高凝集性有効成分の混合物を得る工程である。そして，第２の混合工程において，第１の混合工程で得られた混合物に，第１の有効成分であるサルブタモール，サルブタモールの薬学的に許容される塩，又はサルブタモールの薬学的に許容される溶媒和物を添加し，粉砕媒体の存在下に撹拌混合する。その後の第３の混合工程において，前記第２の混合工程で得られた混合物に，微粒粉体を添加し，粉砕媒体の存在下に撹拌混合する。   According to a third embodiment of the second aspect of the present invention, the first mixing step stirs the highly aggregating active ingredient and the carrier that are more aggregating active ingredients than salbutamol sulfate in the presence of a grinding medium, This is a step of obtaining a mixture of a carrier and a high cohesive active ingredient by crushing the high cohesive active ingredient and mixing with the carrier. In the second mixing step, the mixture obtained in the first mixing step is added to the first active ingredient salbutamol, salbutamol pharmaceutically acceptable salt, or salbutamol pharmaceutically acceptable solvent. Add the product and stir and mix in the presence of grinding media. In the subsequent third mixing step, fine powder is added to the mixture obtained in the second mixing step, and the mixture is stirred and mixed in the presence of a grinding medium.

本発明の第３の側面は上記のいずれかの方法に基づいて製造された吸引用パウダーを有効成分として有効量含む，気管支拡張剤の製造方法に関する。すなわち，上記したいずれかの方法に基づいて吸引用パウダーを得て，それを適宜調整し，容器に入れる。このようにして，吸引用パウダー収容した気管支拡張剤を製造できる。   The third aspect of the present invention relates to a method for producing a bronchodilator comprising an effective amount of a suction powder produced according to any of the above methods as an active ingredient. That is, a powder for suction is obtained based on any of the methods described above, and it is adjusted as appropriate and placed in a container. In this way, a bronchodilator containing a powder for suction can be produced.

本発明の第４の側面は上記のいずれかの方法に基づいて製造された吸引用パウダーを有効成分として有効量含む，気管閉塞性障害治療剤の製造方法に関する。すなわち，上記したいずれかの方法に基づいて吸引用パウダーを得て，それを適宜調整し，容器に入れる。このようにして，吸引用パウダー収容した気管閉塞性障害治療剤を製造できる。   The fourth aspect of the present invention relates to a method for producing a therapeutic agent for tracheal obstructive disorder comprising an effective amount of a suction powder produced according to any of the above methods as an active ingredient. That is, a powder for suction is obtained based on any of the methods described above, and it is adjusted as appropriate and placed in a container. In this way, a therapeutic agent for tracheal obstruction disorder containing a suction powder can be produced.

本発明によれば，分布に偏りが少なく，分散性に優れた吸入用パウダーの製造方法を提供することができる。   ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the manufacturing method of the powder for inhalation | distribution with little distribution unevenness and excellent dispersibility can be provided.

特に本発明は，分布に偏りが少なく，分散性に優れたサルブタモール（硫酸サルブタモール）を含有する吸入用パウダーの製造方法や，気管支拡張剤又は小児喘息，急性・慢性気管支炎，喘息様気管支炎，肺気腫，肺結核，ケイ肺結核などの気管閉塞性障害を治療するための治療剤の製造方法を提供できる。   In particular, the present invention provides a method for producing a powder for inhalation containing salbutamol (salbutamol sulfate) having a low distribution and excellent dispersibility, bronchodilator or childhood asthma, acute / chronic bronchitis, asthmatic bronchitis, A method for producing a therapeutic agent for treating tracheal obstructive disorders such as emphysema, pulmonary tuberculosis and silicosis tuberculosis can be provided.

図１は，参考例１により得られた吸入用パウダーの図面に替わるＳＥＭ写真である。FIG. 1 is an SEM photograph replacing the drawing of the powder for inhalation obtained in Reference Example 1. 図２は，市販されている吸入用パウダーの図面に替わるＳＥＭ写真である。FIG. 2 is an SEM photograph replacing a drawing of a commercially available powder for inhalation.

以下，本発明を実施するための形態を説明する。本発明は，吸入用パウダーの製造方法に関する。吸入用パウダーは，吸入可能な薬剤である。吸入用パウダーは，特表２０１１−５０３０５８号公報に開示されるように，吸入器を用いて，患者に投与される薬剤である。吸入器は，喘息，気管支炎，慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)，気腫及び鼻炎を含む呼吸器疾患の治療のために使用される。また，吸入器は，鎮痛剤及びホルモンを含む医薬を経口又は経鼻投与するために使用される。吸入器の例は，乾燥粉末吸入器(ＤＰＩ)，加圧式定量噴霧吸入器(ｐＭＤＩ)及びネブライザーである。本発明において好ましい吸入器は，乾燥粉末吸入器である。吸入用パウダーの例は，吸入器用乾燥粉末，及びドライパウダーである。   Hereinafter, embodiments for carrying out the present invention will be described. The present invention relates to a method for producing a powder for inhalation. Inhalable powder is an inhalable drug. The powder for inhalation is a drug administered to a patient using an inhaler, as disclosed in JP-T-2011-503058. Inhalers are used for the treatment of respiratory diseases including asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), emphysema and rhinitis. Inhalers are also used for oral or nasal administration of medications containing analgesics and hormones. Examples of inhalers are dry powder inhalers (DPI), pressurized metered dose inhalers (pMDI) and nebulizers. A preferred inhaler in the present invention is a dry powder inhaler. Examples of inhalation powders are inhaler dry powder and dry powder.

この製造方法は，第１の混合工程（ステップ１０１）と，第２の混合工程（ステップ１０２）とを含む。   This manufacturing method includes a first mixing step (step 101) and a second mixing step (step 102).

第１の混合工程は，第１の有効成分と担体を粉砕媒体の存在下に撹拌し，第１の有効成分を解砕しつつ，担体と混合する工程である。この工程により，担体及び第１の有効成分の混合物を得ることができる。この工程により，第１の有効成分を解砕しつつ，担体表面に付着させることができる。第１の混合工程は，第１の有効成分と担体の他，公知の薬学的に使用される剤が含まれていてもよい。そのような薬学的に使用される剤の例は，添加剤，滑剤，酸性度調整剤，色素，清涼剤，味遮断剤，甘味剤，帯電防止剤，吸収促進剤及び賦形剤である。これらの剤は，第２の混合工程で添加されてもよいし，第２の混合工程の後の工程で添加されてもよい。なお，第１の混合工程において，第２の有効成分が添加されてもよいし，第２の混合工程において第２の有効成分が添加されてもよい。さらに，第１又は第２の混合工程において第３又はそれ以降の有効成分が添加されてもよい。   The first mixing step is a step of stirring the first active ingredient and the carrier in the presence of a grinding medium and mixing the first active ingredient with the carrier while crushing the first active ingredient. By this step, a mixture of the carrier and the first active ingredient can be obtained. By this step, the first active ingredient can be adhered to the carrier surface while being crushed. The first mixing step may include a known pharmaceutically used agent in addition to the first active ingredient and the carrier. Examples of such pharmaceutically used agents are additives, lubricants, acidity modifiers, pigments, refreshing agents, taste blockers, sweeteners, antistatic agents, absorption enhancers and excipients. These agents may be added in the second mixing step, or may be added in a step after the second mixing step. In the first mixing step, the second active ingredient may be added, or in the second mixing step, the second active ingredient may be added. Furthermore, a third or subsequent active ingredient may be added in the first or second mixing step.

第１の混合工程において，第２の有効成分が添加される場合，例えば第１の有効成分と担体とを混合した後に，第２の有効成分を混合してもよい。この場合，例えば第１の有効成分と担体とを攪拌混合した後に，第２の有効成分を添加し，更に攪拌混合してもよい。第１の混合工程において，第２の有効成分が添加される場合，例えば第２の有効成分と担体とを混合した後に，第１の有効成分を混合してもよい。この場合，例えば第２の有効成分と担体とを攪拌混合した後に，第１の有効成分を添加し，更に攪拌混合してもよい。このような２段階又はそれ以上の工程を含むものも第１の混合工程である。   In the first mixing step, when the second active ingredient is added, for example, the second active ingredient may be mixed after the first active ingredient and the carrier are mixed. In this case, for example, after the first active ingredient and the carrier are stirred and mixed, the second active ingredient may be added and further stirred and mixed. In the first mixing step, when the second active ingredient is added, for example, the first active ingredient may be mixed after the second active ingredient and the carrier are mixed. In this case, for example, after the second active ingredient and the carrier are stirred and mixed, the first active ingredient may be added and further stirred and mixed. The first mixing step includes such two steps or more steps.

第１の有効成分は，サルブタモール，サルブタモールの薬学的に許容される塩，又はサルブタモールの薬学的に許容される溶媒和物である。サルブタモールの薬学的に許容される塩の例は，硫酸サルブタモールである。溶媒和物の例は水和物である。薬剤が大気中の水分を吸収し，水が付加したものも水和物に含まれる。第１の有効成分は，硫酸サルブタモールが好ましい。もっとも，第１の有効成分は，サルブタモール，サルブタモールの薬学的に許容される塩，及びサルブタモールの薬学的に許容される溶媒和物の混合物であってもよい。吸入用パウダーに含まれる第１の有効成分の粒子径は，例えば，０．１μｍ以上１０μｍ以下であり，０．５μｍ以上５μｍ以下でもよく，１μｍ以上４μｍ以下でもよい。第１の工程の原料となる第２の有効成分の粒子径は，例えば，０．１μｍ以上２０μｍ以下であり，１μｍ以上１０μｍ以下でもよく，２μｍ以上４μｍ以下でもよい。   The first active ingredient is salbutamol, a pharmaceutically acceptable salt of salbutamol, or a pharmaceutically acceptable solvate of salbutamol. An example of a pharmaceutically acceptable salt of salbutamol is salbutamol sulfate. An example of a solvate is a hydrate. Hydrate also includes drugs that absorb water from the atmosphere and add water. The first active ingredient is preferably salbutamol sulfate. However, the first active ingredient may be a mixture of salbutamol, a pharmaceutically acceptable salt of salbutamol, and a pharmaceutically acceptable solvate of salbutamol. The particle diameter of the first active ingredient contained in the inhalable powder is, for example, from 0.1 μm to 10 μm, from 0.5 μm to 5 μm, or from 1 μm to 4 μm. The particle diameter of the second active ingredient used as the raw material for the first step is, for example, 0.1 μm or more and 20 μm or less, 1 μm or more and 10 μm or less, or 2 μm or more and 4 μm or less.

第１の有効成分の含有量は，第１の有効成分が有効量含まれればよい。第１の有効成分の含有量の例は，吸入用パウダーの０．０１重量％以上１０重量％以下であり，０．１重量％以上５重量％以下でもよい。臭化チオトロピウム又は臭化チオトロピウム水和物は，例えば，１日あたり１μｇ以上１ｇ以下，又は１０μｇ以上１００ミリグラム以下投与されればよい。   The content of the first active ingredient may be an effective amount of the first active ingredient. An example of the content of the first active ingredient is 0.01% by weight or more and 10% by weight or less, and may be 0.1% by weight or more and 5% by weight or less of the powder for inhalation. Tiotropium bromide or tiotropium bromide hydrate may be administered, for example, at 1 μg or more and 1 g or less, or 10 μg or more and 100 mg or less per day.

第２の有効成分は，乾燥粉末吸入器により投与される有効成分である。第２の有効成分は，例えば，喘息，気管支炎，慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)，気腫及び鼻炎を含む呼吸器疾患の治療剤，又は鎮痛剤及びホルモンを含む。第２の有効成分の例は，ステロイド，β２−アゴニスト，及び抗コリン化合物である。第２の有効成分は，β２−アゴニスト，又は抗コリン化合物が好ましい。第２の有効成分の例は，フマル酸ホルモテロールである。β２−アゴニストの例は，サルメテロール，フォルモテロール，バンブテロール，カルモテロール，インダカテロール，３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド，及び３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドである。抗コリン化合物の例は，イプラトロピウム，チオトロピウム，オキシトロピウム，トルテロジン，アクリジニウム，及びグリコピロニウムである。これらの剤は，薬学的に許容される塩でもよいし，薬学的に許容される溶媒和物であってもよいし，薬学的に許容される誘導体であってもよい。薬学的に許容される塩の例は酸塩及びハロゲン化物（例えば，塩化物，臭化物，及びフッ化物）である。 The second active ingredient is an active ingredient administered by a dry powder inhaler. The second active ingredient includes, for example, therapeutic agents for respiratory diseases including asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), emphysema and rhinitis, or analgesics and hormones. Examples of the second active ingredient are steroids, β 2 -agonists, and anticholinergic compounds. The second active ingredient is preferably a β 2 -agonist or an anticholine compound. An example of the second active ingredient is formoterol fumarate. Examples of β 2 -agonists are salmeterol, formoterol, bambuterol, carmoterol, indacaterol, 3- (4-{[6-({(2R) -2- [3- (formylamino) -4-hydroxyphenyl] ] -2-hydroxyethyl} amino) hexyl] oxy} -butyl) -benzenesulfonamide, and 3- (4-{[6-({(2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (Hydroxy-methyl) phenyl] ethyl} amino) -hexyl] oxy} butyl) benzenesulfonamide. Examples of anticholinergic compounds are ipratropium, tiotropium, oxitropium, tolterodine, acridinium, and glycopyrronium. These agents may be pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates, or pharmaceutically acceptable derivatives. Examples of pharmaceutically acceptable salts are acid salts and halides (eg, chloride, bromide, and fluoride).

吸入用パウダーに含まれる第２の有効成分の粒子径は，例えば，０．１μｍ以上１０μｍ以下であり，０．５μｍ以上５μｍ以下でもよく，１μｍ以上４μｍ以下でもよい。第１の工程の原料となる第２の有効成分の粒子径は，例えば，０．１μｍ以上２０μｍ以下であり，１μｍ以上１０μｍ以下でもよく，２μｍ以上４μｍ以下でもよい。   The particle diameter of the second active ingredient contained in the powder for inhalation is, for example, from 0.1 μm to 10 μm, from 0.5 μm to 5 μm, and from 1 μm to 4 μm. The particle diameter of the second active ingredient used as the raw material for the first step is, for example, 0.1 μm or more and 20 μm or less, 1 μm or more and 10 μm or less, or 2 μm or more and 4 μm or less.

第１の有効成分の含有量は，第１の有効成分が有効量含まれればよい。第１の有効成分の含有量の例は，吸入用パウダーの０．０１重量％以上１０重量％以下であり，０．１重量％以上５重量％以下でもよい。   The content of the first active ingredient may be an effective amount of the first active ingredient. An example of the content of the first active ingredient is 0.01% by weight or more and 10% by weight or less, and may be 0.1% by weight or more and 5% by weight or less of the powder for inhalation.

担体の例は，糖類，糖アルコール，糖類及び糖アルコールの混合物，これらの薬学的に許容される塩，これらの薬学的に許容される溶媒和物，及びこれらの薬学的に許容される誘導体である。糖類の例は，グルコース，ガラクトース，Ｄ−マンノース，アラビノース，ソルボース，ラクトース（乳糖），マルトース，スクロース及びトレハロースである。糖アルコール類の例はマンニトール，マルチトール，キシリトール，ソルビトール，ミオイノシトールおよびエリスリトールである。糖類は，上記のとおり，単糖類，二糖類，及び多糖類のいずれでもよい。担体の好ましい例は，乳糖である。   Examples of carriers are sugars, sugar alcohols, mixtures of sugars and sugar alcohols, their pharmaceutically acceptable salts, their pharmaceutically acceptable solvates, and their pharmaceutically acceptable derivatives. is there. Examples of sugars are glucose, galactose, D-mannose, arabinose, sorbose, lactose (lactose), maltose, sucrose and trehalose. Examples of sugar alcohols are mannitol, maltitol, xylitol, sorbitol, myo-inositol and erythritol. As described above, the saccharide may be any of monosaccharides, disaccharides, and polysaccharides. A preferred example of the carrier is lactose.

吸入用パウダーに含まれる担体の粒子径は，例えば，１０μｍ以上２００μｍ以下であり，５０μｍ以上１５０μｍ以下でもよく，６０μｍ以上１００μｍ以下でもよいし，６５μｍ以上９０μ以下でもよい。第１の工程における原料としての担体の粒子径は，例えば，１５μｍ以上３００μｍ以下である。   The particle size of the carrier contained in the powder for inhalation is, for example, from 10 μm to 200 μm, from 50 μm to 150 μm, from 60 μm to 100 μm, and from 65 μm to 90 μm. The particle diameter of the carrier as a raw material in the first step is, for example, 15 μm or more and 300 μm or less.

吸入用パウダーに含まれる担体の量は，吸入用パウダーの５０重量％以上９９重量％以下であり，６０重量％以上９９重量％以下でもよいし，８０重量％以上９５重量％以下でもよい。   The amount of the carrier contained in the inhalable powder is from 50% to 99% by weight of the inhalable powder, from 60% to 99% by weight, or from 80% to 95% by weight.

粉砕媒体は，粉砕装置に用いられる公知の媒体を適宜用いることができる。粉砕媒体の例は，ビーズである。ビーズの種類，形状及び大きさは適宜調整すればよい。粉砕媒体は，いずれかの工程の後に取り除かれてもよい。ビーズを取り除くためには，ビーズより目の細かい篩を用いて篩過すればよい。   As the pulverizing medium, a known medium used in a pulverizing apparatus can be appropriately used. An example of a grinding media is beads. The type, shape, and size of the beads may be adjusted as appropriate. The grinding media may be removed after any step. In order to remove the beads, sieving may be performed using a finer sieve than the beads.

攪拌装置は，攪拌対象となる成分と粉砕媒体とを収容し，攪拌・混合する装置である。攪拌装置は公知なので，公知の攪拌装置を適宜用いることができる。攪拌装置の好ましい例は，せん断力を生じない攪拌装置である。そのような攪拌装置の例は，タンブルブレンダーである（例えば特開２００９−２１５３１０号公報を参照）。具体的な攪拌装置の例は，３次元混合機(ＴＵＲＢＵＬＡ ＭＩＸＥＲ)である。混合機の例は，特開２００９−２７９５５８号に開示された，粉体材料を混合機に搬送する搬送路途中に，分級機が備えられたものである。攪拌装置及び分級装置は，例えば上記した特許文献に開示されたものを適宜用いることができる。本明細書における攪拌及び混合には，振盪により複数の成分を混合するものも含まれる。   The stirrer is a device that contains a component to be stirred and a pulverization medium, and stirs and mixes them. Since the stirrer is known, a known stirrer can be used as appropriate. A preferable example of the stirring device is a stirring device that does not generate a shearing force. An example of such a stirrer is a tumble blender (see, for example, JP 2009-215310 A). A specific example of the stirring device is a three-dimensional mixer (TURBULA MIXER). An example of a mixer is one in which a classifier is provided in the middle of a conveyance path for conveying a powder material to the mixer, as disclosed in JP-A-2009-279558. As the stirring device and the classification device, for example, those disclosed in the above-mentioned patent documents can be used as appropriate. The stirring and mixing in the present specification includes those in which a plurality of components are mixed by shaking.

第１の混合工程は，例えば，混合容器に第１の有効成分及び担体を含む原料とビーズなどの粉砕媒体を収容する。振盪時間は，例えば，１０秒以上１０分以下である。攪拌速度の例は，５ｒｐｍ以上５００ｒｐｍ以下であり，５ｒｐｍ以上２００ｒｐｍ以下でもよいし，２０ｒｐｍ以上１００ｒｐｍ以下でもよいし，３０ｒｐｍ以上８０ｒｐｍ以下でもよい。攪拌時間の例は，３０秒以上６時間以下であり，１分以上６時間以下でもよく，１０分以上２時間以下でもよい。   In the first mixing step, for example, a raw material including the first active ingredient and carrier and a grinding medium such as beads are accommodated in a mixing container. The shaking time is, for example, not less than 10 seconds and not more than 10 minutes. Examples of the stirring speed are 5 rpm to 500 rpm, 5 rpm to 200 rpm, 20 rpm to 100 rpm, or 30 rpm to 80 rpm. Examples of the stirring time are 30 seconds to 6 hours, 1 minute to 6 hours, or 10 minutes to 2 hours.

第２の混合工程は，第１の混合工程で得られた混合物に，微粒粉体を添加し，粉砕媒体の存在下に撹拌混合する工程である。第２の混合工程において，第１の有効成分と異なる第２の有効成分又は第３の有効成分をさらに添加して，攪拌混合を行ってもよい。先に説明したとおり，第２の有効成分は，第１の混合工程において添加されてもよい。さらに，第２の混合工程において，第３又はそれ以降の有効成分が添加されてもよい。なお，第１の混合工程において第２の有効成分が混合されない場合であっても，第２の混合工程において第２の有効成分又は第３の有効成分が混合されても構わない。さらに第２の混合工程において，又は第２の混合工程の後に，第４又はそれ以降の有効成分が添加されて攪拌混合されてもよい。いずれの場合も，最終の混合工程において，混合物と微粒粉体を添加し，粉砕媒体の存在下に撹拌混合することが好ましい。以下では，第２の混合工程で，第３の有効成分及び微粒粉体が添加されたものを例にして説明する。   The second mixing step is a step of adding fine powder to the mixture obtained in the first mixing step and stirring and mixing in the presence of a grinding medium. In the second mixing step, a second active ingredient or a third active ingredient different from the first active ingredient may be further added, and stirring and mixing may be performed. As explained above, the second active ingredient may be added in the first mixing step. Further, in the second mixing step, a third or subsequent active ingredient may be added. Even if the second active ingredient is not mixed in the first mixing step, the second active ingredient or the third active ingredient may be mixed in the second mixing process. Furthermore, in the second mixing step or after the second mixing step, the fourth or subsequent active ingredient may be added and stirred and mixed. In either case, in the final mixing step, it is preferable to add the mixture and the fine powder and to stir and mix in the presence of the grinding medium. Hereinafter, an example in which the third active ingredient and the fine powder are added in the second mixing step will be described.

第３の有効成分は，乾燥粉末吸入器により投与される有効成分である。第３の有効成分は，例えば，喘息，気管支炎，慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)，気腫及び鼻炎を含む呼吸器疾患の治療剤，又は鎮痛剤及びホルモンを含む。第３の有効成分の例は，ステロイド，β２−アゴニスト，及び抗コリン化合物である。第３の有効成分は，ステロイドが好ましく，特にグルココルチコステロイドが好ましい。第３の有効成分は，第２の有効成分に比べて自己凝集性が低いものが好ましい。有効成分の自己凝集性は，参考例又は実施例に示した方法により比較することができる。 The third active ingredient is an active ingredient administered by a dry powder inhaler. The third active ingredient includes, for example, therapeutic agents for respiratory diseases including asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), emphysema and rhinitis, or analgesics and hormones. Examples of the third active ingredient are steroids, β 2 -agonists, and anticholinergic compounds. The third active ingredient is preferably a steroid, and particularly preferably a glucocorticosteroid. The third active ingredient preferably has a lower self-aggregation property than the second active ingredient. The self-aggregation properties of the active ingredients can be compared by the methods shown in the reference examples or examples.

第３の有効成分の例は，ブデソニド，フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルまたはフロ酸エステル)，モメタゾン(例えばフロ酸エステル)，ベクロメタゾン(例えば１７−プロピオン酸エステルまたは１７,２１−ジプロピオン酸エステル)，シクレソニド，トリアムシノロン(例えばアセトニド)，フルニソリド，ゾチカゾン(zoticasone)，フルモキソニド(flumoxonide)，ロフレポニド，ロテプレドノール，エチプレドノール(etiprednol)(例えばジクロロアセテート)，ブチキソコート(例えばプロピオン酸エステル)，プレドニゾロン，プレドニゾン，チプレダン(tipredane)，６α,９α−ジフルオロ−１７α−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル，６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸類−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル)エステル，及び６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−[(４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル)オキシ]−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸類−フルオロメチルエステルである。第３の有効成分の好ましい例は，プロピオン酸フルチカゾンである。   Examples of third active ingredients are budesonide, fluticasone (eg propionate or furoate), mometasone (eg furoate), beclomethasone (eg 17-propionate or 17,21-dipropionate), Ciclesonide, triamcinolone (eg acetonide), flunisolide, zoticasone, flumoxonide, rofleponide, loteprednol, etiprednol (eg dichloroacetate), butixoate (eg propionone ane), prednisolone predendronone , 6α, 9α-difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl) oxy] -11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androst-1,4-diene-17β-carbothioic acid S-fluo Romethyl ester, 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androst-1,4-diene-17β-carbothioic acid- (2-oxo-tetrahydro-furan- 3S-yl) ester, and 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-17α-[(4-methyl-1,3-thiazole-5-carbonyl) oxy] -3-oxo-androst-1 , 4-diene-17β-carbothioic acid-fluoromethyl ester. A preferred example of the third active ingredient is fluticasone propionate.

吸入用パウダーに含まれる第３の有効成分の粒子径は，例えば，０．１μｍ以上１０μｍ以下であり，０．５μｍ以上５μｍ以下でもよく，１μｍ以上４μｍ以下でもよい。第２の工程の原料となる第３の有効成分の粒子径は，例えば，０．１μｍ以上２０μｍ以下であり，１μｍ以上１０μｍ以下でもよく，２μｍ以上４μｍ以下でもよい。   The particle size of the third active ingredient contained in the powder for inhalation is, for example, from 0.1 μm to 10 μm, from 0.5 μm to 5 μm, or from 1 μm to 4 μm. The particle diameter of the third active ingredient used as the raw material for the second step is, for example, from 0.1 μm to 20 μm, from 1 μm to 10 μm, and from 2 μm to 4 μm.

第３の有効成分の含有量は，第３の有効成分が有効量含まれればよい。第３の有効成分の含有量の例は，吸入用パウダーの０．１重量％以上２０重量％以下であり，１重量％以上１０重量％以下でもよい。   The content of the third active ingredient only needs to include the effective amount of the third active ingredient. Examples of the content of the third active ingredient are 0.1% by weight or more and 20% by weight or less of the powder for inhalation, and may be 1% by weight or more and 10% by weight or less.

微粒粉体は，通常有効成分以外の化合物（例えば生理活性が無い又は低いか生理活性が期待されていない化合物又は組成物）からなる粉体である。微粒粉体の例は，糖類，糖アルコール，糖類及び糖アルコールの混合物，これらの薬学的に許容される塩，これらの薬学的に許容される溶媒和物，及びこれらの薬学的に許容される誘導体である。微粒粉体と担体の組成は同一でも異なってもよい。微粒粉体の平均粒径は，担体の平均粒径の１／５０以上１／５以下であることが好ましい。微粒粉体の粒子径は，例えば，０．１μｍ以上１０μｍ以下であり，０．５μｍ以上５μｍ以下でもよく，１μｍ以上４μｍ以下でもよい。第２の工程の原料となる微粒粉体の粒子径は，例えば，０．１μｍ以上２０μｍ以下であり，１μｍ以上１０μｍ以下でもよく，２μｍ以上４μｍ以下でもよい。   The fine powder is usually a powder made of a compound other than the active ingredient (for example, a compound or composition having no or low physiological activity or not expected to have physiological activity). Examples of fine powders are sugars, sugar alcohols, mixtures of sugars and sugar alcohols, their pharmaceutically acceptable salts, their pharmaceutically acceptable solvates, and their pharmaceutically acceptable Is a derivative. The composition of the fine powder and the carrier may be the same or different. The average particle size of the fine powder is preferably from 1/50 to 1/5 of the average particle size of the carrier. The particle diameter of the fine powder is, for example, from 0.1 μm to 10 μm, from 0.5 μm to 5 μm, and from 1 μm to 4 μm. The particle size of the fine powder used as the raw material in the second step is, for example, 0.1 μm or more and 20 μm or less, 1 μm or more and 10 μm or less, or 2 μm or more and 4 μm or less.

第２の工程も第１の工程と同様の装置を用いて，同様の条件の下に行うことができる。   The second step can also be performed under the same conditions using the same apparatus as the first step.

上記の工程を経て製造された吸入用パウダーは，担体粒子表面に第１の有効成分，第２の有効成分，第３の有効成分及び微粒粉体の凝集体が付着した構造や，担体粒子表面に微粒粉体が付着し，その微粒粉体を介して第１の有効成分，第２の有効成分及び第３の有効成分が付着した構造をとる。このため，第１の有効成分，第２の有効成分及び第３の有効成分の分布が極めて一様となり，分散性に極めて優れる。   The powder for inhalation produced through the above process has a structure in which the aggregates of the first active ingredient, the second active ingredient, the third active ingredient and the fine powder adhere to the carrier particle surface, and the carrier particle surface. In this structure, the fine powder adheres to the first active ingredient, the second active ingredient, and the third active ingredient through the fine powder. For this reason, the distribution of the first active ingredient, the second active ingredient, and the third active ingredient becomes extremely uniform, and the dispersibility is extremely excellent.

吸入用パウダーの製造方法は,上記の工程のほか通常の吸入用パウダーの製造方法における公知の工程を適宜含んでもよい。上記２つの工程以外の例は，分級工程，乾燥工程，及び製品化工程である。製品化工程は，得られた吸入用パウダーを乾燥条件下に吸入器等に充填する工程である。吸入器等は，吸入器，吸入器用カートリッジ，ブリスター及びカプセルが含まれる。なお，第１の混合工程（ステップ１０１）と，第２の混合工程（ステップ１０２）との間に，第１の混合工程で得られた混合物を湿潤させた後に乾燥させ，その後に第２の混合工程（ステップ１０２）を行うようにしてもよい。このようにすることで薬剤の放出時間を制御できる。つまり，第１の有効成分が担体により強固に接着するため，第１の有効成分の生体内での放出速度を遅くすることができる。   In addition to the above steps, the method for producing inhalable powder may appropriately include known steps in the ordinary method for producing inhalable powder. Examples other than the above two steps are a classification step, a drying step, and a commercialization step. The commercialization process is a process of filling the obtained powder for inhalation into an inhaler or the like under dry conditions. Inhalers include inhalers, cartridges for inhalers, blisters and capsules. In addition, between the 1st mixing process (step 101) and the 2nd mixing process (step 102), the mixture obtained in the 1st mixing process was wetted and dried, and then the second mixing process was performed. You may make it perform a mixing process (step 102). In this way, the drug release time can be controlled. That is, since the first active ingredient is firmly adhered to the carrier, the release rate of the first active ingredient in the living body can be reduced.

例えば，サルメテロールキシナホ酸塩・フルチカゾンプロピオン酸エステルは，小児喘息，気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療に用いられる配合剤である。日本は「アドエア（登録商標）」(Adoair)，ドイツ以外のＥＵ諸国で「セレタイド」(Seretide)，ドイツで「ヴィアーニ」(Viani)，アメリカで「アドベアー」(Advair)という商品名で販売されている。この配合剤は，サルメテロールキシナホ酸塩を５０μｇ，フルチカゾンプロピオン酸エステルを５０μｇ〜５００μｇ含む。本発明の吸入用パウダーも，例えば，アドエア（登録商標）と同様にして用いることができる。   For example, salmeterol xinafoate / fluticasone propionate is a combination drug used to treat childhood asthma, bronchial asthma, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Japan is sold under the trade name “Adoair”, “Seretide” in the EU countries other than Germany, “Viani” in Germany, and “Advair” in the United States. Yes. This compounding agent contains 50 μg of salmeterol xinafoate and 50 μg to 500 μg of fluticasone propionate. The inhalable powder of the present invention can also be used in the same manner as Adair (registered trademark), for example.

本発明の第２の側面は，硫酸サルブタモールよりも凝集性の高い有効成分をさらに含む吸引用パウダーの製造方法に関する。この硫酸サルブタモールよりも凝集性の高い有効成分を「高凝集性有効成分」とよぶ。この場合，硫酸サルブタモールより「高凝集性有効成分」を先に担体と混合するか，硫酸サルブタモールと「高凝集性有効成分」をともに担体と混合する。このようにすることで，分散性や均一性に優れた吸引用パウダーを得ることができる。   The 2nd side surface of this invention is related with the manufacturing method of the powder for suction which further contains an active ingredient with higher cohesion property than a salbutamol sulfate. This active ingredient having higher cohesiveness than salbutamol sulfate is referred to as “highly cohesive active ingredient”. In this case, the “highly flocculating active ingredient” is mixed with the carrier before the salbutamol sulfate, or both the salbutamol sulfate and the “highly flocculating active ingredient” are mixed with the carrier. By doing in this way, the powder for suction excellent in the dispersibility and the uniformity can be obtained.

本発明の第２の側面の第１の態様は，第１の混合工程が，硫酸サルブタモールよりも凝集性の高い有効成分である高凝集性有効成分をさらに含んだ状態で，粉砕媒体の存在下に撹拌し，第１の有効成分及び高凝集性有効成分を解砕しつつ，担体と混合することで担体，第１の有効成分及び高凝集性有効成分の混合物得る工程である。   In the first embodiment of the second aspect of the present invention, the first mixing step further includes a highly cohesive active ingredient which is an active ingredient having higher cohesiveness than salbutamol sulfate, and in the presence of a grinding medium. And mixing with a carrier while crushing the first active ingredient and the high aggregating active ingredient, and obtaining a mixture of the carrier, the first active ingredient and the high aggregating active ingredient.

本発明の第２の側面の第２の態様は，第１の混合工程が，硫酸サルブタモールよりも凝集性の高い有効成分である高凝集性有効成分と担体を粉砕媒体の存在下に撹拌し，高凝集性有効成分を解砕しつつ，担体と混合することで担体及び高凝集性有効成分の混合物を得る工程である。そして，第２の混合工程において，第１の混合工程で得られた混合物に，第１の有効成分であるサルブタモール，サルブタモールの薬学的に許容される塩，又はサルブタモールの薬学的に許容される溶媒和物と微粒粉体を添加し，粉砕媒体の存在下に撹拌混合する。   According to a second embodiment of the second aspect of the present invention, the first mixing step stirs the highly aggregating active ingredient and the carrier that are more aggregating active ingredients than salbutamol sulfate in the presence of a grinding medium, This is a step of obtaining a mixture of a carrier and a high cohesive active ingredient by crushing the high cohesive active ingredient and mixing with the carrier. In the second mixing step, the mixture obtained in the first mixing step is added to the first active ingredient salbutamol, salbutamol pharmaceutically acceptable salt, or salbutamol pharmaceutically acceptable solvent. Add Japanese and fine powder, and stir and mix in the presence of grinding media.

本発明の第２の側面の第３の態様は，第１の混合工程が，硫酸サルブタモールよりも凝集性の高い有効成分である高凝集性有効成分と担体を粉砕媒体の存在下に撹拌し，高凝集性有効成分を解砕しつつ，担体と混合することで担体及び高凝集性有効成分の混合物を得る工程である。そして，第２の混合工程において，第１の混合工程で得られた混合物に，第１の有効成分であるサルブタモール，サルブタモールの薬学的に許容される塩，又はサルブタモールの薬学的に許容される溶媒和物を添加し，粉砕媒体の存在下に撹拌混合する。その後の第３の混合工程において，前記第２の混合工程で得られた混合物に，微粒粉体を添加し，粉砕媒体の存在下に撹拌混合する。   According to a third embodiment of the second aspect of the present invention, the first mixing step stirs the highly aggregating active ingredient and the carrier that are more aggregating active ingredients than salbutamol sulfate in the presence of a grinding medium, This is a step of obtaining a mixture of a carrier and a high cohesive active ingredient by crushing the high cohesive active ingredient and mixing with the carrier. In the second mixing step, the mixture obtained in the first mixing step is added to the first active ingredient salbutamol, salbutamol pharmaceutically acceptable salt, or salbutamol pharmaceutically acceptable solvent. Add the product and stir and mix in the presence of grinding media. In the subsequent third mixing step, fine powder is added to the mixture obtained in the second mixing step, and the mixture is stirred and mixed in the presence of a grinding medium.

本発明は，本発明の方法により得られた吸引用パウダー又は薬剤を患者である対象に投与することを含む対象の気管支を拡張する方法や，気管閉塞性障害の治療方法をも提供する。   The present invention also provides a method for dilating a subject's bronchus and a method for treating a tracheal obstruction disorder, including administering a suction powder or drug obtained by the method of the present invention to a subject who is a patient.

［参考例１］
混合均一性の確認実験
ＨＰＬＣ（液体高速クロマトグラフィー）として，島津製作所製Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（登録商標）を用いた。検出波長は，２２８ｎｍ，流速は０．８
ｍＬ/ｍｉｎとし，移動相としてＣＨ３ＣＮ:Ｈ２Ｏ = ７:１のものを用い，内部標準としてトランス−スチルベン（ｔｒａｎｓ-ｓｔｉｌｂｅｎｅ） １０ マイクロｇ/ｍｌを用いた。サンプリング溶液は，メタノール：水：ＣＨ３ＣＮ:Ｈ２Ｏ =１０:７:３のものを用いた。カラムとして，東ソー社製ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ-８０Ｔｓ直径４．６
ｍｍ長さ１５０ ｍｍのものを用いた。 [Reference Example 1]
Confirmation Experiment of Mixing Uniformity Prominence (registered trademark) manufactured by Shimadzu Corporation was used as HPLC (liquid high-performance chromatography). Detection wavelength is 228 nm, flow rate is 0.8
mL / min, CH 3 CN: H 2 O = 7: 1 was used as a mobile phase, and trans-stilbene 10 microg / ml was used as an internal standard. The sampling solution used was methanol: water: CH 3 CN: H 2 O = 10: 7: 3. As a column, TSKgel ODS-80Ts diameter 4.6 manufactured by Tosoh Corporation
One with a length of 150 mm was used.

分散性の確認実験（カスケードインパクション解析）
カスケードインパクターとしてティシュエンヴァイラメンタル（Tisch Environmental）社製シリーズ２９０ マープルパーソナルカスケードインパクターを用いた。流量は，２ｌ／分であり，サンプル量はブリスター換算で５〜１０回分であり，定量分析には，先に説明したＨＰＬＣを用いた。 Dispersibility confirmation experiment (cascade impact analysis)
A series 290 Marple personal cascade impactor manufactured by Tisch Environmental was used as the cascade impactor. The flow rate was 2 l / min, the sample amount was 5 to 10 times in terms of blister, and the above-described HPLC was used for quantitative analysis.

自己凝集性確認方法
ふるい目開きの異なる3種類のふるい（60，100，200メッシュ）を順に重ね，底部に容器を装着する。粉体（例えば200メッシュ以下）を最上段（60メッシュ）のふるいに2g供給し，一定時間ふるいを振動させる。
振動時間（T）は次式によって決める。
T＝20＋(1.6−W)/0.016 ［sec］ (2)
ここで，Wは動的みかけ密度と呼ばれ，次式によって計算する。
W＝｛(P−A)C/100｝＋A ［g/cm3］ (3)
振動終了後，上段（60メッシュ）のふるい残量X［g］，中段（100メッシュ）のふるい残量Y［g］，下段（200メッシュ）のふるい残量Z［g］を測定し，次式により自己凝集度Gを算出する。
G＝(X/2＋3Y/10＋Z/10)×100 (4)
このGが高いほど自己凝集性が高いことを示す。 Self-aggregation confirmation method Three types of sieves (60, 100, 200 mesh) with different sieve openings are stacked in order, and a container is attached to the bottom. Supply 2g of powder (for example, 200 mesh or less) to the top (60 mesh) sieve and vibrate the sieve for a certain period of time.
The vibration time (T) is determined by the following equation.
T = 20 + (1.6−W) /0.016 [sec] (2)
Here, W is called dynamic apparent density and is calculated by the following formula.
W = {(P−A) C / 100} + A [g / cm 3 ] (3)
After the vibration is finished, measure the remaining screen amount X [g] for the upper stage (60 mesh), the remaining amount Y [g] for the middle stage (100 mesh), and the remaining amount Z [g] for the lower stage (200 mesh). The self-aggregation degree G is calculated from the equation.
G = (X / 2 + 3Y / 10 + Z / 10) x 100 (4)
It shows that self-aggregation property is so high that this G is high.

担体乳糖及びβ２−刺激剤を混合容器内に添加した。その後，容器内に添加した紛体容積の半分程度の容積分のビーズを容器内に添加した。ビーズの直径は３ｍｍであった。混合容器を１分間振盪した。ターブラー混合機を用いて４６ｒｐｍの回転速度にて３０分間混合を行った。細粒乳糖及びコルチゾール誘導体を混合容器内に添加した。その後，混合容器を１分間振盪した。ターブラー混合機を用いて４６ｒｐｍの回転速度にて１時間混合を行った。その後,ふるい（目開き２５０μｍ）を用いて篩過した。このようにして乾燥粉末組成物を得た。参考例１における成分の重量比は，β２−刺激剤が０．６重量％，コルチゾール誘導体が１．４重量％，担体乳糖が９３重量%及び細粒乳糖が５重量％であった。   Carrier lactose and β2-stimulant were added into the mixing vessel. Thereafter, beads corresponding to about half the volume of the powder added to the container were added to the container. The bead diameter was 3 mm. The mixing vessel was shaken for 1 minute. Mixing was performed for 30 minutes at a rotational speed of 46 rpm using a tumbler mixer. Fine lactose and cortisol derivatives were added into the mixing vessel. The mixing container was then shaken for 1 minute. Mixing was performed for 1 hour at a rotational speed of 46 rpm using a tumbler mixer. Thereafter, it was sieved using a sieve (aperture 250 μm). A dry powder composition was thus obtained. The weight ratio of the components in Reference Example 1 was 0.6% by weight for the β2-stimulant, 1.4% by weight for the cortisol derivative, 93% by weight for the carrier lactose and 5% by weight for the fine lactose.

細粒乳糖の粒径（Ｄ５０）は，５μｍ以下であり，担体乳糖の粒径（Ｄ５０）は，６０μｍであった。β２−刺激剤（キシナホ酸サルメテロール（ＳＸ））はメロディー社製のものであり，粒径（Ｄ５０）が１．５μｍであった。コルチゾール誘導体（プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ））は，シプラ社製のものであり，粒径（Ｄ５０）が２．２μｍであった。   The particle size (D50) of the fine lactose was 5 μm or less, and the particle size (D50) of the carrier lactose was 60 μm. The β2-stimulant (salmeterol xinafoate (SX)) was manufactured by Melody and had a particle size (D50) of 1.5 μm. The cortisol derivative (fluticasone propionate (FP)) was manufactured by Shipra and had a particle size (D50) of 2.2 μm.

[比較例１]
担体乳糖，β２−刺激剤，細粒乳糖及びコルチゾール誘導体を混合容器内に添加した。その後，混合容器を１分間振盪した。ターブラー混合機を用いて４６ｒｐｍの回転速度にて１時間混合を行った。 [Comparative Example 1]
Carrier lactose, β2-stimulant, fine lactose and cortisol derivative were added into the mixing vessel. The mixing container was then shaken for 1 minute. Mixing was performed for 1 hour at a rotational speed of 46 rpm using a tumbler mixer.

[比較例２]
担体乳糖，細粒乳糖を混合・攪拌した後に，β２−刺激剤及びコルチゾール誘導体を混合攪拌した以外は参考例１と同様にして乾燥粉末組成物を得た。 [Comparative Example 2]
A dry powder composition was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that the carrier lactose and fine lactose were mixed and stirred, and then the β2-stimulant and the cortisol derivative were mixed and stirred.

参考例１，比較例１及び比較例２の混合均一性の検証結果は以下のとおりであった。混合均一性の検証は，ＨＰＬＣを用いて行った。   The verification results of the mixing uniformity of Reference Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 were as follows. Verification of mixing uniformity was performed using HPLC.

参考例１： 相対標準偏差 ２．１％
比較例１： 相対標準偏差 １０．５％
比較例２： 相対標準偏差 ８．３％ Reference example 1: Relative standard deviation 2.1%
Comparative Example 1: Relative standard deviation 10.5%
Comparative Example 2: Relative standard deviation 8.3%

上記のとおり，同じ原材料を用いても本発明の製造方法により得られた乾燥粉末組成物は混合均一性について比較例に比べて顕著な効果があった。   As described above, even when the same raw materials were used, the dry powder composition obtained by the production method of the present invention had a remarkable effect on mixing uniformity as compared with the comparative example.

図１は，参考例１により得られた吸入用パウダーのＳＥＭ写真である。図２は，市販されている吸入用パウダーであるアドエア（登録商標）のＳＥＭ写真である。   FIG. 1 is a SEM photograph of the powder for inhalation obtained in Reference Example 1. FIG. 2 is an SEM photograph of Adair (registered trademark), which is a commercially available powder for inhalation.

図１から参考例１により得られた吸入用パウダーは，担体表面全体にわたり微粒粉末の凝集体が付着したり，担体表面に粉末が付着し，さらにその上に粉末が付着している様子がわかる。一方，図２から市販されている吸入用パウダーは，粉末が担体表面の一部に直接付着することがわかる。   From FIG. 1, it can be seen that the powder for inhalation obtained in Reference Example 1 has fine powder aggregates adhered to the entire carrier surface, powder adhered to the carrier surface, and powder further adhered thereto. . On the other hand, it can be seen from FIG. 2 that the commercially available powder for inhalation directly adheres to a part of the carrier surface.

分散性の検討１
［参考例２］
参考例２では，有効成分を変えた場合に，本発明が有効であるか否か検討した。参考例１においてキシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）の替わりにテバＡＰＩ社製フマル酸ホルモテロール（ＦＦ）（粒径（Ｄ５０）が５μｍ以下）を用い，プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）の替わりにテバＡＰＩ社製ブデソニド（粒径（Ｄ５０）が５μｍ以下）を用いた以外は参考例１と同様にして吸入用パウダーを製造した。そして，参考例１の吸入用パウダー及び参考例２の吸入用パウダーの分散性についてカスケードインパクター用いてＦＰＦ（Ｆｉｎｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｆｒａｃｔｉｏｎ）を評価した。 Examination of dispersibility 1
[Reference Example 2]
In Reference Example 2, it was examined whether or not the present invention is effective when the active ingredient is changed. In Reference Example 1, instead of salmeterol xinafoate (SX), formoterol fumarate (FF) (particle size (D50) of 5 μm or less) manufactured by Teva API was used, and budesonide manufactured by Teva API was used instead of fluticasone propionate (FP). An inhalable powder was produced in the same manner as in Reference Example 1 except that (particle diameter (D50) was 5 μm or less) was used. And the FPF (Fine Particle Fraction) was evaluated using the cascade impactor about the dispersibility of the inhalation powder of Reference Example 1 and the inhalation powder of Reference Example 2.

参考例１の吸入用パウダーは，ＦＰが１３．９％，ＳＸが１２．４％のＦＰＦを示した。参考例２の吸入用パウダーは，ＢＤが２１．０％，ＦＦが１４．８％のＦＰＦを示した。すなわち，本発明の方法は，様々な有効成分について有効であることが示された。   The inhalable powder of Reference Example 1 showed an FPF of 13.9% FP and 12.4% SX. The inhalable powder of Reference Example 2 showed an FPF with a BD of 21.0% and an FF of 14.8%. That is, it was shown that the method of the present invention is effective for various active ingredients.

［参考例３］
分散性に対する賦形剤物性の影響
参考例３−１．参考例１において，担体乳糖に替えてロケット社製マンニトール（粒径（Ｄ５０）が６０μｍ）を用い，細粒乳糖に替えてロケット社製マンニトール（粒径（Ｄ５０）が５μｍ以下）を用いた以外は参考例１と同様にして吸入用パウダーを製造した。 [Reference Example 3]
Influence of excipient physical properties on dispersibility Reference Example 3-1. In Reference Example 1, except that rocket mannitol (particle size (D50) is 60 μm) was used instead of carrier lactose, and rocket mannitol (particle size (D50) was 5 μm or less) was used instead of fine lactose. Produced a powder for inhalation in the same manner as in Reference Example 1.

参考例３−２．参考例１において，担体乳糖に替えて旭化成社製トレハロース（粒径（Ｄ５０）が６０μｍ）を用い，細粒乳糖に替えて旭化成社製トレハロース（粒径（Ｄ５０）が５μｍ以下）を用いた以外は参考例１と同様にして吸入用パウダーを製造した。参考例３−１の吸入用パウダー及び参考例３−２の吸入用パウダーの分散性についてカスケードインパクターを用いてＦＰＦ（Ｆｉｎｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｆｒａｃｔｉｏｎ）を評価した。   Reference Example 3-2. In Reference Example 1, Asahi Kasei trehalose (particle size (D50) 60 μm) was used instead of carrier lactose, and Asahi Kasei trehalose (particle size (D50) 5 μm or less) was used instead of fine lactose Produced a powder for inhalation in the same manner as in Reference Example 1. About the dispersibility of the inhalation powder of Reference Example 3-1, and the inhalation powder of Reference Example 3-2, FPF (Fine Particle Fraction) was evaluated using a cascade impactor.

参考例３−１の吸入用パウダーは，ＦＰが１４．７％，ＳＸが１４．５％のＦＰＦを示した。参考例３−２の吸入用パウダーは，ＦＰが１１．５％，ＳＸが１１．４％のＦＰＦを示した。これにより，糖や糖アルコールを担体又は微粒粉体として用いた場合に，本発明が有効に機能することが示された。   The inhalable powder of Reference Example 3-1 showed an FPF of 14.7% FP and 14.5% SX. The inhalable powder of Reference Example 3-2 showed an FPF of 11.5% FP and 11.4% SX. Thus, it was shown that the present invention functions effectively when sugar or sugar alcohol is used as a carrier or fine powder.

［参考例４］
分散性に対する微粒粉体の影響
参考例４−１．参考例１において，細粒乳糖に替えてロケット社製マンニトール（粒径（Ｄ５０）が５μｍ以下）を用いた以外は参考例１と同様にして吸入用パウダーを製造した。 [Reference Example 4]
Influence of fine powder on dispersibility Reference Example 4-1. In Reference Example 1, powder for inhalation was produced in the same manner as in Reference Example 1 except that mannitol (particle size (D50) of 5 μm or less) manufactured by Rocket Corporation was used instead of fine lactose.

参考例４−２．参考例１において，細粒乳糖に替えて旭化成社製トレハロース（粒径（Ｄ５０）が５μｍ以下）を用いた以外は参考例１と同様にして吸入用パウダーを製造した。   Reference example 4-2. A powder for inhalation was produced in the same manner as in Reference Example 1 except that trehalose manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd. (particle size (D50) is 5 μm or less) was used instead of fine lactose in Reference Example 1.

［比較例３］参考例１において，細粒乳糖を用いなかった以外は参考例１と同様にして吸入用パウダーを製造した。参考例４−１，４−２及び比較例３の吸入用パウダーの分散性についてカスケードインパクターを用いてＦＰＦ（Ｆｉｎｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｆｒａｃｔｉｏｎ）を評価した   [Comparative Example 3] An inhalable powder was produced in the same manner as in Reference Example 1 except that fine lactose was not used in Reference Example 1. About the dispersibility of the powder for inhalation of Reference Examples 4-1, 4-2 and Comparative Example 3, FPF (Fine Particle Fraction) was evaluated using a cascade impactor.

参考例４−１の吸入用パウダーは，ＦＰが１６．０％，ＳＸが１６．８％のＦＰＦを示した。参考例４−２の吸入用パウダーは，ＦＰが１２．５％，ＳＸが１２．８％のＦＰＦを示した。比較例３の吸入用パウダーは，ＦＰが４．２％，ＳＸが５．３％のＦＰＦを示した。これにより，担体と微粒粉体とが同じ物質でなくても，本発明が有効に機能することが示された。一方，第２の混合工程において，微粒粉体を加えない場合に，分散性が著しく低下することが示された。   The inhalable powder of Reference Example 4-1 showed an FPF of 16.0% FP and 16.8% SX. The inhalable powder of Reference Example 4-2 showed an FPF of 12.5% FP and 12.8% SX. The powder for inhalation of Comparative Example 3 showed an FPF with 4.2% FP and 5.3% SX. Thus, it was shown that the present invention functions effectively even if the carrier and the fine powder are not the same substance. On the other hand, in the second mixing step, it was shown that the dispersibility is significantly reduced when no fine powder is added.

担体(乳糖，Ｄ−マンニトール，エリスリトール又はトレハロース)及びβ２−刺激剤（硫酸サルブタモール：ＳＳ）を混合容器内に添加した。その後，容器内に添加した紛体容積の半分程度の容積分のビーズを容器内に添加した。ビーズの直径は３ｍｍであった。混合容器を１分間振盪した。ターブラー混合機を用いて４６ｒｐｍの回転速度にて５分間混合を行った。細粒(乳糖，Ｄ−マンニトール，エリスリトール又はトレハロース)及びコルチゾール誘導体を混合容器内に添加した。その後，混合容器を１分間振盪した。ターブラー混合機を用いて４６ｒｐｍの回転速度にて３０分混合を行った。その後,ふるい（目開き２５０μｍ）を用いて篩過した。このようにして乾燥粉末組成物を得た。実施例１における成分の重量比は，β２−刺激剤が０．７４重量％，担体が９２．７０重量%及び細粒が６．５６重量％であった。   Carrier (lactose, D-mannitol, erythritol or trehalose) and β2-stimulant (salbutamol sulfate: SS) were added into the mixing vessel. Thereafter, beads corresponding to about half the volume of the powder added to the container were added to the container. The bead diameter was 3 mm. The mixing vessel was shaken for 1 minute. Mixing was performed for 5 minutes at a rotational speed of 46 rpm using a tumbler mixer. Fine granules (lactose, D-mannitol, erythritol or trehalose) and cortisol derivatives were added into the mixing vessel. The mixing container was then shaken for 1 minute. Mixing was performed for 30 minutes at a rotational speed of 46 rpm using a tumbler mixer. Thereafter, it was sieved using a sieve (aperture 250 μm). A dry powder composition was thus obtained. The weight ratio of the components in Example 1 was 0.74% by weight for β2-stimulant, 92.70% by weight for the carrier and 6.56% by weight for the fine granules.

［比較例４］
攪拌を行わない以外は実施例１と同様にして吸入用パウダーを調整した。 [Comparative Example 4]
An inhalable powder was prepared in the same manner as in Example 1 except that stirring was not performed.

細粒の粒径（Ｄ５０）は，いずれの組成のものも５μｍ以下であり，担体の粒径（Ｄ５０）は，いずれの組成のものも６０μｍであった。β２−刺激剤（硫酸サルブタモール）はメロディー製のものであり，粒径（Ｄ５０）が２．２μｍ以下であった。   The particle size (D50) of the fine particles was 5 μm or less for any composition, and the particle size (D50) of the carrier was 60 μm for any composition. The β2-stimulant (salbutamol sulfate) was made by Melody and had a particle size (D50) of 2.2 μm or less.

混合均一性の確認実験
実施例１における混合均一性を以下のようにして行った。ＨＰＬＣ（液体高速クロマトグラフィー）として，島津製作所製Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（登録商標）を用いた。検出波長は，２３５ｎｍ，流速は０．８ｍＬ/ｍｉｎとし，移動相としてＣＨ３ＣＮ:Ｈ２Ｏ = ７:１のものを用い，内部標準としてトランス−スチルベン（ｔｒａｎｓ-ｓｔｉｌｂｅｎｅ）１０マイクロｇ/ｍｌを用いた。サンプリング溶液は，メタノール：水：ＣＨ３ＣＮ:Ｈ２Ｏ=１０:７:３のものを用いた。カラムとして，東ソー社製ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ-８０Ｔｓ直径４．６ｍｍ長さ１５０ｍｍのものを用いた。 Confirmation experiment of mixing uniformity The mixing uniformity in Example 1 was performed as follows. Shimadzu Prominence (registered trademark) was used as HPLC (liquid high-performance chromatography). The detection wavelength is 235 nm, the flow rate is 0.8 mL / min, the mobile phase is CH 3 CN: H 2 O = 7: 1, and the internal standard is trans-stilbene 10 microg / ml. Was used. The sampling solution used was methanol: water: CH 3 CN: H 2 O = 10: 7: 3. As the column, TSKgel ODS-80Ts manufactured by Tosoh Corporation having a diameter of 4.6 mm and a length of 150 mm was used.

実施例１における混合均一性（％ＲＳＤ：相対標準偏差）を表１に示す。   Table 1 shows the mixing uniformity (% RSD: relative standard deviation) in Example 1.

［表１］
乳糖：２．８
マンニトール：２．６
エリスリトール：２．９
トレハロース：３．１ [Table 1]
Lactose: 2.8
Mannitol: 2.6
Erythritol: 2.9
Trehalose: 3.1

比較例４における混合均一性（％ＲＳＤ：相対標準偏差）を表２に示す。   Table 2 shows the mixing uniformity (% RSD: relative standard deviation) in Comparative Example 4.

［表２］
乳糖：８．５
マンニトール：７．７
エリスリトール：８．８
トレハロース：１０．１ [Table 2]
Lactose: 8.5
Mannitol: 7.7
Erythritol: 8.8
Trehalose: 10.1

表１及び表２を比べると，いずれの組成の担体及び細粒を用いた場合であっても攪拌により混合均一性が著しく高まること（すなわち％ＲＤＳの値が小さくなること）がわかる。これは，本発明の工程を採用することで混合均一性が著しく高まることを示している。   When Table 1 and Table 2 are compared, it can be seen that the mixing uniformity is remarkably increased by stirring (that is, the value of% RDS is reduced) even when the carrier and fine particles of any composition are used. This shows that the mixing uniformity is remarkably increased by employing the process of the present invention.

分散性の確認実験（カスケードインパクション解析）
カスケードインパクターとしてティシュエンヴァイラメンタル（Tisch Environmental）社製シリーズ２９０ マープルパーソナルカスケードインパクターを用いた。流量は，２ｌ／分であり，サンプル量はブリスター換算で１０回分とし，定量分析には，先に説明したＨＰＬＣを用いた。 Dispersibility confirmation experiment (cascade impact analysis)
A series 290 Marple personal cascade impactor manufactured by Tisch Environmental was used as the cascade impactor. The flow rate was 2 l / min, the sample amount was 10 times in terms of blister, and the above-described HPLC was used for quantitative analysis.

実施例１における分散性を表３に示す。   The dispersibility in Example 1 is shown in Table 3.

［表３］
乳糖：２０．５
マンニトール：１６．４
エリスリトール：１５．６
トレハロース：２４．６ [Table 3]
Lactose: 20.5
Mannitol: 16.4
Erythritol: 15.6
Trehalose: 24.6

［参考例５］
担体(乳糖，Ｄ−マンニトール，エリスリトール又はトレハロース)及びマクロライド（ステアリン酸エリストマイシン）を混合容器内に添加した。その後，容器内に添加した紛体容積の半分程度の容積分のビーズを容器内に添加した。ビーズの直径は３ｍｍであった。混合容器を１分間振盪した。ターブラー混合機を用いて４６ｒｐｍの回転速度にて５分間混合を行った。細粒(乳糖，Ｄ−マンニトール，エリスリトール又はトレハロース)及びコルチゾール誘導体を混合容器内に添加した。その後，混合容器を１分間振盪した。ターブラー混合機を用いて４６ｒｐｍの回転速度にて３０分混合を行った。その後,ふるい（目開き２５０μｍ）を用いて篩過した。このようにして乾燥粉末組成物を得た。参考例５における成分の重量比は，マクロライド（ステアリン酸エリストマイシン）が０．７４重量％，担体が９２．７０重量%及び細粒が６．５６重量％であった。 [Reference Example 5]
Carrier (lactose, D-mannitol, erythritol or trehalose) and macrolide (erythromycin stearate) were added into the mixing vessel. Thereafter, beads corresponding to about half the volume of the powder added to the container were added to the container. The bead diameter was 3 mm. The mixing vessel was shaken for 1 minute. Mixing was performed for 5 minutes at a rotational speed of 46 rpm using a tumbler mixer. Fine granules (lactose, D-mannitol, erythritol or trehalose) and cortisol derivatives were added into the mixing vessel. The mixing container was then shaken for 1 minute. Mixing was performed for 30 minutes at a rotational speed of 46 rpm using a tumbler mixer. Thereafter, it was sieved using a sieve (aperture 250 μm). A dry powder composition was thus obtained. The weight ratio of the components in Reference Example 5 was 0.74% by weight for macrolide (erythromycin stearate), 92.70% by weight for the carrier and 6.56% by weight for the fine granules.

［比較例５］
攪拌を行わない以外は参考例５と同様にして吸入用パウダーを調整した。 [Comparative Example 5]
A powder for inhalation was prepared in the same manner as in Reference Example 5 except that stirring was not performed.

細粒の粒径（Ｄ５０）は，いずれの組成のものも５μｍ以下であり，担体の粒径（Ｄ５０）は，いずれの組成のものも６０μｍであった。β２−刺激剤（硫酸サルブタモールはメロディー製のものであり，粒径（Ｄ５０）が２．２μｍ以下であった。   The particle size (D50) of the fine particles was 5 μm or less for any composition, and the particle size (D50) of the carrier was 60 μm for any composition. β2-stimulant (salbutamol sulfate was manufactured by Melody and had a particle size (D50) of 2.2 μm or less.

混合均一性の確認実験
参考例５における混合均一性を以下のようにして行った。ＨＰＬＣ（液体高速クロマトグラフィー）として，島津製作所製Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（登録商標）を用いた。検出波長は，２３５ｎｍ，流速は０．８ｍＬ/ｍｉｎとし，移動相としてＣＨ３ＣＮ:Ｈ２Ｏ = ７:１のものを用い，内部標準としてトランス−スチルベン（ｔｒａｎｓ-ｓｔｉｌｂｅｎｅ）１０マイクロｇ/ｍｌを用いた。サンプリング溶液は，メタノール：水：ＣＨ３ＣＮ:Ｈ２Ｏ=１０:７:３のものを用いた。カラムとして，東ソー社製ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ-８０Ｔｓ直径４．６ｍｍ長さ１５０ｍｍのものを用いた。 Confirmation experiment of mixing uniformity The mixing uniformity in Reference Example 5 was performed as follows. Shimadzu Prominence (registered trademark) was used as HPLC (liquid high-performance chromatography). The detection wavelength is 235 nm, the flow rate is 0.8 mL / min, the mobile phase is CH 3 CN: H 2 O = 7: 1, and the internal standard is trans-stilbene 10 microg / ml. Was used. The sampling solution used was methanol: water: CH 3 CN: H 2 O = 10: 7: 3. As the column, TSKgel ODS-80Ts manufactured by Tosoh Corporation having a diameter of 4.6 mm and a length of 150 mm was used.

参考例５における混合均一性（％ＲＳＤ：相対標準偏差）を表４に示す。   Table 4 shows the mixing uniformity (% RSD: relative standard deviation) in Reference Example 5.

［表４］
乳糖：２．８
マンニトール：３．０
エリスリトール：３．２
トレハロース：２．９ [Table 4]
Lactose: 2.8
Mannitol: 3.0
Erythritol: 3.2
Trehalose: 2.9

比較例５における混合均一性（％ＲＳＤ：相対標準偏差）を表５に示す。   Table 5 shows the mixing uniformity (% RSD: relative standard deviation) in Comparative Example 5.

［表５］
乳糖：７．３
マンニトール：７．０
エリスリトール：７．４
トレハロース：８．１ [Table 5]
Lactose: 7.3
Mannitol: 7.0
Erythritol: 7.4
Trehalose: 8.1

表１及び表２を比べると，いずれの組成の担体及び細粒を用いた場合であっても攪拌により混合均一性が著しく高まること（すなわち％ＲＤＳの値が小さくなること）がわかる。これは，本発明の工程を採用することで混合均一性が著しく高まることを示している。   When Table 1 and Table 2 are compared, it can be seen that the mixing uniformity is remarkably increased by stirring (that is, the value of% RDS is reduced) even when the carrier and fine particles of any composition are used. This shows that the mixing uniformity is remarkably increased by employing the process of the present invention.

分散性の確認実験（カスケードインパクション解析）
カスケードインパクターとしてティシュエンヴァイラメンタル（Tisch Environmental）社製シリーズ２９０ マープルパーソナルカスケードインパクターを用いた。流量は，２ｌ／分であり，サンプル量はブリスター換算で１０回分とし，定量分析には，先に説明したＨＰＬＣを用いた。 Dispersibility confirmation experiment (cascade impact analysis)
A series 290 Marple personal cascade impactor manufactured by Tisch Environmental was used as the cascade impactor. The flow rate was 2 l / min, the sample amount was 10 times in terms of blister, and the above-described HPLC was used for quantitative analysis.

参考例５における分散性を表６に示す。   Table 6 shows the dispersibility in Reference Example 5.

［表６］
乳糖：２０．３
マンニトール：２６．４
エリスリトール：２３．８
トレハロース：１９．３ [Table 6]
Lactose: 20.3
Mannitol: 26.4
Erythritol: 23.8
Trehalose: 19.3

［参考例６］
担体(乳糖，Ｄ−マンニトール，エリスリトール又はトレハロース)及びβ２−刺激剤を混合容器内に添加した。その後，容器内に添加した紛体容積の半分程度の容積分のビーズを容器内に添加した。ビーズの直径は３ｍｍであった。混合容器を１分間振盪した。ターブラー混合機を用いて４６ｒｐｍの回転速度にて５分間混合を行った。ムスカリン受容体アンタゴニストである臭化チオトロピウム（又は臭化チオトロピウム水和物）を混合容器内に添加した。混合容器を１分間振盪した。ターブラー混合機を用いて４６ｒｐｍの回転速度にて５分間混合を行った。細粒(乳糖，Ｄ−マンニトール，エリスリトール又はトレハロース)及びコルチゾール誘導体を混合容器内に添加した。その後，混合容器を１分間振盪した。ターブラー混合機を用いて４６ｒｐｍの回転速度にて３０分混合を行った。その後,ふるい（目開き２５０μｍ）を用いて篩過した。このようにして乾燥粉末組成物を得た。参考例６における成分の重量比は，ムスカリン受容体アンタゴニストが０．１３重量％，β２−刺激剤が０．０３重量％，コルチゾール誘導体が１．８５重量％，担体が９２．７０重量%及び細粒が５．２８重量％であった。 [Reference Example 6]
Carrier (lactose, D-mannitol, erythritol or trehalose) and β2-stimulant were added into the mixing vessel. Thereafter, beads corresponding to about half the volume of the powder added to the container were added to the container. The bead diameter was 3 mm. The mixing vessel was shaken for 1 minute. Mixing was performed for 5 minutes at a rotational speed of 46 rpm using a tumbler mixer. The muscarinic receptor antagonist tiotropium bromide (or tiotropium bromide hydrate) was added into the mixing vessel. The mixing vessel was shaken for 1 minute. Mixing was performed for 5 minutes at a rotational speed of 46 rpm using a tumbler mixer. Fine granules (lactose, D-mannitol, erythritol or trehalose) and cortisol derivatives were added into the mixing vessel. The mixing container was then shaken for 1 minute. Mixing was performed for 30 minutes at a rotational speed of 46 rpm using a tumbler mixer. Thereafter, it was sieved using a sieve (aperture 250 μm). A dry powder composition was thus obtained. The weight ratio of the components in Reference Example 6 was 0.13% by weight for the muscarinic receptor antagonist, 0.03% by weight for the β2-stimulant, 1.85% by weight for the cortisol derivative, 92.70% by weight for the carrier, Granules were 5.28% by weight.

［比較例６］
攪拌を行わない以外は参考例６と同様にして吸入用パウダーを調整した。 [Comparative Example 6]
A powder for inhalation was prepared in the same manner as in Reference Example 6 except that stirring was not performed.

細粒の粒径（Ｄ５０）は，いずれの組成のものも５μｍ以下であり，担体の粒径（Ｄ５０）は，いずれの組成のものも６０μｍであった。ムスカリン受容体アンタゴニストである臭化チオトロピウム（又は臭化チオトロピウム水和物）は，ＡＡＲＴＩ社製のものであり，粒径（Ｄ５０）は２．３μｍであった。β２−刺激剤（フマル酸ホルモテロールはテバＡＰＩ社製のものであり，粒径（Ｄ５０）が５μｍ以下であった。コルチゾール誘導体（プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ））は，シプラ社製のものであり，粒径（Ｄ５０）が２．２μｍであった。   The particle size (D50) of the fine particles was 5 μm or less for any composition, and the particle size (D50) of the carrier was 60 μm for any composition. The muscarinic receptor antagonist tiotropium bromide (or tiotropium bromide hydrate) was manufactured by AARTI and had a particle size (D50) of 2.3 μm. β2-stimulant (formoterol fumarate was manufactured by Teva API, and particle size (D50) was 5 μm or less. Cortisol derivative (fluticasone propionate (FP)) was manufactured by Shipra. The particle size (D50) was 2.2 μm.

混合均一性の確認実験
参考例６における混合均一性を以下のようにして行った。ＨＰＬＣ（液体高速クロマトグラフィー）として，島津製作所製Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（登録商標）を用いた。検出波長は，２３５ｎｍ，流速は０．８ｍＬ/ｍｉｎとし，移動相としてＣＨ３ＣＮ:Ｈ２Ｏ = ７:１のものを用い，内部標準としてトランス−スチルベン（ｔｒａｎｓ-ｓｔｉｌｂｅｎｅ）１０マイクロｇ/ｍｌを用いた。サンプリング溶液は，メタノール：水：ＣＨ３ＣＮ:Ｈ２Ｏ=１０:７:３のものを用いた。カラムとして，東ソー社製ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ-８０Ｔｓ直径４．６ｍｍ長さ１５０ｍｍのものを用いた。 Confirmation experiment of mixing uniformity The mixing uniformity in Reference Example 6 was performed as follows. Shimadzu Prominence (registered trademark) was used as HPLC (liquid high-performance chromatography). The detection wavelength is 235 nm, the flow rate is 0.8 mL / min, the mobile phase is CH 3 CN: H 2 O = 7: 1, and the internal standard is trans-stilbene 10 microg / ml. Was used. The sampling solution used was methanol: water: CH 3 CN: H 2 O = 10: 7: 3. As the column, TSKgel ODS-80Ts manufactured by Tosoh Corporation having a diameter of 4.6 mm and a length of 150 mm was used.

参考例６における混合均一性（％ＲＳＤ：相対標準偏差）を表７に示す。   Table 7 shows the mixing uniformity (% RSD: relative standard deviation) in Reference Example 6.

［表７］
ＦＰ ＦＦ ＴＢ
乳糖： ２．４ ２．９ ２．６
マンニトール： １．５ １．２ ２．１
エリスリトール： ２．２ ２．８ １．９
トレハロース： ２．５ ２．９ ２．８
[Table 7]
FP FF TB
Lactose: 2.4 2.9 2.6
Mannitol: 1.5 1.2 2.1
Erythritol: 2.2 2.8 1.9
Trehalose: 2.5 2.9 2.8

比較例６における混合均一性（％ＲＳＤ：相対標準偏差）を表８に示す。   Table 8 shows the mixing uniformity (% RSD: relative standard deviation) in Comparative Example 6.

［表８］
ＦＰ ＦＦ ＴＢ
乳糖： ７．３ ９．４ ８．３
マンニトール： ４．６ ３．５ ８．１
エリスリトール： ６．７ ９．２ ５．７
トレハロース： ７．０ ８．５ ８．１ [Table 8]
FP FF TB
Lactose: 7.3 9.4 8.3
Mannitol: 4.6 3.5 8.1
Erythritol: 6.7 9.2 5.7
Trehalose: 7.0 8.5 8.1

表１及び表２を比べると，いずれの組成の担体及び細粒を用いた場合であっても攪拌により混合均一性が著しく高まること（すなわち％ＲＤＳの値が小さくなること）がわかる。これは，本発明の工程を採用することで混合均一性が著しく高まることを示している。   When Table 1 and Table 2 are compared, it can be seen that the mixing uniformity is remarkably increased by stirring (that is, the value of% RDS is reduced) even when the carrier and fine particles of any composition are used. This shows that the mixing uniformity is remarkably increased by employing the process of the present invention.

分散性の確認実験（カスケードインパクション解析）
カスケードインパクターとしてティシュエンヴァイラメンタル（Tisch Environmental）社製シリーズ２９０ マープルパーソナルカスケードインパクターを用いた。流量は，２ｌ／分であり，サンプル量はブリスター換算で１０回分とし，定量分析には，先に説明したＨＰＬＣを用いた。 Dispersibility confirmation experiment (cascade impact analysis)
A series 290 Marple personal cascade impactor manufactured by Tisch Environmental was used as the cascade impactor. The flow rate was 2 l / min, the sample amount was 10 times in terms of blister, and the above-described HPLC was used for quantitative analysis.

参考例６における分散性を表９に示す。   Table 9 shows the dispersibility in Reference Example 6.

［表９］
ＦＰ ＦＦ ＴＢ
乳糖： １６．８ １９．１ １５．２
マンニトール： １８．７ １３．９ １３．１
エリスリトール： １１．６ ９．２ １０．０
トレハロース： １５．８ １７．６ １４．１ [Table 9]
FP FF TB
Lactose: 16.8 19.1 15.2
Mannitol: 18.7 13.9 13.1
Erythritol: 11.6 9.2 10.0
Trehalose: 15.8 17.6 14.1

［参考例７］
担体(乳糖，Ｄ−マンニトール，エリスリトール又はトレハロース)及びβ２−刺激剤（フマル酸ホルモテロール）を混合容器内に添加した。その後，容器内に添加した紛体容積の半分程度の容積分のビーズを容器内に添加した。ビーズの直径は３ｍｍであった。混合容器を１分間振盪した。ターブラー混合機を用いて４６ｒｐｍの回転速度にて５分間混合を行った。ムスカリン受容体アンタゴニスト（臭化チオトロピウム及び臭化チオトロピウム水和物のいずれか又は両方）を混合容器内に添加した。混合容器を１分間振盪した。ターブラー混合機を用いて４６ｒｐｍの回転速度にて５分間混合を行った。細粒(乳糖，Ｄ−マンニトール，エリスリトール又はトレハロース)及びホスホジエステラーゼ−４阻害剤（ロフルミスラスト）を混合容器内に添加した。その後，混合容器を１分間振盪した。ターブラー混合機を用いて４６ｒｐｍの回転速度にて３０分混合を行った。その後,ふるい（目開き２５０μｍ）を用いて篩過した。このようにして乾燥粉末組成物を得た。実施例１における成分の重量比は，ロフルミスラストが０．７４重量％，β２−刺激剤（フマル酸ホルモテロール）が０．０３重量％，ムスカリン受容体アンタゴニストが０．１３重量％，担体が９２．７０重量%及び細粒が６．４重量％であった。 [Reference Example 7]
Carrier (lactose, D-mannitol, erythritol or trehalose) and β2-stimulant (formoterol fumarate) were added into the mixing vessel. Thereafter, beads corresponding to about half the volume of the powder added to the container were added to the container. The bead diameter was 3 mm. The mixing vessel was shaken for 1 minute. Mixing was performed for 5 minutes at a rotational speed of 46 rpm using a tumbler mixer. A muscarinic receptor antagonist (either or both tiotropium bromide and tiotropium bromide hydrate) was added into the mixing vessel. The mixing vessel was shaken for 1 minute. Mixing was performed for 5 minutes at a rotational speed of 46 rpm using a tumbler mixer. Fine granules (lactose, D-mannitol, erythritol or trehalose) and phosphodiesterase-4 inhibitor (roflumislast) were added into the mixing vessel. The mixing container was then shaken for 1 minute. Mixing was performed for 30 minutes at a rotational speed of 46 rpm using a tumbler mixer. Thereafter, it was sieved using a sieve (aperture 250 μm). A dry powder composition was thus obtained. The weight ratio of the components in Example 1 was as follows: roflumislast 0.74 wt%, β2-stimulant (formoterol fumarate) 0.03% wt, muscarinic receptor antagonist 0.13% wt%, carrier 92 70% by weight and fines 6.4% by weight.

［比較例７］
攪拌を行わない以外は参考例７と同様にして吸入用パウダーを調整した。 [Comparative Example 7]
A powder for inhalation was prepared in the same manner as in Reference Example 7 except that stirring was not performed.

細粒の粒径（Ｄ５０）は，いずれの組成のものも５μｍ以下であり，担体の粒径（Ｄ５０）は，いずれの組成のものも６０μｍであった。ロフルミスラストは，ＡＡＲＴＩ社製のものであり，粒径（Ｄ５０）は５μｍ以下であった。β２−刺激剤（フマル酸ホルモテロールはテバＡＰＩ社製のものであり，粒径（Ｄ５０）が５μｍ以下であった。ムスカリン受容体アンタゴニスト（臭化チオトロピウム又は臭化チオトロピウム水和物（ＴＢ））は，ＡＡＲＴＩ社製のものであり，粒径（Ｄ５０）が２．３μｍであった。   The particle size (D50) of the fine particles was 5 μm or less for any composition, and the particle size (D50) of the carrier was 60 μm for any composition. Roflumislast was manufactured by AARTI and had a particle size (D50) of 5 μm or less. β2-stimulant (formoterol fumarate was made by Teva API, the particle size (D50) was 5 μm or less. Muscarinic receptor antagonist (thiotropium bromide or tiotropium bromide hydrate (TB)) , Manufactured by AARTI, and the particle size (D50) was 2.3 μm.

混合均一性の確認実験
参考例７における混合均一性を以下のようにして行った。ＨＰＬＣ（液体高速クロマトグラフィー）として，島津製作所製Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（登録商標）を用いた。検出波長は，２２８ｎｍ，流速は０．８ｍＬ/ｍｉｎとし，移動相としてＣＨ３ＣＮ:Ｈ２Ｏ = ７:１のものを用い，内部標準としてトランス−スチルベン（ｔｒａｎｓ-ｓｔｉｌｂｅｎｅ）１０マイクロｇ/ｍｌを用いた。サンプリング溶液は，メタノール：水：ＣＨ３ＣＮ:Ｈ２Ｏ=１０:７:３のものを用いた。カラムとして，東ソー社製ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ-８０Ｔｓ直径４．６ｍｍ長さ１５０ｍｍのものを用いた。 Confirmation experiment of mixing uniformity The mixing uniformity in Reference Example 7 was performed as follows. Shimadzu Prominence (registered trademark) was used as HPLC (liquid high-performance chromatography). The detection wavelength is 228 nm, the flow rate is 0.8 mL / min, the mobile phase is CH 3 CN: H 2 O = 7: 1, and the internal standard is trans-stilbene 10 microg / ml. Was used. The sampling solution used was methanol: water: CH 3 CN: H 2 O = 10: 7: 3. As the column, TSKgel ODS-80Ts manufactured by Tosoh Corporation having a diameter of 4.6 mm and a length of 150 mm was used.

参考例７における混合均一性（％ＲＳＤ：相対標準偏差）を表１０に示す。   Table 10 shows the mixing uniformity (% RSD: relative standard deviation) in Reference Example 7.

［表１０］ ＦＦ ＴＢ ＰＤＥ
乳糖： ２．７ ２．４ ２．５
マンニトール： １．５ １．９ ２．１
エリスリトール： ２．６ ２．７ ２．０
トレハロース： ２．６ ２．５ ２．４ [Table 10] FF TB PDE
Lactose: 2.7 2.4 2.5
Mannitol: 1.5 1.9 2.1
Erythritol: 2.6 2.7 2.0
Trehalose: 2.6 2.5 2.4

比較例７における混合均一性（％ＲＳＤ：相対標準偏差）を表１１に示す。   Table 11 shows the mixing uniformity (% RSD: relative standard deviation) in Comparative Example 7.

［表１１］
ＦＦ ＴＢ ＰＤＥ
乳糖： ８．５ ７．３ ８．３
マンニトール： ４．５ ５．５ ７．３
エリスリトール： ８．３ ８．１ ６．４
トレハロース： ８．５ ７．６ ７．３ [Table 11]
FF TB PDE
Lactose: 8.5 7.3 8.3
Mannitol: 4.5 5.5 7.3
Erythritol: 8.3 8.1 6.4
Trehalose: 8.5 7.6 7.3

表１及び表２を比べると，いずれの組成の担体及び細粒を用いた場合であっても攪拌により混合均一性が著しく高まること（すなわち％ＲＤＳの値が小さくなること）がわかる。これは，本発明の工程を採用することで混合均一性が著しく高まることを示している。   When Table 1 and Table 2 are compared, it can be seen that the mixing uniformity is remarkably increased by stirring (that is, the value of% RDS is reduced) even when the carrier and fine particles of any composition are used. This shows that the mixing uniformity is remarkably increased by employing the process of the present invention.

分散性の確認実験（カスケードインパクション解析）
カスケードインパクターとしてティシュエンヴァイラメンタル（Tisch Environmental）社製シリーズ２９０ マープルパーソナルカスケードインパクターを用いた。流量は，２ｌ／分であり，サンプル量はブリスター換算で１０回分とし，定量分析には，先に説明したＨＰＬＣを用いた。 Dispersibility confirmation experiment (cascade impact analysis)
A series 290 Marple personal cascade impactor manufactured by Tisch Environmental was used as the cascade impactor. The flow rate was 2 l / min, the sample amount was 10 times in terms of blister, and the above-described HPLC was used for quantitative analysis.

参考例７における分散性を表１２に示す。   Table 12 shows the dispersibility in Reference Example 7.

［表１２］
ＦＦ ＴＢ ＰＤＥ
乳糖： １７．０ １５．６ １４．０
マンニトール： １２．５ ２０．９ １２．７
エリスリトール： ８．５ １０．２ ８．８
トレハロース： １７．２ １５．０ １２．８ [Table 12]
FF TB PDE
Lactose: 17.0 15.6 14.0
Mannitol: 12.5 20.9 12.7
Erythritol: 8.5 10.2 8.8
Trehalose: 17.2 15.0 12.8

担体及び細粒の径の大きさや重量比，ビーズの大きさ，ビーズの種類，混合時間，混合速度，振盪時間，ふるいの大きさなどの条件を様々に変化させて実験を行ったところ，常識的に考えて適切と思われる範囲では，上記した実施例と同様に良好なパウダーを得ることができた。   Experiments were carried out under various conditions such as the size and weight ratio of the carrier and fine particles, bead size, bead type, mixing time, mixing speed, shaking time, and sieve size. As long as it was considered appropriate, good powder could be obtained in the same manner as in the above examples.

本発明は製薬産業において利用されうる。   The present invention can be utilized in the pharmaceutical industry.

Claims (12)

第１の有効成分であるサルブタモール，サルブタモールの薬学的に許容される塩，又はサルブタモールの薬学的に許容される溶媒和物と担体を粉砕媒体の存在下に撹拌し，第１の有効成分を解砕しつつ，担体と混合することで担体及び第１の有効成分の混合物を得る第１の混合工程と，
第１の混合工程で得られた混合物に，微粒粉体を添加し，粉砕媒体の存在下に撹拌混合する第２の混合工程と，
を含む，
吸入用パウダーの製造方法。 The first active ingredient, salbutamol, a pharmaceutically acceptable salt of salbutamol, or a pharmaceutically acceptable solvate of salbutamol and a carrier is stirred in the presence of a grinding medium to dissolve the first active ingredient. A first mixing step of obtaining a mixture of the carrier and the first active ingredient by crushing and mixing with the carrier;
A second mixing step of adding fine powder to the mixture obtained in the first mixing step and stirring and mixing in the presence of a grinding medium;
including,
Method for producing inhalable powder. 請求項１に記載の吸入用パウダーの製造方法であって，
前記第１の混合工程は，前記第１の有効成分と異なる第２の有効成分をさらに含む,
吸入用パウダーの製造方法。 A method for producing the inhalable powder according to claim 1,
The first mixing step further includes a second active ingredient different from the first active ingredient,
Method for producing inhalable powder. 請求項１に記載の吸入用パウダーの製造方法であって，
前記第２の混合工程は，前記第１の有効成分と異なる第２の有効成分をさらに含む,
吸入用パウダーの製造方法。 A method for producing the inhalable powder according to claim 1,
The second mixing step further includes a second active ingredient different from the first active ingredient;
Method for producing inhalable powder. 請求項２又は３に記載の吸入用パウダーの製造方法であって，
前記第１の有効成分は，前記第２の有効成分に比べて自己凝集性が高い，吸入用パウダーの製造方法。 A method for producing a powder for inhalation according to claim 2 or 3,
The method for producing a powder for inhalation, wherein the first active ingredient is higher in self-aggregation than the second active ingredient. 請求項１に記載の吸入用パウダーの製造方法であって，
前記微粒粉体の平均粒径は，前記担体の平均粒径の１／５０以上１／５以下である，吸入用パウダーの製造方法。 A method for producing the inhalable powder according to claim 1,
The method for producing a powder for inhalation, wherein an average particle diameter of the fine powder is 1/50 or more and 1/5 or less of an average particle diameter of the carrier. 請求項５に記載の吸入用パウダーの製造方法であって，
前記担体及び前記微粒粉体の組成は同一でも異なってもよく，糖類又は糖アルコールである，吸入用パウダーの製造方法。 A method for producing a powder for inhalation according to claim 5,
A method for producing a powder for inhalation, wherein the composition of the carrier and the fine powder may be the same or different and is a saccharide or a sugar alcohol. 請求項１に記載の吸入用パウダーの製造方法であって，
前記粉砕媒体は，ビーズである，吸入用パウダーの製造方法。 A method for producing the inhalable powder according to claim 1,
The method for producing a powder for inhalation, wherein the grinding medium is beads. 前記第１の混合工程は，硫酸サルブタモールよりも凝集性の高い有効成分である高凝集性有効成分をさらに含んだ状態で，粉砕媒体の存在下に撹拌し，第１の有効成分及び高凝集性有効成分を解砕しつつ，担体と混合することで担体，第１の有効成分及び高凝集性有効成分の混合物得る工程である，
吸入用パウダーの製造方法。 In the first mixing step, the first active ingredient and the high cohesiveness are further obtained by stirring in the presence of a grinding medium in a state further containing a high cohesive active ingredient which is an active ingredient having higher cohesiveness than salbutamol sulfate. It is a step of obtaining a mixture of the carrier, the first active ingredient and the highly aggregating active ingredient by mixing with the carrier while crushing the active ingredient.
Method for producing inhalable powder. 硫酸サルブタモールよりも凝集性の高い有効成分である高凝集性有効成分と担体を粉砕媒体の存在下に撹拌し，高凝集性有効成分を解砕しつつ，担体と混合することで担体及び高凝集性有効成分の混合物を得る第１の混合工程と，
第１の混合工程で得られた混合物に，第１の有効成分であるサルブタモール，サルブタモールの薬学的に許容される塩，又はサルブタモールの薬学的に許容される溶媒和物と微粒粉体を添加し，粉砕媒体の存在下に撹拌混合する第２の混合工程と，
を含む，
吸入用パウダーの製造方法。 The carrier and the high agglomeration are mixed by mixing the carrier with high agglomeration active ingredient, which is an active ingredient having higher agglomeration than salbutamol sulfate, in the presence of a grinding medium, and crushing the high agglomeration active ingredient. A first mixing step to obtain a mixture of active ingredients;
Add the first active ingredient salbutamol, salbutamol pharmaceutically acceptable salt, or salbutamol pharmaceutically acceptable solvate and fine powder to the mixture obtained in the first mixing step. A second mixing step of stirring and mixing in the presence of a grinding medium;
including,
Method for producing inhalable powder. 硫酸サルブタモールよりも凝集性の高い有効成分である高凝集性有効成分と担体を粉砕媒体の存在下に撹拌し，高凝集性有効成分を解砕しつつ，担体と混合することで担体及び高凝集性有効成分の混合物を得る第１の混合工程と，
第１の混合工程で得られた混合物に，第１の有効成分であるサルブタモール，サルブタモールの薬学的に許容される塩，又はサルブタモールの薬学的に許容される溶媒和物を添加し，粉砕媒体の存在下に撹拌混合する第２の混合工程と，
前記第２の混合工程で得られた混合物に，微粒粉体を添加し，粉砕媒体の存在下に撹拌混合する第３の混合工程と，
を含む，
吸入用パウダーの製造方法。 The carrier and the high agglomeration are mixed by mixing the carrier with high agglomeration active ingredient, which is an active ingredient having higher agglomeration than salbutamol sulfate, in the presence of a grinding medium, and crushing the high agglomeration active ingredient. A first mixing step to obtain a mixture of active ingredients;
To the mixture obtained in the first mixing step, the first active ingredient salbutamol, a pharmaceutically acceptable salt of salbutamol, or a pharmaceutically acceptable solvate of salbutamol is added, and A second mixing step of stirring and mixing in the presence;
A third mixing step of adding fine powder to the mixture obtained in the second mixing step and stirring and mixing in the presence of a grinding medium;
including,
Method for producing inhalable powder. 請求項１，９又は１０に記載の吸入用パウダーの製造方法を用いた気管支拡張剤の製造方法。   A method for producing a bronchodilator using the method for producing an inhalable powder according to claim 1, 9 or 10. 請求項１，９又は１０に記載の吸入用パウダーの製造方法を用いた気管閉塞性障害治療剤の製造方法。
A method for producing a therapeutic agent for tracheal obstruction disorder using the method for producing a powder for inhalation according to claim 1, 9 or 10.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101422436A (en) * 2007-10-31 2009-05-06 江苏正大天晴药业股份有限公司 Dry powder composite for suction

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