JP2014094886A - Gpr119 agonist - Google Patents
Gpr119 agonist Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014094886A JP2014094886A JP2011041386A JP2011041386A JP2014094886A JP 2014094886 A JP2014094886 A JP 2014094886A JP 2011041386 A JP2011041386 A JP 2011041386A JP 2011041386 A JP2011041386 A JP 2011041386A JP 2014094886 A JP2014094886 A JP 2014094886A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluoro
- ylmethyl
- pyridin
- piperidin
- tetrazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 *C(CN(CC1)C(O*)=O)C1c1cnc(C[n](cc2)c3c2*=*=CCC3)c(*)c1 Chemical compound *C(CN(CC1)C(O*)=O)C1c1cnc(C[n](cc2)c3c2*=*=CCC3)c(*)c1 0.000 description 1
- BWQLTCNUSJZUFN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1N(C)Cc(cc1)cnc1-c(cc1)ccc1S(C)(=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1N(C)Cc(cc1)cnc1-c(cc1)ccc1S(C)(=O)=O)=O BWQLTCNUSJZUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
本発明はＧＰＲ１１９作動薬に関する。 The present invention relates to GPR119 agonists.
生活習慣病の一つである糖尿病は、世界中でその患者数は増加傾向にある。糖尿病の治療方法としては、食事療法、運動療法そして薬物療法（インスリン注射剤、経口糖尿病薬）に分けられる。経口糖尿病薬としては、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース、ボグリボース）、インスリン抵抗性改善剤（塩酸ピオグリタゾン）、ビグアナイド系製剤（塩酸メトホルミン）、スルフォニル尿素系製剤（グリベンクラミド、グリメピリド）、速効型インスリン分泌促進剤（ミチグリニドカルシウム水和物）等が市販されている。
さらに最近では、インスリンの分泌を増強させるインクレチン（ｉｎｃｒｅｔｉｎ）製剤（エクセナチド）やＤＰＰ ＩＶ阻害剤（シタグリプチン）が開発、販売されており、またＳＧＬＴ阻害剤に関する開発も進められている。
ところで、ＧＰＲ１１９はＮ−Ｏｌｅｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅを内因性ｌｉｇａｎｄとするＧ蛋白質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であり、膵β細胞からインスリンの分泌を亢進する受容体として報告されている。（非特許文献１） そしてＧＰＲ１１９作動薬はｉｎ ｖｉｖｏでの作用においてインクレチンの一つであるＧｌｕｃａｇｏｎ ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ−１（ＧＬＰ−１）の血漿中濃度を上げることが認められており（非特許文献２）、間接的にもインスリンの分泌亢進に寄与している可能性がある。さらに、高脂肪食負荷ラットにおいて体重増加を抑制する作用が報告されており（非特許文献１）、エネルギー代謝に関与している可能性も示唆されている。これらのことから、ＧＰＲ１１９作動薬は、糖尿病治療薬としての可能性のみならず、肥満、メタボリックシンドロームといった生活習慣病への適応も期待されている。
ＧＰＲ１１９作動薬としては、たとえば特許文献１には、次の化合物（Ａ）等が記載され、
Diabetes mellitus, one of lifestyle-related diseases, has an increasing number of patients worldwide. Treatment methods for diabetes can be divided into diet therapy, exercise therapy, and drug therapy (insulin injection, oral diabetes drug). Oral diabetes drugs include α-glucosidase inhibitors (acarbose, voglibose), insulin resistance improvers (pioglitazone hydrochloride), biguanide preparations (metformin hydrochloride), sulfonylurea preparations (glibenclamide, glimepiride), accelerated insulin secretion promotion An agent (mitiglinide calcium hydrate) is commercially available.
More recently, incretin preparations (exenatide) and DPP IV inhibitors (sitagliptin) that enhance insulin secretion have been developed and marketed, and development on SGLT inhibitors is also underway.
By the way, GPR119 is a G protein-coupled receptor (GPCR) having N-Oleoylanolamide as an endogenous ligand, and has been reported as a receptor that enhances insulin secretion from pancreatic β cells. (Non-patent document 1) GPR119 agonists have been found to increase the plasma concentration of Glucagon like peptide-1 (GLP-1), which is one of the incretins, in the action in vivo (Non-patent document 1). 2) It may contribute indirectly to the increase in insulin secretion. Furthermore, the action which suppresses a body weight increase in the high fat diet load rat is reported (nonpatent literature 1), and the possibility of being concerned in energy metabolism is also suggested. For these reasons, GPR119 agonists are expected to be applied not only to the possibility of treating diabetes, but also to lifestyle-related diseases such as obesity and metabolic syndrome.
As a GPR119 agonist, for example, Patent Document 1 describes the following compound (A) and the like,
また特許文献２には、次の化合物（Ｂ）等が記載され、 Patent Document 2 describes the following compound (B) and the like,
また特許文献３には、次の化合物（Ｃ）等が記載され、 Patent Document 3 describes the following compound (C) and the like,
また特許文献４には、次の化合物（Ｄ）等が記載され、 Patent Document 4 describes the following compound (D) and the like,
また特許文献５には、次の化合物（Ｅ）等が記載され、 Patent Document 5 describes the following compound (E) and the like,
そして、特許文献６には、次の化合物（Ｆ）等が記載されている。 Patent Document 6 describes the following compound (F) and the like.
後記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、上記化合物（Ａ）〜（Ｆ）とは、ピペリジン環等の環状アミンの炭素原子とピリジル基が直接結合していることが異なり、さらにＡを介して前記のピリジル基と結合しているのがインドール等であることも相違する。
また、本発明者らもＧＰＲ１１９作動薬の研究を行い、特許出願している（特許文献７）。また最近、特許文献８が国際公開されている。
上記特許文献７及び８記載の化合物と後記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物とは、Ａを介してピリジル基と結合しているのが前者はフェニル基等の単環であるのに対し、後者はインドール等の２環系のヘテロ環の相違がある。
また、糖尿病治療薬としては、血糖低下作用の作用強度のみならず、安全性や代謝安定性などの薬物動態的特性に優れた化合物であることも重要であるが、公知のＧＰＲ１１９作動薬の中には代謝安定性が悪い化合物も存在する。
The compounds of the present invention represented by the general formula (I) described later differ from the compounds (A) to (F) in that the carbon atom of a cyclic amine such as a piperidine ring and a pyridyl group are directly bonded. It is also different that indole or the like is bonded to the above-mentioned pyridyl group via A.
In addition, the present inventors have also studied GPR119 agonist and have applied for a patent (Patent Document 7). Recently, Patent Document 8 has been published internationally.
The compounds described in Patent Documents 7 and 8 and the compound represented by the following general formula (I) are bonded to a pyridyl group via A, and the former is a monocycle such as a phenyl group. In contrast, the latter is different in two-ring heterocycles such as indole.
In addition, as a therapeutic drug for diabetes, it is important not only to have an action strength of hypoglycemic action but also to be a compound having excellent pharmacokinetic properties such as safety and metabolic stability, but among the known GPR119 agonists Some compounds have poor metabolic stability.
一方、特許文献９には、次式で表される化合物（Ｇ）が記載されている。 On the other hand, Patent Document 9 describes a compound (G) represented by the following formula.
特許文献９では、アルツハイマー病治療薬を製造する際、上記化合物Ｇを合成中間体として使用しているが、このものがＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有する旨の記載はない。 In patent document 9, when manufacturing the Alzheimer's disease therapeutic agent, the said compound G is used as a synthetic intermediate, However There is no description that this has a GPR119 agonist action.
本発明の目的は下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにこれらを有効成分として含有する糖尿病治療剤を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a therapeutic agent for diabetes containing these as active ingredients.
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。 That is, the present invention relates to a compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
（式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４は何れか１つがＮで、残り３つが同一又は異なりＣＲ５を表すか、又は４つ全てが同一又は異なりＣＲ５を表し、
ここで、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１〜８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２〜１２）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、スルファモイル基、Ｃ１−８アルキルアミノスルホニル基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基、又は５若しくは６員環のヘテロアリール基を表し、
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なり、水素原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
実線と破線からなる２重線は、単結合又は２重結合を表し、
Ａは（ＣＨ２）ｍ又はＣ（Ｏ）を表し、
ここで、ｍは１〜３の整数を表す。
Ｘ及びＹは同一又は異なり、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基及び１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い炭素原子数１〜３のアルキレンを表し、
ＺはＣ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９を表すか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基及び１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基から選択される置換基を有していても良い５又は６員環のヘテロアリール基（ヘテロアリール環は、環構成原子として炭素原子及び窒素原子を有し、更に酸素原子又は硫黄原子を有していても良く、そして環を構成する炭素原子を介して環状アミンの窒素原子と結合している）を表し、
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル基で置換されたＣ１−８アルキル基を表す。）
そして、Ｒ１及びＲ２は同一または異なり、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基を表す。）
(In the formula, any one of T 1 , T 2 , T 3, and T 4 is N, and the remaining 3 represent the same or different CR 5 , or all four represent the same or different CR 5 ,
Here, R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, or a C 1-8 substituted with 1 to 3 halogen atoms. An alkyl group, a C 1-8 alkoxy group substituted with 1 to 3 halogen atoms, a phenyloxy group, an alkoxycarbonyl group (alkoxy has 1 to 8 carbon atoms), a carboxyl group, a carbamoyl group, an acyl group (an alkyl group) 1-8), alkylaminocarbonyl group (alkyl having 1-8 carbon atoms), dialkylaminocarbonyl group (alkyl having 2-12 carbon atoms), alkoxycarbonylmethylcarbonyl group (alkoxy having 1 carbon atom) -8), alkylsulfonylmethyl group (the carbon number of alkyl is 1-8), amino group, C 1-8 alkylamino group, C 2-12 dial Kilamino group, C 1-8 alkylsulfonylamino group, acylamino group (the alkyl has 1 to 8 carbon atoms), C 1-8 alkylsulfinyl group, C 1-8 alkylsulfonyl group, sulfamoyl group, C 1-8 alkylamino Represents a sulfonyl group, a C 2-12 dialkylaminosulfonyl group, a phenylsulfonyl group, or a 5- or 6-membered heteroaryl group;
R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-8 alkyl group,
A double line consisting of a solid line and a broken line represents a single bond or a double bond,
A represents (CH 2 ) m or C (O),
Here, m represents an integer of 1 to 3.
X and Y are the same or different and are a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 Represents an alkylene having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from a C 1-8 alkoxy group substituted with a halogen atom of
Z represents C (O) OR 6 , C (O) R 7 , C (O) SR 8 , C (O) NHR 9 , or a halogen atom, a C 1-8 alkyl group, a C 2-8 alkenyl group. , C 1-8 alkoxy groups, 1 to 3 substituents selected from C 1-8 alkoxy group substituted with substituted C 1-8 alkyl group and 1 to 3 halogen atoms by a halogen atom A 5- or 6-membered heteroaryl group which may have a ring (the heteroaryl ring has a carbon atom and a nitrogen atom as ring-constituting atoms, and may further have an oxygen atom or a sulfur atom; Which is bonded to the nitrogen atom of the cyclic amine via the carbon atom comprising
Here, R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl group, C 3-8 cycloalkyl group, phenyl group or C 1-8 alkyl substituted with a phenyl group. Represents a group. )
R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, or a C 1-8 substituted with 1 to 3 halogen atoms. It represents a C 1-8 alkoxy group substituted with an alkyl group or 1 to 3 halogen atoms. )
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤に関する。
さらにまた、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＧＰＲ１１９作動薬に関する。
The present invention also relates to a therapeutic agent for diabetes containing the compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
Furthermore, this invention relates to the GPR119 agonist which contains the compound represented by the said general formula (I), or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１）
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４の全てが同一又は異なりＣＲ５である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２）
Ｔ１がＮで、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４が同一又は異なりＣＲ５である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（３）
Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、シアノ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、スルファモイル基、フェニルスルホニル基、又は５若しくは６員環のヘテロアリール基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）若しくは（２）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（４）
Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３及びＴ４のＣＲ５の何れか１つがＣ−（Ｃ１−８アルキルスルホニル）である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（５）
Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３及びＴ４のＣＲ５の何れか１つがＣ−（Ｃ１−８アルキルスルホニル）で、残りのＣＲ５がＣＨ、Ｃ−（Ｃ１−８アルキル）、又はＣ−（ハロゲノ）から選択されるものである上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（６）
Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３及びＴ４のＣＲ５の何れか１つがＣ−（１−テトラゾリル）又はＣ−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（７）
Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３及びＴ４のＣＲ５の何れか１つがＣ−（１−テトラゾリル）又はＣ−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）で、残りのＣＲ５がＣＨ、Ｃ−（Ｃ１−８アルキル）又はＣ−（ハロゲノ）から選択されるものである上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（８）
Ｒ３及びＲ４が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（７）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（９）
ＡがＣＨ２である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（８）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１０）
Ｘ及びＹが共にエチレンである上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（９）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１１）
ＺがＣ（Ｏ）ＯＲ６である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１０）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１２）
Ｒ６がＣ１−８アルキルである上記（１１）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１３）
Ｚがハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基及び１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基から選択される置換基を有していても良いオキサジアゾリル基、ピリミジニル基、ピリジル基又はピラジニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１０）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１４）
Ｚがハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基及び１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基から選択される置換基を有していても良いピリミジニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１０）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１５）
Ｚが５−ハロゲノピリミジン−２−イル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１０）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１６）
Ｚが５−（１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル）ピリミジン−２−イル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１０）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１７）
ＺがＣ（Ｏ）ＳＲ８である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１０）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１８）
Ｒ８がＣ１−８アルキルである上記（１７）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１９）
Ｒ１及びＲ２が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１８）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２０）
Ｒ１及びＲ２の何れか一方がＣ１−８アルキルで、他方が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１８）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２１）
Ｒ１及びＲ２の何れか一方がハロゲン原子で、他方が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１８）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Next, the present invention will be described in detail.
Of the compounds represented by the above general formula (I), the following are preferable.
(1)
A compound represented by the above general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein all of T 1 , T 2 , T 3 and T 4 are the same or different and are CR 5 .
(2)
A compound represented by the above general formula (I), wherein T 1 is N, and T 2 , T 3 and T 4 are the same or different and CR 5 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(3)
R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-8 alkyl group, a cyano group, an alkoxycarbonyl group (the alkoxy has 1 to 8 carbon atoms), a C 1-8 alkylsulfonyl group, a sulfamoyl group, a phenylsulfonyl group, or 5 Or the compound represented by the said general formula (I) which is a 6-membered heteroaryl group, the compound of the said (1) or (2) description, or its pharmaceutically acceptable salt.
(4)
The compound represented by the above general formula (I), wherein any one of CR 5 of T 1 , T 2 , T 3 and T 4 is C— (C 1-8 alkylsulfonyl), or the above described (1) A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(5)
Any one of CR 5 of T 1 , T 2 , T 3 and T 4 is C— (C 1-8 alkylsulfonyl), and the remaining CR 5 is CH, C— (C 1-8 alkyl), or C -The compound represented by the said general formula (I) which is selected from (halogeno), the compound of the said (1) description, or its pharmaceutically acceptable salt.
(6)
Any one of CR 5 of T 1 , T 2 , T 3 and T 4 is C- (1-tetrazolyl) or C- (1,2,4-triazol-1-yl); Or a compound of the above (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(7)
Any one of CR 5 of T 1 , T 2 , T 3 and T 4 is C- (1-tetrazolyl) or C- (1,2,4-triazol-1-yl), and the remaining CR 5 is CH , A compound represented by the above general formula (I), which is selected from C- (C 1-8 alkyl) or C- (halogeno), a compound described in the above (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof Salt.
(8)
A compound represented by the above general formula (I), wherein R 3 and R 4 are hydrogen atoms, or a compound described in the above (1) to (7), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(9)
A compound represented by the general formula is CH 2 (I), or (1) to (8) compounds according, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(10)
A compound represented by the above general formula (I), wherein X and Y are both ethylene, or a compound described in (1) to (9) above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(11)
A compound represented by the above general formula (I), wherein Z is C (O) OR 6 , a compound described in the above (1) to (10), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(12)
The compound according to the above (11), wherein R 6 is C 1-8 alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(13)
Z is a halogen atom, a C 1-8 alkyl group, a C 2-8 alkenyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 halogens A compound represented by the above general formula (I) which is an oxadiazolyl group, a pyrimidinyl group, a pyridyl group or a pyrazinyl group, which may have a substituent selected from a C 1-8 alkoxy group substituted with an atom, or The compound according to the above (1) to (10), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(14)
Z is a halogen atom, a C 1-8 alkyl group, a C 2-8 alkenyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 halogens The compound represented by the above general formula (I), which is a pyrimidinyl group optionally having a substituent selected from a C 1-8 alkoxy group substituted by an atom, or the above (1) to (10) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(15)
A compound represented by the above general formula (I), wherein Z is a 5-halogenopyrimidin-2-yl group, or a compound described in the above (1) to (10), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(16)
The compound represented by the above general formula (I), wherein Z is a 5- (C 1-8 alkyl substituted with 1 to 3 halogen atoms) pyrimidin-2-yl group, or the above (1) to (10 ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(17)
Z is a compound represented by C (O) the general formula is SR 8 (I), or the above (1) to (10) compounds according, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(18)
The compound according to the above (17), wherein R 8 is C 1-8 alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(19)
A compound represented by the above general formula (I), wherein R 1 and R 2 are hydrogen atoms, or a compound described in the above (1) to (18), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(20)
A compound represented by the above general formula (I), wherein either one of R 1 and R 2 is C 1-8 alkyl and the other is a hydrogen atom, or a compound described in (1) to (18) above, or A pharmaceutically acceptable salt.
(21)
A compound represented by the above general formula (I), wherein either one of R 1 and R 2 is a halogen atom and the other is a hydrogen atom, or a compound described in (1) to (18) above, or a pharmaceutically Acceptable salt.
（２２）
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−チオカルボン酸Ｓ−イソプロピル、
３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−５−［１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン、
５−エチル−２−［４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−５−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン
２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−５−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン、
４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
４−［３−フルオロ−２−［５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［３−フルオロ−２−［５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−［５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−イル］ピリミジン、
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
２−［４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン、
３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−５−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸メチル、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸プロピル、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソブチル、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド、
４−［３−クロロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
２−［４−［３−クロロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン、
５−［１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン、
４−［３−クロロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−ブロモ−２−［４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−フルオロ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバモイル）インドール−１−イルメチル］−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
４−［２−（６，７−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［２−（６，７−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［２−（６，７−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
４−［２−（６−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［２−（６−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
４−［３−フルオロ−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［３−フルオロ−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−３−メチルピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−３−メチルピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−ｎ−プロピルピリミジン、
７−フルオロ−１−［［３−フルオロ−５−［１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］メチル］−５−（テトラゾール−１−イル）インドール、
１−［［５−［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル］メチル］−７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール、
２−［４−［２−［（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イル）メチル］−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−（１−ペンチル）ピリミジン、
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−イソプロペニルピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−イソプロピルピリミジン、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］−５−［１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン、
４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−ブロモ−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）− ３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−メトキシピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
２−［４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン及び
５−クロロ−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジンから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２３）
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−チオカルボン酸Ｓ−イソプロピル、
３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−５−［１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン、
４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−イル］ピリミジン、
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン、
３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−５−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル、
４−［３−クロロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
２−［４−［３−クロロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン、
５−［１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン、
４−［３−クロロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−フルオロ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
４−［２−（６，７−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
４−［２−（６−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−３−メチルピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−３−メチルピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
１−［［５−［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル］メチル］−７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−イソプロピルピリミジン、
４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−ブロモ−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）− ３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン及び
５−クロロ−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジンから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２４）
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル、
４−［３−クロロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−フルオロ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
４−［２−（６，７−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−ブロモ−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）− ３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン及び
５−クロロ−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジンから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(22)
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-thiocarboxylic acid S-isopropyl;
3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -5- [1- (5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) ) Piperidin-4-yl] pyridine,
5-ethyl-2- [4- [2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -5- [1- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) ) Piperidin-4-yl] pyridine
2- [7-Fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -5- [1- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidine-4 -Yl] pyridine,
4- [2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
4- [3-fluoro-2- [5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl;
4- [3-fluoro-2- [5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- [5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylate t-butyl,
4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methylpiperidin-1-yl] pyrimidine,
4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl;
4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl,
4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
2- [4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine,
3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -5- [1- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidine-4- Yl] pyridine,
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylic acid isopropylamide,
4- [3-chloro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl,
2- [4- [3-chloro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine,
5- [1- (3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidin-4-yl] -3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) ) Indol-1-ylmethyl] pyridine,
4- [3-chloro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-bromo-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-bromo-2- [4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-fluoro-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
2- [4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethyl Pyrimidine,
4- [2- [5- (N, N-dimethylcarbamoyl) indol-1-ylmethyl] -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl;
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylate,
4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl;
4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
4- [2- (6,7-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl,
4- [2- (6,7-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [2- (6,7-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
4- [2- (6-Chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl,
4- [2- (6-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [3-fluoro-2- [5- (1,2,4-triazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl,
4- [3-fluoro-2- [5- (1,2,4-triazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -3-methylpyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl;
4- [2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -3-methylpyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-methylpyrimidine,
2- [4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-n-propyl Pyrimidine,
7-Fluoro-1-[[3-fluoro-5- [1- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) piperidin-4-yl] pyridin-2-yl] methyl] -5- (tetrazol-1 -Il) Indole,
1-[[5- [1- (5-Bromopyridin-2-yl) piperidin-4-yl] -3-fluoropyridin-2-yl] methyl] -7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) Indole,
2- [4- [2-[(4,6-Difluoro-5-methanesulfonylindol-1-yl) methyl] -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethyl Pyrimidine,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
2- [4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5- (1- Pentyl) pyrimidine,
5-bromo-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
2- [4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-isopropenylpyrimidine ,
2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-isopropylpyrimidine,
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl;
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indolin-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] -5- [1- (5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) ) Piperidin-4-yl] pyridine,
4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl;
4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine,
5-bromo-2- [4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-Bromo-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine,
2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-methoxypyrimidine,
2- [4- [3-Fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-tri Fluoromethylpyrimidine,
2- [4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethylpyrimidine,
2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethylpyrimidine,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine,
5-chloro-2- [4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine and
Selected from 5-chloro-2- [4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(23)
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-thiocarboxylic acid S-isopropyl;
3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -5- [1- (5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) ) Piperidin-4-yl] pyridine,
4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylate t-butyl,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methylpiperidin-1-yl] pyrimidine,
4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
2- [4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine,
3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -5- [1- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidine-4- Yl] pyridine,
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [3-chloro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl,
2- [4- [3-chloro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine,
5- [1- (3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidin-4-yl] -3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) ) Indol-1-ylmethyl] pyridine,
4- [3-chloro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-fluoro-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
2- [4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethyl Pyrimidine,
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylate,
4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
4- [2- (6,7-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [2- (6-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -3-methylpyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl;
4- [2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -3-methylpyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
1-[[5- [1- (5-Bromopyridin-2-yl) piperidin-4-yl] -3-fluoropyridin-2-yl] methyl] -7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) Indole,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-bromo-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-isopropylpyrimidine,
4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine,
5-bromo-2- [4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-Bromo-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine,
2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethylpyrimidine,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine,
5-chloro-2- [4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine and
Selected from 5-chloro-2- [4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(24)
4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [3-chloro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-fluoro-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
2- [4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethyl Pyrimidine,
4- [2- (6,7-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-bromo-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-bromo-2- [4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-Bromo-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine,
2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethylpyrimidine,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine,
5-chloro-2- [4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine and
Selected from 5-chloro-2- [4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
上記一般式（Ｉ）で表される化合物において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等が挙げられ、Ｃ１−８アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基若しくはヘキシル基等が挙げられる。
またＣ３−８シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
また、Ｃ１−８アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基若しくはプロポキシ基等が挙げられ、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基としては、クロロメチル基、フルオロメチル基、２−フルオロエチル基若しくはトリフルオロメチル基等が挙げられ、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基としては、フルオロメトキシ基若しくはトリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
また、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）としては、メトキシカルボニル基若しくはエトキシカルボニル基等が挙げられ、アシル基（アルキルの炭素数は１〜８）としては、アセチル基等が挙げられ、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１〜８）としては、メチルアミノカルボニル基若しくはエチルアミノカルボニル基等が挙げられ、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２〜１２）としては、ジメチルアミノカルボニル基若しくはジエチルアミノカルボニル基等が挙げられ、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）としては、メトキシカルボニルメチルカルボニル基若しくはエトキシカルボニルメチルカルボニル基等が挙げられる。
また、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１〜８）としては、メタンスルホニルメチル基若しくはエタンスルホニルメチル基等が挙げられ、Ｃ１−８アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基若しくはエチルアミノ基等が挙げられ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基若しくはジエチルアミノ基等が挙げられ、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基としては、メタンスルホニルアミノ基若しくはエタンスルホニルアミノ基等が挙げられ、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１〜８）としては、アセチルアミノ基等が挙げられる。
また、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基若しくはエチルスルフィニル基等が挙げられ、Ｃ１−８アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基若しくはエタンスルホニル基等が挙げられ、Ｃ１−８アルキルアミノスルホニル基としては、メチルアミノスルホニル基若しくはエチルアミノスルホニル基等が挙げられ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノスルホニル基としては、ジメチルアミノスルホニル基若しくはジエチルアミノスルホニル基等が挙げられる。
また、フェニル基で置換されたＣ１−８アルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
またＣ２−８アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基等が挙げられる。
In the compound represented by the general formula (I), examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom. Examples of the C 1-8 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, i -Propyl group, butyl group, t-butyl group, pentyl group, neopentyl group or hexyl group.
Examples of the C 3-8 cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
Examples of the C 1-8 alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group. Examples of the C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms include a chloromethyl group and a fluoromethyl group. Group, 2-fluoroethyl group or trifluoromethyl group, and the C 1-8 alkoxy group substituted with 1 to 3 halogen atoms includes a fluoromethoxy group or a trifluoromethoxy group.
Further, examples of the alkoxycarbonyl group (the alkoxy has 1 to 8 carbon atoms) include a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, and the acyl group (the alkyl has 1 to 8 carbon atoms) includes an acetyl group and the like. Examples of the alkylaminocarbonyl group (wherein the alkyl has 1 to 8 carbon atoms) include a methylaminocarbonyl group or an ethylaminocarbonyl group, and the dialkylaminocarbonyl group (wherein the alkyl has 2 to 12 carbon atoms) Examples thereof include a dimethylaminocarbonyl group or a diethylaminocarbonyl group, and examples of the alkoxycarbonylmethylcarbonyl group (wherein alkoxy has 1 to 8 carbon atoms) include a methoxycarbonylmethylcarbonyl group and an ethoxycarbonylmethylcarbonyl group.
Examples of the alkylsulfonylmethyl group (wherein the alkyl has 1 to 8 carbon atoms) include a methanesulfonylmethyl group or an ethanesulfonylmethyl group, and the C1-8 alkylamino group includes a methylamino group or an ethylamino group. Examples of the C 2-12 dialkylamino group include a dimethylamino group and a diethylamino group. Examples of the C 1-8 alkylsulfonylamino group include a methanesulfonylamino group and an ethanesulfonylamino group. An acylamino group (wherein the alkyl has 1 to 8 carbon atoms) includes an acetylamino group.
As the C 1-8 alkylsulfinyl group, and the like methylsulfinyl group or ethylsulfinyl group. Examples of the C 1-8 alkylsulfonyl group, such as a methanesulfonyl group or an ethanesulfonyl group and the like, C 1-8 Examples of the alkylaminosulfonyl group include a methylaminosulfonyl group and an ethylaminosulfonyl group. Examples of the C 2-12 dialkylaminosulfonyl group include a dimethylaminosulfonyl group and a diethylaminosulfonyl group.
Moreover, a benzyl group etc. are mentioned as C1-8 alkyl group substituted by the phenyl group.
Examples of the C 2-8 alkenyl group include a vinyl group and a propenyl group.
Ｔ１〜Ｔ４と2個の炭素原子からなる６員環と窒素を含む５員環からなる２環系のヘテロ環としては、インドール、インドリン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ５のヘテロアリール基としては、１，２，４−トリアゾリル基又はテトラゾリル基等が挙げられる。
また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｚの５又は６員環のヘテロアリール基（ヘテロアリール環は、環構成原子として炭素原子及び窒素原子を有し、更に酸素原子又は硫黄原子を有していても良く、そして環を構成する炭素原子を介して環状アミンの窒素原子と結合している）としては、ピリジル基、ピリミジニル基又はオキサジアゾリル基等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物において、薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩、又はフマル酸塩、メシル酸塩等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明には、上記一般式（Ｉ）で表される化合物には、ラセミ体や光学活性体等も含まれる。
本発明には、上記一般式（Ｉ）で表される化合物には、これらの水和物、溶媒和物も含まれる。
Examples of the bicyclic heterocycle consisting of T 1 to T 4 and a 6-membered ring composed of 2 carbon atoms and a 5-membered ring containing nitrogen include indole, indoline, pyrrolo [2,3-b] pyridine and the like. It is done.
In the compound represented by the general formula (I), examples of the heteroaryl group represented by R 5 include a 1,2,4-triazolyl group and a tetrazolyl group.
In the compound represented by the general formula (I), a 5- or 6-membered heteroaryl group of Z (the heteroaryl ring has a carbon atom and a nitrogen atom as ring-constituting atoms, and further an oxygen atom or sulfur Examples of the group (which may have an atom and are bonded to the nitrogen atom of the cyclic amine via a carbon atom constituting the ring) include a pyridyl group, a pyrimidinyl group, and an oxadiazolyl group.
In the compound represented by the general formula (I), pharmaceutically acceptable salts include salts with inorganic acids such as hydrochloride and sulfate, or organic acids such as fumarate and mesylate. Salt.
In the present invention, the compound represented by the general formula (I) includes a racemate and an optically active substance.
In the present invention, the compound represented by the general formula (I) includes these hydrates and solvates.
次に上記一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を記載する。
以下に、ＡがＣＨ２、Ｘ及びＹがＣＨ２ＣＨ２の製造方法を例示するが、他の類似化合物についても同様の方法で製造することができる。
Next, the manufacturing method of the compound represented by the said general formula (I) is described.
In the following, A is exemplified for the production method of CH 2 , X and Y are CH 2 CH 2 , but other similar compounds can be produced by the same method.
＜Ａ法＞
<Method A>
（式中、Ｈａｌｏは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表し、Ｌは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、または、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３，Ｔ４及びＺは前記と同じ。）
１）出発原料（ａ）は、公知の方法（Ｍ．Ｖ．Ｃｈｅｌｌｉａｈ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０，５１４７など）、及びそれらに準じる方法により合成することができる。また、出発原料（ｂ）は、公知の方法（Ｇ．Ｓｈｙａｍａｌｉ ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２００６，８４，５５５，ＷＯ２００７０８１９９５など）、及びそれらに準じる方法により合成することができる。
２）第１工程
出発原料（ａ）と出発原料（ｂ）の反応による一般式（ｃ）の化合物への変換は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体等の触媒を用いて行うことができる。この場合、反応温度は２０℃〜１１０℃である。
３）第２工程
一般式（ｃ）の化合物の一般式（ｄ）の化合物への変換は、メタノール、エタノール等の反応に関与しない溶媒中、パラジウム−炭素等を触媒として接触水素添加する方法で行うことができる。
４）第３工程
一般式（ｄ）の化合物の一般式（ｅ）の化合物への変換は、トルエン、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在下、あるいは非存在下、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、塩化チオニル等を反応させることにより行うことができる。
５）第４工程
一般式（ｅ）の化合物の一般式（ｇ）の化合物への変換は、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン等の反応に関与しない溶媒中、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、クラウンエーテル等の添加剤の存在下、あるいは非存在下に一般式（ｆ）の化合物を反応させることにより行うことができる。この場合、反応温度は室温〜１３０℃である。
また、一般式（ｇ）で表される化合物は、下記のＢ法によっても製造することができる。
＜Ｂ法＞
(In the formula, Halo represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, and L represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or a leaving group such as a methanesulfonyloxy group or p-toluenesulfonyloxy group. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , T 1 , T 2 , T 3 , T 4 and Z are the same as above.)
1) The starting material (a) can be synthesized by a known method (such as M.V.Cheliah et.al., J. Med. Chem., 2007, 50, 5147), or a method analogous thereto. The starting material (b) can be synthesized by a known method (G. Shyamali et.al., Can. J. Chem., 2006, 84, 555, WO2007081995, etc.) and a method according thereto.
2) Conversion of the compound of the general formula (c) by the reaction of the first step starting material (a) and the starting material (b) is a solvent that does not participate in the reaction such as toluene, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, etc. In the presence of a base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, etc., using a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride, dichloromethane complex, etc. Can be done. In this case, the reaction temperature is 20 ° C to 110 ° C.
3) Step 2 Conversion of the compound of the general formula (c) into the compound of the general formula (d) is a method of catalytic hydrogenation using palladium-carbon or the like as a catalyst in a solvent not involved in the reaction such as methanol and ethanol. It can be carried out.
4) Step 3 Conversion of the compound of the general formula (d) to the compound of the general formula (e) is performed in the presence or absence of a base such as pyridine or triethylamine in a solvent such as toluene or dichloromethane. , Methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, thionyl chloride and the like can be reacted.
5) Step 4 Conversion of the compound of the general formula (e) to the compound of the general formula (g) is carried out in a solvent such as toluene, N, N-dimethylformamide, acetone, potassium hydroxide, hydrogenation, etc. The reaction can be carried out by reacting the compound of general formula (f) in the presence of a base such as sodium or potassium carbonate, in the presence or absence of an additive such as crown ether. In this case, the reaction temperature is from room temperature to 130 ° C.
Moreover, the compound represented by general formula (g) can be manufactured also by the following B method.
<Method B>
（式中、Ｈａｌｏは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表し、Ｌは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、または、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３，Ｔ４及びＺは前記と同じ。）
１）第１工程
出発原料（ａ）の一般式（ｈ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
２）第２工程
一般式（ｈ）の化合物の一般式（ｉ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
３）第３工程
一般式（ｉ）の化合物の一般式（ｊ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
４）第４工程
一般式（ｊ）の化合物の一般式（ｇ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
なお、一般式（Ｉ）で表される化合物は上記の製造方法、後記実施例、並びに前記の特許文献１〜９等を参考にして製造することもできる。
(In the formula, Halo represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, and L represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or a leaving group such as a methanesulfonyloxy group or p-toluenesulfonyloxy group. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , T 1 , T 2 , T 3 , T 4 and Z are the same as above.)
1) First Step Conversion of the starting material (a) into the compound of the general formula (h) can be carried out in the same manner as described in the above Method A.
2) Step 2 Conversion of the compound of the general formula (h) into the compound of the general formula (i) can be performed in the same manner as described in the above-mentioned method A.
3) Step 3 Conversion of the compound of the general formula (i) to the compound of the general formula (j) can be performed in the same manner as described in the method A.
4) Step 4 Conversion of the compound of the general formula (j) to the compound of the general formula (g) can be performed in the same manner as described in the above-mentioned method A.
In addition, the compound represented by general formula (I) can also be manufactured with reference to said manufacturing method, a postscript Example, said patent documents 1-9, etc.
本発明の代表化合物例を次に示す。
（代表化合物例１）
Examples of representative compounds of the present invention are shown below.
(Representative compound example 1)
（代表化合物例２） (Representative compound example 2)
（代表化合物例３） (Representative compound example 3)
（代表化合物例４） (Representative compound example 4)
（代表化合物例５） (Representative compound example 5)
次に薬理試験について述べる。
（薬理実験１）
ヒトＧＰＲ１１９を導入した細胞における被検化合物の細胞内ｃＡＭＰ量の上昇作用を測定することにより、ＧＰＲ１１９アゴニスト作用を検討した。（後記実施例１１４）
Next, pharmacological tests are described.
(Pharmacological experiment 1)
The GPR119 agonist action was examined by measuring the effect of increasing the intracellular cAMP level of the test compound in cells into which human GPR119 was introduced. (Example 114 described later)
（試験結果）
表９〜１２から明らかなように実施例記載の化合物は、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を示した。
(Test results)
As is clear from Tables 9 to 12, the compounds described in the Examples exhibited excellent GPR119 agonistic action.
（薬理実験２）
次に正常マウスにおける被験化合物の糖負荷後の血糖上昇抑制作用について検討を行った。（後記実施例１１５）
（２）試験結果
表１３から明らかなように実施例８８及び１０２記載の化合物は、優れた血糖低下作用を示した。
(Pharmacological experiment 2)
Next, the inhibitory effect on blood glucose elevation after glucose loading of the test compound in normal mice was examined. (Example 115 described later)
(2) Test results As is apparent from Table 13, the compounds described in Examples 88 and 102 exhibited excellent blood glucose lowering action.
従って、上記一般式（Ｉ）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９アゴニスト作用、並びに血糖低下作用を有することから、糖尿病治療薬として期待され、さらに肥満、メタボリックシンドロームといった生活習慣病への適応も期待されている。
本発明化合物のうち、次に挙げる化合物は、優れた血糖低下作用を有すると共に優れた代謝安定性も有する。
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル、
４−［３−クロロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−フルオロ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
４−［２−（６，７−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−ブロモ−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）− ３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン及び
５−クロロ−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジンから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Therefore, the compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is expected as a therapeutic drug for diabetes because it has a GPR119 agonistic action and a blood glucose lowering action, and further, life such as obesity and metabolic syndrome. Adaptation to habitual diseases is also expected.
Among the compounds of the present invention, the following compounds have excellent blood glucose lowering activity and excellent metabolic stability.
4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [3-chloro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-fluoro-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
2- [4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethyl Pyrimidine,
4- [2- (6,7-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-bromo-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-bromo-2- [4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-Bromo-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine,
2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethylpyrimidine,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine,
5-Chloro-2- [4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine and 5-chloro-2 -[4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine, or a pharmaceutical thereof Acceptable salt.
上記一般式（Ｉ）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、公知の糖尿病治療薬との併用で用いることもできる。
上記一般式（Ｉ）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の糖尿病治療剤と併用することも可能である。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
The compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used in combination with a known therapeutic agent for diabetes.
The compound of the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered to humans by an appropriate administration method such as oral administration or parenteral administration. It can also be used in combination with other therapeutic agents for diabetes.
For formulation, it can be produced into a dosage form such as a tablet, granule, powder, capsule, suspension, injection, suppository and the like by a conventional method in the technical field of formulation.
For these preparations, for example, in the case of tablets, usual excipients, disintegrants, binders, lubricants, pigments and the like are used. Here, as the excipient, lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose and the like, as the disintegrant, starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca), etc., as the lubricant, magnesium stearate, Examples of binders include talc and the like, and hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP), and the like. Solvents, stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives and the like are used for the preparation of injections.
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である上記一般式（Ｉ）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を１日約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
The dosage is usually about 0.01 mg to 100 mg per day of the compound of the above general formula (I), which is an active ingredient in an injection, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and 1 mg per day by oral administration. Although it is ˜2000 mg, it can be increased or decreased depending on age, symptoms and the like.
EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated further in detail, this invention is not limited to these.
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−チオカルボン酸Ｓ−イソプロピル
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３７ｍｇ，７４．７μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。
続いて、得られた４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジンの粗体をジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（３２μＬ，０．２３１ｍｍｏｌ）及びクロロチオギ酸Ｓ−イソプロピル（２０μＬ，０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を飽和重層水にあけてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物（２４ｍｇ，収率６５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（４Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），３．５−３．７（１Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-thiocarboxylic acid S-isopropyl 4- [3-fluoro 2- [7-Fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (37 mg, 74.7 μmol) in dichloromethane (0. 5 mL), trifluoroacetic acid (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
Subsequently, the obtained crude 4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine was dissolved in dichloromethane (1 mL). And triethylamine (32 μL, 0.231 mmol) and S-isopropyl chloroformate (20 μL, 0.164 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was poured into saturated multistory water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give the title compound (24 mg, yield 65%) as a pale yellow amorphous product.
FAB-MS (m / z): 498 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.35 (6H, d, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (4H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 2.7-3.0 (3H, m ), 3.5-3.7 (1H, m), 5.69 (2H, d, J = 2 Hz), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (2H) M), 7.36 (1H, d, J = 2 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 2 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.94 (1 H, s).
３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−５−［１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン
（１）４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボニトリル
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１２４ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．２５ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。
続いて、得られた４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジンの粗体をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に懸濁し、炭酸水素ナトリウム（４２ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）の水（０．２５ｍＬ）溶液を加えた。氷冷下に、臭化シアン（３２ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を加えて３０分間撹拌し、さらに室温で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）により精製し、表題化合物（５２ｍｇ，収率４９％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．７−１．９（４Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），５．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
（２）Ｎ−ヒドロキシ−４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
上記で得た４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボニトリル（５２ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）をエタノール（１．３ｍＬ）に溶解し、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．１２ｍＬ）を加え、６０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に戻して、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（５７ｍｇ，収率１００％）を淡黄色結晶として得た。
（３）３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−５−［１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン
上記で得たＮ−ヒドロキシ−４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミジン（５５ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（２２μＬ，０．２４５ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（２８ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ，０．４０５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下６時間攪拌後、反応混合物を飽和重層水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をトルエン（２．６ｍＬ）に懸濁し、１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻して、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：１）により精製し、表題化合物（６ｍｇ，収率１０％）を白色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），４．１−４．２（２Ｈ，ｍ），５．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -5- [1- (5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) ) Piperidin-4-yl] pyridine (1) 4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1- Carbonitrile 4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (124 mg, 0 .250 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.25 mL), trifluoroacetic acid (1.25 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
Subsequently, the obtained crude 4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine was dissolved in dichloromethane (2. 0 mL) and a solution of sodium bicarbonate (42 mg, 0.500 mmol) in water (0.25 mL) was added. Under ice-cooling, a solution of cyanogen bromide (32 mg, 0.300 mmol) in dichloromethane (0.5 mL) was added and stirred for 30 minutes, and further stirred at room temperature for 18 hours. Saturated multistory water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1 → 1: 2) to give the title compound (52 mg, yield 49%) as pale-yellow crystals.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.7-1.9 (4H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 3.1-3.3 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m ), 5.70 (2H, d, J = 2 Hz), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2 Hz), 8.21 (1H, s), 8.94 (1H, s).
(2) N-hydroxy-4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxamidine obtained above 4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carbonitrile (52 mg, 0.124 mmol) was added. It melt | dissolved in ethanol (1.3 mL), 50% hydroxylamine aqueous solution (0.12 mL) was added, and it stirred at 60 degreeC for 18 hours. The reaction mixture was returned to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (57 mg, yield 100%) as pale yellow crystals.
(3) 3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -5- [1- (5-isopropyl-1,2,4-oxadiazole) 3-yl) piperidin-4-yl] pyridine N-hydroxy-4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridine obtained above 5-yl] piperidine-1-carboxamidine (55 mg, 0.123 mmol), isobutyric acid (22 μL, 0.245 mmol), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (28 mg, 0.147 mmol) were added to N, N— Dissolve in dimethylformamide (1.3 mL), diisopropylethylamine (70 μL, 0.405 mmol), 1- (3-dimethyl) under ice cooling. Tylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (21 mg, 0.135 mmol) was added. After stirring for 6 hours under ice cooling, the reaction mixture was poured into saturated multistory water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. . The obtained residue was suspended in toluene (2.6 mL) and heated to reflux for 16 hours. The reaction mixture was returned to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2 → 1: 1) to give the title compound (6 mg, 10%) was obtained as a white amorphous.
FAB-MS (m / z): 506 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.35 (6H, d, J = 7 Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.7-2.9 (1H, m ), 2.9-3.0 (2H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 5.70 (2H, d, J = 2Hz), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 2 Hz), 7.66 (1H, d) , J = 2 Hz), 8.24 (1H, s), 8.94 (1H, s).
５−エチル−２−［４−［２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
４−［２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５３ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。室温にて１．５時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。
続いて、得られた４−［２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジンの粗体をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１６１ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−エチルピリミジン（２８μＬ，０．２３３ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１９時間加熱撹拌後、室温まで放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）により精製し、表題化合物（３８ｍｇ，収率７０％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．５９（２Ｈ，ｓ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１３Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
5-ethyl-2- [4- [2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine 4- [2- (7-fluoro-5 -Nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl (53 mg, 0.117 mmol) was dissolved in dichloromethane (0.5 mL) and trifluoroacetic acid (0.5 mL) was dissolved. added. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure.
Subsequently, the obtained crude 4- [2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine was dissolved in acetonitrile (2 mL), and potassium carbonate (161 mg, 1 .17 mmol) and 2-chloro-5-ethylpyrimidine (28 μL, 0.233 mmol) were added. After heating and stirring at 80 ° C. for 19 hours, the mixture was allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1 → 1: 1) to give the title compound (38 mg, yield 70%) as yellow crystals.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 1.6-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7 Hz) ), 2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 4.8-5.0 (2H, m), 5.59 (2H, s), 6.7-6.8 (1 H, m), 6.90 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 2 Hz) , 8 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 2 Hz, 13 Hz), 8.18 (2 H, s), 8.41 (1 H, d, J = 2 Hz), 8.46 (1 H, d, J = 2 Hz).
２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン
亜鉛粉末（１９７ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸に懸濁し、５分間攪拌後、ろ過した。水およびエタノールで洗浄後、塩化カルシウム（９．２ｍｇ）の水（０．８ｍＬ）−エタノール（３．２ｍＬ）の混合溶媒に加え、９０℃に加温した。ここに実施例３で得た５−エチル−２−［４−［２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン（３８ｍｇ，８２．５μｍｏｌ）の水（０．８ｍＬ）−エタノール（３．２ｍＬ）溶液を加え、同温度で１時間攪拌した。室温まで冷却後、不溶物をろ別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物（１５ｍｇ，収率４３％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．４８（２Ｈ，ｓ），６．３−６．４（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．
2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine zinc powder (197 mg, 3. 01 mmol) was suspended in 0.5 mol / L hydrochloric acid, stirred for 5 minutes and then filtered. After washing with water and ethanol, the mixture was added to a mixed solvent of calcium chloride (9.2 mg) in water (0.8 mL) -ethanol (3.2 mL) and heated to 90 ° C. 5-ethyl-2- [4- [2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine (38 mg, obtained in Example 3) A solution of 82.5 μmol) in water (0.8 mL) -ethanol (3.2 mL) was added and stirred at the same temperature for 1 hour. After cooling to room temperature, insoluble materials were filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give the title compound (15 mg, yield 43%) as a yellow oil.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.46 (2H, q, J = 7 Hz) ), 2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 4.8-5.0 (2H, m), 5.48 (2H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 2Hz), 6.72 (1H, d, J = 8Hz), 7.08 (1H, d, J = 3Hz) ), 7.38 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 8.18 (2H, s), 8.45 (1H, s).
５−エチル−２−［４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例４で得た２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン（１５ｍｇ，３５．３μｍｏｌ）を酢酸（０．５ｍＬ）に溶解し、オルトギ酸エチル（３２μＬ，０．１９２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりと９０℃まで昇温した。同温度で４０分攪拌後室温まで冷却し、水にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ６になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）及び再結晶（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物（４．５ｍｇ，収率２６％）を白色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），４．８−４．９（２Ｈ，ｍ），５．６１（２Ｈ，ｓ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
5-ethyl-2- [4- [2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine Implementation 2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine (15 mg, 35.3 μmol) obtained in Example 4. ) Was dissolved in acetic acid (0.5 mL), ethyl orthoformate (32 μL, 0.192 mmol) and sodium azide (10 mg, 0.159 mmol) were added, and the temperature was slowly raised to 90 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes, cooled to room temperature, poured into water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added until pH 6 was obtained, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) and recrystallization (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (4.5 mg, yield 26%) as white crystals. It was.
FAB-MS (m / z): 484 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 1.6-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7 Hz) ), 2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 4.8-4.9 (2H, m), 5.61 (2H, s), 6.6-6.7 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 8 Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 2 Hz) ), 7.45 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2 Hz), 8.18 (2H, s), 8.47 (1H, d, J = 2 Hz) ), 8.94 (1H, s).
３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−５−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン
実施例２（１）で得た４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボニトリル（６３ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ヒドロキシイソブチルイミダミド（２３ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液及び塩化亜鉛（３７ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で３．５時間撹拌した。室温まで放冷後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）により精製し、表題化合物（２９ｍｇ，収率３８％）を白色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），２．８−３．０（１Ｈ，ｍ），３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），５．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -5- [1- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) ) Piperidin-4-yl] pyridine 4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] obtained in Example 2 (1) Pyridin-5-yl] piperidine-1-carbonitrile (63 mg, 0.150 mmol) in N-hydroxyisobutylimidamide (23 mg, 0.225 mmol) in dioxane (1.5 mL) and zinc chloride (37 mg,. 268 mmol) was added and the mixture was stirred at 90 ° C. for 3.5 hours. After allowing to cool to room temperature, 10% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 3) to give the title compound (29 mg, yield 38%) as white crystals.
FAB-MS (m / z): 506 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.29 (6H, d, J = 7 Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.7-2.8 (1H, m ), 2.8-3.0 (1H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 5.70 (2H, d, J = 2Hz), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 3 Hz), 7.66 (1H, d) , J = 2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.94 (1H, s).
２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−５−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン
（１）４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボニトリル
４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３９１ｍｇ，０．８１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２（１）と同様の手法で表題化合物（２００ｍｇ，収率６１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．７−１．９（４Ｈ，ｍ），２．５−２．７（１Ｈ，ｍ），３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），５．６２（２Ｈ，ｓ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ）．
（２）２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−５−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン
上記で得た４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボニトリル（５９ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）を用い、実施例６と同様の手法で表題化合物（６ｍｇ，収率８％）を白色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），２．８−３．０（１Ｈ，ｍ），３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），５．６２（２Ｈ，ｓ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
2- [7-Fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -5- [1- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidine-4 -Yl] pyridine (1) 4- [2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-carbonitrile 4- [2- [ Example 7 (1) using 7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (391 mg, 0.819 mmol) The title compound (200 mg, 61% yield) was obtained as a yellow oil in the same manner as above.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.7-1.9 (4H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m ), 5.62 (2H, s), 6.7-6.8 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2 Hz, 12 Hz) ), 7.38 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 2 Hz), 8.44 (1 H, s) ), 8.98 (1H, s).
(2) 2- [7-Fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -5- [1- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) Piperidin-4-yl] pyridine 4- [2- [7-Fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-carbonitrile obtained above (59 mg , 0.147 mmol), and the title compound (6 mg, 8% yield) was obtained as white crystals in the same manner as in Example 6.
FAB-MS (m / z): 488 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.29 (6H, d, J = 7 Hz), 1.7-1.8 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.7-2.8 (1H, m ), 2.8-3.0 (1H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 5.62 (2H, s), 6.7-6.8 (1 H, m), 6.90 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.2-7.3 (1 H, m), 7.37 (1 H, d, J = 3 Hz) ), 7.45 (1 H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 2 Hz), 8.46 (1 H, d, J = 2 Hz), 8.94 (1 H, s) ).
４−［２−（７−フルオロ−５−ニトロインドリン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
４−［２−（７−フルオロ−５−ニトロインドリン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４０ｍｇ，８７．６μｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（３５ｍｇ，収率９０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１３Ｈｚ），８．４−８．５（１Ｈ，ｍ）．
4- [2- (7-Fluoro-5-nitroindoline-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4- [2- (7-fluoro-5-nitroindoline-1-ylmethyl) ) Pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl (40 mg, 87.6 μmol) was used to give the title compound (35 mg, 90% yield) as a yellow oil in the same manner as in Example 1. It was.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.26 (6H, d, J = 6 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 2.6-2.8 (1H, m ), 2.8-3.0 (2H, m), 3.14 (2H, t, J = 9 Hz), 3.75 (2H, t, J = 9 Hz), 4.2-4.4 (2H , M), 4.75 (2H, s), 4.9-5.0 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2 Hz) , 8 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.81 (1 H, dd, J = 2 Hz, 13 Hz), 8.4-8.5 (1 H, m).
４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドリン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
窒素雰囲気下、鉄粉（４４ｍｇ，０．７９１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．４ｍｇ，２６．９μｍｏｌ）を酢酸（０．１ｍＬ）−水（１．０ｍＬ）に懸濁し、９０℃で１時間攪拌後、実施例８で得た４−［２−（７−フルオロ−５−ニトロインドリン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（３５ｍｇ，７９．１μｍｏｌ）のイソプロパノール（２．０ｍＬ）溶液を加えた。同温度で４０分攪拌し、室温まで冷却後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、表題化合物（２６ｍｇ，収率７９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１３Ｈｚ），６．３−６．４（１Ｈ，ｍ），７．３−７．５（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
4- [2- (5-Amino-7-fluoroindoline-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate under a nitrogen atmosphere, iron powder (44 mg, 0.791 mmol) and Ammonium chloride (1.4 mg, 26.9 μmol) was suspended in acetic acid (0.1 mL) -water (1.0 mL), stirred at 90 ° C. for 1 hour, and then 4- [2- (7 -Fluoro-5-nitroindoline-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (35 mg, 79.1 [mu] mol) in isopropanol (2.0 mL) was added. After stirring at the same temperature for 40 minutes and cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give the title compound (26 mg, yield 79%) as a yellow oil.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.26 (6H, d, J = 6 Hz), 1.5-1.8 (2H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 2.6-2.8 (1H, m ), 2.8-2.9 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 9 Hz), 3.28 (2H, t, J = 9 Hz), 4.2-4.4 (2H) , M), 4.50 (2H, s), 4.9-5.0 (1H, m), 6.24 (1H, dd, J = 2 Hz, 13 Hz), 6.3-6.4 (1H M), 7.3-7.5 (1 H, m), 7.48 (1 H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 8.42 (1 H, d, J = 2 Hz).
４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
実施例９で得た４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドリン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（２６ｍｇ，６３．０μｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（１０ｍｇ，収率３４％）を黄色油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．３−７．４（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．
4- [2- [7-Fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4-obtained in Example 9 [2- (5-Amino-7-fluoroindoline-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (26 mg, 63.0 μmol) and the title compound in the same manner as in Example 5 (10 mg, 34% yield) was obtained as a yellow oil.
FAB-MS (m / z): 466 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.26 (6H, d, J = 6 Hz), 1.5-1.8 (2H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 2.6-2.8 (1H, m ), 2.8-3.0 (2H, m), 3.14 (2H, t, J = 9 Hz), 3.61 (2H, t, J = 9 Hz), 4.2-4.4 (2H M), 4.69 (2H, s), 4.9-5.0 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, m ), 7.51 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2 Hz), 8.83 (1H, s).
５−エチル−２−［４−［２−（７−フルオロ−５−ニトロインドリン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
４−［２−（７−フルオロ−５−ニトロインドリン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（３０ｍｇ，収率５９％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１３Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
5-ethyl-2- [4- [2- (7-fluoro-5-nitroindolin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine 4- [2- (7-fluoro-5) -Nitroindoline-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl (50 mg, 0.110 mmol) in the same manner as in Example 3 (30 mg, yield 59%) ) Was obtained as yellow crystals.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7 Hz) ),
2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.14 (2H, t, J = 9 Hz), 3.74 (2H, t, J = 9 Hz) ), 4.75 (2H, s), 4.8-5.0 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz) ), 7.76 (1H, s), 7.81 (1H, dd, J = 2 Hz, 13 Hz), 8.19 (2H, s), 8.46 (1H, d, J = 2 Hz).
２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドリン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン
実施例１１で得た５−エチル−２−［４−［２−（７−フルオロ−５−ニトロインドリン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン（３０ｍｇ，６５．０μｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の手法で表題化合物（２７ｍｇ，収率９６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（４Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindoline-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine 5 obtained in Example 11 Example using -ethyl-2- [4- [2- (7-fluoro-5-nitroindoline-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine (30 mg, 65.0 μmol) The title compound (27 mg, yield 96%) was obtained as a yellow oil in the same manner as in 4.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.21 (3H, t, J = 7 Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.49 (2H, q, J = 7 Hz) ), 2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (4H, m), 3.29 (2H, t, J = 8 Hz), 4.51 (2H, s), 4.8-5.0 (2H, m), 6.25 (1H, dd, J = 2Hz, 13Hz), 6.33 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 8.21 (2H, s), 8.46 (1 H, d, J = 2 Hz).
５−エチル−２−［４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例１２で得た２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドリン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン（２７ｍｇ，６２．４μｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（１２ｍｇ，収率４０％）を微褐色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．
5-ethyl-2- [4- [2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine Implementation 2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindoline-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine (27 mg, 62.4 μmol) obtained in Example 12. ) To give the title compound (12 mg, yield 40%) as pale brown crystals in the same manner as in Example 5.
FAB-MS (m / z): 486 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.21 (3H, t, J = 7 Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.48 (2H, q, J = 7 Hz) ), 2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.14 (2H, t, J = 9 Hz), 3.62 (2H, t, J = 9 Hz), 4.70 (2H, s), 4.8-5.0 (2H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8 Hz) ), 7.53 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 8.20 (2H, s), 8.48 (1H, d, J = 2 Hz), 8.83 (1H, s).
４−［３−フルオロ−２−［５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−［３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．１３５ｍＬ，０．９６７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０６０ｍＬ，０．７７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を加えた。室温で１時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。
続いて、得られた４−［３−フルオロ−２−（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの粗体、５−（テトラゾール−１−イル）インドール（１０１ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３７ｍｇ，０．６５７ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６−エーテル（１５９ｍｇ，０．６０２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１３６ｍｇ，０．８２１ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３．０ｍＬ）に懸濁し、８０℃で３．５時間加熱攪拌した。室温まで放冷して水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物（１８０ｍｇ，収率６９％）を淡黄色油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），４．１−４．４（２Ｈ，ｍ），５．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Fluoro-2- [5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4- [3-fluoro-2- ( Hydroxymethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl (200 mg, 0.644 mmol) was dissolved in dichloromethane (4.0 mL), and triethylamine (0.135 mL, 0.967 mmol) was cooled with ice. And a solution of methanesulfonyl chloride (0.060 mL, 0.773 mmol) in dichloromethane (2.0 mL). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
Subsequently, the obtained 4- [3-fluoro-2- (methanesulfonyloxymethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate crude product, 5- (tetrazol-1-yl) indole (101 mg, 0.548 mmol), potassium hydroxide (37 mg, 0.657 mmol), 18-crown-6-ether (159 mg, 0.602 mmol) and potassium iodide (136 mg, 0.821 mmol) were added to anhydrous toluene (3. 0 mL) and heated and stirred at 80 ° C. for 3.5 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give the title compound (180 mg, yield 69%) as a pale yellow oil.
FAB-MS (m / z): 478 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.47 (9H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m), 4. 1-4.4 (2H, m), 5.50 (2H, d, J = 2Hz), 6.63 (1H, d, J = 3Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2Hz, 12Hz) ), 7.4-7.5 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2 Hz), 8.26 (1H, s), 8.93 (1H, s).
４−［３−フルオロ−２−［５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
実施例１４で得た４−［３−フルオロ−２−［５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３２ｍｇ，６７．０μｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（２０ｍｇ，収率６５％）を黄色油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），５．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Fluoro-2- [5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4-obtained in Example 14 Example using [3-fluoro-2- [5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (32 mg, 67.0 μmol) The title compound (20 mg, yield 65%) was obtained as a yellow oil in the same manner as in 1.
FAB-MS (m / z): 464 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.25 (6H, d, J = 6 Hz), 1.5-1.6 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m ), 4.2-4.4 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 5.50 (2H, d, J = 2 Hz), 6.64 (1H, d, J) = 2Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 7.4-7.5 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8 Hz), 7.86 (1H) , D, J = 2 Hz), 8.26 (1H, s), 8.92 (1H, s).
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−［５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例１４で得た４−［３−フルオロ−２−［５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３４ｍｇ，７１．２μｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（１０ｍｇ，収率２９％）を無色透明油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８−３．０（３Ｈ，ｍ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- [5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine Implementation 4- [3-Fluoro-2- [5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (34 mg, 71. In the same manner as in Example 3, the title compound (10 mg, yield 29%) was obtained as a colorless transparent oil.
FAB-MS (m / z): 484 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7 Hz) ), 2.8-3.0 (3H, m), 4.8-5.0 (2H, m), 5.50 (2H, d, J = 2 Hz), 6.6-6.7 (1H) , M), 7.2-7.3 (1H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8 Hz), 7.86 (1H, d) , J = 2Hz), 8.18 (2H, s), 8.29 (1H, s), 8.92 (1H, s).
４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
（１）４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−［３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１４９ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）及び５−メタンスルホニルインドール（８２ｍｇ，０．４２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４と同様の手法で表題化合物（８１ｍｇ，収率３９％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），５．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．９−６．０（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６−７．８（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ）．
（２）４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
上記で得た４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６５ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１２ｍｇ）を加え、室温１気圧で２１時間接触水素添加した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）により精製し、表題化合物（４７ｍｇ，収率７２％）を無色透明油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．９−４．４（２Ｈ，ｍ），５．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２−８．３（２Ｈ，ｍ）．
4- [3-Fluoro-2- (5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylate t-butyl (1) 4- [3-fluoro-2 -(5-Methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate t-butyl 4- [3-fluoro-2- ( Hydroxymethyl) pyridin-5-yl] -3-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate t-butyl (149 mg, 0.462 mmol) and 5-methanesulfonylindole (82 mg, 0.420 mmol) ) To give the title compound (81 mg, yield 39%) as a colorless transparent oil in the same manner as in Example 14.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.00 (3H, d, J = 7 Hz), 1.48 (9H, s), 2.6-2.8 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J = 3 Hz, 13 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 3 Hz, 13 Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.2-4.5 (1H, m), 5.51 (2H, d, J = 2Hz), 5.9-6.0 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 3Hz), 7.34 (1H, dd, J = 2Hz) , 11 Hz), 7.46 (1H, d, J = 3 Hz), 7.6-7.8 (2H, m), 8.24 (1H, s), 8.37 (1H, s).
(2) 4- [3-Fluoro-2- (5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylate 4- [3 obtained above -Fluoro-2- (5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate t-butyl (65 mg, 0.130 mmol) ) Was dissolved in methanol (0.5 mL) -tetrahydrofuran (0.5 mL), 10% palladium carbon (12 mg) was added, and catalytic hydrogenation was performed at room temperature for 1 hour at 1 atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 → 1: 2) to give the title compound (47 mg, yield 72%) as a colorless transparent oil.
FAB-MS (m / z): 501 (M)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.67 (3H, d, J = 7 Hz), 1.46 (9H, s), 1.5-1.7 (1H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2. 7-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (1H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.9- 4.4 (2H, m), 5.49 (2H, d, J = 2Hz), 6.67 (1H, d, J = 3Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2Hz, 11Hz), 7.45 (1H, d, J = 3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8 Hz), 8.2-8.3 (2H, m ).
４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
実施例１７で得た４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１５ｍｇ，３０．０μｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（１２ｍｇ，収率８８％）を淡黄色油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７（Ｍ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２−１．３（６Ｈ，ｍ），１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），４．０−４．５（２Ｈ，ｍ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），５．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．２−８．３（２Ｈ，ｍ）．
4- [3-Fluoro-2- (5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylic acid isopropyl 4- [obtained in Example 17] Example 1 with 3-fluoro-2- (5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylate (15 mg, 30.0 μmol) and In the same manner, the title compound (12 mg, yield 88%) was obtained as a pale yellow oil.
FAB-MS (m / z): 487 (M)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.67 (3H, d, J = 7 Hz), 1.2-1.3 (6H, m), 1.5-1.7 (1H, m), 1.9-2.1 (2H, m ), 2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (1H, m), 3.0-3.2 (1H, m), 3.05 (3H, s), 4.0-4.5 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 5.49 (2H, d, J = 2Hz), 6.67 (1H, d, J = 2Hz) ), 7.18 (1H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz), 7.73 (1H, dd) , J = 2 Hz, 8 Hz), 8.2-8.3 (2H, m).
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例１７で得た４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２５ｍｇ，４９．８μｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（１６ｍｇ，収率６６％）を無色透明油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），４．７−４．８（１Ｈ，ｍ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），５．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｓ），８．２−８．３（２Ｈ，ｍ）．
5-Ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methylpiperidin-1-yl] pyrimidine Examples 4- [3-Fluoro-2- (5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylate obtained in 17 (25 mg, 49.8 μmol) Was used to give the title compound (16 mg, yield 66%) as a colorless transparent oil in the same manner as in Example 3.
FAB-MS (m / z): 508 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.68 (3H, d, J = 7 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.0-2.2 (2H, m ), 2.46 (2H, q, J = 7 Hz), 2.8-3.0 (1H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.05 (3H, s), 4.7-4.8 (1H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 5.49 (2H, d, J = 2Hz), 6.67 (1H, d, J = 3Hz) ), 7.22 (1H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 7.45 (1H, d, J = 3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz), 7.73 (1H, dd) , J = 2 Hz, 8 Hz), 8.16 (2H, s), 8.2-8.3 (2H, m).
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−［３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．６４３ｍｍｏｌ）及び７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール（１２４ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４と同様の手法で表題化合物（１９２ｍｇ，収率６５％）を白色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．８（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4- [3-fluoro-2- (hydroxy) Methyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl (200 mg, 0.643 mmol) and 7-fluoro-5-methanesulfonylindole (124 mg, 0.582 mmol). The title compound (192 mg, yield 65%) was obtained as a white amorphous by the procedure.
FAB-MS (m / z): 506 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.47 (9H, s), 1.5-1.6 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m), 3. 06 (3H, s), 4.1-4.3 (2H, m), 5.69 (2H, d, J = 2 Hz), 6.6-6.8 (1H, m), 7.2 7.3 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2 Hz), 8.20 (1H, s).
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
実施例２０で得た４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２０ｍｇ，３９．６μｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（１８ｍｇ，収率９３％）を無色透明油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．８（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4- [obtained in Example 20] Using 3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (20 mg, 39.6 μmol) and Example 1 In the same manner, the title compound (18 mg, 93% yield) was obtained as a colorless transparent oil.
FAB-MS (m / z): 492 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.25 (6H, d, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.8 (1H, m ), 2.8-2.9 (2H, m), 3.06 (3H, s), 4.2-4.4 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 5.69 (2H, d, J = 2Hz), 6.6-6.8 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 3Hz) ), 7.40 (1H, dd, J = 1 Hz, 11 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1 Hz), 8.20 (1H, s).
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例２０で得た４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２５ｍｇ，４９．４μｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（２０ｍｇ，収率８０％）を淡黄色油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．８（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
5-Ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine Examples 4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate obtained in 20 (25 mg, 49.4 μmol) Was used to give the title compound (20 mg, yield 80%) as a pale yellow oil in the same manner as in Example 3.
FAB-MS (m / z): 512 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7 Hz) ), 2.8-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.06 (3H, s), 4.8-5.0 (2H, m), 5.69 (2H, d, J = 2Hz), 6.6-6.8 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 3Hz) ), 7.41 (1H, dd, J = 1 Hz, 12 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2 Hz), 8.18 (2H, s), 8.23 (1H, s).
４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−［３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１４３ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）及び７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール（９４ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４と同様の手法で表題化合物（１７５ｍｇ，収率８２％）を淡黄色油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），５．９５（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１−８．２（２Ｈ，ｍ）．
4- [2- (7-Chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4- [3-fluoro-2- (hydroxy) Methyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl (143 mg, 0.461 mmol) and 7-chloro-5-methanesulfonylindole (94 mg, 0.409 mmol) as in example 14. The title compound (175 mg, 82% yield) was obtained as a pale yellow oil by the procedure.
FAB-MS (m / z): 522 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.47 (9H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m), 3. 07 (3H, s), 4.1-4.3 (2H, m), 5.95 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2 Hz, 12 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2 Hz), 8.1-8.2 (2H, m).
４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
実施例２３で得た４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２０ｍｇ，３８．３μｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（１２ｍｇ，収率６２％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），５．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１−８．２（２Ｈ，ｍ）．
4- [2- (7-Chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4- [obtained in Example 23 Using t-butyl 2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (20 mg, 38.3 μmol) and Example 1 The title compound (12 mg, 62% yield) was obtained as a pale yellow amorphous by the same method.
FAB-MS (m / z): 508 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.25 (6H, d, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.7 (1H, m ), 2.7-2.9 (2H, m), 3.07 (3H, s), 4.2-4.4 (2H, m), 4.8-5.0 (1H, m), 5.95 (2H, d, J = 1 Hz), 6.74 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2 Hz), 8.1-8.2 (2H, m).
２−［４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン
実施例２３で得た４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２４ｍｇ，４６．９μｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（１２ｍｇ，収率４９％）を無色透明油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｓ）．
2- [4- [2- (7-Chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine Examples 4- [2- (7-Chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate obtained in 23 (24 mg, 46.9 μmol) Was used to give the title compound (12 mg, yield 49%) as a colorless transparent oil in the same manner as in Example 3.
FAB-MS (m / z): 528 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7 Hz) ), 2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.06 (3H, s), 4.8-5.0 (2H, m), 5.95 (2H, d, J = 2Hz), 6.73 (1H, d, J = 3Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 3Hz) ), 7.67 (1H, d, J = 2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2 Hz), 8.18 (2H, s).
３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−５−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン
（１）４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボニトリル
実施例２０で得た４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７０ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２（１）と同様の手法で表題化合物（５１ｍｇ，収率８６％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．７−１．９（４Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−５−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン
上記で得た４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボニトリル（５１ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例６と同様の手法で表題化合物（１４ｍｇ，収率２３％）を白色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -5- [1- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidine-4- Yl] pyridine (1) 4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carbonitrile 4-obtained in Example 20 Example 2 using t-butyl [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (70 mg, 0.138 mmol) The title compound (51 mg, yield 86%) was obtained as pale-yellow crystals by the same method as in (1).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.7-1.9 (4H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 3.06 (3H, s), 3.1-3.2 (2H, m), 3. 5-3.6 (2H, m), 5.69 (2H, d, J = 2 Hz), 6.7-6.8 (1 H, m), 7.2-7.3 (1 H, m), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2 Hz, 12 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2 Hz), 8.19 (1H, s).
(2) 3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -5- [1- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidine -4-yl] pyridine 4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carbonitrile obtained above (51 mg, 0 118 mmol), and the title compound (14 mg, 23% yield) was obtained as a white amorphous substance in the same manner as in Example 6.
FAB-MS (m / z): 516 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.29 (6H, d, J = 7 Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.7-2.9 (1H, m ), 2.9-3.0 (1H, m), 3.06 (3H, s), 3.1-3.2 (2H, m), 4.2-4.3 (2H, m), 5.69 (2H, d, J = 2Hz), 6.7-6.8 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 3Hz) ), 7.41 (1H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2 Hz), 8.22 (1H, s).
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸メチル
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２０ｍｇ，４０．４μｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（１２ｍｇ，収率６７％）を淡黄色油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate methyl 4- [3-fluoro-2 Using [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (20 mg, 40.4 μmol) and Example 1 In the same manner, the title compound (12 mg, 67% yield) was obtained as a pale yellow oil.
FAB-MS (m / z): 454 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 2.8-3.0 (2H, m ), 3.71 (3H, s), 4.2-4.4 (2H, m), 5.69 (2H, d, J = 2 Hz), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2 Hz), 8.21 (1H, s), 8. 93 (1H, s).
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２０ｍｇ，４０．４μｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（１６ｍｇ，収率８３％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate ethyl 4- [3-fluoro-2 Using [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (20 mg, 40.4 μmol) and Example 1 In the same manner, the title compound (16 mg, yield 83%) was obtained as a pale yellow amorphous.
FAB-MS (m / z): 468 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 2.6-2.8 (1H, m ), 2.8-2.9 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7 Hz), 4.2-4.4 (2H, m), 5.69 (2H, d, J = 2Hz), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 3 Hz), 7.66 (1H, d) , J = 2 Hz), 8.21 (1H, s), 8.94 (1H, s).
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸プロピル
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２０ｍｇ，４０．４μｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（１５ｍｇ，収率８０％）を黄色油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（４Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4- [3-fluoro-2 Using [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (20 mg, 40.4 μmol) and Example 1 In the same manner, the title compound (15 mg, yield 80%) was obtained as a yellow oil.
FAB-MS (m / z): 482 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (4H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 2.6-2.8 (1H, m ), 2.8-2.9 (2H, m), 4.06 (2H, t, J = 7 Hz), 4.2-4.4 (2H, m), 5.69 (2H, d, J = 2Hz), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.66 (1H, d) , J = 2 Hz), 8.21 (1H, s), 8.93 (1H, s).
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソブチル
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２０ｍｇ，４０．４μｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（１１ｍｇ，収率５５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4- [3-fluoro-2 Using [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (20 mg, 40.4 μmol) and Example 1 The title compound (11 mg, yield 55%) was obtained as a pale yellow amorphous product by the same method.
FAB-MS (m / z): 496 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.94 (6H, d, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 1.9-2.0 (1H, m ), 2.6-2.8 (1H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.88 (2H, d, J = 7 Hz), 4.2-4.4 (2H) M), 5.69 (2H, d, J = 2 Hz), 6.6-6.7 (1 H, m), 7.2-7.3 (2 H, m), 7.36 (1 H, d , J = 3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2 Hz), 8.21 (1H, s), 8.93 (1H, s).
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２０ｍｇ，４０．４μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、飽和重層水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。
続いて、得られた４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジンの粗体をトルエン（０．５ｍＬ）に懸濁し、イソシアン酸イソプロピル（４μＬ，４０．４μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、表題化合物（１４ｍｇ，収率７２％）を淡黄色油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），３．９−４．１（３Ｈ，ｍ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylic acid isopropylamide 4- [3-fluoro- 2- [7-Fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (20 mg, 40.4 μmol) in dichloromethane (0.5 mL) ), Trifluoroacetic acid (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with chloroform, washed with saturated multistory water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
Subsequently, the crude 4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine obtained was treated with toluene (0. 5 mL), a solution of isopropyl isocyanate (4 μL, 40.4 μmol) in tetrahydrofuran (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform → chloroform: methanol = 98: 2) to give the title compound (14 mg, yield 72%) as a pale yellow oil. It was.
FAB-MS (m / z): 481 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.16 (6H, d, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 2.6-2.8 (1H, m ), 2.8-2.9 (2H, m), 3.9-4.1 (3H, m), 4.2-4.3 (1H, m), 5.69 (2H, d, J) = 2Hz), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.66 (1H, d) , J = 2 Hz), 8.21 (1H, s), 8.93 (1H, s).
４−［３−クロロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−［３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１１６ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）及び７−フルオロ−５−ニトロインドール（５６ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４と同様の手法で表題化合物（１３５ｍｇ，収率８８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），５．７３（２Ｈ，ｓ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
4- [3-Chloro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4- [3-chloro-2- (hydroxymethyl) ) Pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl (116 mg, 0.355 mmol) and 7-fluoro-5-nitroindole (56 mg, 0.312 mmol) in the same manner as in Example 14. The title compound (135 mg, 88% yield) was obtained as a yellow oil.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.47 (9H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 2. 7-2.9 (2H, m), 4.1-4.3 (2H, m), 5.73 (2H, s), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2 7.3 (1 H, m), 7.55 (1 H, d, J = 1 Hz), 7.78 (1 H, dd, J = 2 Hz, 12 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.41 ( 1H, d, J = 2 Hz).
４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−クロロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例３２で得た４−［３−クロロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（８５ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の手法で表題化合物（２８ｍｇ，収率３５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７（１Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．２−３．７（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），５．６１（２Ｈ，ｓ），６．３−６．４（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-chloropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4-obtained in Example 32 Using t-butyl [3-chloro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (85 mg, 0.174 mmol) and Example 4 In the same manner, the title compound (28 mg, yield 35%) was obtained as a yellow oil.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.47 (9H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 2. 7-2.9 (2H, m), 3.2-3.7 (2H, m), 4.1-4.3 (2H, m), 5.61 (2H, s), 6.3 6.4 (2H, m), 6.66 (1H, d, J = 2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2 Hz), 8. 25 (1H, d, J = 2 Hz).
４−［３−クロロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例３３で得た４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−クロロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２８ｍｇ，６１．０μｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（２０ｍｇ，収率６３％）を淡黄色油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Chloro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-Butyl 4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-chloropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (28 mg, 61.0 μmol) obtained in 33. And the title compound (20 mg, 63% yield) was obtained as a pale yellow oil in the same manner as in Example 5.
FAB-MS (m / z): 512 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.47 (9H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 2. 7-2.9 (2H, m), 4.1-4.3 (2H, m), 5.75 (2H, s), 6.6-6.7 (1H, m), 7.23 ( 1H, dd, J = 2Hz, 12Hz), 7.28 (1H, d, J = 3Hz), 7.55 (1H, d, J = 2Hz), 7.68 (1H, d, J = 2Hz), 8.23 (1H, d, J = 2 Hz), 8.94 (1H, s).
２−［４−［３−クロロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン
実施例３２で得た４−［３−クロロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５２ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（２２ｍｇ，収率４２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．７３（２Ｈ，ｓ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
2- [4- [3-Chloro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine Example 32 4- [3-Chloro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (52 mg, 0.106 mmol) The title compound (22 mg, yield 42%) was obtained as a yellow oil by the same method as in Example 3.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7 Hz) ), 2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 4.8-5.0 (2H, m), 5.73 (2H, s), 6.7-6.8 (1 H, m), 7.2-7.3 (1 H, m), 7.55 (1 H, s), 7.78 (1 H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 8.18 (2H, s), 8.24 (1 H, s), 8.41 (1 H, d, J = 2 Hz).
２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−クロロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン
実施例３５で得た２−［４−［３−クロロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン（２２ｍｇ，４４．４μｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の手法で表題化合物（９．４ｍｇ，収率４５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．４−３．８（２Ｈ，ｍ），４．８−４．９（２Ｈ，ｍ），５．６１（２Ｈ，ｓ），６．３−６．４（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-chloropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine Example 35 2- [4- [3-Chloro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine (22 mg, 44) The title compound (9.4 mg, 45% yield) was obtained as a yellow oil in the same manner as in Example 4.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.21 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7 Hz) ), 2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.4-3.8 (2H, m), 4.8-4.9 (2H) , M), 5.61 (2H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 3 Hz) ), 7.51 (1H, d, J = 2 Hz), 8.18 (2H, s), 8.28 (1H, d, J = 2 Hz).
２−［４−［３−クロロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン
実施例３６で得た２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−クロロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン（９．４ｍｇ，２０．２μｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（６．４ｍｇ，収率６１％）を淡黄色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
2- [4- [3-Chloro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine < 2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-chloropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5 obtained in Example 36 The title compound (6.4 mg, 61% yield) was obtained as pale yellow crystals in the same manner as in Example 5 using ethylpyrimidine (9.4 mg, 20.2 μmol).
FAB-MS (m / z): 518 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7 Hz) ), 2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 4.8-5.0 (2H, m), 5.75 (2H, s), 6.6-6.7 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 2Hz, 13Hz), 7.28 (1H, d, J = 3Hz), 7.56 (1H, d, J = 2Hz), 7.68 (1H, d, J = 2 Hz), 8.18 (2H, s), 8.26 (1H, d, J = 2 Hz), 8.94 (1H, s).
５−［１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン
実施例２（１）で得た４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボニトリル（２６ｍｇ，６１．８μｍｏｌ）を用い、実施例６と同様の手法で表題化合物（５．０ｍｇ，収率１６％）を淡黄色油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），５．７０（２Ｈ，ｓ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
5- [1- (3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidin-4-yl] -3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) ) Indol-1-ylmethyl] pyridine 4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] obtained in Example 2 (1) The title compound (5.0 mg, yield 16%) was obtained as a pale yellow oil in the same manner as in Example 6 using pyridin-5-yl] piperidine-1-carbonitrile (26 mg, 61.8 μmol). .
FAB-MS (m / z): 492 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.58 (2H, q, J = 7 Hz) ), 2.7-2.9 (1H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 5.70 (2H, s), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2 Hz) ), 8.23 (1H, s), 8.94 (1H, s).
４−［３−クロロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
実施例３４で得た４−［３−クロロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１５ｍｇ，２９．３μｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（１３ｍｇ，収率８８％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Chloro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate In Example 34 Obtained t-butyl 4- [3-chloro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (15 mg, 29 The title compound (13 mg, yield 88%) was obtained as a pale yellow amorphous product in the same manner as in Example 1.
FAB-MS (m / z): 498 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.25 (6H, d, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.7 (1H, m ), 2.7-2.9 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 5.75 (2H, s), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2 Hz) ), 8.23 (1H, d, J = 2 Hz), 8.94 (1H, s).
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（５１ｍｇ，定量的）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），４．８−４．９（２Ｈ，ｍ），５．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１３Ｈｚ），８．２−８．３（３Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine 4- [3-fluoro- 2- (7-Fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (50 mg, 0.106 mmol) was used in the same manner as in Example 3 for the title. The compound (51 mg, quantitative) was obtained as yellow crystals.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.8-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m ), 4.8-4.9 (2H, m), 5.68 (2H, d, J = 2 Hz), 6.7-6.8 (1H, m), 7.2-7.3 (1H) M), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 2 Hz, 13 Hz), 8.2-8.3 (3H, m), 8.39 (1H , D, J = 2 Hz).
２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−クロロピリミジン
実施例４０で得た５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン（５１ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の手法で表題化合物（１１ｍｇ，収率２３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），４．８−４．９（２Ｈ，ｍ），５．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．３−６．４（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．２−８．３（３Ｈ，ｍ）．
2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-chloropyrimidine Example 40 5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine (51 mg, 0 .106 mmol) and the title compound (11 mg, 23% yield) was obtained as a pale yellow oil in the same manner as in Example 4.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m ), 3.4-3.6 (2H, m), 4.8-4.9 (2H, m), 5.55 (2H, d, J = 2 Hz), 6.3-6.4 (2H) M), 6.63 (1H, d, J = 2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 3 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 8.2-8 .3 (3H, m).
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例４１で得た２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−クロロピリミジン（１１ｍｇ，２４．４μｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（５．０ｍｇ，収率４０％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），４．８−４．９（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２−８．３（３Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine < 2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5 obtained in Example 41 The title compound (5.0 mg, yield 40%) was obtained as a pale yellow amorphous product in the same manner as in Example 5 using chloropyrimidine (11 mg, 24.4 μmol).
FAB-MS (m / z): 508 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.8-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m ), 4.8-4.9 (2H, m), 5.69 (2H, d, J = 2 Hz), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (2H) M), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2 Hz), 8.2-8.3 (3H, m), 8.93 (1H, s) ).
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例２０で得た４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２０ｍｇ，３９．６μｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（２２ｍｇ，定量的）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），４．８−４．９（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．８（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．２９（２Ｈ，ｓ）．
5-Bromo-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine Examples 4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate obtained in 20 (20 mg, 39.6 μmol) Was used to give the title compound (22 mg, quantitative) as a pale yellow amorphous product in the same manner as in Example 3.
FAB-MS (m / z): 562 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.8-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m ), 3.06 (3H, s), 4.8-4.9 (2H, m), 5.69 (2H, d, J = 2 Hz), 6.6-6.8 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 1 Hz, 12 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2 Hz), 8.22 (1H, s), 8.29 (2H, s).
５−ブロモ−２−［４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例２３で得た４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２０ｍｇ，３８．３μｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（１８ｍｇ，収率８１％）を白色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．８−４．９（２Ｈ，ｍ），５．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１−８．２（２Ｈ，ｍ），８．２９（２Ｈ，ｓ）．
5-Bromo-2- [4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine Examples 4- [2- (7-Chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (20 mg, 38.3 μmol) The title compound (18 mg, yield 81%) was obtained as a white amorphous product in the same manner as in Example 3.
FAB-MS (m / z): 578 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m ), 3.07 (3H, s), 4.8-4.9 (2H, m), 5.95 (2H, d, J = 1 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3 Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2 Hz), 8.1-8.2 (2H, m ), 8.29 (2H, s).
２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−フルオロピリミジン
４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３４ｍｇ，７７．７μｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（２８ｍｇ，収率８２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．３−３．７（２Ｈ，ｍ），４．７−４．９（２Ｈ，ｍ），５．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．３−６．４（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-fluoropyrimidine 4- [2- (5 -Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (34 mg, 77.7 μmol) was used in the same manner as in Example 3. The compound (28 mg, yield 82%) was obtained as a yellow oil.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m ), 3.3-3.7 (2H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 5.55 (2H, d, J = 2 Hz), 6.3-6.4 (2H) M), 6.63 (1H, d, J = 2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 3 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 8.20 (2H) , S), 8.23 (1H, s).
５−フルオロ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例４５で得た２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−フルオロピリミジン（２８ｍｇ，６３．６μｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（１５ｍｇ，収率４８％）を淡茶色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），４．７−４．９（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
5-fluoro-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine < 2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5 obtained in Example 45 The title compound (15 mg, yield 48%) was obtained as pale brown crystals in the same manner as in Example 5 using fluoropyrimidine (28 mg, 63.6 μmol).
FAB-MS (m / z): 492 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.8-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m ), 4.7-4.9 (2H, m), 5.69 (2H, d, J = 2 Hz), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (2H) M), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2 Hz), 8.20 (2H, s), 8.24 (1H, s), 8. 93 (1H, s).
２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン
４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３２ｍｇ，７１．６μｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（２０ｍｇ，収率５８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），５．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．３−６．４（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．４９（２Ｈ，ｓ）．
2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethylpyrimidine 4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl (32 mg, 71.6 μmol) and the same procedure as in Example 3 Gave the title compound (20 mg, 58% yield) as a yellow oil.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.8-2.9 (1H, m), 2.9-3.1 (2H, m ), 3.4-3.6 (2H, m), 4.9-5.1 (2H, m), 5.55 (2H, d, J = 2 Hz), 6.3-6.4 (2H) M), 6.63 (1H, d, J = 2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 3 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 8.23 (1H) , S), 8.49 (2H, s).
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン
実施例４７で得た２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン（２０ｍｇ，４１．４μｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（１０ｍｇ，収率４７％）を淡黄色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．４９（２Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
2- [4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethyl Pyrimidine 2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl]-obtained in Example 47 The title compound (10 mg, yield 47%) was obtained as pale yellow crystals in the same manner as in Example 5 using 5-trifluoromethylpyrimidine (20 mg, 41.4 μmol).
FAB-MS (m / z): 542 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.8-2.9 (1H, m), 2.9-3.1 (2H, m ), 4.9-5.1 (2H, m), 5.69 (2H, d, J = 2 Hz), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (2H) M), 7.36 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 2 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.49 (2 H, s), 8. 93 (1H, s).
４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバモイル）インドール−１−イルメチル］−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μＬ，０．１３２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミドに溶解した後、４−［２−［（５−カルボキシインドール−１−イル）メチル］−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２０ｍｇ，４４．１μｍｏｌ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２０ｍｇ，５２．９μｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（４．３ｍｇ，５２．９μｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→０：１００）により精製し、表題化合物（２１ｍｇ，収率９９％）を白色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），３．０２（６Ｈ，ｓ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），５．５５（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
4- [2- [5- (N, N-dimethylcarbamoyl) indol-1-ylmethyl] -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate N-nitrogen atmosphere , N-diisopropylethylamine (22 μL, 0.132 mmol) in anhydrous dimethylformamide and then 4- [2-[(5-carboxyindol-1-yl) methyl] -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine Tert-butyl-1-carboxylate (20 mg, 44.1 μmol), o- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (20 mg , 52.9 μmol) and dimethylamine hydrochloride (4.3 mg, 52.9 μmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 1 → 0: 100) to give the title compound (21 mg, yield 99%) as a white amorphous product.
FAB-MS (m / z): 481 (M + 1)
1 H NMR ((CD 3 ) 2 CO, 400 MHz): δ =
1.44 (9H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m), 3. 02 (6H, s), 4.1-4.3 (2H, m), 5.55 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2 Hz, 9 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.51 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.64 ( 1H, s), 8.31 (1H, s).
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
４−［３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−イルカルボン酸イソプロピル（４５ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）及び７−フルオロ−５−ニトロインドール（１９ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４と同様の手法で表題化合物（２６ｍｇ，収率３８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．７−３．２（３Ｈ，ｍ），４．０−４．５（２Ｈ，ｍ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），５．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylate 4- [3-fluoro-2- ( Hydroxymethyl) pyridin-5-yl] -3-methylpiperidin-1-ylcarboxylate (45 mg, 0.145 mmol) and 7-fluoro-5-nitroindole (19 mg, 0.120 mmol) and In a similar manner, the title compound (26 mg, 38% yield) was obtained as a yellow oil.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.68 (3H, d, J = 7 Hz), 1.24 (6H, t, J = 6 Hz), 1.5-1.7 (1H, m), 1.9-2.1 (2H, m ), 2.7-3.2 (3H, m), 4.0-4.5 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 5.68 (2H, d, J) = 2Hz), 6.75 (1H, t, J = 3Hz), 7.20 (1H, d, J = 9Hz), 7.35 (1H, d, J = 3Hz), 7.80 (1H, dd) , J = 2 Hz, 12 Hz), 8.16 (1H, s), 8.38 (1H, s).
４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
実施例５０で得た４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（２６ｍｇ，５５．０μｍｏｌ）を用い、実施例９と同様の手法で表題化合物（２１ｍｇ，収率８６％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．７−３．１（３Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０−４．５（２Ｈ，ｍ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），５．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．３−６．４（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylate obtained in Example 50 Using 4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylate (26 mg, 55.0 μmol), The title compound (21 mg, yield 86%) was obtained as a brown oil in the same manner as in Example 9.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.67 (3H, d, J = 7 Hz), 1.24 (6H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (1H, m), 1.9-2.1 (2H, m ), 2.7-3.1 (3H, m), 3.52 (2H, brs), 4.0-4.5 (2H, m), 4.8-5.0 (1H, m) , 5.55 (2H, d, J = 2Hz), 6.3-6.4 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 2Hz), 7.11 (1H, d, J = 3 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 11 Hz), 8.17 (1 H, s).
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
実施例５１で得た４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（２１ｍｇ，４７．５μｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（１５ｍｇ，収率６４％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．７−３．１（３Ｈ，ｍ），４．０−４．５（２Ｈ，ｍ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），５．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylate Isopropyl 4- [2- (5-amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylate obtained in Example 51 (21 mg, 47 The title compound (15 mg, 64% yield) was obtained as a pale yellow amorphous product in the same manner as in Example 5.
FAB-MS (m / z): 496 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.68 (3H, d, J = 7 Hz), 1.24 (6H, t, J = 6 Hz), 1.5-1.7 (1H, m), 1.9-2.1 (2H, m ), 2.7-3.1 (3H, m), 4.0-4.5 (2H, m), 4.8-5.0 (1H, m), 5.70 (2H, d, J) = 2Hz), 6.67 (1H, t, J = 3Hz), 7.21 (1H, d, J = 12Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2Hz, 12Hz), 7.36 (1H) , D, J = 3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2 Hz), 8.17 (1H, s), 8.93 (1H, s).
４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール（８７ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）及び４−［３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４と同様の手法で表題化合物（１７３ｍｇ，収率８８％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３（Ｍ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．４−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
4- [2- (4,6-Difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylic acid t-butyl 4,6-difluoro-5-methane Example using sulfonylindole (87 mg, 0.376 mmol) and t-butyl 4- [3-fluoro-2- (hydroxymethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (150 mg, 0.483 mmol) The title compound (173 mg, yield 88%) was obtained as a pale yellow amorphous product by the same method as 14.
FAB-MS (m / z): 523 (M)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.47 (9H, s), 1.4-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m), 3. 28 (3H, s), 4.2-4.4 (2H, m), 5.38 (2H, d, J = 2 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.21 ( 1H, d, J = 11 Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 3 Hz), 8.26 (1H, s).
４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
実施例５３で得た４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ，９５．５μｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（４１ｍｇ，収率８４％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
4- [2- (4,6-Difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4 obtained in Example 53 -[2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (50 mg, 95.5 μmol) was used, The title compound (41 mg, yield 84%) was obtained as a pale yellow amorphous product by the same method as in Example 1.
FAB-MS (m / z): 510 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.25 (6H, d, J = 6 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m ), 3.28 (3H, s), 4.2-4.4 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 5.38 (2H, d, J = 2 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 1 Hz, 3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 11 Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 3 Hz), 8.26 (1 H, s).
５−エチル−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例５３で得た４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ，９５．５μｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（１０ｍｇ，収率２０％）を白色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８−３．０（３Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．
5-ethyl-2- [4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine T-Butyl 4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (50 mg, obtained in Example 53) 95.5 μmol), and the title compound (10 mg, yield 20%) was obtained as white crystals in the same manner as in Example 3.
FAB-MS (m / z): 530 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7 Hz) ), 2.8-3.0 (3H, m), 3.28 (3H, s), 4.8-5.0 (2H, m), 5.37 (2H, d, J = 2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 11 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2 Hz, 7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3 Hz), 8.18 (2H, s), 8.28 (1H, s).
４−［２−（６，７−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
６，７−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール（７４ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）及び４−［３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４と同様の手法で表題化合物（１４２ｍｇ，収率８４％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３（Ｍ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），５．６４（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
4- [2- (6,7-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 6,7-difluoro-5-methane Example using sulfonylindole (74 mg, 0.322 mmol) and t-butyl 4- [3-fluoro-2- (hydroxymethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (100 mg, 0.322 mmol) The title compound (142 mg, yield 84%) was obtained as a pale yellow amorphous product by the same method as 14.
FAB-MS (m / z): 523 (M)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.47 (9H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m), 3. 23 (3H, s), 4.2-4.3 (2H, m), 5.64 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 2 Hz, 3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 2 Hz, 5 Hz), 8.20 (1H, s).
４−［２−（６，７−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
実施例５６で得た４−［２−（６，７−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４７ｍｇ，８９．８μｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（４０ｍｇ，収率８７％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），５．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
4- [2- (6,7-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4 obtained in Example 56 Using [2- (6,7-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (47 mg, 89.8 μmol), The title compound (40 mg, yield 87%) was obtained as a pale yellow amorphous product in the same manner as in Example 1.
FAB-MS (m / z): 510 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.25 (6H, d, J = 6 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m ), 3.23 (3H, s), 4.2-4.4 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 5.64 (2H, d, J = 2 Hz), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5 Hz) ), 8.20 (1H, s).
５−エチル−２−［４−［２−（６，７−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例５６で得た４−［２−（６，７−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ，９５．５μｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（３７ｍｇ，収率７３％）を白色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，５Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
5-ethyl-2- [4- [2- (6,7-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine T-Butyl 4- [2- (6,7-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (50 mg, obtained in Example 56) (95.5 μmol), and the title compound (37 mg, yield 73%) was obtained as a white amorphous substance in the same manner as in Example 3.
FAB-MS (m / z): 530 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7 Hz) ), 2.7-3.0 (3H, m), 3.23 (3H, s), 4.8-5.0 (2H, m), 5.64 (2H, d, J = 2 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 2Hz, 3Hz), 7.26 (1H, dd, J = 2Hz, 10Hz), 7.31 (1H, d, J = 3Hz), 7.97 (1H, dd , J = 2 Hz, 5 Hz), 8.18 (2H, s), 8.22 (1 H, s).
４−［２−（６−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
６−クロロ−５−メタンスルホニルインドール（５０ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）及び４−［３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（８０ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４と同様の手法で表題化合物（８８ｍｇ，収率７７％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），５．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
4- [2- (6-Chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl 6-chloro-5-methanesulfonylindole (50 mg , 0.218 mmol) and t-butyl 4- [3-fluoro-2- (hydroxymethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (80 mg, 0.258 mmol). The title compound (88 mg, yield 77%) was obtained as a pale yellow amorphous product by the procedure.
FAB-MS (m / z): 522 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.47 (9H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m), 3. 27 (3H, s), 4.1-4.3 (2H, m), 5.43 (2H, d, J = 2 Hz), 6.65 (1H, d, J = 3 Hz), 7.2. 7.3 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 3 Hz), 7.72 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.44 (1H, s).
４−［２−（６−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
実施例５９で得た４−［２−（６−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３８ｍｇ，７２．８μｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（３２ｍｇ，収率８４％）を黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），５．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
4- [2- (6-Chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4- [obtained in Example 59 Using t-butyl 2- (6-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (38 mg, 72.8 μmol) and Example 1 In the same manner, the title compound (32 mg, 84% yield) was obtained as a yellow amorphous.
FAB-MS (m / z): 508 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.25 (6H, d, J = 6 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m ), 3.27 (3H, s), 4.2-4.4 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 5.43 (2H, d, J = 2 Hz), 6.65 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.2-7.3 (1 H, m), 7.40 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.72 (1 H, s), 8. 26 (1H, s), 8.44 (1H, s).
４−［３−フルオロ−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）インドール（５９ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）及び４−［３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４と同様の手法で表題化合物（１１６ｍｇ，収率７６％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．４−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），５．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Fluoro-2- [5- (1,2,4-triazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 5- (1 , 2,4-Triazol-1-yl) indole (59 mg, 0.322 mmol) and t-butyl 4- [3-fluoro-2- (hydroxymethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (100 mg , 0.322 mmol), and the title compound (116 mg, yield 76%) was obtained as a pale yellow amorphous product in the same manner as in Example 14.
FAB-MS (m / z): 477 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.47 (9H, s), 1.4-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m), 4. 2-4.3 (2H, m), 5.47 (2H, d, J = 2Hz), 6.59 (1H, d, J = 3Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2Hz, 11Hz) ), 7.40 (1H, d, J = 3 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8 Hz), 7.83 (1H, d) , J = 2 Hz), 8.09 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.48 (1H, s).
４−［３−フルオロ−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
実施例６１で得た４−［３−フルオロ−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４０ｍｇ，８３．９μｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（３２ｍｇ，収率８２％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），５．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Fluoro-2- [5- (1,2,4-triazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate Examples 4- [3-Fluoro-2- [5- (1,2,4-triazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate obtained in 61 (40 mg, 83.9 μmol) was used, and the title compound (32 mg, yield 82%) was obtained as a pale yellow amorphous product in the same manner as in Example 1.
FAB-MS (m / z): 463 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.25 (6H, d, J = 6 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m ), 4.2-4.4 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 5.48 (2H, d, J = 2 Hz), 6.59 (1H, d, J) = 3 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 2 Hz, 10 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2 Hz), 8.09 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 8.48 (1 H, s).
４−［２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）−３−メチルピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
７−フルオロ−５−ニトロインドール（４６ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）及び４−［２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（９３ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４と同様の手法で表題化合物（９１ｍｇ，収率６４％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），５．６２（２Ｈ，ｓ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
4- [2- (7-Fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) -3-methylpyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 7-fluoro-5-nitroindole (46 mg, 0 254 mmol) and 4- [2- (hydroxymethyl) -3-methylpyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (93 mg, 0.304 mmol) in the same manner as in Example 14. The title compound (91 mg, yield 64%) was obtained as a yellow amorphous.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.47 (9H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.6-2. 7 (1H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 4.2-4.3 (2H, m), 5.62 (2H, s), 6.7-6.8 ( 1H, m), 7.2-7.4 (2H, m), 7.78 (1H, dd, J = 2 Hz, 12 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2 Hz), 8.40 ( 1H, d, J = 2 Hz).
４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−メチルピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例６３で得た４−［２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）−３−メチルピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（９１ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）を用い、実施例９と同様の手法で表題化合物（５５ｍｇ，収率６５％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．５−２．７（１Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），５．５１（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１４Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-methylpyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4-obtained in Example 63 Example 9 with [2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) -3-methylpyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (91 mg, 0.194 mmol) The title compound (55 mg, yield 65%) was obtained as a brown oil in the same manner.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.48 (9H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.5-2. 7 (1H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 4.2-4.3 (2H, m), 5.51 (2H, s), 6.29 (1H, t, J = 3 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 2 Hz, 14 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3 Hz), 7.2. 7.3 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 2 Hz).
４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−３−メチルピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例６４で得た４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−メチルピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５５ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（４５ｍｇ，収率７３％）を褐色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），５．６３（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．４（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
4- [2- [7-Fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -3-methylpyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl Example 4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-methylpyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (55 mg, 0.125 mmol) obtained in 64. And the title compound (45 mg, 73% yield) was obtained as a brown amorphous in the same manner as in Example 5.
FAB-MS (m / z): 492 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.48 (9H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.6-2. 7 (1H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 4.2-4.3 (2H, m), 5.63 (2H, s), 6.65 (1H, t, J = 3 Hz), 7.2-7.4 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2 Hz), 8.94 (1H, s).
４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−３−メチルピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
実施例６５で得た４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−３−メチルピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３５ｍｇ，７１．２μｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（２８ｍｇ，収率８２％）を褐色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），５．６３（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
4- [2- [7-Fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -3-methylpyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate In Example 65 Obtained t-butyl 4- [2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -3-methylpyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (35 mg, 71 The title compound (28 mg, yield 82%) was obtained as a brown amorphous substance in the same manner as in Example 1.
FAB-MS (m / z): 478 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.25 (6H, d, J = 6 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2. 6-2.7 (1H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 5.63 (2H, s), 6.65 (1H, t, J = 3 Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2 Hz), 8.94 (1H, s).
２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリミジン
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−メチルピリミジン（２０ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（３０ｍｇ，収率５１％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），４．８−４．９（２Ｈ，ｍ），５．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
2- [4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-methylpyrimidine 4- [3-fluoro- 2- (7-Fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (60 mg, 0.127 mmol) and 2-chloro-5-methylpyrimidine (20 mg, The title compound (30 mg, yield 51%) was obtained as yellow crystals in the same manner as in Example 3 using 0.152 mmol).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.7-3.0 (3H, m), 4. 8-4.9 (2H, m), 5.67 (2H, d, J = 2Hz), 6.7-6.8 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J = 2Hz, 10Hz) ), 7.35 (1H, d, J = 3 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 8.16 (2H, s), 8.22 (1H, s), 8. 38 (1H, d, J = 2 Hz).
２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリミジン
実施例６７で得た２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリミジン（３０ｍｇ，６４．６μｍｏｌ）を用い、実施例９と同様の手法で表題化合物（１７ｍｇ，収率６１％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８−４．９（２Ｈ，ｍ），５．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１３Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-methylpyrimidine Example 67 2- [4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-methylpyrimidine (30 mg, 64 The title compound (17 mg, 61% yield) was obtained as a brown oil in the same manner as in Example 9.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.7-3.0 (3H, m), 3. 55 (2H, br s), 4.8-4.9 (2H, m), 5.54 (2H, d, J = 2 Hz), 6.31 (1H, t, J = 3 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 2Hz, 13Hz), 6.62 (1H, d, J = 2Hz), 7.10 (1H, d, J = 3Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2Hz, 12Hz), 8.16 (2H, s), 8.23 (1H, s).
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリミジン
実施例６８で得た２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリミジン（１７ｍｇ，３９．１μｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（１０ｍｇ，収率５２％）を黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），４．８−４．９（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
2- [4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-methylpyrimidine < 2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5 obtained in Example 68 The title compound (10 mg, yield 52%) was obtained as a yellow amorphous substance in the same manner as in Example 5 using methylpyrimidine (17 mg, 39.1 μmol).
FAB-MS (m / z): 488 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.7-3.0 (3H, m), 4. 8-4.9 (2H, m), 5.69 (2H, d, J = 2 Hz), 6.66 (1 H, t, J = 3 Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2 Hz), 8.16 (2H, s), 8.23 (1H, s), 8.93 (1H, s).
２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−ｎ−プロピルピリミジン
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−ｎ−プロピルピリミジン（２４ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（４１ｍｇ，収率６６％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（４Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１３Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
2- [4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-n-propylpyrimidine 4- [3- Fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl (60 mg, 0.127 mmol) and 2-chloro-5-n-propyl The title compound (41 mg, yield 66%) was obtained as yellow crystals in the same manner as in Example 3 using pyrimidine (24 mg, 0.152 mmol).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (4H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 7 Hz) ), 2.7-3.0 (3H, m), 4.8-5.0 (2H, m), 5.67 (2H, d, J = 2 Hz), 6.6-6.7 (1H) M), 7.25 (1H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 7.35 (1H, d, J = 3 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 2 Hz, 13 Hz), 8.16. (2H, s), 8.22 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2 Hz).
２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−ｎ−プロピルピリミジン
実施例７０で得た２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−ｎ−プロピルピリミジン（４１ｍｇ，８３．２μｍｏｌ）を用い、実施例９と同様の手法で表題化合物（２８ｍｇ，収率７３％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），４．８−４．９（２Ｈ，ｍ），５．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１３Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．
2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-n-propylpyrimidine Implementation 2- [4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-n-propylpyrimidine obtained in Example 70 (41 mg, 83.2 μmol) was used to give the title compound (28 mg, yield 73%) as a brown oil in the same manner as in Example 9.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (2H, q, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m ), 2.09 (2H, brs), 2.40 (2H, t, J = 7 Hz), 2.7-3.0 (3H, m), 4.8-4.9 (2H, m) , 5.54 (2H, d, J = 2Hz), 6.31 (1H, t, J = 3Hz), 6.35 (1H, dd, J = 2Hz, 13Hz), 6.64 (1H, d, J = 2Hz), 7.10 (1H, d, J = 3Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2Hz, 11Hz), 8.17 (2H, s), 8.24 (1H, s) .
２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−ｎ−プロピルピリミジン
実施例７１で得た２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−ｎ−プロピルピリミジン（２８ｍｇ，６０．５μｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（１０ｍｇ，収率３２％）を黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（４Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８−３．０（３Ｈ，ｍ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｓ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．
2- [4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-n-propyl Pyrimidine 2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl]-obtained in Example 71 The title compound (10 mg, yield 32%) was obtained as a yellow amorphous substance in the same manner as in Example 5 using 5-n-propylpyrimidine (28 mg, 60.5 μmol).
FAB-MS (m / z): 516 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (4H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 7 Hz) ), 2.8-3.0 (3H, m), 4.8-5.0 (2H, m), 5.69 (2H, s), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2 Hz), 8.16 (2H, s), 8. 24 (1H, s), 8.92 (1H, s).
７−フルオロ−１−［［３−フルオロ−５−［１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］メチル］−５−ニトロインドール
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（３８ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（２４．５ｍｇ，収率４５％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８−３．１（３Ｈ，ｍ），４．５−４．６（２Ｈ，ｍ），５．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．３−８．５（２Ｈ，ｍ）．
7-Fluoro-1-[[3-fluoro-5- [1- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) piperidin-4-yl] pyridin-2-yl] methyl] -5-nitroindole 4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl (60 mg, 0.127 mmol) and 2-chloro-5- The title compound (24.5 mg, yield 45%) was obtained as yellow crystals in the same manner as in Example 3 using trifluoromethylpyridine (38 mg, 0.212 mmol).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.6-1.8 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.8-3.1 (3H, m), 4.5-4.6 (2H, m ), 5.68 (2H, d, J = 2Hz), 6.68 (1H, d, J = 8Hz), 6.75 (1H, t, J = 3Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2Hz, 11Hz), 7.35 (1H, d, J = 3Hz), 7.62 (1H, dd, J = 3Hz, 8Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2Hz, 12Hz), 8 .22 (1H, s), 8.3-8.5 (2H, m).
５−アミノ−７−フルオロ−１−［［３−フルオロ−５−［１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］メチル］インドール
実施例７３で得た７−フルオロ−１−［［３−フルオロ−５−［１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］メチル］−５−ニトロインドール（２４ｍｇ，４６．４μｍｏｌ）を用い、実施例９と同様の手法で表題化合物（１５ｍｇ，収率６６％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．８−３．１（３Ｈ，ｍ），４．５−４．６（２Ｈ，ｍ），５．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１３Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ）．
5-amino-7-fluoro-1-[[3-fluoro-5- [1- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) piperidin-4-yl] pyridin-2-yl] methyl] indole <br 7-Fluoro-1-[[3-fluoro-5- [1- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) piperidin-4-yl] pyridin-2-yl] methyl obtained in Example 73 ] -5-Nitroindole (24 mg, 46.4 μmol) was used in the same manner as in Example 9 to obtain the title compound (15 mg, 66% yield) as a brown oil.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.6-1.8 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.09 (2H, br s), 2.8-3.1 (3H, m), 4 5-4.6 (2H, m), 5.55 (2H, d, J = 2Hz), 6.32 (1H, t, J = 3Hz), 6.35 (1H, dd, J = 2Hz, 13 Hz), 6.64 (1 H, d, J = 2 Hz), 6.67 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 2Hz, 11Hz), 7.62 (1H, dd, J = 3Hz, 9Hz), 8.24 (1H, s), 8.40 (1H, s).
７−フルオロ−１−［［３−フルオロ−５−［１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］メチル］−５−（テトラゾール−１−イル）インドール
実施例７４で得た５−アミノ−７−フルオロ−１−［［３−フルオロ−５−［１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］メチル］インドール（１５ｍｇ，３０．８μｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（８ｍｇ，収率４８％）を黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８−３．１（３Ｈ，ｍ），４．５−４．６（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６−６．７（２Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
7-Fluoro-1-[[3-fluoro-5- [1- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) piperidin-4-yl] pyridin-2-yl] methyl] -5- (tetrazol-1 -Yl) indole 5-amino-7-fluoro-1-[[3-fluoro-5- [1- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) piperidine-4 obtained in Example 74 The title compound (8 mg, 48% yield) was obtained as a yellow amorphous product in the same manner as in Example 5 using -yl] pyridin-2-yl] methyl] indole (15 mg, 30.8 μmol).
FAB-MS (m / z): 541 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.6-1.8 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.8-3.1 (3H, m), 4.5-4.6 (2H, m ), 5.69 (2H, d, J = 2 Hz), 6.6-6.7 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 3 Hz, 9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2 Hz), 8.24 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.93 (1H, s).
１−［［５−［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル］メチル］−７−フルオロ−５−ニトロインドール
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）及び２，５−ジブロモピリジン（５０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（１６ｍｇ，収率２９％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），４．３−４．５（２Ｈ，ｍ），５．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
1-[[5- [1- (5-Bromopyridin-2-yl) piperidin-4-yl] -3-fluoropyridin-2-yl] methyl] -7-fluoro-5-nitroindole 4- [3 -Fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (50 mg, 0.106 mmol) and 2,5-dibromopyridine (50 mg) , 0.212 mmol), and the title compound (16 mg, 29% yield) was obtained as yellow crystals in the same manner as in Example 3.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.6-1.8 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.7-3.0 (3H, m), 4.3-4.5 (2H, m ), 5.68 (2H, d, J = 2Hz), 6.58 (1H, d, J = 9Hz), 6.74 (1H, t, J = 3Hz), 7.26 (1H, dd, J = 2Hz, 11Hz), 7.35 (1H, d, J = 3Hz), 7.52 (1H, dd, J = 3Hz, 9Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2Hz, 12Hz), 8 .19 (1H, d, J = 3 Hz), 8.22 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2 Hz).
５−アミノ−１−［［５−［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル］メチル］−７−フルオロインドール
実施例７６で得た１−［［５−［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル］メチル］−７−フルオロ−５−ニトロインドール（１６ｍｇ，３０．３μｍｏｌ）を用い、実施例９と同様の手法で表題化合物（７ｍｇ，収率４６％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），４．３−４．５（２Ｈ，ｍ），５．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．３−６．４（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
5-amino-1-[[5- [1- (5-bromopyridin-2-yl) piperidin-4-yl] -3-fluoropyridin-2-yl] methyl] -7-fluoroindole 1-[[5- [1- (5-Bromopyridin-2-yl) piperidin-4-yl] -3-fluoropyridin-2-yl] methyl] -7-fluoro-5 obtained in Example 76 The title compound (7 mg, yield 46%) was obtained as a brown oil in the same manner as in Example 9 using nitroindole (16 mg, 30.3 μmol).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.6-1.8 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.10 (2H, brs), 2.7-3.0 (3H, m), 4 3-4.5 (2H, m), 5.55 (2H, d, J = 2 Hz), 6.3-6.4 (2H, m), 6.58 (1 H, d, J = 9 Hz) , 6.63 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 3 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2 Hz, 10 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 3 Hz, 9 Hz), 8.19 (1 H, d, J = 3 Hz), 8.23 (1 H, s).
１−［［５−［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル］メチル］−７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール
実施例７７で得た５−アミノ−１−［［５−［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル］メチル］−７−フルオロインドール（７ｍｇ，１４．１μｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（５ｍｇ，収率６５％）を褐色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１（Ｍ＋１），５５３（Ｍ＋３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），４．３−４．５（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．
1-[[5- [1- (5-Bromopyridin-2-yl) piperidin-4-yl] -3-fluoropyridin-2-yl] methyl] -7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) ) Indole 5-Amino-1-[[5- [1- (5-bromopyridin-2-yl) piperidin-4-yl] -3-fluoropyridin-2-yl obtained in Example 77 ] The title compound (5 mg, yield 65%) was obtained as a brown amorphous substance in the same manner as in Example 5 using methyl] -7-fluoroindole (7 mg, 14.1 μmol).
FAB-MS (m / z): 551 (M + 1), 553 (M + 3)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.6-1.8 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.7-3.0 (3H, m), 4.3-4.5 (2H, m ), 5.69 (2H, d, J = 2 Hz), 6.58 (1H, d, J = 9 Hz), 6.69 (1H, t, J = 3 Hz), 7.2-7.3 (2H) M), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 3 Hz, 9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2 Hz), 8.19 (1H , D, J = 2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.92 (1H, s).
２−［４−［２−［（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イル）メチル］−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン
実施例５３で得た４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３３ｍｇ，６３．０μｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（２５ｍｇ，収率７０％）を淡黄色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８−３．１（３Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），５．０−５．１（２Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．４９（２Ｈ，ｓ）．
2- [4- [2-[(4,6-Difluoro-5-methanesulfonylindol-1-yl) methyl] -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethyl Pyrimidine 4- [2- (4,6-Difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylic acid t obtained in Example 53 The title compound (25 mg, yield 70%) was obtained as pale yellow crystals in the same manner as in Example 3 using -butyl (33 mg, 63.0 μmol).
FAB-MS (m / z): 570 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.8 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.8-3.1 (3H, m), 3.28 (3H, s), 5. 0-5.1 (2H, m), 5.38 (2H, d, J = 2Hz), 6.69 (1H, d, J = 3Hz), 7.20 (1H, d, J = 11Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2Hz, 11Hz), 7.31 (1H, d, J = 3Hz), 8.28 (1H, s), 8.49 (2H, s).
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−エチルピリミジン（５１μＬ，０．４２３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（８５ｍｇ，収率８４％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１３Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine 4- [3-fluoro- 2- (7-Fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (100 mg, 0.212 mmol) and 2-chloro-5-ethylpyrimidine (51 μL, 0.423 mmol) was used in the same manner as in Example 3 to obtain the title compound (85 mg, 84% yield) as pale yellow crystals.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.19 (3H, t, J = 8 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 8 Hz) ), 2.7-3.0 (3H, m), 4.8-5.0 (2H, m), 5.67 (2H, d, J = 1 Hz), 6.7-6.8 (1H) M), 7.2-7.3 (1 H, m), 7.35 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 2 Hz, 13 Hz), 8.18 (2 H , S), 8.22 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2 Hz).
２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン
実施例８０で得た５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン（８５ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の手法で表題化合物（６０ｍｇ，収率７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．５４（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１４Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine 5 obtained in Example 80 -Ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine (85 mg, 0.177 mmol). And the title compound (60 mg, 75% yield) was obtained in the same manner as in Example 4.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.19 (3H, t, J = 8 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 8 Hz) ), 2.7-3.0 (3H, m), 3.51 (2H, br s), 4.8-5.0 (2H, m), 5.54 (2H, s), 6.31 (1H, t, J = 3 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 1 Hz, 14 Hz), 6.63 (1H, d, J = 2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 3 Hz) , 7.20 (1H, d, J = 10 Hz), 8.18 (2H, s), 8.23 (1H, s).
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例８１で得た２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン（６０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（４８ｍｇ，収率７１％）を淡褐色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９３３，２８５４，１６０４，１５４５，１５００，１４５４，１４１０，１３６２，１３３５，１３０６，１２５２，１１６９，１０９２，１０２２，９７２，９４９，８７６，７９３，７６８，７２７，６５８，６１３．
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine 2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine obtained in Example 81 (60 mg , 0.134 mmol), and the title compound (48 mg, 71% yield) was obtained as light brown crystals in the same manner as in Example 5.
FAB-MS (m / z): 502 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.19 (3H, t, J = 8 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 8 Hz) ), 2.7-3.0 (3H, m), 4.8-5.0 (2H, m), 5.69 (2H, d, J = 1 Hz), 6.67 (1H, t, J = 3 Hz), 7.2-7.4 (2 H, m), 7.36 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 1 Hz), 8.18 (2 H, s) ), 8.23 (1H, s), 8.93 (1H, s).
IR (KBr, cm −1 ): 2933, 2854, 1604, 1545, 1500, 1454, 1410, 1362, 1335, 1306, 1252, 1169, 1092, 1022, 972, 949, 876, 793, 768, 727, 658 613.
２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−（１−ペンチル）ピリミジン
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（１−ペンチル）ピリミジン（４３μＬ，０．２５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（３６ｍｇ，収率５４％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２−１．４（４Ｈ，ｍ），１．４−１．７（４Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
2- [4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5- (1-pentyl) pyrimidine 4- [ 3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (60 mg, 0.127 mmol) and 2-chloro-5- ( The title compound (36 mg, yield 54%) was obtained as pale yellow crystals in the same manner as in Example 3 using 1-pentyl) pyrimidine (43 μL, 0.254 mmol).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.89 (3H, t, J = 7 Hz), 1.2-1.4 (4H, m), 1.4-1.7 (4H, m), 1.8-2.0 (2H, m ), 2.42 (2H, t, J = 7 Hz), 2.7-3.0 (3H, m), 4.8-5.0 (2H, m), 5.67 (2H, d, J = 1 Hz), 6.7-6.8 (1 H, m), 7.25 (1 H, dd, J = 1 Hz, 11 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.79 (1 H , Dd, J = 2 Hz, 12 Hz), 8.16 (2H, s), 8.22 (1 H, s), 8.38 (1 H, d, J = 2 Hz).
２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−（１−ペンチル）ピリミジン
実施例８３で得た２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−（１−ペンチル）ピリミジン（３５ｍｇ，６７．２μｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の手法で表題化合物（２６ｍｇ，収率７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．８−１．０（３Ｈ，ｍ），１．２−１．４（４Ｈ，ｍ），１．４−１．７（４Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１４Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１０Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5- (1-pentyl) pyrimidine Example 83 2- [4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5- (1-pentyl) pyrimidine obtained in 1 (35 mg, 67.2 μmol) was used to give the title compound (26 mg, yield 78%) in the same manner as in Example 4.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.8-1.0 (3H, m), 1.2-1.4 (4H, m), 1.4-1.7 (4H, m), 1.8-2.0 (2H, m ), 2.41 (2H, t, J = 8 Hz), 2.7-3.0 (3H, m), 3.49 (2H, br s), 4.8-5.0 (2H, m) , 5.54 (2H, d, J = 1 Hz), 6.31 (1H, t, J = 3 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 2 Hz, 14 Hz), 6.63 (1H, d, J = 2 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 1 Hz, 10 Hz), 8.15 (2 H, s), 8.23 (1 H, s) .
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−（１−ペンチル）ピリミジン
実施例８４で得た２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−（１−ペンチル）ピリミジン（２６ｍｇ，５３．０μｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（２０ｍｇ，収率６８％）を褐色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２−１．４（４Ｈ，ｍ），１．４−１．７（４Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．
2- [4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- ( tetrazol-1-yl ) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5- (1- Pentyl) pyrimidine 2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5- obtained in Example 84 The title compound (20 mg, yield 68%) was obtained as a brown amorphous substance in the same manner as in Example 5 using (1-pentyl) pyrimidine (26 mg, 53.0 μmol).
FAB-MS (m / z): 544 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.89 (3H, t, J = 7 Hz), 1.2-1.4 (4H, m), 1.4-1.7 (4H, m), 1.8-2.0 (2H, m ), 2.41 (2H, t, J = 8 Hz), 2.7-3.0 (3H, m), 4.8-5.0 (2H, m), 5.69 (2H, d, J) = 1 Hz), 6.67 (1 H, t, J = 3 Hz), 7.2-7.4 (2 H, m), 7.36 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.66 (1 H, d) , J = 2 Hz), 8.16 (2H, s), 8.24 (1H, s), 8.92 (1H, s).
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−クロロピリミジン（４９ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（６２ｍｇ，収率９３％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．２９（２Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
5-Bromo-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine 4- [3-fluoro- 2- (7-Fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (60 mg, 0.127 mmol) and 5-bromo-2-chloropyrimidine (49 mg, The title compound (62 mg, yield 93%) was obtained as pale yellow crystals in the same manner as in Example 3 using 0.254 mmol).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.7-3.0 (3H, m), 4.8-5.0 (2H, m ), 5.68 (2H, d, J = 1 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2 Hz, 3 Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.35 (1H, d) , J = 3 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 2 Hz, 12 Hz), 8.22 (1 H, s), 8.29 (2 H, s), 8.38 (1 H, d, J = 2 Hz) ).
２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−ブロモピリミジン
実施例８６で得た５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン（６２ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の手法で表題化合物（４５ｍｇ，収率７７％）を微褐色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１４Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１０Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．２９（２Ｈ，ｓ）．
2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-bromopyrimidine 5 obtained in Example 86 -Bromo-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine (62 mg, 0.117 mmol). The title compound (45 mg, yield 77%) was obtained as pale brown crystals in the same manner as in Example 4.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.7-3.0 (3H, m), 3.49 (2H, br s), 4 .8-5.0 (2H, m), 5.54 (2H, d, J = 1 Hz), 6.31 (1H, t, J = 3 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 1 Hz, 14 Hz), 6.63 (1 H, d, J = 1 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 1 Hz, 10 Hz), 8.23 (1 H, s), 8.29 (2H, s).
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例８７で得た２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−ブロモピリミジン（４５ｍｇ，９０．１μｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（４０ｍｇ，収率８０％）を微褐色結晶として得た。
融点：１８５−１８７℃
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２（Ｍ＋１），５５４（Ｍ＋３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．２９（２Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１５３，３０５１，２９２４，２８４８，１５７９，１５２９，１５０４，１４１５，１３６０，１３０６，１２４２，１２１１，１１６１，１１２６，１０９３，１０１６，９７２，９５１，８７９，８４８，７８３，７６０，７２５，６４６，６１３，５５９，５１１．
5-Bromo-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl ) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine 2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-bromopyrimidine obtained in Example 87 (45 mg , 90.1 μmol), and the title compound (40 mg, yield 80%) was obtained as pale brown crystals in the same manner as in Example 5.
Melting point: 185-187 ° C
FAB-MS (m / z): 552 (M + 1), 554 (M + 3)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.7-3.0 (3H, m), 4.8-5.0 (2H, m ), 5.69 (2H, d, J = 1 Hz), 6.6-6.7 (1H, m), 7.1-7.3 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 2 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 1 Hz), 8.29 (2 H, s), 8.93 (1 H, s).
IR (KBr, cm −1 ): 3153, 3051, 2924, 2848, 1579, 1529, 1504, 1415, 1360, 1306, 1242, 1211, 1161, 1126, 1093, 1016, 972, 951, 879, 848, 783 , 760, 725, 646, 613, 559, 511.
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−イソプロペニルピリミジン
実施例８８で得た５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−(テトラゾール−１−イル)インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン（３０ｍｇ，５４．３μｍｏｌ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加体（３ｍｇ，３．２６μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２７ｍｇ，８１．５μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に懸濁し、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２０μＬ，０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で８時間加熱攪拌後、室温まで放冷し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物（７．５ｍｇ，収率２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．７−３．１（３Ｈ，ｍ），４．８−５．０（３Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｓ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．４４（２Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
2- [4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl ) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-isopropenylpyrimidine 5-Bromo-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine- obtained in Example 88 1-yl] pyrimidine (30 mg, 54.3 μmol), [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) · dichloromethane adduct (3 mg, 3.26 μmol) and cesium carbonate (27 mg, 81.mol). 5 μmol) is suspended in anhydrous dimethylformamide (0.5 mL) and 2-isopropenyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3 is suspended. 2- dioxaborolane (20 [mu] L, 0.109 mmol) was added. After stirring with heating at 80 ° C. for 8 hours, the mixture was allowed to cool to room temperature, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain the title compound (7.5 mg, yield 27%).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.8 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.7-3.1 (3H, m), 4. 8-5.0 (3H, m), 5.25 (1H, s), 5.69 (2H, d, J = 1 Hz), 6.67 (1H, t, J = 3 Hz), 7.2. 7.3 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.44 (2H, s), 8.93 (1H, s).
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−イソプロピルピリミジン
実施例８９で得た２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−イソプロペニルピリミジン（７．５ｍｇ，１４．６μｍｏｌ）を用い、実施例１７（２）と同様の手法で表題化合物（７．０ｍｇ，収率９３％）を微褐色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（４Ｈ，ｍ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｓ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
2- [4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl ) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-isopropylpyrimidine 2- [4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl]-obtained in Example 89 The title compound (7.0 mg, yield 93%) was obtained as pale brown crystals in the same manner as in Example 17 (2) using 5-isopropenylpyrimidine (7.5 mg, 14.6 μmol).
FAB-MS (m / z): 516 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.23 (6H, d, J = 7 Hz), 1.5-1.8 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.7-3.0 (4H, m ), 4.8-5.0 (2H, m), 5.69 (2H, s), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1 Hz), 8.21 (2H, s), 8.23 (1H, s), 8.93 (1H, s).
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドリン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−［３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．９６７ｍｍｏｌ）及び７−フルオロ−５−ニトロインドリン（１７６ｍｇ，０．９６７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４と同様の手法で表題化合物（３３１ｍｇ，収率７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．１−４．４（２Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１３Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindoline-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4- [3-fluoro-2- (hydroxymethyl) ) Pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl (300 mg, 0.967 mmol) and 7-fluoro-5-nitroindoline (176 mg, 0.967 mmol) in the same manner as in Example 14. The title compound (331 mg, yield 72%) was obtained.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.48 (9H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m), 3. 13 (2H, t, J = 9 Hz), 3.73 (2H, t, J = 9 Hz), 4.1-4.4 (2H, m), 4.84 (2H, d, J = 1 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 7.7-7.8 (1 H, m), 7.78 (1 H, dd, J = 2 Hz, 13 Hz), 8.23 (1 H, s ).
４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドリン−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例９１で得た４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドリン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２２５ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の手法で表題化合物（１７９ｍｇ，収率８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（９Ｈ，ｓ），１．４−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−３．０（３Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１−４．４（２Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），６．２−６．４（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．
4- [2- (5-Amino-7-fluoroindoline-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4- [3-fluoro obtained in Example 91 -2- (7-Fluoro-5-nitroindoline-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (225 mg, 0.474 mmol) was used in the same manner as in Example 4. The title compound (179 mg, yield 85%) was obtained.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.48 (9H, s), 1.4-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-3.0 (3H, m), 2. 89 (2H, t, J = 8 Hz), 3.29 (2H, t, J = 8 Hz), 3.41 (2H, br s), 4.1-4.4 (2H, m), 4.56 (2H, s), 6.2-6.4 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 8.29 (1H, s).
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例９２で得た４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドリン−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１７８ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（１３３ｍｇ，収率６７％）を黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．１−４．４（２Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl obtained in Example 92 Example using t-butyl 4- [2- (5-amino-7-fluoroindoline-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (178 mg, 0.400 mmol) The title compound (133 mg, 67% yield) was obtained as a yellow amorphous product in the same manner as in Example 5.
FAB-MS (m / z): 498 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.48 (9H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m), 3. 12 (2H, t, J = 9 Hz), 3.61 (2H, t, J = 9 Hz), 4.1-4.4 (2H, m), 4.78 (2H, d, J = 1 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 8.26 (1H, s), 8.83 (1H, s).
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドリン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
実施例９１で得た４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドリン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（５０ｍｇ，収率８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１３Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindoline-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4- [3 obtained in Example 91 -Fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindoline-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl (60 mg, 0.126 mmol) was used as in Example 1. The title compound (50 mg, 87% yield) was obtained by the procedure.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.26 (6H, d, J = 6 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m ), 3.13 (2H, t, J = 9 Hz), 3.73 (2H, t, J = 9 Hz), 4.2-4.4 (2H, m), 4.84 (2H, d, J = 2Hz), 4.8-5.0 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 2Hz, 11Hz), 7.7-7.8 (1H, m), 7.79 (1H) , Dd, J = 2 Hz, 13 Hz), 8.23 (1H, s).
４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドリン−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
実施例９４で得た４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドリン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（５０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の手法で表題化合物（４２ｍｇ，収率９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−３．０（３Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．
4- [2- (5-Amino-7-fluoroindoline-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4- [3-Fluoro-2 obtained in Example 94 -(7-Fluoro-5-nitroindolin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (50 mg, 0.109 mmol) was used in the same manner as in Example 4 to prepare the title compound (42 mg Yield 90%).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.26 (6H, d, J = 6 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-3.0 (3H, m ), 2.89 (2H, t, J = 8 Hz), 3.28 (2H, t, J = 8 Hz), 3.41 (2H, br s), 4.2-4.4 (2H, m) , 4.56 (2H, d, J = 2 Hz), 4.8-5.0 (1 H, m), 6.24 (1 H, dd, J = 2 Hz, 13 Hz), 6.30 (1 H, d, J = 2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 8.29 (1H, s).
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
実施例９５で得た４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドリン−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（４１ｍｇ，９５．２μｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（３５ｍｇ，収率７５％）を褐色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate obtained in Example 95 Similar to Example 5 using [2- (5-amino-7-fluoroindoline-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (41 mg, 95.2 μmol). The title compound (35 mg, 75% yield) was obtained as a brown amorphous by the procedure.
FAB-MS (m / z): 484 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.26 (6H, d, J = 6 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m ), 3.12 (2H, t, J = 9 Hz), 3.61 (2H, t, J = 9 Hz), 4.2-4.4 (2H, m), 4.78 (2H, d, J = 2Hz), 4.9-5.0 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 8.26 (1H) , S), 8.82 (1H, s).
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドリン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例９１で得た４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドリン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−エチルピリミジン（３０μＬ，０．２５３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（３７ｍｇ，収率６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．７−７．９（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindolin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine Example 91 4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindolin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (60 mg, 0.126 mmol) and 2 The title compound (37 mg, 61% yield) was obtained in the same manner as in Example 3 using -chloro-5-ethylpyrimidine (30 μL, 0.253 mmol).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.20 (3H, t, J = 8 Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.48 (2H, q, J = 8 Hz) ), 2.7-3.0 (3H, m), 3.12 (2H, t, J = 9 Hz), 3.72 (2H, t, J = 9 Hz), 4.84 (2H, d, J = 1 Hz), 4.8-5.0 (2 H, m), 7.23 (1 H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 7.7-7.9 (1 H, m), 7.78 (1 H , Dd, J = 2 Hz, 12 Hz), 8.19 (2H, s), 8.25 (1H, s).
２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドリン−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン
実施例９７で得た５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−ニトロインドリン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン（８５ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の手法で表題化合物（６０ｍｇ，収率７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．５−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．７−３．０（５Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindoline-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine 5 obtained in Example 97 -Ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-nitroindolin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine (85 mg, 0.177 mmol). And the title compound (60 mg, 75% yield) was obtained in the same manner as in Example 4.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.20 (3H, t, J = 8 Hz), 1.5-1.8 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.48 (2H, q, J = 8 Hz) ), 2.7-3.0 (5 H, m), 3.28 (2 H, t, J = 8 Hz), 3.41 (2 H, br s), 4.56 (2 H, d, J = 2 Hz) 4.8-5.0 (2H, m), 6.24 (1H, dd, J = 2Hz, 13Hz), 6.30 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 2Hz, 11 Hz), 8.19 (2H, s), 8.31 (1 H, s).
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例９８で得た２−［４−［２−（５−アミノ−７−フルオロインドリン−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン（３１ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（２５ｍｇ，収率７２％）を褐色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．８−３．０（３Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine 2- [4- [2- (5-Amino-7-fluoroindoline-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine (31 mg) obtained in Example 98. , 0.134 mmol), and the title compound (25 mg, yield 72%) was obtained as brown crystals in the same manner as in Example 5.
FAB-MS (m / z): 504 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.20 (3H, t, J = 8 Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.48 (2H, q, J = 8 Hz) ), 2.8-3.0 (3H, m), 3.11 (2H, t, J = 9 Hz), 3.60 (2H, t, J = 9 Hz), 4.78 (2H, d, J = 2Hz), 4.8-5.0 (2H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 1 Hz, 11 Hz), 8.19 (2H) , S), 8.28 (1H, s), 8.82 (1H, s).
３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］−５−［１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン
（１）４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボニトリル
実施例９３で得た４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１１１ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２（１）と同様の手法で表題化合物（８０ｍｇ，収率８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．７−２．０（４Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），３．０−３．３（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］−５−［１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン
上記で得た４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボニトリル（８０ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２（２）および実施例２（３）と同様の手法で表題化合物（４５ｍｇ，収率４７％）を灰白色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．２−２．４（１Ｈ，ｍ），２．９−３．２（３Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．１−４．２（２Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ）．
3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] -5- [1- (5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) ) Piperidin-4-yl] pyridine (1) 4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1- 4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylic acid t obtained in Example 93 The title compound (80 mg, 85% yield) was obtained in the same manner as in Example 2 (1) using -butyl (111 mg, 0.223 mmol).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.7-2.0 (4H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 3.0-3.3 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 9 Hz) ), 3.5-3.7 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 9 Hz), 4.79 (2H, d, J = 2 Hz), 7.1-7.2 (2H M), 7.2-7.3 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.82 (1H, s).
(2) 3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] -5- [1- (5-isopropyl-1,2,4-oxadiazole) 3-yl) piperidin-4-yl] pyridine 4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] obtained above Using piperidine-1-carbonitrile (80 mg, 0.189 mmol), the title compound (45 mg, 47% yield) was obtained as off-white crystals in the same manner as in Example 2 (2) and Example 2 (3). .
FAB-MS (m / z): 508 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.36 (6H, d, J = 7 Hz), 1.7-1.9 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.2-2.4 (1H, m ), 2.9-3.2 (3H, m), 3.12 (2H, t, J = 9 Hz), 3.61 (2H, t, J = 9 Hz), 4.1-4.2 (2H , M), 4.78 (2H, d, J = 2Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 8.28 (1H, s) ), 8.81 (1H, s).
４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−［３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）及び５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２６ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４と同様の手法で表題化合物（２４５ｍｇ，収率７８％）を微褐色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．４−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），４．１−４．４（２Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
4- [3-Fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate 4- [3 -Fluoro-2- (hydroxymethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl (200 mg, 0.644 mmol) and 5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine (126 mg , 0.644 mmol) and the title compound (245 mg, yield 78%) was obtained as a slightly brown amorphous substance in the same manner as in Example 14.
FAB-MS (m / z): 489 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.47 (9H, s), 1.4-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m), 3. 11 (3H, s), 4.1-4.4 (2H, m), 5.72 (2H, d, J = 2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 3 Hz), 7.2. 7.3 (1 H, m), 7.53 (1 H, d, J = 3 Hz), 8.22 (1 H, s), 8.46 (1 H, d, J = 2 Hz), 8.88 (1 H, d, J = 2 Hz).
４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
実施例１０１で得た４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４０ｍｇ，８１．９μｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（３５ｍｇ，収率８９％）を白色結晶として得た。
融点：１２９−１３１℃
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），４．１−４．４（２Ｈ，ｍ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
4- [3-Fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate Examples 4- [3-Fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate obtained in 101 (40 mg, 81.9 μmol) was used to give the title compound (35 mg, yield 89%) as white crystals in the same manner as in Example 1.
Melting point: 129-131 ° C
FAB-MS (m / z): 475 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.25 (6H, d, J = 6 Hz), 1.4-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m ), 3.11 (3H, s), 4.1-4.4 (2H, m), 4.8-5.0 (1H, m), 5.72 (2H, d, J = 2 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.2-7.3 (1 H, m), 7.54 (1 H, d, J = 3 Hz), 8.22 (1 H, s), 8. 46 (1H, d, J = 2 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2 Hz).
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例１０１で得た４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４０ｍｇ，８１．９μｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（３３ｍｇ，収率８２％）を白色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine 4- [3-Fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine- obtained in Example 101 The title compound (33 mg, yield 82%) was obtained as white crystals in the same manner as in Example 3 using t-butyl 1-carboxylate (40 mg, 81.9 μmol).
FAB-MS (m / z): 495 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7 Hz) ), 2.7-3.0 (3H, m), 3.11 (3H, s), 4.8-5.0 (2H, m), 5.72 (2H, d, J = 2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2 Hz, 10 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3 Hz), 8.18 (2H, s), 8.25 (1H, d, J = 1 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2 Hz).
５−ブロモ−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）− ３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例５３で得た４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２５ｍｇ，４７．７μｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１８ｍｇ，９５．５μｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（２４ｍｇ，収率８６％）を白色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０（Ｍ＋１），５８２（Ｍ＋３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．２９（２Ｈ，ｓ）．
5-Bromo-2- [4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine 4- [2- (4,6-Difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl (25 mg, obtained in Example 53) 47.7 μmol) and 5-bromo-2-chloropyrimidine (18 mg, 95.5 μmol) were used to give the title compound (24 mg, yield 86%) as white crystals in the same manner as in Example 3.
FAB-MS (m / z): 580 (M + 1), 582 (M + 3)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.7-3.0 (3H, m), 3.28 (3H, s), 4. 8-5.0 (2H, m), 5.38 (2H, d, J = 2Hz), 6.69 (1H, d, J = 3Hz), 7.1-7.3 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 3 Hz), 8.28 (1H, s), 8.29 (2H, s).
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例１０１で得た４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２０ｍｇ，４０．９μｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１６ｍｇ，８１．９μｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（１８ｍｇ，収率８２％）を白色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５（Ｍ＋１），５４７（Ｍ＋３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１−７．３（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．２９（２Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
5-Bromo-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine 4- [3-Fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine- obtained in Example 101 The title compound (18 mg, yield 82%) was obtained in the same manner as in Example 3 using t-butyl 1-carboxylate (20 mg, 40.9 μmol) and 5-bromo-2-chloropyrimidine (16 mg, 81.9 μmol). ) Was obtained as white crystals.
FAB-MS (m / z): 545 (M + 1), 547 (M + 3)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.7-3.0 (3H, m), 3.11 (3H, s), 4. 8-5.0 (2H, m), 5.72 (2H, d, J = 2Hz), 6.66 (1H, d, J = 3Hz), 7.1-7.3 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 3 Hz), 8.24 (1H, s), 8.29 (2H, s), 8.46 (1H, d, J = 2 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2 Hz).
２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−メトキシピリミジン
実施例２０で得た４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３９ｍｇ，７７．１μｍｏｌ）及び２−クロロ−５−メトキシピリミジン（２２ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（１８ｍｇ，収率６０％）を白色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．７−４．９（２Ｈ，ｍ），５．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
2- [4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-methoxypyrimidine Examples 4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (39 mg, 77.1 μmol) obtained in 20 And 2-chloro-5-methoxypyrimidine (22 mg, 0.154 mmol) was used in the same manner as in Example 3 to obtain the title compound (18 mg, yield 60%) as a white amorphous substance.
FAB-MS (m / z): 514 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.7-3.0 (3H, m), 3.06 (3H, s), 3. 81 (3H, s), 4.7-4.9 (2H, m), 5.68 (2H, d, J = 2 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 2 Hz, 3 Hz), 7. 2-7.3 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 1 Hz, 12 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1 Hz) ), 8.10 (2H, s), 8.22 (1H, s).
２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン
実施例１０１で得た４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４３ｍｇ，８８．０μｍｏｌ）及び２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（１８ｍｇ，９６．８μｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（４３ｍｇ，収率９１％）を白色結晶として得た。
融点：１６３−１６６℃
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８−３．１（３Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），５．０−５．１（２Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．４９（２Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０１２，２９３７，２８６６，１６１６，１５３９，１５１６，１４５６，１４１７，１３３１，１３０２，１２４６，１２１５，１１７１，１１３０，１１０９，１０２４，９７２，８８５，７９６，７６４，７２５，６７９，６３６，６１５，５４０，５０５．
2- [4- [3-Fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-tri Fluoromethylpyrimidine 4- [3-Fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] obtained in Example 101 The title compound (43 mg, 43 mg, 86.8 μmol) and 2-chloro-5-trifluoromethylpyrimidine (18 mg, 96.8 μmol) were used in the same manner as in Example 3, using piperidine-1-carboxylate t-butyl (43 mg, 88.0 μmol). Yield 91%) was obtained as white crystals.
Melting point: 163-166 ° C
FAB-MS (m / z): 535 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.8-3.1 (3H, m), 3.11 (3H, s), 5. 0-5.1 (2H, m), 5.72 (2H, d, J = 2Hz), 6.66 (1H, d, J = 3Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.53 (1 H, d, J = 3 Hz), 8.25 (1 H, s), 8.46 (1 H, d, J = 2 Hz), 8.49 (2 H, s), 8.88 (1 H, d, J = 2 Hz).
IR (KBr, cm −1 ): 3012, 2937, 2866, 1616, 1539, 1516, 1456, 1417, 1331, 1302, 1246, 1215, 1171, 1130, 1109, 1024, 972, 885, 796, 764, 725 679, 636, 615, 540, 505.
２−［４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン
実施例２３で得た４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５８ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（２２ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（３９ｍｇ，収率６２％）を黄色結晶として得た。
融点：１９０℃（分解点）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８−３．１（３Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），５．９５（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．４８（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１１６，３００１，２９３３，２９０８，２８６０，１７３４，１６１４，１５２９，１４７１，１４１４，１３６５，１３２９，１３０７，１２４２，１２２３，１１６５，１１３０，１０９３，１０２４，９７２，８９１，８４９，７９６，７５６，７２７，６８８，６０９，５８２，５３６，４８２．
2- [4- [2- (7-Chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethylpyrimidine 4- [2- (7-Chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (58 mg, 0. 0) obtained in Example 23. 111 mmol) and 2-chloro-5-trifluoromethylpyrimidine (22 mg, 0.122 mmol) were used in the same manner as in Example 3 to obtain the title compound (39 mg, yield 62%) as yellow crystals.
Melting point: 190 ° C (decomposition point)
FAB-MS (m / z): 568 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.8-3.1 (3H, m), 3.07 (3H, s), 4. 9-5.1 (2H, m), 5.95 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 10 Hz), 7.34 ( 1H, d, J = 3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2 Hz), 8.17 (1H, s), 8.48 (2H, s).
IR (KBr, cm −1 ): 3116, 3001, 2933, 2908, 2860, 1734, 1614, 1529, 1471, 1414, 1365, 1329, 1307, 1242, 1223, 1165, 1130, 1093, 1024, 972, 891 , 849, 796, 756, 727, 688, 609, 582, 536, 482.
２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン
実施例２０で得た４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２３ｍｇ，４５．５μｍｏｌ）及び２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（１７ｍｇ，９１．０μｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（２２ｍｇ，収率８７％）を微褐色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８−３．１（３Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），５．６８（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．４９（２Ｈ，ｓ）．
2- [4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethylpyrimidine 4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (23 mg, 45.45) obtained in Example 20. 5 μmol) and 2-chloro-5-trifluoromethylpyrimidine (17 mg, 91.0 μmol) were used in the same manner as in Example 3 to obtain the title compound (22 mg, yield 87%) as fine brown crystals.
FAB-MS (m / z): 552 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.8-3.1 (3H, m), 3.06 (3H, s), 4. 9-5.1 (2H, m), 5.68 (2H, s), 6.71 (1 H, t, J = 3 Hz), 7.2-7.3 (1 H, m), 7.36 ( 1H, d, J = 3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 12 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1 Hz), 8.22 (1H, s), 8.49 (2H, s).
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例２０で得た４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３３ｍｇ，６５．３μｍｏｌ）及び２，５−ジクロロピリミジン（１９ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（２３ｍｇ，収率６８％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．１−８．３（３Ｈ，ｍ）．
5-Chloro-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine Examples 4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (33 mg, 65.3 μmol) obtained in 20 Then, the title compound (23 mg, yield 68%) was obtained as a pale yellow amorphous product in the same manner as in Example 3 using 2,5-dichloropyrimidine (19 mg, 0.131 mmol).
FAB-MS (m / z): 518 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.7-3.0 (3H, m), 3.06 (3H, s), 4. 8-5.0 (2H, m), 5.68 (2H, d, J = 1 Hz), 6.70 (1H, t, J = 3 Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 1 Hz, 12 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1 Hz), 8.1-8.3 (3H , M).
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例１０１で得た４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２０ｍｇ，４０．９μｍｏｌ）及び２，５−ジクロロピリミジン（１２ｍｇ，８１．９μｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（２３ｍｇ，収率８９％）を白色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine 4- [3-Fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine- obtained in Example 101 The title compound (23 mg, 89% yield) was obtained in the same manner as in Example 3 using t-butyl 1-carboxylate (20 mg, 40.9 μmol) and 2,5-dichloropyrimidine (12 mg, 81.9 μmol). Obtained as white crystals.
FAB-MS (m / z): 501 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.7-3.0 (3H, m), 3.11 (3H, s), 4. 8-5.0 (2H, m), 5.72 (2H, d, J = 2Hz), 6.66 (1H, d, J = 3Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 3 Hz), 8.23 (2H, s), 8.46 (1 H, s), 8.46 (1 H, d, J = 2 Hz), 8.88 (1 H, d, J = 2 Hz).
５−クロロ−２−［４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例２３で得た４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（８３ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）及び２，５−ジクロロピリミジン（４７ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（５５ｍｇ，収率６５％）を淡黄色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），４．８−４．９（２Ｈ，ｍ），５．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．２２（２Ｈ，ｓ）．
5-Chloro-2- [4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine Examples 4- [2- (7-Chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate obtained in 23 (83 mg, 0.159 mmol) The title compound (55 mg, yield 65%) was obtained as pale yellow crystals in the same manner as in Example 3 using 2,5-dichloropyrimidine (47 mg, 0.318 mmol).
FAB-MS (m / z): 534 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m ), 3.06 (3H, s), 4.8-4.9 (2H, m), 5.95 (2H, d, J = 2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3 Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 3Hz), 7.66 (1H, d, J = 2Hz), 8.14 (1H, d, J = 2Hz) ), 8.17 (1H, s), 8.22 (2H, s).
５−クロロ−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン
実施例５３で得た４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５４ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）及び２，５−ジクロロピリミジン（３１ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の手法で表題化合物（３０ｍｇ，収率５４％）を白色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３６（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（３Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．
5-chloro-2- [4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine T-Butyl 4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate (54 mg, obtained in Example 53) 0.103 mmol) and 2,5-dichloropyrimidine (31 mg, 0.206 mmol) were used in the same manner as in Example 3 to obtain the title compound (30 mg, yield 54%) as white crystals.
FAB-MS (m / z): 536 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.8-3.0 (3H, m), 3.28 (3H, s), 4. 8-5.0 (2H, m), 5.38 (2H, d, J = 2Hz), 6.69 (1H, d, J = 3Hz), 7.20 (1H, d, J = 11Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 3 Hz), 8.23 (2H, s), 8.28 (1H, s).
薬理実験１
（１）ヒトＧＰＲ１１９定常発現細胞の構築
ヒトＧＰＲ１１９ 遺伝子（ＮＭ＿１７８４７１）はＡＴＣＣから購入し（ＡＴＣＣ Ｎｏ．１０８０７３４９）、５’側にＢａｍＨＩサイト、３’側にＡｐａＩサイトができるようにＰＣＲ増幅をおこなった（フォワード側プライマー：ＴＣＣＴＧＧＡＴＣＣａｔｇｇａａｔｃａｔｃｔｔｔｃｔｃａｔｔ、リバース側プライマー：ＴＣＣＴＧＧＧＣＣＣｔｔａｇｃｃａｔｃａａａｃｔｃｔｇａｇｃ）。ＰＣＲ条件は以下のとおりである。ＤＮＡ ポリメラーゼ（ＫＯＤ−Ｐｌｕｓ−Ｖｅｒ．２；ＴＯＹＯＢＯ＃ＫＯＤ−２１１）を用いて１サイクルあたり９８℃で１０秒間２本鎖ＤＮＡを熱変性し、５５℃で３０秒間プライマーを変性した１本鎖ＤＮＡにアニーリングさせ、引き続き６８℃で１分１５秒間ＤＮＡ伸長反応させる。これを３５サイクル繰り返した。ＰＣＲ産物をインサートとしてプラスミドｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｖ６５２０−２０）に組み込み、できたプラスミドをＦｌｐ−ｉｎ Ｔ−Ｒｅｘ−２９３細胞（ｉｎｖｉｔｏｒｏｇｅｎ＃Ｒ７８００７）に導入した。導入法については製品のプロトコール通り行った。
（２）細胞内ｃＡＭＰ測定方法
上記方法により作成したヒトＧＰＲ１１９定常発現細胞を９６穴プレートに播種した（培地は、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）を含む、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）培地を用いた）。細胞を播種して２４時間後、ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｑ１００１９）を添加し、ｈＧＰＲ１１９の発現を誘導した。２４時間後、培地を捨て、被験化合物を含むａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ（０．５ｍＭ ＩＢＭＸ ＰＢＳ（−））で３７℃３０分間刺激した。市販のキット（ＨｉｔＨｕｎｔｅｒＴＭ ｃＡＭＰ ＸＳ＋ Ａｓｓａｙ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃９０００７５０３）又はｃＡＭＰ ＨｉＲａｎｇｅ ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ＃６２ＡＭ６ＰＥＢ））及び測定機（ＦＬＵＯｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａ：ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）を用いて細胞内ｃＡＭＰ量を測定した。被験化合物は１００％ ＤＭＳＯに溶解し、終濃度１％で添加した。
Pharmacological experiment 1
(1) Construction of human GPR119 constant expression cell The human GPR119 gene (NM_178471) was purchased from ATCC (ATCC No. 10807349), and PCR amplification was performed so that a BamHI site was formed on the 5 ′ side and an ApaI site was formed on the 3 ′ side. (Forward side primer: TCCTGGATCCatggaatcatctttctcatt, reverse side primer: TCCTGGGCCCttagcccatcaactctgagc). PCR conditions are as follows. Single-stranded DNA in which double-stranded DNA was heat-denatured at 98 ° C. for 10 seconds per cycle using DNA polymerase (KOD-Plus-Ver.2; TOYOBO # KOD-211) and primers were denatured at 55 ° C. for 30 seconds. Followed by DNA extension reaction at 68 ° C. for 1 minute 15 seconds. This was repeated for 35 cycles. The PCR product was inserted as an insert into plasmid pcDNA5 / FRT / TO (Invitrogen # V6520-20), and the resulting plasmid was introduced into Flp-in T-Rex-293 cells (invitrogen # R78007). The introduction method was performed according to the product protocol.
(2) Intracellular cAMP measurement method Human GPR119 constant expression cells prepared by the above method were seeded in a 96-well plate (the medium was Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) medium containing 10% fetal bovine serum (FBS)). Using). 24 hours after seeding the cells, tetracyclin (invitrogen # Q10019) was added to induce the expression of hGPR119. After 24 hours, the medium was discarded, and stimulation was performed at 37 ° C. for 30 minutes with assay buffer (0.5 mM IBMX PBS (−)) containing the test compound. A commercially available kit (HitHunter ™ cAMP XS + Assay (GE Healthcare # 90007503) or cAMP HiRange kit (Cisbio Bioassays # 62AM6PEB)) and a measuring machine (FLUOstar Optima: BMG LABTECH amount in BMP LABTECH). The test compound was dissolved in 100% DMSO and added at a final concentration of 1%.
薬理実験２
正常マウス経口糖負荷試験
（試験方法）
本試験において、正常マウスにおける被験化合物の糖負荷後の血糖上昇抑制作用について検討を行った。以下に試験方法を示す。
１〜２週間予備飼育した９〜１０週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを１６時間絶食し、被験動物として用いた。被験化合物、又は媒体（１％メチルセルロース）を経口投与し、３０分後に３ｇ／ｋｇのグルコースを経口負荷した。
被験化合物、又は媒体の投与直前（−３０分）、グルコース負荷直前（０分）、グルコース負荷３０分、６０分及び１２０分後に採血を行い、血漿中グルコースの量を測定した。
グルコース負荷後、０分から１２０分までの血糖濃度時間曲線下面積の媒体投与群に対する血糖低下率（％）を求めた。
（試験結果）
Pharmacological experiment 2
Normal mouse oral glucose tolerance test (test method)
In this test, the effect of the test compound on glucose uptake after glucose loading in normal mice was examined. The test method is shown below.
9-10 week old male C57BL / 6J mice preliminarily raised for 1-2 weeks were fasted for 16 hours and used as test animals. A test compound or vehicle (1% methylcellulose) was orally administered, and after 30 minutes, 3 g / kg of glucose was orally loaded.
Blood was collected immediately before administration of the test compound or vehicle (−30 minutes), immediately before glucose load (0 minutes), glucose load 30 minutes, 60 minutes and 120 minutes, and the amount of plasma glucose was measured.
After glucose loading, the blood glucose lowering rate (%) with respect to the medium administration group in the area under the blood glucose concentration time curve from 0 to 120 minutes was determined.
(Test results)
Claims (27)
（式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４は何れか１つがＮで、残り３つが同一又は異なりＣＲ５を表すか、又は４つ全てが同一又は異なりＣＲ５を表し、
ここで、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１〜８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２〜１２）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、スルファモイル基、Ｃ１−８アルキルアミノスルホニル基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基、又は５若しくは６員環のヘテロアリール基を表し、
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なり、水素原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
実線と破線からなる２重線は、単結合又は２重結合を表し、
Ａは（ＣＨ２）ｍ又はＣ（Ｏ）を表し、
ここで、ｍは１〜３の整数を表す。
Ｘ及びＹは同一又は異なり、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基及び１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い炭素原子数１〜３のアルキレンを表し、
ＺはＣ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９を表すか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基及び１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基から選択される置換基を有していても良い５又は６員環のヘテロアリール基（ヘテロアリール環は、環構成原子として炭素原子及び窒素原子を有し、更に酸素原子又は硫黄原子を有していても良く、そして環を構成する炭素原子を介して環状アミンの窒素原子と結合している）を表し、
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル基で置換されたＣ１−８アルキル基を表す。）
そして、Ｒ１及びＲ２は同一または異なり、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基を表す。） The compound represented by the following general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(In the formula, any one of T 1 , T 2 , T 3, and T 4 is N, and the remaining 3 represent the same or different CR 5 , or all four represent the same or different CR 5 ,
Here, R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, or a C 1-8 substituted with 1 to 3 halogen atoms. An alkyl group, a C 1-8 alkoxy group substituted with 1 to 3 halogen atoms, a phenyloxy group, an alkoxycarbonyl group (alkoxy has 1 to 8 carbon atoms), a carboxyl group, a carbamoyl group, an acyl group (an alkyl group) 1-8), alkylaminocarbonyl group (alkyl having 1-8 carbon atoms), dialkylaminocarbonyl group (alkyl having 2-12 carbon atoms), alkoxycarbonylmethylcarbonyl group (alkoxy having 1 carbon atom) -8), alkylsulfonylmethyl group (the carbon number of alkyl is 1-8), amino group, C 1-8 alkylamino group, C 2-12 dial Kilamino group, C 1-8 alkylsulfonylamino group, acylamino group (the alkyl has 1 to 8 carbon atoms), C 1-8 alkylsulfinyl group, C 1-8 alkylsulfonyl group, sulfamoyl group, C 1-8 alkylamino Represents a sulfonyl group, a C 2-12 dialkylaminosulfonyl group, a phenylsulfonyl group, or a 5- or 6-membered heteroaryl group;
R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-8 alkyl group,
A double line consisting of a solid line and a broken line represents a single bond or a double bond,
A represents (CH 2 ) m or C (O),
Here, m represents an integer of 1 to 3.
X and Y are the same or different and are a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 Represents an alkylene having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from a C 1-8 alkoxy group substituted with a halogen atom of
Z represents C (O) OR 6 , C (O) R 7 , C (O) SR 8 , C (O) NHR 9 , or a halogen atom, a C 1-8 alkyl group, a C 2-8 alkenyl group. , C 1-8 alkoxy groups, 1 to 3 substituents selected from C 1-8 alkoxy group substituted with substituted C 1-8 alkyl group and 1 to 3 halogen atoms by a halogen atom A 5- or 6-membered heteroaryl group which may have a ring (the heteroaryl ring has a carbon atom and a nitrogen atom as ring-constituting atoms, and may further have an oxygen atom or a sulfur atom; Which is bonded to the nitrogen atom of the cyclic amine via the carbon atom comprising
Here, R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl group, C 3-8 cycloalkyl group, phenyl group or C 1-8 alkyl substituted with a phenyl group. Represents a group. )
R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, or a C 1-8 substituted with 1 to 3 halogen atoms. It represents a C 1-8 alkoxy group substituted with an alkyl group or 1 to 3 halogen atoms. )
３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−５−［１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン、
５−エチル−２−［４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−５−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン
２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−５−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン、
４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
４−［３−フルオロ−２−［５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［３−フルオロ−２−［５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−［５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−イル］ピリミジン、
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
２−［４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン、
３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−５−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸メチル、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸プロピル、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソブチル、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド、
４−［３−クロロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
２−［４−［３−クロロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン、
５−［１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン、
４−［３−クロロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−ブロモ−２−［４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−フルオロ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバモイル）インドール−１−イルメチル］−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
４−［２−（６，７−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［２−（６，７−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［２−（６，７−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
４−［２−（６−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［２−（６−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
４−［３−フルオロ−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［３−フルオロ−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−３−メチルピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−３−メチルピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−ｎ−プロピルピリミジン、
７−フルオロ−１−［［３−フルオロ−５−［１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］メチル］−５−（テトラゾール−１−イル）インドール、
１−［［５−［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル］メチル］−７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール、
２−［４−［２−［（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イル）メチル］−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−（１−ペンチル）ピリミジン、
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−イソプロペニルピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−イソプロピルピリミジン、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドリン−１−イルメチル］−５−［１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン、
４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−ブロモ−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）− ３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−メトキシピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
２−［４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン及び
５−クロロ−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジンから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。 4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-thiocarboxylic acid S-isopropyl;
3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -5- [1- (5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) ) Piperidin-4-yl] pyridine,
5-ethyl-2- [4- [2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -5- [1- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) ) Piperidin-4-yl] pyridine 2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -5- [1- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazole) -5-yl) piperidin-4-yl] pyridine,
4- [2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
4- [3-fluoro-2- [5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl;
4- [3-fluoro-2- [5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- [5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylate t-butyl,
4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methylpiperidin-1-yl] pyrimidine,
4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl;
4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl,
4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
2- [4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine,
3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -5- [1- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidine-4- Yl] pyridine,
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylic acid isopropylamide,
4- [3-chloro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl,
2- [4- [3-chloro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine,
5- [1- (3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidin-4-yl] -3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) ) Indol-1-ylmethyl] pyridine,
4- [3-chloro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-bromo-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-bromo-2- [4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-fluoro-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
2- [4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethyl Pyrimidine,
4- [2- [5- (N, N-dimethylcarbamoyl) indol-1-ylmethyl] -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl;
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylate,
4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl;
4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
4- [2- (6,7-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl,
4- [2- (6,7-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [2- (6,7-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
4- [2- (6-Chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl,
4- [2- (6-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [3-fluoro-2- [5- (1,2,4-triazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl,
4- [3-fluoro-2- [5- (1,2,4-triazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -3-methylpyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl;
4- [2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -3-methylpyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-methylpyrimidine,
2- [4- [3-Fluoro-2- (7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-n-propyl Pyrimidine,
7-Fluoro-1-[[3-fluoro-5- [1- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) piperidin-4-yl] pyridin-2-yl] methyl] -5- (tetrazol-1 -Il) Indole,
1-[[5- [1- (5-Bromopyridin-2-yl) piperidin-4-yl] -3-fluoropyridin-2-yl] methyl] -7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) Indole,
2- [4- [2-[(4,6-Difluoro-5-methanesulfonylindol-1-yl) methyl] -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethyl Pyrimidine,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
2- [4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5- (1- Pentyl) pyrimidine,
5-bromo-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
2- [4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-isopropenylpyrimidine ,
2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-isopropylpyrimidine,
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl;
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indolin-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indoline-1-ylmethyl] -5- [1- (5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) ) Piperidin-4-yl] pyridine,
4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl;
4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine,
5-bromo-2- [4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-Bromo-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine,
2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-methoxypyrimidine,
2- [4- [3-Fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-tri Fluoromethylpyrimidine,
2- [4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethylpyrimidine,
2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethylpyrimidine,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine,
5-Chloro-2- [4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine and 5-chloro-2 -[4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine, or a pharmaceutical thereof Acceptable salt.
３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−５−［１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン、
４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−イル］ピリミジン、
４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン、
３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−５−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル、
４−［３−クロロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
２−［４−［３−クロロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン、
５−［１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン、
４−［３−クロロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−フルオロ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
４−［２−（６，７−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
４−［２−（６−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−３−メチルピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
４−［２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］−３−メチルピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
１−［［５−［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル］メチル］−７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−イソプロピルピリミジン、
４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−エチル−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−ブロモ−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）− ３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン及び
５−クロロ−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジンから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。 4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-thiocarboxylic acid S-isopropyl;
3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -5- [1- (5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) ) Piperidin-4-yl] pyridine,
4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylate t-butyl,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] -3-methylpiperidin-1-yl] pyrimidine,
4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
2- [4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine,
3-Fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -5- [1- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidine-4- Yl] pyridine,
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [3-chloro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl,
2- [4- [3-chloro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-ethylpyrimidine,
5- [1- (3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidin-4-yl] -3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) ) Indol-1-ylmethyl] pyridine,
4- [3-chloro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-fluoro-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
2- [4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethyl Pyrimidine,
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] -3-methylpiperidine-1-carboxylate,
4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
4- [2- (6,7-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [2- (6-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -3-methylpyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate t-butyl;
4- [2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] -3-methylpyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
1-[[5- [1- (5-Bromopyridin-2-yl) piperidin-4-yl] -3-fluoropyridin-2-yl] methyl] -7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) Indole,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-bromo-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-isopropylpyrimidine,
4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-ethyl-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine,
5-bromo-2- [4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-Bromo-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine,
2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethylpyrimidine,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine,
5-Chloro-2- [4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine and 5-chloro-2 -[4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine, or a pharmaceutical thereof Acceptable salt.
４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル、
４−［３−クロロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−フルオロ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
４−［２−（６，７−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−［７−フルオロ−５−（テトラゾール−１−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル、
５−ブロモ−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）− ３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−ブロモ−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［３−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン、
５−クロロ−２−［４−［２−（７−クロロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン及び
５−クロロ−２−［４−［２−（４，６−ジフルオロ−５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）−３−フルオロピリジン−５−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジンから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。 4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
4- [3-chloro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-fluoro-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
2- [4- [3-Fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethyl Pyrimidine,
4- [2- (6,7-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-bromo-2- [4- [3-fluoro-2- [7-fluoro-5- (tetrazol-1-yl) indol-1-ylmethyl] pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidine-1-carboxylate,
5-bromo-2- [4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-Bromo-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine,
2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] -5-trifluoromethylpyrimidine,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- (7-fluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine,
5-chloro-2- [4- [3-fluoro-2- (5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyridin-5-yl] piperidin-1-yl] Pyrimidine,
5-Chloro-2- [4- [2- (7-chloro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine and 5-chloro-2 -[4- [2- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) -3-fluoropyridin-5-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine, or a pharmaceutical thereof Acceptable salt.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011041386A JP2014094886A (en) | 2011-02-28 | 2011-02-28 | Gpr119 agonist |
| PCT/JP2012/054721 WO2012117996A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-02-27 | Gpr119 agonist |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011041386A JP2014094886A (en) | 2011-02-28 | 2011-02-28 | Gpr119 agonist |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014094886A true JP2014094886A (en) | 2014-05-22 |
Family
ID=46757930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011041386A Withdrawn JP2014094886A (en) | 2011-02-28 | 2011-02-28 | Gpr119 agonist |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2014094886A (en) |
| WO (1) | WO2012117996A1 (en) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3092236B1 (en) * | 2014-01-06 | 2020-08-26 | Rhizen Pharmaceuticals S.A. | Novel glutaminase inhibitors |
| US11039814B2 (en) | 2016-12-04 | 2021-06-22 | Exo Imaging, Inc. | Imaging devices having piezoelectric transducers |
| US10656007B2 (en) | 2018-04-11 | 2020-05-19 | Exo Imaging Inc. | Asymmetrical ultrasound transducer array |
| US10648852B2 (en) | 2018-04-11 | 2020-05-12 | Exo Imaging Inc. | Imaging devices having piezoelectric transceivers |
| WO2021050853A1 (en) | 2019-09-12 | 2021-03-18 | Exo Imaging, Inc. | Increased mut coupling efficiency and bandwidth via edge groove, virtual pivots, and free boundaries |
| BR112022023359A2 (en) | 2020-05-19 | 2023-04-18 | Kallyope Inc | AMPK ACTIVATORS |
| EP4172162A1 (en) | 2020-06-26 | 2023-05-03 | Kallyope, Inc. | Ampk activators |
| US11951512B2 (en) | 2021-03-31 | 2024-04-09 | Exo Imaging, Inc. | Imaging devices having piezoelectric transceivers with harmonic characteristics |
| US11819881B2 (en) | 2021-03-31 | 2023-11-21 | Exo Imaging, Inc. | Imaging devices having piezoelectric transceivers with harmonic characteristics |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL377847A1 (en) * | 2003-01-14 | 2006-02-20 | Arena Pharmaceuticals Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| EP1606282B1 (en) * | 2003-02-24 | 2008-11-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Phenyl- and pyridylpipereidinye-derivatives as modulators of glucose metabolism |
| AR045047A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | ARILO AND HETEROARILO DERIVATIVES TRISUSTITUIDOS AS MODULATORS OF METABOLISM AND PROFILAXIS AND TREATMENT OF DISORDERS RELATED TO THEMSELVES |
| JP5114395B2 (en) * | 2005-06-30 | 2013-01-09 | プロシディオン・リミテッド | GPCR agonist |
| WO2008025799A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Biovitrum Ab (Publ) | Pyridazine compounds for treating gpr119 related disorders |
| RU2009117701A (en) * | 2006-10-12 | 2010-11-20 | Новартис АГ (CH) | PYRROLIDINE DERIVATIVES AS IAP INHIBITORS |
| JPWO2010013849A1 (en) * | 2008-08-01 | 2012-01-12 | 日本ケミファ株式会社 | GPR119 agonist |
| JP5657518B2 (en) * | 2009-02-18 | 2015-01-21 | 武田薬品工業株式会社 | Fused heterocyclic compounds |
| JPWO2011025006A1 (en) * | 2009-08-31 | 2013-01-31 | 日本ケミファ株式会社 | GPR119 agonist |
| KR20120130104A (en) * | 2010-02-01 | 2012-11-28 | 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 | Gpr119 agonist |
-
2011
- 2011-02-28 JP JP2011041386A patent/JP2014094886A/en not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-02-27 WO PCT/JP2012/054721 patent/WO2012117996A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012117996A1 (en) | 2012-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2011093501A1 (en) | Gpr119 agonist | |
| JP2014094886A (en) | Gpr119 agonist | |
| KR101913619B1 (en) | Novel compounds as modulators of gpr-119 | |
| US8536176B2 (en) | GPR119 agonist | |
| WO2011025006A1 (en) | Gpr119 agonist | |
| CN110156770B (en) | Aminopyridine derivatives as inhibitors of TAM family kinases | |
| TW200825062A (en) | Biaryl ether urea compounds | |
| TW201121952A (en) | Indole derivatives as CRAC modulators | |
| JPWO2007037534A1 (en) | 2-heteroaryl substituted indole derivatives | |
| EP2481736A1 (en) | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases | |
| JP2013530947A (en) | Piperidinyl-substituted lactams as GPR119 modulators | |
| JP2013539777A (en) | CXCR4 receptor antagonist | |
| KR20100045471A (en) | Pyridone gpr119 g protein-coupled receptor agonists | |
| JP5301456B2 (en) | Heteroaryloxyquinazoline derivatives | |
| TW200526625A (en) | Pharmaceutically active compounds | |
| TW201835072A (en) | Novel cyp11a1 inhibitors | |
| JP6094578B2 (en) | Substituted piperidines as GPR119 modulators for the treatment of metabolic disorders | |
| KR20110100624A (en) | Oxadiazole fused heterocyclic derivatives useful for the treatment of multiple sclerosis | |
| WO2010123018A1 (en) | Diazaspiroalkane derivative | |
| JP2013047188A (en) | Gpr119 agonist | |
| JP2014001144A (en) | Gpr119 agonist | |
| US20160039812A1 (en) | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20140603 |