JP2014034521A - Method for producing crystal of mitiglinide calcium hydrate - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、糖尿病治療薬として有用なミチグリニドカルシウム水和物（化学名称：（（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム・２水和物）の新規な製造方法に関する。 The present invention relates to calcium mitiglinide hydrate (chemical name: ((S) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid calcium dihydrate useful as a therapeutic agent for diabetes) ).
下記式（１） Following formula (1)
で示されるミチグリニドカルシウム水和物（化学名称：（（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム・２水和物）は、膵β細胞のスルホニルウレア受容体への結合を介して、ＡＴＰ感受性Ｋ＋チャネル電流を阻害することによりインスリンの分泌を促進し、２型糖尿病における食後の過血糖を改善する作用を有する。 Mitiglinide calcium hydrate (chemical name: ((S) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) calcium propionate dihydrate) is It inhibits the ATP-sensitive K + channel current through binding to the sulfonylurea receptor, thereby promoting insulin secretion and improving postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes.
このような治療薬として有用なミチグリニドカルシウム水和物は非常に高純度であることが望まれている。高純度の結晶性化合物を得る方法としては、再結晶やリスラリーなどが一般的に用いられており、ミチグリニドカルシウム水和物においても、種々の製造方法によって得られた下記式（２） It is desired that mitiglinide calcium hydrate useful as such a therapeutic agent has very high purity. Recrystallization, reslurry and the like are generally used as a method for obtaining a high-purity crystalline compound, and mitiglinide calcium hydrate is also represented by the following formula (2) obtained by various production methods.
で示される（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム（以下、プロピオン酸カルシウム体とも言う。）の粗体から、再結晶によってミチグリニドカルシウム水和物が得られることが知られている。 (S) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid calcium (hereinafter also referred to as calcium propionate), which is represented by the following formula: It is known that Japanese products can be obtained.
例えば、特許文献１には、下記式（３）
For example,
で示される（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸（以下、プロピオン酸体とも言う。）をアンモニア水及び塩化カルシウムで処理して得られたプロピオン酸カルシウム体の粗体を、イソプロピルアルコールで再結晶してミチグリニドカルシウム水和物を製造する方法が示されている。 (S) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid (hereinafter also referred to as propionic acid form) represented by the following formula was obtained by treatment with aqueous ammonia and calcium chloride. A method for producing a mitiglinide calcium hydrate by recrystallizing a crude calcium propionate body with isopropyl alcohol is shown.
また、特許文献２及び３には、プロピオン酸体を水酸化ナトリウム、次いで塩化カルシウムで処理した後、クロロホルムで抽出、濃縮し得られた残渣を、９５％含水エタノールで再結晶する方法が示されている。 Patent Documents 2 and 3 show a method of recrystallizing a residue obtained by treating a propionic acid form with sodium hydroxide and then with calcium chloride and then extracting and concentrating with chloroform with 95% aqueous ethanol. ing.
さらに、特許文献４及び５には、下記式（４）
Further,
で示される（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸メチル（以下、プロピオン酸メチル体とも言う。）を水酸化ナトリウム等の苛性アルカリ水溶液を用いて加水分解した後、その反応液に直接塩化カルシウムを加えカルシウム塩化して得られたプロピオン酸カルシウム体の粗体を、メタノール／水より再結晶してミチグリニドカルシウム水和物を製造する方法が示されている。 (S) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) methyl propionate (hereinafter also referred to as methyl propionate) represented by the following formula using a caustic aqueous solution such as sodium hydroxide A method of producing mitiglinide calcium hydrate by recrystallizing a crude product of calcium propionate obtained by adding calcium chloride directly to the reaction solution and then performing calcium chloride after re-crystallization from methanol / water. Has been.
しかしながら、本発明者が、プロピオン酸カルシウム体の粗体を再結晶させる条件について、上記特許文献記載の溶媒を用いて検討したところ、含液率の高い結晶が得られることが明らかとなった。当該結晶は、含液率が高く、濾過性が悪いことから、濾過操作および乾燥操作に非常に長い時間と労力を要し、工業的に実施するにも問題があった。また、濾液が残存することによって、結晶の純度が低下するおそれがあった。さらに、当該結晶の粒度分布は非常に広範囲に広がっており、結晶の粒度が均一ではないことが明らかとなった。そのため、医薬品用途として使用するためには、さらに、粉砕や篩い分けなどの工程を実施する必要があった。 However, when the present inventor examined the conditions for recrystallizing the crude calcium propionate body using the solvent described in the above patent document, it was found that crystals with a high liquid content were obtained. Since the crystal has a high liquid content and poor filterability, the filtration operation and the drying operation require a very long time and labor, and there is a problem in industrial implementation. Moreover, the purity of the crystal may be lowered due to the remaining filtrate. Furthermore, the particle size distribution of the crystal has spread over a very wide range, and it has been clarified that the crystal particle size is not uniform. Therefore, in order to use it as a pharmaceutical use, it was necessary to further perform processes such as pulverization and sieving.
したがって、本発明の目的は、粒度の均一性が良好で、高純度の（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム・２水和物（ミチグリニドカルシウム水和物）の結晶を効率的に製造する方法を提供することにある。 Accordingly, the object of the present invention is to obtain a highly pure (S) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionate calcium dihydrate having good particle size uniformity ( It is to provide a method for efficiently producing mitiglinide calcium hydrate crystals.
本発明者は、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った。具体的には、アルコールと水の混合溶媒を用いて、プロピオン酸カルシウム体の粗体を再結晶させる際の条件を検討した。その結果、再結晶の操作において、プロピオン酸カルシウム体の粗体を溶解させた溶液から結晶を析出させる際の冷却速度を遅くすることによって、驚くべきことに、粒子径が小さく、粒度分布が狭くシャープな結晶が得られる傾向があることを見出した。これは、従来の再結晶操作において、溶液の冷却速度を遅くすることによって粒子径が大きい結晶が得られるという知見とは異なるものであり、プロピオン酸カルシウム体の粗体をアルコールと水の混合溶媒から再結晶させる際に特有の現象であると考えられる。この理由は明らかではないが、プロピオン酸カルシウム体では、冷却速度が速い場合に結晶の凝集が起こりやすく、粒度の均一性が悪くなっていることが考えられる。さらに、本発明者は、溶液から結晶を析出させる際の冷却速度を遅くすることによって、含液率が低く、濾過性が良好な結晶が得られることを見出した。すなわち、これによって、結晶中に多量の濾液が残存することによる純度の低下を生じさせることなく、高純度の結晶が得られ、また、濾過工程および乾燥工程にかかる時間や労力を大幅に省くことができることを見出した。
そこで、本発明者がさらに検討したところ、特に、炭素数１〜４のアルコールと水の混合溶媒を使用し、プロピオン酸カルシウム体を溶解させた後で、その溶液を３５〜７０℃で一定時間保持することによって、粒子径が小さく均一性の良好な粒度を有し、且つ、含液率の低いプロピオン酸カルシウム体の結晶を、純度を低下させることなく、得ることができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
In order to solve the above problems, the present inventor has conducted earnest research. Specifically, the conditions for recrystallizing a crude calcium propionate using a mixed solvent of alcohol and water were examined. As a result, in the recrystallization operation, surprisingly, by reducing the cooling rate when the crystals are precipitated from the solution in which the calcium propionate body is dissolved, the particle size is surprisingly small and the particle size distribution is narrow. It has been found that sharp crystals tend to be obtained. This is different from the knowledge that a crystal having a large particle diameter can be obtained by slowing the cooling rate of the solution in the conventional recrystallization operation, and the crude product of calcium propionate is mixed with alcohol and water. This phenomenon is considered to be peculiar to recrystallization from The reason for this is not clear, but in the calcium propionate body, when the cooling rate is high, crystal aggregation is likely to occur, and the uniformity of the particle size may be deteriorated. Furthermore, the present inventor has found that a crystal having a low liquid content and good filterability can be obtained by slowing the cooling rate when the crystal is precipitated from the solution. That is, this allows high-purity crystals to be obtained without causing a decrease in purity due to a large amount of filtrate remaining in the crystals, and greatly reduces the time and labor required for the filtration and drying steps. I found out that I can.
Therefore, the inventors further examined, in particular, using a mixed solvent of alcohol having 1 to 4 carbon atoms and water and dissolving the calcium propionate, and then the solution was kept at 35 to 70 ° C. for a certain period of time. By holding, it has been found that crystals of calcium propionate having a small particle size and good uniformity and a low liquid content can be obtained without reducing the purity, and the present invention. It came to complete.
すなわち、本発明は、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウムの粗体を、炭素数１〜４のアルコールと水からなる混合溶媒から再結晶させ、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム・２水和物の結晶を製造する方法において、上記（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウムの粗体と上記混合溶媒との混合液の温度を６０〜８０℃として、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウムの溶液を得る工程、上記溶液の温度を３５〜７０℃とし、１〜１０時間保持して、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウムの結晶を析出させる一次保持工程、および、上記一次保持工程で得られた液の温度を３０℃以下とし、１時間以上保持して、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウムの結晶をさらに析出させる二次保持工程を含んでなることを特徴する製造方法である。
また、本発明において、前記混合溶媒は、アルコール／水の容積比率が８０／２０〜９９／１であることが好ましい。
That is, the present invention provides a crude product of (S) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionate calcium from a mixed solvent composed of an alcohol having 1 to 4 carbon atoms and water. In the method for producing crystals of calcium (S) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionate dihydrate by recrystallization, the above (S) -2-benzyl The temperature of the mixture of the crude product of calcium 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionate and the above mixed solvent was set to 60 to 80 ° C., and (S) -2-benzyl-3- (cis -Hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) step of obtaining a solution of calcium propionate, setting the temperature of the solution to 35 to 70 ° C. and maintaining for 1 to 10 hours And (S) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) calcium propionate crystal, and the temperature of the liquid obtained in the primary holding step. And a second holding step in which a crystal of calcium (S) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionate is further precipitated by holding at 30 ° C. or lower for 1 hour or longer. It is a manufacturing method characterized by these.
In the present invention, the mixed solvent preferably has an alcohol / water volume ratio of 80/20 to 99/1.
本発明によれば、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム（プロピオン酸カルシウム体）の粗体から、再結晶によって、粒子径が小さく粒度の均一性が良好で、高純度の（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム・２水和物（ミチグリニドカルシウム水和物）を効率的に製造することができる。 According to the present invention, the particle size is reduced by recrystallization from a crude product of (S) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) calcium propionate (calcium propionate). Efficient particle size uniformity and high purity (S) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid dihydrate (mitiglinide calcium hydrate) Can be manufactured automatically.
本発明は、プロピオン酸カルシウム体の粗体を、炭素数１〜４のアルコールと水からなる混合溶媒（以下、単に混合溶媒とも言う。）から再結晶させ、ミチグリニドカルシウム水和物の結晶を製造する方法において、上記プロピオン酸カルシウム体の粗体と上記混合溶媒との混合液の温度を６０〜８０℃として、プロピオン酸カルシウム体の溶液を得る工程（以下、溶解工程とも言う。）、上記溶液の温度を３５〜７０℃とし、１〜１０時間保持して、プロピオン酸カルシウム体の結晶を析出させる一次保持工程、および、上記一次保持工程で得られた液の温度を３０℃以下とし、１時間以上保持して、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウムの結晶をさらに析出させる二次保持工程を含んでなることを特徴する製造方法である。 In the present invention, a crude product of calcium propionate is recrystallized from a mixed solvent composed of an alcohol having 1 to 4 carbon atoms and water (hereinafter also simply referred to as a mixed solvent) to produce a crystal of mitiglinide calcium hydrate. In the method, the temperature of the mixed solution of the crude calcium propionate and the mixed solvent is set to 60 to 80 ° C. to obtain a calcium propionate solution (hereinafter also referred to as a dissolution step), and the solution. The temperature of 35 to 70 ° C. is maintained for 1 to 10 hours, and the temperature of the liquid obtained in the primary holding step for precipitating calcium propionate crystals and the primary holding step is 30 ° C. or less. Hold for more than an hour to further precipitate crystals of calcium (S) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionate It is a manufacturing method for, characterized in that it comprises the secondary retention process.
まず、本発明において使用する、プロピオン酸カルシウム体の粗体、および混合溶媒について説明する。 First, the crude calcium propionate body and the mixed solvent used in the present invention will be described.
（（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム（プロピオン酸カルシウム体）の粗体）
本発明で使用されるプロピオン酸カルシウム体の粗体は、特に制限されるものではなく、公知の方法、例えば、特許文献１〜５に記載の方法で製造することができる。また、当該プロピオン酸カルシウム体の粗体の形態は、特に制限されるものではなく、結晶、アモルファス、またはこれらが混合した形態であってもよく、無水物、水和物、溶媒和物またはこれらが混合した形態であってもよく、水和物または溶媒和物であるときの水または溶媒の分子数は特に制限されない。さらに、当該プロピオン酸カルシウム体の粗体は、下記に詳述する混合溶媒に溶解できればよく、粉末、塊状物、またはこれらが混合した形状であってもよい。また、本発明においては、下記混合溶媒中にプロピオン酸カルシウム体の粗体が溶解している混合液とするため、下記混合溶媒に使用される炭素数１〜４のアルコールおよび／または水を含む湿体であってもよく、再結晶に影響を及ぼさない範囲でその他の溶媒を含んでいてもよい。
本発明において、当該プロピオン酸カルシウム体の粗体の製造方法は、具体的には、特許文献１に記載の方法、すなわち、プロピオン酸体の水懸濁液にアンモニア水を加え、次いで塩化カルシウムを加えて、析出したプロピオン酸カルシウム体の固体を濾取する方法が挙げられる。また、特許文献４および５に記載の方法、すなわち、プロピオン酸メチル体を水酸化ナトリウム等の苛性アルカリ水溶液を用いて加水分解した後、その反応液に直接塩化カルシウムを加えてカルシウム塩化させる方法が挙げられる。また、当該プロピオン酸カルシウム体の粗体の純度は制限されず、上記方法などによって得られたものをそのまま使用することができるが、最終的に得られるミチグリニドカルシウム水和物の純度をより高くするために、一般的な精製方法、例えば再結晶やリスラリーなどの方法により、必要に応じて１回以上精製したものを、上記プロピオン酸カルシウム体の粗体として利用しても良い。
(Crude product of (S) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) calcium propionate (calcium propionate))
The crude calcium propionate used in the present invention is not particularly limited, and can be produced by a known method, for example, the methods described in
In the present invention, specifically, the method for producing a crude product of calcium propionate is specifically the method described in
（混合溶媒）
本発明では、炭素数１〜４のアルコールと水からなる混合溶媒が用いられる。当該炭素数１〜４のアルコールは、特に制限されるものではないが、好適に使用される溶媒を例示すれば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等が挙げられる。これら溶媒は、一種類だけを用いてもよく、複数種類を適宜混合して用いてもよい。
また、本発明において、当該混合溶媒におけるアルコールと水の比率は特に制限されるものではないが、操作性および回収率を考慮すると、アルコール／水の容積比率が、１／９９〜９９．９／０．１であればよく、さらには５０／５０〜９９．５／０．５とすることが好ましく、８０／２０〜９９／１とすることがより好ましい。
本発明において、当該混合溶媒の使用量は前記プロピオン酸カルシウム体の粗体が溶解する量であれば特に制限されるものではないが、操作性および回収率を考慮すると、前記プロピオン酸カルシウム体の粗体１ｇに対して、反応溶媒を０．１ｍＬ以上２００ｍＬ以下とすることが好ましく、さらには０．５ｍＬ以上１００ｍＬ以下とすることが好ましく、特に１．０ｍＬ以上５０ｍＬ以下とすることが好ましい。
(Mixed solvent)
In the present invention, a mixed solvent composed of alcohol having 1 to 4 carbon atoms and water is used. Although the said C1-C4 alcohol is not restrict | limited in particular, If the solvent used suitably is illustrated, methanol, ethanol, 2-propanol etc. will be mentioned. These solvents may be used alone or in combination as appropriate.
In the present invention, the ratio of alcohol to water in the mixed solvent is not particularly limited. However, in consideration of operability and recovery rate, the volume ratio of alcohol / water is 1/99 to 99.9 /. 0.1 may be sufficient, Furthermore, it is preferable to set it as 50 / 50-99.5 / 0.5, and it is more preferable to set it as 80 / 20-99 / 1.
In the present invention, the amount of the mixed solvent to be used is not particularly limited as long as the crude calcium propionate is dissolved, but considering the operability and the recovery rate, The reaction solvent is preferably 0.1 mL or more and 200 mL or less, more preferably 0.5 mL or more and 100 mL or less, and particularly preferably 1.0 mL or more and 50 mL or less with respect to 1 g of the crude product.
次に、本発明の反応の詳細について説明する。 Next, details of the reaction of the present invention will be described.
（溶解工程）
本発明の溶解工程は、前記プロピオン酸カルシウム体の粗体と前期混合溶媒との混合液の温度を６０〜８０℃として、プロピオン酸カルシウム体の溶液を得る工程である。
当該溶解工程において、前記プロピオン酸カルシウム体の粗体および前記混合溶媒を混合する順序は特に制限されるものではない。また、前記混合溶媒は、アルコールと水を予め混合したものを使用してもよいし、当該工程においてアルコールと水を順次添加してもよく、この際の混合順序も特に制限されるものではない。具体的には、例えば、プロピオン酸カルシウム体の粗体および混合溶媒を６０℃以下の温度で混合した後で、得られた混合液の温度を６０℃以上８０℃以下としても良いし、予め混合溶媒の温度を６０℃以上８０℃とした後で、プロピオン酸カルシウム体の粗体を加えても良い。プロピオン酸カルシウム体の粗体の溶解性を考慮すると、プロピオン酸カルシウム体の粗体および炭素数１〜４のアルコールを予め混合し、得られた混合液の温度を６０℃以上８０℃以下として溶解させた後、同じ温度範囲にて水を加えることが好ましい。
本発明では、当該溶解工程において、混合液の温度を６０℃以上８０℃以下とすることによって、効率的にプロピオン酸カルシウム体の溶液を得ることができる。また、混合液の温度が８０℃を超えると、前記プロピオン酸カルシウム体のラセミ化や分解が起こってミチグリニドカルシウム水和物の純度が下がるおそれがある。
(Dissolution process)
The dissolution step of the present invention is a step of obtaining a calcium propionate solution by setting the temperature of the mixed solution of the crude calcium propionate and the mixed solvent to 60 to 80 ° C.
In the dissolution step, the order of mixing the crude calcium propionate body and the mixed solvent is not particularly limited. In addition, the mixed solvent may be a mixture of alcohol and water in advance, or the alcohol and water may be sequentially added in the process, and the mixing order is not particularly limited. . Specifically, for example, after mixing a crude product of calcium propionate and a mixed solvent at a temperature of 60 ° C. or lower, the temperature of the obtained mixed solution may be set to 60 ° C. or higher and 80 ° C. or lower. After the temperature of the solvent is set to 60 ° C. or higher and 80 ° C., a crude product of calcium propionate may be added. Considering the solubility of the crude calcium propionate body, the crude calcium propionate body and the alcohol having 1 to 4 carbon atoms are mixed in advance, and the temperature of the obtained mixed solution is dissolved at 60 ° C. or higher and 80 ° C. or lower. Then, it is preferable to add water in the same temperature range.
In this invention, the solution of a calcium propionate body can be efficiently obtained by making the temperature of a liquid mixture into 60 to 80 degreeC in the said melt | dissolution process. Moreover, when the temperature of a liquid mixture exceeds 80 degreeC, there exists a possibility that the racemization and decomposition | disassembly of the said calcium propionate body may occur, and the purity of mitiglinide calcium hydrate may fall.
（一次保持工程）
本発明の一次保持工程は、前記溶解工程で得られた溶液の温度を３５〜７０℃とし、１〜１０時間保持して、プロピオン酸カルシウム体の結晶を析出させる工程である。
本発明では、当該一次保持工程において、前記溶解工程で得られた溶液の温度を３５℃以上７０℃以下で保持することによって、粒子径が小さく粒度の均一性が良好で、含液率が低く濾過性の良い結晶を得ることができる。当該温度が３５℃未満では、粒度分布が広く、含液率が高く濾過性の悪い結晶が得られるため好ましくなく、反応液の温度が７０℃を超えると、回収率が低下するおそれがある。操作性、回収率、得られる結晶の物性を考慮すると、反応液の温度は、４０℃以上６５℃以下とすることが好ましく、４５℃以上５５℃以下とすることがより好ましい。また、当該一次保持工程においては、上記温度範囲とした反応液を同じ温度範囲にて１〜１０時間保持することによって、十分な量の結晶が析出し、収率よく効率的に、プロピオン酸カルシウム体の結晶を得ることができる。なお、当該一次保持工程において、反応液は攪拌混合しておくことが好ましい。
本発明では、当該一次保持工程において、上記プロピオン酸カルシウム体の溶液に、ミチグリニドカルシウム水和物の種結晶を混合することもできる。種結晶を使用する場合には、プロピオン酸カルシウム体の溶液の温度を３５℃以上７０℃以下とし、保持を開始する際に種結晶を混合することが好ましい。種結晶の使用量は、特に制限されるものではないが、プロピオン酸カルシウム体の粗体１ｇに対して、０．０００１ｇ以上０．１ｇ以下であることが好ましく、０．００１ｇ以上０．０５ｇ以下であることがより好ましい。
(Primary holding process)
The primary holding step of the present invention is a step of setting the temperature of the solution obtained in the dissolving step to 35 to 70 ° C. and holding it for 1 to 10 hours to precipitate calcium propionate crystals.
In the present invention, in the primary holding step, by maintaining the temperature of the solution obtained in the dissolving step at 35 ° C. or higher and 70 ° C. or lower, the particle size is small, the particle size uniformity is good, and the liquid content is low. Crystals with good filterability can be obtained. If the temperature is less than 35 ° C., a crystal with a wide particle size distribution and a high liquid content and poor filterability is obtained, which is not preferable. If the temperature of the reaction solution exceeds 70 ° C., the recovery rate may decrease. Considering the operability, the recovery rate, and the physical properties of the crystals obtained, the temperature of the reaction solution is preferably 40 ° C. or higher and 65 ° C. or lower, and more preferably 45 ° C. or higher and 55 ° C. or lower. Further, in the primary holding step, by holding the reaction solution in the above temperature range in the same temperature range for 1 to 10 hours, a sufficient amount of crystals are precipitated, and calcium propionate is efficiently and efficiently obtained. Body crystals can be obtained. In the primary holding step, the reaction solution is preferably mixed with stirring.
In the present invention, seed crystals of mitiglinide calcium hydrate can be mixed with the calcium propionate solution in the primary holding step. When using a seed crystal, it is preferable to set the temperature of the calcium propionate solution to 35 ° C. or more and 70 ° C. or less and mix the seed crystal when starting the holding. The amount of the seed crystal used is not particularly limited, but is preferably 0.0001 g or more and 0.1 g or less, and 0.001 g or more and 0.05 g or less with respect to 1 g of the crude calcium propionate body. It is more preferable that
（二次保持工程）
本発明の二次保持工程は、前記一次保持工程で得られた液の温度を３０℃以下とし、１時間以上保持して、プロピオン酸カルシウム体の結晶をさらに析出させる工程である。
本発明において、当該二次保持工程を行うことによって、収率良く、所望の結晶を得ることができる。当該二次保持工程において、反応液の温度は、回収率、得られる結晶の純度を考慮すると、０℃以上３０℃以下とすることが好ましい。また、反応液を保持する時間は、回収率、反応の効率を考慮すると、１時間以上２０時間以上とすることが好ましい。
このようにして析出したプロピオン酸カルシウム体の結晶は、含液率が低く濾過性が良いため、濾過や遠心分離などによって容易に固液分離することができ、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥などにより乾燥することによって、ミチグリニドカルシウム水和物として容易に単離することができる。
(Secondary holding process)
The secondary holding step of the present invention is a step of further precipitating calcium propionate crystals by keeping the temperature of the liquid obtained in the primary holding step at 30 ° C. or lower and holding it for 1 hour or longer.
In the present invention, by performing the secondary holding step, desired crystals can be obtained with high yield. In the secondary holding step, the temperature of the reaction solution is preferably 0 ° C. or higher and 30 ° C. or lower in consideration of the recovery rate and the purity of the obtained crystal. The time for holding the reaction solution is preferably 1 hour or more and 20 hours or more in consideration of the recovery rate and reaction efficiency.
The calcium propionate crystals thus precipitated have a low liquid content and good filterability, so that they can be easily solid-liquid separated by filtration, centrifugation, etc., such as natural drying, blow drying, vacuum drying, etc. Can be easily isolated as mitiglinide calcium hydrate.
得られたミチグリニドカルシウム水和物は、下記の実施例の測定条件において、累積体積粒子径が５０％となる体積平均粒子径（以下、ｄ５０とも言う。）が５μｍ以下、累積体積粒子径が９０％となる累積９０％粒子径（以下、ｄ９０とも言う。）が２０μｍ以下であって、粒子径が小さく、粒度分布が狭くシャープな結晶となる。そのため、粉砕することなく、そのまま医薬品として十分に使用可能である。また、本発明の方法で得られたミチグリニドカルシウム水和物は、篩い分けや、少しの粉砕によって、より粒子径が小さく、より粒度分布の狭い結晶とすることもできる。 The obtained mitiglinide calcium hydrate has a volume average particle size (hereinafter also referred to as d50) of 50 μm or less and a cumulative volume particle size of 90 under the measurement conditions of the following examples. The cumulative 90% particle diameter (hereinafter also referred to as d90) is 20 μm or less, and the particle diameter is small and the particle size distribution is narrow and sharp. Therefore, it can be used as a medicine as it is without being pulverized. In addition, the mitiglinide calcium hydrate obtained by the method of the present invention can be made into crystals with a smaller particle size and a narrower particle size distribution by sieving or slight pulverization.
本発明では、前記プロピオン酸カルシウム体の粗体と前記炭素数１〜４のアルコールおよび水の混合溶媒との混合液の温度を６０〜８０℃として、プロピオン酸カルシウム体の溶液を得る工程（溶解工程）、上記溶液の温度を３５〜７０℃とし、１〜１０時間保持して、プロピオン酸カルシウムの結晶を析出させる一次保持工程、および、上記一次保持工程で得られた液の温度を３０℃以下とし、１時間以上保持して、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウムの結晶をさらに析出させる二次保持工程を実施することにより、粒子径が小さく、粒度分布が狭くシャープであり、粒度の均一性が良好なミチグリニドカルシウム水和物の結晶を得ることができる。そのため、粉砕することなくそのまま医薬品として十分に使用可能であるし、必要に応じ、粉砕などの操作を実施することによって、より粒子径が小さく、より粒度分布の狭い結晶とすることもできる。また、当該結晶は、含液率が低く濾過性の良いことから、濾過工程および乾燥工程における時間が短縮され、濾液が結晶に残存して純度を低下させることもなく、高純度のミチグリニドカルシウム水和物の結晶を得ることができる。 In the present invention, the step of obtaining a calcium propionate solution (dissolution) at a temperature of 60 to 80 ° C. of the mixed solution of the crude calcium propionate and the mixed solvent of the alcohol having 1 to 4 carbon atoms and water. Step), the temperature of the solution is set to 35 to 70 ° C., and held for 1 to 10 hours to precipitate calcium propionate crystals, and the temperature of the liquid obtained in the primary holding step is 30 ° C. By carrying out a secondary holding step of further precipitating crystals of calcium (S) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionate, holding for 1 hour or longer In addition, crystals of mitiglinide calcium hydrate having a small particle diameter, a narrow particle size distribution, and a sharp particle size uniformity can be obtained. Therefore, it can be sufficiently used as a medicine as it is without being pulverized, and if necessary, by performing an operation such as pulverization, a crystal having a smaller particle size and a narrower particle size distribution can be obtained. In addition, since the crystals have a low liquid content and good filterability, the time in the filtration step and the drying step is shortened, and the filtrate does not remain in the crystals and the purity is not lowered. Japanese crystals can be obtained.
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
なお、実施例、比較例の純度および粒度分布の測定、含液率の計算は、下記のとおり実施した。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not restrict | limited by these Examples.
In addition, the purity of the Example and the comparative example, the measurement of a particle size distribution, and the calculation of the liquid content were implemented as follows.
＜純度の測定方法＞
装置：高速液体クロマトグラフ装置 ＷＡＴＥＲＳ社製
検出器：紫外吸光光度検出器 ＷＡＴＥＲＳ社製 （測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：株式会社和光純薬製 Ｗａｋｏｓｉｌ ５Ｃ１８−２００Ｔ、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ
カラム温度：３０℃ 一定温度
サンプル温度：２５℃ 一定温度
移動相：アセトニトリル／リン酸水溶液（ｐＨ＝２．０）＝５０／５０
流量：１．０ｍｌ／分
測定時間：３０分
上記条件において、ミチグリニドカルシウム水和物は約５．４分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、ミチグリニドカルシウム水和物の純度は、上記条件で測定される全ピークの面積値の合計に対するミチグリニドカルシウム水和物のピークの面積値の割合である。
<Measurement method of purity>
Apparatus: High-performance liquid chromatograph apparatus WATERS detector: UV absorption detector WATERS (measurement wavelength: 210 nm)
Column: Wakosil 5C18-200T manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., inner diameter 4.6 mm, length 15 cm
Column temperature: 30 ° C. Constant temperature Sample temperature: 25 ° C. Constant temperature mobile phase: acetonitrile / phosphoric acid aqueous solution (pH = 2.0) = 50/50
Flow rate: 1.0 ml / min Measurement time: 30 minutes Under the above conditions, mitiglinide calcium hydrate has a peak at about 5.4 minutes. In the following examples and comparative examples, the purity of mitiglinide calcium hydrate is the ratio of the peak area value of mitiglinide calcium hydrate to the sum of the area values of all peaks measured under the above conditions.
＜粒子径測定方法＞
装置：レーザー回折式粒度分布測定装置 Ｓｙｍｐａｔｅｃ社製 Ｈｅｌｏｓ＆Ｒｏｄｏｓ ｓｙｓｔｅｍ
計算：Ｗｉｎｄｏｘ５．２
分散圧：１．５ｂａｒ
引圧：０
回転：なし
以上の条件により、累積体積粒子径が５０％となる体積平均粒子径ｄ５０、および累積体積粒子径が９０％となる累積９０％粒子径ｄ９０を求めた。
<Method for measuring particle size>
Apparatus: Laser diffraction type particle size distribution measuring apparatus manufactured by Sympatec, Helos & Rodos system
Calculation: Windows 5.2
Dispersion pressure: 1.5 bar
Attraction: 0
Rotation: None Under the above conditions, the volume average particle diameter d50 at which the cumulative volume particle diameter was 50% and the cumulative 90% particle diameter d90 at which the cumulative volume particle diameter was 90% were determined.
＜含液率の計算方法＞
含液率は以下の計算式により算出した。
The liquid content was calculated by the following formula.
製造例１
（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジル２．００ｇとメタノール１８ｍｌとの混合液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを加え、室温で一晩攪拌した。この反応溶液に、酢酸０．１ｍｌを加えた後、さらにメタノール２ｍｌおよび水１０ｍｌを加え、塩化カルシウム（含量７３％）１．５ｇの水４ｍｌ溶液を５０℃で攪拌させながら滴下した。この反応溶液を５０℃で１．５時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノール４ｍｌおよび水４ｍｌの混合物で洗浄後、減圧乾燥してプロピオン酸カルシウム体の粗体１．５８ｇ（収率９１％、純度９９．３％）を得た。
Production Example 1
(S) -2-Benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) benzyl propionate (2.00 g) and methanol (18 ml) were added with 1N aqueous sodium hydroxide solution (6 ml) and stirred overnight at room temperature. did. After adding 0.1 ml of acetic acid to this reaction solution, 2 ml of methanol and 10 ml of water were further added, and a solution of calcium chloride (content 73%) 1.5 g in
実施例１
プロピオン酸カルシウム体の粗体３．００ｇ（純度９９．３％）にエタノール４４．１ｍｌを加えた。この混合液を６０℃で加熱し、得られた溶液に水０．９ｍｌを加えた。この溶液を５０℃まで冷却し、種結晶３．６ｍｇを加え、同温度で８時間攪拌した。この反応液を２５℃まで冷却し、同温度で１６時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、９８％エタノール水溶液で洗浄後、湿体としてプロピオン酸カルシウム体の結晶を得た。得られた湿体を減圧乾燥してミチグリニドカルシウム水和物の結晶２．６８ｇ（収率８９％、純度９９．９％）を得た。得られた結晶は、ｄ５０が２．７μｍ、ｄ９０が１５．９μｍであった。また、含液率は３８％であった。
このミチグリニドカルシウム水和物の粒度分布を図１に示した。このミチグリニドカルシウム水和物の粒度分布は、粒径２μｍ付近にピークを１つ有するものであり、粒径２０μｍ以上の粒子の累積体積は１０％未満で、狭くシャープな分布を示した。
Example 1
43.0 ml of ethanol was added to 3.00 g (purity 99.3%) of a crude product of calcium propionate. This mixture was heated at 60 ° C., and 0.9 ml of water was added to the resulting solution. This solution was cooled to 50 ° C., 3.6 mg of seed crystals were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 8 hours. The reaction solution was cooled to 25 ° C. and stirred at the same temperature for 16 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 98% aqueous ethanol solution to obtain calcium propionate crystals as a wet body. The obtained wet body was dried under reduced pressure to obtain 2.68 g (yield 89%, purity 99.9%) of mitiglinide calcium hydrate crystals. The obtained crystals had d50 of 2.7 μm and d90 of 15.9 μm. The liquid content was 38%.
The particle size distribution of this mitiglinide calcium hydrate is shown in FIG. The particle size distribution of this mitiglinide calcium hydrate has one peak around a particle size of 2 μm, and the cumulative volume of particles having a particle size of 20 μm or more was less than 10%, showing a narrow and sharp distribution.
実施例２
プロピオン酸カルシウム体の粗体３．００ｇ（純度９９．２％）にエタノール４４．４ｍｌを加えた。この混合液を６０℃で加熱し、得られた溶液に水０．９ｍｌを加えた。この溶液を５０℃まで冷却し、種結晶３．０ｍｇを加え、同温度で３時間攪拌した。この反応液を２０℃まで冷却し、同温度で１６時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、９８％エタノール水溶液で洗浄後、減圧乾燥してミチグリニドカルシウム水和物の結晶２．６６ｇ（収率８９％、純度９９．８％）を得た。得られた結晶は、ｄ５０が２．５μｍ、ｄ９０が１３．７μｍであった。また、含液率は３５％であった。
Example 2
43.0 ml of ethanol was added to 3.00 g (purity 99.2%) of a crude product of calcium propionate. This mixture was heated at 60 ° C., and 0.9 ml of water was added to the resulting solution. This solution was cooled to 50 ° C., 3.0 mg of seed crystals were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. The reaction solution was cooled to 20 ° C. and stirred at the same temperature for 16 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 98% aqueous ethanol, and dried under reduced pressure to obtain 2.66 g of mitiglinide calcium hydrate crystals (yield 89%, purity 99.8%). The obtained crystals had d50 of 2.5 μm and d90 of 13.7 μm. The liquid content was 35%.
実施例３
プロピオン酸カルシウム体の粗体２．００ｇ（純度９９．３％）にエタノール２８．５ｍｌを加えた。この混合液を７０℃で加熱し、得られた溶液に水１．５ｍｌを加えた。この溶液に種結晶２．５ｍｇを加え、同温度で４時間攪拌した。この反応液を２５℃まで冷却し、同温度で１８時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、９５％エタノール水溶液で洗浄後、減圧乾燥してミチグリニドカルシウム水和物の結晶１．７０ｇ（収率８５％、純度９９．９％）を得た。得られた結晶は、ｄ５０が２．８μｍ、ｄ９０が１４．８μｍであった。また、含液率は３４％であった。
Example 3
28.5 ml of ethanol was added to 2.00 g (purity 99.3%) of a crude product of calcium propionate. This mixture was heated at 70 ° C., and 1.5 ml of water was added to the resulting solution. To this solution was added 2.5 mg of seed crystals, and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. The reaction solution was cooled to 25 ° C. and stirred at the same temperature for 18 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 95% aqueous ethanol, and dried under reduced pressure to obtain 1.70 g of mitiglinide calcium hydrate crystals (yield 85%, purity 99.9%). The obtained crystals had d50 of 2.8 μm and d90 of 14.8 μm. The liquid content was 34%.
実施例４
エタノール４４．１ｍｌの代わりに、メタノール４４．１ｍｌを用いた以外は実施例１と同様の方法で晶析を行い、ミチグリニドカルシウム水和物２．６３ｇ（収率８８％、純度９９．８％）を得た。得られた結晶の結晶は、ｄ５０が２．８μｍ、ｄ９０が１５．１μｍであった。また、含液率は３３％であった。
Example 4
Crystallization was carried out in the same manner as in Example 1 except that 44.1 ml of methanol was used instead of 44.1 ml of ethanol, and 2.63 g of mitiglinide calcium hydrate (yield 88%, purity 99.8%). Got. The crystals obtained had d50 of 2.8 μm and d90 of 15.1 μm. The liquid content was 33%.
比較例１
プロピオン酸カルシウム体の粗体３．００ｇ（純度９９．４％）にエタノール４２．８ｍｌを加えた。この混合液を７０℃で加熱し、得られた溶液に水２．３ｍｌを加えた。この溶液を３０分かけて２５℃まで冷却し、同温度で３．５時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、９５％エタノール水溶液で洗浄後、減圧乾燥してミチグリニドカルシウム水和物の結晶２．８０ｇ（収率９３％、純度９９．６％）を得た。得られた結晶は、ｄ５０が５．７μｍ、ｄ９０が１０２．５μｍであった。また、含液率は６０％であった。
このミチグリニドカルシウム水和物の粒度分布を図２に示した。このミチグリニドカルシウム水和物の粒度分布は、粒径２μｍ付近にピークを有する一方、粒径２０μｍ以上の粒子が累積体積で３０％以上、粒径５０μｍ以上の粒子が２０％以上存在することが確認され、広範囲に広がった分布を示した。
Comparative Example 1
43.0 ml of ethanol was added to 3.00 g (purity 99.4%) of the crude calcium propionate. This mixture was heated at 70 ° C., and 2.3 ml of water was added to the resulting solution. The solution was cooled to 25 ° C. over 30 minutes and stirred at the same temperature for 3.5 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 95% aqueous ethanol solution, and dried under reduced pressure to obtain 2.80 g of mitiglinide calcium hydrate crystals (yield 93%, purity 99.6%). The obtained crystals had d50 of 5.7 μm and d90 of 102.5 μm. The liquid content was 60%.
The particle size distribution of this mitiglinide calcium hydrate is shown in FIG. The particle size distribution of this mitiglinide calcium hydrate has a peak in the vicinity of a particle size of 2 μm, while it is confirmed that particles with a particle size of 20 μm or more are 30% or more in cumulative volume and particles with a particle size of 50 μm or more are present in 20% or more. And showed a wide spread distribution.
比較例２
プロピオン酸カルシウム体の粗体３．００ｇ（純度９９．４％）にエタノール４４．１ｍｌを加えた。この混合液を７０℃で加熱し、得られた溶液に水０．９ｍｌを加えた。この溶液を１時間かけて２０℃まで冷却し、種結晶３．０ｍｇを加え、２０℃で２０時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、９８％エタノール水溶液で洗浄後、減圧乾燥してミチグリニドカルシウム水和物の結晶２．６３ｇ（収率８８％、純度９９．６％）を得た。得られた結晶は、ｄ５０が４．９μｍ、ｄ９０が９０．５μｍであった。また、含液率は５５％であった。
Comparative Example 2
43.0 ml of ethanol was added to 3.00 g (purity 99.4%) of a crude product of calcium propionate. This mixture was heated at 70 ° C., and 0.9 ml of water was added to the resulting solution. The solution was cooled to 20 ° C. over 1 hour, 3.0 mg of seed crystals were added, and the mixture was stirred at 20 ° C. for 20 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with a 98% aqueous ethanol solution, and dried under reduced pressure to obtain 2.63 g of mitiglinide calcium hydrate crystals (yield 88%, purity 99.6%). The obtained crystals had d50 of 4.9 μm and d90 of 90.5 μm. The liquid content was 55%.
表１に実施例および比較例の結果のまとめを示した。 Table 1 shows a summary of the results of Examples and Comparative Examples.
Claims (2)
上記（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウムの粗体と上記混合溶媒との混合液の温度を６０〜８０℃として、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウムの溶液を得る工程、上記溶液の温度を３５〜７０℃とし、１〜１０時間保持して、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウムの結晶を析出させる一次保持工程、および、上記一次保持工程で得られた液の温度を３０℃以下とし、１時間以上保持して、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウムの結晶をさらに析出させる二次保持工程を含んでなることを特徴する製造方法。 A crude product of calcium (S) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionate is recrystallized from a mixed solvent consisting of an alcohol having 1 to 4 carbon atoms and water, and (S ) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) calcium propionate dihydrate,
The temperature of the mixed solution of the crude calcium (S) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionate and the mixed solvent was set to 60 to 80 ° C., and (S)- A step of obtaining a solution of calcium 2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionate, setting the temperature of the solution to 35 to 70 ° C., and maintaining for 1 to 10 hours, (S) — The primary holding step for precipitating calcium 2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionate crystals, and the temperature of the liquid obtained in the primary holding step is 30 ° C. or lower, Hold for more than an hour to obtain crystals of calcium (S) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionate. Manufacturing method for characterized in that it comprises a secondary holding step of precipitating the.
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