JP2013528222A - キナーゼ阻害剤の結晶形態 - Google Patents
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Abstract
Description
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素マロン酸塩形態Iの調製
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体(100mg)を、THF/水混合物(80/20体積比、500μL)中に懸濁させた。周囲温度での3日間の平衡の後、遠心濾過によって固体を集めた。
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素二水素L−酒石酸塩形態IIの調製
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素L−二酒石酸塩固体(30mg)を、THF/水混合物(80/20体積比、500μL)中に溶解させた。周囲温度での6週間の平衡の後、単結晶が観察された。
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素HCl形態IIIの調製
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体(27mg)を、2−プロパノール(750μL)中に、電磁撹拌器により40℃で懸濁させた。塩酸(60μL、1N)を2−プロパノール(250μL)で希釈した。次に、塩酸溶液をA−968660遊離塩基懸濁液に電磁撹拌しながら40℃でゆっくり加えた。HCl溶液の添加の終わった直後に結晶化が観察された。固体を遠心濾過により集めた。
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素HCl形態IIIの調製
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体(126mg)を、2−プロパノール(2.0mL)中に、電磁撹拌器により40℃で懸濁させた。塩酸(284μL、1N)を2−プロパノール(216μL)で希釈した。次に、塩酸溶液をA−968660遊離塩基懸濁液に電磁撹拌しながら40℃でゆっくり加えた。HCl溶液の添加の終わった直後に結晶化が観察された。固体を遠心濾過により集めた。
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素HCl形態IIIの調製
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体(89mg)を、エタノール(2.5mL)中に、電磁撹拌器により40℃で懸濁させた。塩酸(380μL、1N)を水(620μL)で希釈した。次に、塩酸溶液をA−968660遊離塩基懸濁液に電磁撹拌しながら40℃でゆっくり加えた。HCl溶液の添加の終わった直後に結晶化が観察された。固体を遠心濾過により集めた。
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素メシル酸塩形態IVの調製
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体(26mg)を、ジメチルホルムアミド(125μL)中に、電磁撹拌器により40℃で懸濁させた。メタンスルホン酸(59μL、1M)をA−968660遊離塩基懸濁液に電磁撹拌しながら40℃でゆっくり加えた。メタンスルホン酸の添加後、透明な溶液が得られた。アセトニトリル(150μL)を、次に、電磁撹拌しながら透明な溶液に40℃で加えた。非晶質の沈殿物が、酸溶液の添加の終わった直後に観察された。その非晶質の懸濁液を80℃に加熱して透明な溶液を得て、その後周囲温度までそのまま冷却させた。冷却と同時に結晶化が観察された。固体を遠心濾過により集めた。
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素メシル酸塩形態IVの調製
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体(26mg)を、酢酸エチル(100μL)中に、電磁撹拌器により40℃で懸濁させた。メタンスルホン酸(6.6μL、4M)をA−968660遊離塩基懸濁液に電磁撹拌しながら40℃でゆっくり加えた。酸溶液の添加と同時に、非晶質材料が沈殿した。追加の酢酸エチル(250μL)を加え、その懸濁液を40℃で30分間かき混ぜた。固体を遠心濾過により集めた。
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素メシル酸塩形態IVの調製
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体(71mg)を、酢酸エチル(1.0mL)中に、電磁撹拌器により45℃で懸濁させた。メタンスルホン酸(36μL、4M)をA−968660遊離塩基懸濁液に電磁撹拌しながら40℃でゆっくり加えた。酸溶液の添加と同時に、非晶質材料が沈殿した。その懸濁液を40℃で一晩中かき混ぜた。固体を遠心濾過により集めた。
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素二酒石酸塩形態Vの調製
1−酒石酸の飽和溶液を、25℃で酒石酸を85/15の体積比のTHF/水混合物中に溶解することによって調製した。この溶液(2mL)を2から65℃に加熱した。次に、約200mgのN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体を加えると、容易に溶解した。N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素L−二酒石酸塩は、30分以内にこの透明な溶液から晶出した。次に、このスラリーを1−酒石酸の飽和溶液(25℃)で希釈し、周囲温度まで冷却した。このスラリーを一晩中かき混ぜ続け、固体を濾過により単離した。濾過した固体をTHF/水の85/15の体積比の混合物で洗浄して過剰の1−酒石酸を除去し、その後45℃のオーブン中で乾燥させた。
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素二マロン酸塩形態VIの調製
マロン酸の飽和溶液を、25℃でマロン酸を85/15の体積比のTHF/水混合物中に溶解することによって調製した。この溶液(2mL)を65℃まで加熱した。次に、約250mgのN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体を加えた。透明な溶液が10分以内に形成された。この溶液を周囲温度まで冷却し、一晩中かき混ぜ続けた。一晩保持する間に固体が晶出した。それらを濾過によって単離し、次いでTHF/水の85/15の体積比の混合物で洗浄して過剰のマロン酸を除去し、その後45℃のオーブン中で乾燥させた。
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素アスコルビン酸塩形態VIIの調製
アスコルビン酸の飽和溶液を、25℃でアスコルビン酸を85/15の体積比のTHF/水混合物中に溶解することによって調製した。この溶液(2mL)を65℃まで加熱した。約250mgのN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体を加えた。透明な溶液が10分以内に形成された。この溶液を周囲温度まで冷却した。冷却過程中に45℃で固体が晶出し始めた。その懸濁液を一晩かき混ぜた後、固体を濾過によって単離した。それらをTHF/水の85/15の体積比の混合物で洗浄して過剰のアスコルビン酸を除去し、その後45℃のオーブン中で乾燥させた。
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素マレイン酸塩形態VIIIの調製
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体(27mg)を、ジメチルホルムアミド(125μL)中に電磁撹拌しながら40℃で懸濁させた。次に、マレイン酸溶液(120μL、0.5M)を、A−968660遊離塩基懸濁液に電磁撹拌しながら50℃でゆっくり加えた。酸溶液の添加が終わった直後に結晶化が観察された。固体を遠心濾過によって集めた。
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素硫酸塩形態IXの調製
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体(15mg)を2−プロパノール(150μL)中に懸濁させた。硫酸溶液(98%、4μL)を、その懸濁液に加えた。その懸濁液を周囲温度で10日間にわたってかき混ぜた。固体を遠心濾過によって集めた。
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素リン酸塩形態Xの調製
N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体(18mg)を、2−プロパノール(150μL)中に懸濁させた。リン酸溶液(85%、5μL)をこの懸濁液に加えた。この懸濁液を周囲温度で10日間にわたってかき混ぜた。固体を遠心濾過によって集めた。
Claims (112)
- 固体結晶形態の化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素マロン酸塩。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:6.14、10.70、19.54、21.22、23.14、24.00°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Iである化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素マロン酸塩。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Iである請求項2に記載の化合物。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置:6.14、9.36、10.70、11.68、12.28、13.30、16.32、16.54、16.97、18.47、19.54、21.22、21.50、23.14、23.46、23.68、24.00°の2θ(±0.2° 2θ)のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Iである、請求項2に記載の化合物。
- 結晶形態が、四水和物である、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1から5のいずれかに記載の化合物および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- a)(i)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素二マロン酸塩固体、水およびテトラヒドロフランを含む混合物を準備する段階、
b)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素マロン酸塩結晶形態Iを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項1から5のいずれかに記載の形態IIである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素マロン酸塩を調製する方法。 - 結晶形態が、形態Iである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素マロン酸塩を単離する段階をさらに含む請求項7に記載の方法。
- 疾患を有する患者に治療有効量の(a)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:6.14、10.70、19.54、21.22、23.14、24.00°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Iである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素マロン酸塩、または、(b)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:6.14、10.70、19.54、21.22、23.14、24.00°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Iである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素マロン酸塩、および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
- 結晶質のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素マロン酸塩形態Iまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項9に記載の方法。
- 癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項9に記載の方法。
- 固体結晶形態の化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素L−酒石酸塩。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:6.21、8.88、10.28、10.64、19.18、20.58、21.16、21.38、21.75、22.50、22.86、23.86、24.50、24.92°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態IIである固体結晶形態の化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素L−酒石酸塩。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態IIである請求項13に記載の化合物。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置:6.21、8.88、10.28、10.64、11.96、12.44、12.76、15.93、18.48、19.18、20.58、21.16、21.38、21.75、22.50、22.86、23.86、24.50、24.92°の2θ(±0.2° 2θ)のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態IIである、請求項13に記載の化合物。
- 結晶形態が、四水和物である、請求項12から15のいずれかに記載の化合物。
- 請求項12から16のいずれかに記載の化合物および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- a)(i)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素L−二酒石酸塩固体、水およびテトラヒドロフランを含む混合物を準備する段階、
b)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素L−酒石酸塩結晶形態IIを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項12から16のいずれかに記載の形態IIである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素マロン酸塩を調製する方法。 - 結晶形態が、形態IIである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素L−酒石酸塩を単離する段階をさらに含む請求項20に記載の方法。
- 疾患を有する患者に治療有効量の(a)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:6.21、8.88、10.28、10.64、19.18、20.58、21.16、21.38、21.75、22.50、22.86、23.86、24.50、24.92°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態IIである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素L−酒石酸塩、または、(b)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:6.21、8.88、10.28、10.64、19.18、20.58、21.16、21.38、21.75、22.50、22.86、23.86、24.50、24.92°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態IIである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素L−酒石酸塩、および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
- 結晶質のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素L−酒石酸塩形態IIまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項22に記載の方法。
- 癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項22に記載の方法。
- 固体結晶形態の化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素HCl。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:5.80、8.00、9.71、13.63、16.66、18.69、19.49、22.35°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態IIIである固体結晶形態の化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素HCl。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態IIIである請求項24に記載の化合物。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置:5.80、6.36、8.00、9.71、10.22、13.63、16.66、18.69、19.49、19.77、21.59、22.35、22.76°の2θ(±0.2° 2θ)のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態IIIである、請求項24に記載の化合物。
- 結晶形態が、無水物である、請求項23から26のいずれかに記載の化合物。
- 請求項23から27のいずれかに記載の化合物および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- a)(i)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体、水、アルコールおよび塩酸を含む混合物を準備する段階、
b)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素HCl結晶形態IIIを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項23から27のいずれかに記載の形態IIIである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素HClを調製する方法。 - 結晶形態が、形態IIIである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素HClを単離する段階をさらに含む請求項29に記載の方法。
- 疾患を有する患者に治療有効量の(a)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:5.80、8.00、9.71、13.63、16.66、18.69、19.49、22.35°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態IIIである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素HCl、または(b)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:5.80、8.00、9.71、13.63、16.66、18.69、19.49、22.35°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態IIIである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素HCl、および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
- 結晶質のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素HCl形態IIIまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項31に記載の方法。
- 癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項31に記載の方法。
- 固体結晶形態の化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素メシル酸塩。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:5.37、7.40、10.69、18.39、18.78、20.42、21.20°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態IVである固体結晶形態の化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素メシル酸塩。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態IVである請求項35に記載の化合物。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置:5.37、7.40、10.69、11.92、14.31、16.04、18.02、18.39、18.78、20.42、21.20°の2θ(±0.2° 2θ)のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態IVである、請求項35に記載の化合物。
- 結晶形態が、無水物である、請求項34から37のいずれかに記載の化合物。
- 請求項34から38のいずれかに記載の化合物および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- a)(i)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体、ジメチルホルムアミド、メタンスルホン酸およびアセトニトリルを含む混合物を準備する段階、
b)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素メシル酸塩結晶形態IVを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項34から38のいずれかに記載の形態IVである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素メシル酸塩を調製する方法。 - 結晶形態が、形態IVである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素メシル酸塩を単離する段階をさらに含む請求項40に記載の方法。
- a)(i)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体、メタンスルホン酸および酢酸エチルを含む混合物を準備する段階、
b)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素メシル酸塩結晶形態IVを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項34から38のいずれかに記載の形態IVである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素メシル酸塩を調製する方法。 - 結晶形態が、形態IVである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素メシル酸塩を単離する段階をさらに含む請求項42に記載の方法。
- 疾患を有する患者に治療有効量の(a)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:5.37、7.40、10.69、18.39、18.78、20.42、21.20°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態IVである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素メシル酸塩、または(b)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:5.37、7.40、10.69、18.39、18.78、20.42、21.20°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態IVである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素HCl、および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
- 結晶質のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素メシル酸塩形態IVまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項44に記載の方法。
- 癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項44に記載の方法。
- 固体結晶形態の化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素L−二酒石酸塩。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:3.04、3.80、7.62、16.12、23.58°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Vである固体結晶形態の化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素L−二酒石酸塩。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Vである請求項48に記載の化合物。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置:2.70、3.04、3.80、5.64、6.58、7.62、16.12、16.55、18.68、19.10、19.83、21.81、23.00、23.58°の2θ(±0.2° 2θ)のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Vである、請求項48に記載の化合物。
- 結晶形態が、無水物である、請求項47から50のいずれかに記載の化合物。
- 請求項47から51のいずれかに記載の化合物および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- a)(i)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体、テトラヒドロフラン、水およびL−酒石酸を含む混合物を準備する段階、
b)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素L−二酒石酸塩結晶形態Vを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項47から50のいずれかに記載の形態Vである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素L−二酒石酸塩を調製する方法。 - 結晶形態が、形態Vである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素L−二酒石酸塩を単離する段階をさらに含む請求項53に記載の方法。
- 疾患を有する患者に治療有効量の(a)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:3.04、3.80、7.62、16.12、23.58°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Vである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素L−二酒石酸塩、または(b)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:3.04、3.80、7.62、16.12、23.58°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Vである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素L−二酒石酸塩、および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
- 結晶質のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素L−二酒石酸塩形態Vまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項55に記載の方法。
- 癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項55に記載の方法。
- 固体結晶形態の化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素二マロン酸塩。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:6.10、8.72、15.76°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態VIである固体結晶形態の化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素二マロン酸塩。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態VIである請求項59に記載の化合物。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置:6.10、8.72、10.67、11.25、13.08、15.27、15.76、17.46、18.27、18.77、19.42°の2θ(±0.2° 2θ)のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態VIである、請求項59に記載の化合物。
- 結晶形態が、無水物である、請求項58から61のいずれかに記載の化合物。
- 請求項58から62のいずれかに記載の化合物および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- a)(i)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体、テトラヒドロフラン、水およびマロン酸を含む混合物を準備する段階、
b)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素二マロン酸塩結晶形態VIを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項58から62のいずれかに記載の形態VIである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素二マロン酸塩を調製する方法。 - 結晶形態が、形態VIである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素二マロン酸塩を単離する段階をさらに含む請求項64に記載の方法。
- 疾患を有する患者に治療有効量の(a)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:6.10、8.72、15.76°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態VIである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素二マロン酸塩、または(b)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:6.10、8.72、15.76°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態VIである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素二マロン酸塩、および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
- 結晶質のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素二マロン酸塩形態VIまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項66に記載の方法。
- 癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項66に記載の方法。
- 固体結晶形態の化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素アスコルビン酸塩。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:5.20、16.01、17.44、18.83°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態VIIである固体結晶形態の化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素アスコルビン酸塩。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態VIIである請求項70に記載の化合物。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置:4.62、5.20、6.99、9.09、9.66、10.40、13.96、16.01、17.44、18.83、20.93、22.52、22.80、24.13°の2θ(±0.2° 2θ)のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態VIIである、請求項70に記載の化合物。
- 結晶形態が、水和物である、請求項69から72のいずれかに記載の化合物。
- 請求項69から73のいずれかに記載の化合物および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- a)(i)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体、テトラヒドロフラン、水およびアスコルビン酸を含む混合物を準備する段階、
b)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素アスコルビン酸塩結晶形態VIIを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項69から73のいずれかに記載の形態VIIである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素アスコルビン酸塩を調製する方法。 - 結晶形態が形態VIIである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素アスコルビン酸塩を単離する段階をさらに含む請求項75に記載の方法。
- 疾患を有する患者に治療有効量の(a)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:5.20、16.01、17.44、18.83°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態VIIである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素アスコルビン酸塩、または(b)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:5.20、16.01、17.44、18.83°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態VIIである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素アスコルビン酸塩、および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
- 結晶質のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素アスコルビン酸塩形態VIIまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項77に記載の方法。
- 癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項77に記載の方法。
- 固体結晶形態の化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素マレイン酸塩。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:5.00、15.23、19.79、23.63°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態VIIIである固体結晶形態の化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素マレイン酸塩。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態VIIIである請求項81に記載の化合物。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置:5.00、8.10、9.30、10.00、11.11、12.22、13.67、15.23、16.85、18.37、19.79、23.63°の2θ(±0.2° 2θ)のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態VIIIである、請求項81に記載の化合物。
- 結晶形態が、水和物である、請求項80から83のいずれかに記載の化合物。
- 請求項80から84のいずれかに記載の化合物および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- a)(i)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体、ジメチルホルムアミドおよびマレイン酸を含む混合物を準備する段階、
b)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素マレイン酸塩結晶形態VIIIを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項80から84のいずれかに記載の形態VIIIである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素マレイン酸塩を調製する方法。 - 結晶形態が、形態VIIIである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素マレイン酸塩を単離する段階をさらに含む請求項86に記載の方法。
- 疾患を有する患者に治療有効量の(a)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:5.00、15.23、19.79、23.63°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態VIIIである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素マレイン酸塩、または(b)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:5.00、15.23、19.79、23.63°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態VIIIである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素マレイン酸塩、および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
- 結晶質のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素マレイン酸塩形態VIIIまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項88に記載の方法。
- 癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項88に記載の方法。
- 固体結晶形態の化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素硫酸塩。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:3.85、7.67、11.23、16.87°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態IXである固体結晶形態の化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素硫酸塩。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態IXである請求項92に記載の化合物。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置:3.85、5.62、6.70、6.91、7.67、11.23、11.53、12.99、16.87、17.42°の2θ(±0.2° 2θ)のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態IXである、請求項92に記載の化合物。
- 結晶形態が、水和物である、請求項91から94のいずれかに記載の化合物。
- 請求項91から95のいずれかに記載の化合物および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- a)(i)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体、プロパノールおよび硫酸を含む混合物を準備する段階、
b)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素硫酸塩結晶形態IXを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項91から94のいずれかに記載の形態IXである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素硫酸塩を調製する方法。 - 結晶形態が、形態IXである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素硫酸塩を単離する段階をさらに含む請求項97に記載の方法。
- 疾患を有する患者に治療有効量の(a)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:3.85、7.67、11.23、16.87°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態IXである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素硫酸塩、または(b)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:3.85、7.67、11.23、16.87°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態IXである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素硫酸塩、および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
- 結晶質のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素硫酸塩形態IXまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項99に記載の方法。
- 癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項99に記載の方法。
- 固体結晶形態の化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素リン酸塩。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:5.85、6.57、6.91、20.85°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Xである固体結晶形態の化合物N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素リン酸塩。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Xである請求項103に記載の化合物。
- 結晶形態が、粉末X線回折ピークが前記位置:5.85、6.57、6.91、13.83、17.65、18.74、19.12、20.85°の2θ(±0.2° 2θ)のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Xである、請求項103に記載の化合物。
- 結晶形態が、水和物である、請求項102から105のいずれかに記載の化合物。
- 請求項102から106のいずれかに記載の化合物および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- a)(i)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素遊離塩基固体、プロパノールおよびリン酸を含む混合物を準備する段階、
b)N−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素リン酸塩結晶形態Xを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項102から105のいずれかに記載の形態IXである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素硫酸塩を調製する方法。 - 結晶形態が、形態Xである固体結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素リン酸塩を単離する段階をさらに含む請求項108に記載の方法。
- 疾患を有する患者に治療有効量の(a)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:5.85、6.57、6.91、20.85°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Xである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素リン酸塩、または(b)結晶形態が、粉末X線回折ピークが以下の位置:5.85、6.57、6.91、20.85°の2θ(±0.2° 2θ)の任意の1つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Xである固体の結晶形態のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素リン酸塩、および1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
- 結晶質のN−(4−{4−アミノ−7−[l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル}フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)尿素リン酸塩形態Xまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項110に記載の方法。
- 癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項110に記載の方法。
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EP2790726A1 (en) | Compositions containing kinase inhibitors |
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