JP2013515791A - Multi-arm polyethylene glycol derivative, conjugate and gel of multi-arm polyethylene glycol derivative and drug - Google Patents
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Abstract
異なる種類の反応性基を有するマルチアームポリエチレングリコール（Ｉ）およびその使用が開示され、この有するマルチアームポリエチレングリコール（Ｉ）は、オリゴペンタエリスリトールを開始剤として用いてエチレンオキシドを重合することにより形成され、ＰＥＧは同じかまたは異なり、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−であり、ｍの平均値は２〜２５０の整数であり、ｌは１以上の整数である。この異なる種類の反応性基を有するマルチアームポリエチレングリコールを製造するための方法、ＰＥＧに結合された連結基ＸおよびＸに結合された末端反応性基Ｆを含むマルチアームポリエチレングリコール活性誘導体、このマルチアームポリエチレングリコール活性誘導体によって形成されるゲル、このマルチアームポリエチレングリコール活性誘導体および薬物分子によって形成される薬物接合体、ならびに薬物調製におけるこれらの使用も開示される。
【化１】
【選択図】なしDisclosed are multi-arm polyethylene glycols (I) having different types of reactive groups and uses thereof, which multi-arm polyethylene glycols (I) are formed by polymerizing ethylene oxide using oligopentaerythritol as an initiator. , PEG are the same or different and are — (CH 2 CH 2 O) m —, the average value of m is an integer of 2 to 250, and l is an integer of 1 or more. A method for producing a multi-arm polyethylene glycol having this different kind of reactive group, a multi-arm polyethylene glycol active derivative comprising a linking group X bound to PEG and a terminal reactive group F bound to X, Also disclosed are gels formed by arm polyethylene glycol active derivatives, drug conjugates formed by the multi-arm polyethylene glycol active derivatives and drug molecules, and their use in drug preparation.
[Chemical 1]
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Description
本発明は、異なる種類の活性基を有するマルチアームポリエチレングリコール誘導体およびそれらの調製方法、薬物分子接合体およびゲル物質に関する。また、本発明は、医薬調剤および医療装置材料の調製における上記の、異なるタイプの活性基を有する新しいマルチアームポリエチレングリコール誘導体およびそのゲルの役割に関する。 The present invention relates to multi-arm polyethylene glycol derivatives having different types of active groups and methods for their preparation, drug molecule conjugates and gel materials. The invention also relates to the role of the above described new multi-arm polyethylene glycol derivatives with different types of active groups and their gels in the preparation of pharmaceutical preparations and medical device materials.
現在、ポリエチレングリコール誘導体は、タンパク質、ペプチド、および他の治療薬の生理的半減期を延長し、免疫原性および毒性を低減するために、このような薬物と組み合わせて広く使用されている。臨床使用においては、医薬調剤の製造において担体として作用するＰＥＧおよびその誘導体は、数々の医薬品で広く使用されてきた。ＰＥＧを薬物分子に結合しようという試みは、過去１０年間のうちに著しい発展も見せてきており、ＰＥＧａｓｙｓ（登録商標）（これは、α−インターフェロンおよびポリエチレングリコールの組み合わせであり、より循環半減期およびより良好な治療効果を有する）などの多くの承認された医薬で広く使用されてきている。人体の中でのポリエチレングリコールの代謝プロセスは、十分に明らかになっており、ポリエチレングリコールは、副作用のない安全な合成ポリマー物質である。 Currently, polyethylene glycol derivatives are widely used in combination with such drugs to extend the physiological half-life of proteins, peptides, and other therapeutic agents, and reduce immunogenicity and toxicity. In clinical use, PEG and its derivatives that act as carriers in the manufacture of pharmaceutical formulations have been widely used in a number of pharmaceutical products. Attempts to attach PEG to drug molecules have also shown significant development over the past decade, including PEGasys® (which is a combination of α-interferon and polyethylene glycol, and has a more circulating half-life and It has been widely used in many approved medicines such as having a better therapeutic effect. The metabolic process of polyethylene glycol in the human body is well known, and polyethylene glycol is a safe synthetic polymer material with no side effects.
薬物修飾に関して、最近の研究の方向は、最良の治療効果を成し遂げるように、標的とされた分子をポリエチレングリコールを介して薬物分子に連結して、薬物分子を病巣の近くに濃縮することである。例えば、抗癌薬はモノクローナル抗体に連結される。出願人の最近の研究によれば、ポリエチレングリコールを介した２つの異なる医薬分子の組み合わせは、２つの分子の相乗効果を十分に発揮しながら、上述の、生理的半減期の増加を維持し、かつ免疫原性および毒性を低減することができる。分子間の相乗効果は、漢方薬の理論では非常に重要である。２以上の異なる分子がポリエチレングリコールによって連結されているとき、異時性の二種の官能基を有するＰＥＧ誘導体が必要とされる。現在、出願人は、異時性の二種の官能基を有する様々なＰＥＧ誘導体、例えばＭＡＬ−ＰＥＧ−ＮＨＳ、アクリル酸−ＰＥＧ−ＮＨＳ、およびＨＯ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨを製造することができる。しかしながら、それらの、異時性の二種の官能基を有するＰＥＧ誘導体は、直鎖ポリエチレングリコール誘導体である。 With regard to drug modification, the direction of recent research is to link the targeted molecule to the drug molecule via polyethylene glycol and concentrate the drug molecule near the lesion so as to achieve the best therapeutic effect . For example, the anticancer drug is linked to a monoclonal antibody. According to Applicants' recent work, the combination of two different drug molecules via polyethylene glycol maintains the above-mentioned increase in physiological half-life while fully exerting the synergistic effect of the two molecules, And can reduce immunogenicity and toxicity. The synergistic effect between molecules is very important in Chinese medicine theory. When two or more different molecules are linked by polyethylene glycol, a PEG derivative with two synchronic functional groups is required. Currently, Applicants can produce a variety of PEG derivatives having two different functional groups, such as MAL-PEG-NHS, acrylic acid-PEG-NHS, and HO-PEG-COOH. However, those PEG derivatives having two types of heterochronous functional groups are linear polyethylene glycol derivatives.
異時性の二種の官能基を有する直鎖ポリエチレングリコール誘導体は、応用例がある程度は限定される。異時性の二種の官能基を有する直鎖エチレングリコール誘導体によって連結された２つの分子の比は、基本的に１：１である。１つの分子が別の分子よりも多く必要とされる場合、例えば１つの分子が低いインビボ活性を有する場合、その低活性分子のために、高活性分子よりも多くの連結部が必要とされるであろうが、これは、異時性の二種の官能基を有する直鎖ポリエチレングリコール誘導体にとっては課題である。同時に、薬物運搬に関しては、マルチアームポリエチレングリコールは直鎖ポリエチレングリコールよりも有利である。異時性の二種の官能基を有する直鎖ポリエチレングリコール誘導体は２つの分子しか運べないのに対し、マルチアームポリエチレングリコールはいくつかの末端基を有し、従って複数の薬物連結点を有し、そのためいくつかの薬物分子を運ぶことができる。現在、マルチアームポリエチレングリコールは、ペプチドおよび小分子薬物のＰＥＧ修飾において広く使用されている。しかしながら、市場のマルチアームＰＥＧ誘導体は、例えば４アームのポリエチレングリコールコハク酸−ＮＨＳエステル、（４アーム−ＳＳ）など、同じ活性基しか有しない。特許文献１は、ただ１つの活性基を有する、重合反応を通して形成される星型ポリエチレングリコール誘導体を示す。同時に、この星型ポリエチレングリコール誘導体の１つのアームは、非エーテル結合、例えばアミド結合またはエステル結合を通して他のアームと連結されている。この連結は、状態が異なり、この誘導体の安定性を低下させる可能性がある。 Application examples of linear polyethylene glycol derivatives having two types of heterochronous functional groups are limited to some extent. The ratio of two molecules linked by a linear ethylene glycol derivative with two different types of functional groups is basically 1: 1. If one molecule is needed more than another molecule, for example if one molecule has low in vivo activity, more connections are needed than the highly active molecule because of its low activity molecule However, this is a problem for linear polyethylene glycol derivatives having two types of heterochronous functional groups. At the same time, multi-arm polyethylene glycol is advantageous over linear polyethylene glycol for drug delivery. A linear polyethylene glycol derivative with two different types of functional groups can carry only two molecules, whereas multi-arm polyethylene glycol has several end groups and therefore has multiple drug attachment points. Because of that, it can carry several drug molecules. Currently, multi-arm polyethylene glycol is widely used in PEG modification of peptides and small molecule drugs. However, multi-arm PEG derivatives on the market have only the same active groups, for example, 4-arm polyethylene glycol succinic acid-NHS ester, (4 arm-SS). Patent Document 1 shows a star-shaped polyethylene glycol derivative formed through a polymerization reaction having only one active group. At the same time, one arm of this star polyethylene glycol derivative is linked to the other arm through a non-ether bond, such as an amide bond or an ester bond. This linkage is different in state and may reduce the stability of the derivative.
本発明の目的は、異なるタイプの活性基を有する新しい、単純な構造の安定なマルチアームポリエチレングリコール誘導体を提供することにより、既存の技術におけるマルチアームポリエチレングリコールの活性基の種類を増加させることである。この異なるタイプの活性基を有する新しいマルチアームＰＥＧ誘導体としては、異時性の二種の官能基ポリエチレングリコール誘導体および異時性の３官能基ポリエチレングリコール誘導体が挙げられる。同時に、本発明は、異なるタイプの活性基を有するマルチアームＰＥＧ誘導体についての新しい調製方法、ならびにマルチアームポリエチレングリコール、活性ポリエチレングリコール誘導体と医薬分子との接合体およびゲルならびにそれらの応用例を提供する。 The object of the present invention is to increase the variety of active groups of multi-arm polyethylene glycols in the existing technology by providing new, simple structure stable multi-arm polyethylene glycol derivatives with different types of active groups. is there. The new multi-arm PEG derivatives having this different type of active group include two types of heterochronous functional polyethylene glycol derivatives and heterochronous trifunctional polyethylene glycol derivatives. At the same time, the present invention provides new preparation methods for multi-arm PEG derivatives having different types of active groups, as well as multi-arm polyethylene glycols, conjugates and gels of active polyethylene glycol derivatives and pharmaceutical molecules and their applications .
本発明は、一般式Ｉの構造：
Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３およびＦ４は、各々、−Ｘ−Ｙの構造を有し、かつＦ１、Ｆ２、Ｆ３およびＦ４のうちの少なくとも２つは異なり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｉ、（ＣＨ２）ｉＮＨ、（ＣＨ２）ｉＯＣＯＯ−、（ＣＨ２）ｉＯＣＯＮＨ−、（ＣＨ２）ｉＮＨＣＯＯ−、（ＣＨ２）ｉＮＨＣＯＮＨ−、ＯＣ（ＣＨ２）ｉＣＯＯ−、および（ＣＨ２）ｉＣＯＮＨ−からなる群から選択される連結部であり；ｉは０〜１０の整数であり；
Ｙは、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、カルボキシル、エステル基、アルデヒド基、アクリル基およびマレイミド基からなる群から選択される官能性末端基であり；
ＰＥＧは同じまたは異なる−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−であり、平均値ｍは２〜２５０の整数であり；
ｌは１以上の整数である。
The present invention provides a structure of general formula I:
F 1 , F 2 , F 3 and F 4 each have a structure of —X—Y, and at least two of F 1 , F 2 , F 3 and F 4 are different;
X is, (CH 2) i, ( CH 2) i NH, (CH 2) i OCOO -, (CH 2) i OCONH -, (CH 2) i NHCOO -, (CH 2) i NHCONH-, OC ( CH 2) i COO-, and (CH 2) i is a linking unit selected from the group consisting of CONH-; i is an integer of 0;
Y is a functional end group selected from the group consisting of hydroxyl, amino, mercapto, carboxyl, ester group, aldehyde group, acrylic group and maleimide group;
PEG is the same or different — (CH 2 CH 2 O) m —, and the average value m is an integer from 2 to 250;
l is an integer of 1 or more.
好ましい実施形態では、本発明のマルチアームポリエチレングリコール誘導体の中のＦ１は−Ｘ−ＣＯＯＨであり、Ｆ２、Ｆ３およびＦ４は、各々、−Ｘ−Ｙの構造を有し、Ｆ２、Ｆ３およびＦ４のうちの少なくとも１つは−Ｘ−ＣＯＯＨではない。上記のマルチアームポリエチレングリコールの活性誘導体は式ＩＩの構造：
好ましい実施形態では、本発明のマルチアームポリエチレングリコール誘導体の中のＦ１およびＦ２はともに−Ｘ−ＣＯＯＨであり、Ｆ３およびＦ４は、各々、−Ｘ−Ｙの構造を有し、Ｆ３およびＦ４のうちの少なくとも１つは−Ｘ−ＣＯＯＨではない。上記のマルチアームポリエチレングリコールの活性誘導体は式ＩＩＡの構造：
詳細な実施形態では、上記のマルチアームポリエチレングリコール誘導体は、式ＩＩＩの構造のマルチアームポリエチレングリコールヒドロキシ−モノ−酢酸：
詳細な実施形態では、上記のマルチアームポリエチレングリコール誘導体は、以下のとおりの式ＩＩＩＡのマルチアームポリエチレングリコールヒドロキシ−ポリ−酢酸：
詳細な実施形態では、上記のマルチアームポリエチレングリコール誘導体は、以下のとおりの式ＩＶのマルチアームポリエチレングリコールヒドロキシ−モノ−ＮＨＳエステル：
詳細な実施形態では、上記のマルチアームポリエチレングリコール誘導体は、以下のとおりの式ＩＶＡの構造のマルチアームポリエチレングリコールヒドロキシ−ポリ−ＮＨＳエステル：
詳細な実施形態では、上記のマルチアームポリエチレングリコール誘導体は、以下のとおりの式Ｖの構造のマルチアームポリエチレングリコールアミノ−モノ−酢酸：
詳細な実施形態では、上記のマルチアームポリエチレングリコール誘導体は、以下のとおりの式ＶＡの構造のマルチアームポリエチレングリコールアミノ−ポリ−酢酸：
詳細な実施形態では、上記のマルチアームポリエチレングリコール誘導体は、以下のとおりの式ＶＩの構造のマルチアームポリエチレングリコールマレイミド−モノ−ＮＨＳエステル：
詳細な実施形態では、上記のマルチアームポリエチレングリコール誘導体は、以下のとおりの式ＶＩＡの構造マルチアームポリエチレングリコールマレイミド−ポリ−ＮＨＳエステル：
詳細な実施形態では、上記のマルチアームポリエチレングリコール誘導体は、以下のとおりの式ＶＩＩの構造のマルチアームポリエチレングリコールアクリレート−モノ−ＮＨＳエステル：
詳細な実施形態では、上記のマルチアームポリエチレングリコール誘導体は、以下のとおりの式ＶＩＩＡの構造のマルチアームポリエチレングリコールアクリレート−ポリ−ＮＨＳエステル：
好ましい実施形態では、上記のマルチアームポリエチレングリコール誘導体の中のｌは、１〜１０（１および１０を含む）の整数であり、さらに好ましいｌは１〜３（１および３を含む）の整数である。 In a preferred embodiment, l in the above multi-arm polyethylene glycol derivative is an integer of 1 to 10 (including 1 and 10), and more preferable l is an integer of 1 to 3 (including 1 and 3). is there.
好ましい実施形態では、上記のマルチアームポリエチレングリコールの分子量は、４００〜８００００ダルトン、好ましくは１０００〜２００００ダルトンである。 In a preferred embodiment, the molecular weight of the multi-arm polyethylene glycol is 400-80000 daltons, preferably 1000-20000 daltons.
また、本発明は、上記のマルチポリエチレングリコールの活性誘導体の末端基Ｆを通した、その活性誘導体および医薬分子から形成される接合体を提供する。いくつかの実施形態では、特定の医薬分子は、アミノ酸、タンパク質、酵素、ヌクレオシド、糖類、有機酸、フラボノイド、キノン類、テルペノイド、ベンゼン フェノール、ステロイドおよびその配糖体、アルカロイド、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、本発明は、８アームのポリエチレングリコール酸と、イリノテカンまたはドセタキセルとから形成される接合体を提供する。 The present invention also provides a conjugate formed from an active derivative and a pharmaceutical molecule through the end group F of the active derivative of multi-polyethylene glycol. In some embodiments, specific pharmaceutical molecules are from amino acids, proteins, enzymes, nucleosides, saccharides, organic acids, flavonoids, quinones, terpenoids, benzene phenol, steroids and their glycosides, alkaloids, and combinations thereof. Selected from the group consisting of Preferably, the present invention provides a conjugate formed from 8-arm polyethylene glycolic acid and irinotecan or docetaxel.
また、本発明は、上記の活性マルチアームポリエチレングリコールの活性誘導体から形成されるゲルを提供する。 The present invention also provides a gel formed from an active derivative of the above active multi-arm polyethylene glycol.
本発明は、医薬調剤における上記の接合体の応用をさらに提供する。 The present invention further provides application of the above conjugates in pharmaceutical formulations.
本発明は、異なるタイプの活性基を有する、新しい、単純で安定なマルチアームＰＥＧ誘導体を調製する方法をさらに提供する。上記の方法は、ペンタエリスリトールまたはオリゴマーペンタエリスリトールを開始剤として使用して、エチレンオキシドを重合し、マルチアームポリエチレングリコールを生成すること、このマルチアームポリエチレングリコールの１以上の末端ヒドロキシ基を、化学反応を介してカルボン酸またはアミンへと転化すること、次いでイオン交換カラムを用いて、このモノ−カルボキシルまたはポリ−カルボキシル、モノ−アミノまたはポリ−アミノ生成物を単離し精製すること、次いで化学反応を介して対応するヒドロキシル、カルボキシルおよびアミノ基を所望の反応性基へと変換すること、ならびに最後に、本発明で記載される異なるタイプの活性基を有するマルチアームポリエチレングリコール誘導体を生成すること、を含む。 The present invention further provides a method for preparing new, simple and stable multi-arm PEG derivatives having different types of active groups. The above method uses pentaerythritol or oligomeric pentaerythritol as an initiator to polymerize ethylene oxide to form a multi-arm polyethylene glycol, and to react one or more terminal hydroxy groups of the multi-arm polyethylene glycol with a chemical reaction. Via an ion exchange column, then isolating and purifying the mono-carboxyl or poly-carboxyl, mono-amino or poly-amino product using an ion exchange column, followed by a chemical reaction. Converting the corresponding hydroxyl, carboxyl and amino groups to the desired reactive groups, and finally producing a multi-arm polyethylene glycol derivative having different types of active groups as described in the present invention. .
異なるタイプの活性基を有するマルチアームポリエチレングリコール誘導体を調製する方法が、以下の例を用いて説明される。マルチアームＰＥＧ鎖の構造式は以下のとおりである：
Ｒは、開始剤分子の中心分子、または非分子のヒドロキシル部分であり、典型的にはアルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり、
ｎは分枝の数またはアームの数であり、
ＰＥＧは、同じまたは異なる−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−であり、ｍは、ポリエチレングリコールの１本のアームの重合度を特徴づけるいずれかの整数である。
A method for preparing multi-arm polyethylene glycol derivatives having different types of active groups is illustrated using the following examples. The structural formula of the multi-arm PEG chain is as follows:
R is the central molecule of the initiator molecule, or a non-molecular hydroxyl moiety, typically alkyl, cycloalkyl or aralkyl;
n is the number of branches or arms,
PEG is the same or different — (CH 2 CH 2 O) m —, where m is any integer that characterizes the degree of polymerization of one arm of polyethylene glycol.
Ｒがペンタエリスリトールの非ヒドロキシル部分であるとき、開始剤分子はペンタエリスリトールであり、その化学構造は以下のとおりである：
Ｒがペンタエリスリトールの二量化の非ヒドロキシル部分であるとき、開始剤分子は、以下の化学構造を有する、ペンタエリスリトールの二量化である：
Ｒが三量体ペンタエリスリトールの非ヒドロキシル部分であるとき、開始剤分子は、以下の化学構造を有する、三量体ペンタエリスリトールである：
本発明で使用されるマルチアームポリエチレングリコールは、開始剤としての上記のペンタエリスリトールまたはオリゴマーペンタエリスリトールを用いてエチレンオキシドを重合することにより生成される。 The multi-arm polyethylene glycol used in the present invention is produced by polymerizing ethylene oxide using the above-mentioned pentaerythritol or oligomer pentaerythritol as an initiator.
ポリエチレングリコールの１本のアームの分子量が３００〜６０，０００ダルトンである（これは、ｍが約６〜１３００であることと等価である）限りは、ポリエチレングリコールは、一般に、分子量を用いて表すことができる。より好ましくは、ｍは、２８、１１２および４５０であり、これらは、それぞれ１，３２５、５，０００および２０，０００の分子量に対応する。その繰り返し単位ではなく平均分子量によって通常は限定される最初のＰＥＧ化合物の潜在的な不均一性があるため、整数ｍを使用して当該ＰＥＧポリマーの中の自己繰り返し単位を表す代わりに、分子量でポリエチレングリコールポリマーを特徴づけることが好ましい。 As long as the molecular weight of one arm of polyethylene glycol is 300-60,000 daltons (which is equivalent to m being about 6-1300), polyethylene glycol is generally expressed using molecular weight. be able to. More preferably, m is 28, 112, and 450, which correspond to molecular weights of 1,325, 5,000, and 20,000, respectively. Because there is a potential heterogeneity of the first PEG compound that is usually limited by the average molecular weight rather than its repeat unit, instead of using the integer m to represent the self-repeat unit in the PEG polymer, the molecular weight It is preferred to characterize the polyethylene glycol polymer.
活性基：
本発明のマルチアームポリエチレングリコールの活性誘導体を使用するとき、その誘導体の異なる目的は、異なる末端官能基Ｆによって決定される。これらの官能基の導入は、当該誘導体の応用分野および適用できる構造を決定することになろう。最も一般的な官能基は、式ＩＶで見ることができるように、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＮＨＳ）である。ＮＨＳエステル構造を有する活性誘導体は、アミンを有する基と連結することができる。
Active group:
When using an active derivative of the multi-arm polyethylene glycol of the present invention, the different purpose of the derivative is determined by the different terminal functional groups F. The introduction of these functional groups will determine the field of application and applicable structure of the derivative. The most common functional group is N-hydroxysuccinimide ester (NHS), as can be seen in Formula IV. An active derivative having an NHS ester structure can be linked to a group having an amine.
同様に、本願明細書によれば、当業者は、式ＩＩＩで見ることができるような、アミノ官能基を有するマルチアームの活性ポリエチレングリコール誘導体を得ることができる。 Similarly, according to the present specification, one skilled in the art can obtain a multi-armed active polyethylene glycol derivative having an amino functional group as can be seen in Formula III.
同様に、当業者は、式ＩＶで見ることができるような、カルボキシル官能基を有するマルチアームの活性ポリエチレングリコール誘導体を得ることができる。 Similarly, one skilled in the art can obtain multi-armed active polyethylene glycol derivatives with carboxyl functionality, as can be seen in Formula IV.
同様に、当業者は、式ＶＩで見ることができるような、マレイミド官能基（ＭＡＬ）を有するマルチアームの活性ポリエチレングリコール誘導体を得ることができる。ＭＡＬ構造を有する活性誘導体は、チオール基と連結することができる。 Similarly, one skilled in the art can obtain multi-armed active polyethylene glycol derivatives with maleimide functionality (MAL), as can be seen in Formula VI. An active derivative having a MAL structure can be linked to a thiol group.
多くの医薬は、活性なアミノ、カルボキシルおよびヒドロキシルなどの官能基を含有し、これらは、単糖、多糖、ヌクレオシド、ポリヌクレオシドホスホリルおよびインビボの他の成分と組み合わせて、生物における活性な薬理学構造を形成することができる。 Many pharmaceuticals contain functional groups such as active amino, carboxyl and hydroxyl, which are combined with monosaccharides, polysaccharides, nucleosides, polynucleoside phosphoryls and other in vivo active pharmacological structures in living organisms. Can be formed.
それゆえ、インビボでの生物有機分子の短い半減期および短時間の生理的有効性といった短所を克服するように、修飾された官能基を有するＰＥＧ誘導体は、生物有機分子に代わって、同様にこれらの医薬分子と組み合わせることができる。 Therefore, in order to overcome the shortcomings of biological organic molecules in vivo, such as short half-life and short physiological effectiveness, PEG derivatives with modified functional groups can be substituted for bioorganic molecules as well. Can be combined with other drug molecules.
本発明のマルチアームポリエチレングリコールの活性誘導体は、適切な末端官能基（Ｆ）を通して薬物分子と組み合わせることができる。上記の末端官能基は、タンパク質、ペプチドまたは他の天然の医薬の中の遊離のアミノ基、ヒドロキシル、硫黄ヒドロキシルをＰＥＧ誘導体に連結することができる。小分子の医薬については、各マルチアームＰＥＧ分子は、いくつかの医薬分子を結合することができる。このようなＰＥＧ誘導体は、体内中での薬物分子の生理的役割を改善するように、比較的高い薬物量を有して、薬物の適切な濃度を確保し、放出機能を高める。 The active derivatives of the multi-arm polyethylene glycol of the present invention can be combined with drug molecules through a suitable terminal functional group (F). The above terminal functional groups can link free amino groups, hydroxyls, sulfur hydroxyls in proteins, peptides or other natural medicines to PEG derivatives. For small molecule drugs, each multi-arm PEG molecule can bind several drug molecules. Such PEG derivatives have a relatively high amount of drug so as to improve the physiological role of the drug molecule in the body, ensuring an appropriate concentration of the drug and enhancing the release function.
すべてのこれらの応用例の目的は、ＰＥＧ誘導体の医学的応用についての起こりうる参照モデルを提供することにすぎず、実際の応用例および選択は、薬理学的、毒物学的および臨床の試験に基づいて確認されることになる。 The purpose of all these applications is only to provide a possible reference model for the medical application of PEG derivatives, and the actual applications and choices are for pharmacological, toxicological and clinical testing. Will be confirmed based on.
本発明の組み合わせにおいて、アミノ酸、タンパク質、酵素、ヌクレオシド、糖類、有機酸、フラボノイド、キノン類、テルペン、フェノール系のフェニルプロパノイド、ステロイドおよびその配糖体、アルカロイドなどの医薬分子のうちのいくつかが好ましい。インターフェロン薬物、ＥＰＯ薬物、成長ホルモン薬物、抗体薬物などのタンパク質医薬分子は好ましい。 In the combination of the present invention, some of the pharmaceutical molecules such as amino acids, proteins, enzymes, nucleosides, saccharides, organic acids, flavonoids, quinones, terpenes, phenolic phenylpropanoids, steroids and their glycosides, alkaloids, etc. Is preferred. Protein pharmaceutical molecules such as interferon drugs, EPO drugs, growth hormone drugs, antibody drugs and the like are preferred.
本発明の組み合わせは、いずれかの許容できる投与方法で、または同様の目的をもつ試薬とともに、純粋な化合物または好適な医薬組成物の形態で投与することができる。それゆえ、当該医薬は、経口投与、鼻内投与、経直腸投与、経皮投与または注射投与の方法を通して、固体、半固体、凍結乾燥された粉末または液体の形態で、例えば、錠剤、座薬、丸剤、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾルなどの形態で摂取することができ、正確な用量の単位剤形および簡単な投与方法が好ましいことになろう。当該組み合わせは、従来の医薬担体または賦形剤、および有効成分（１以上）として使用される本発明の組み合わせを含むことができる。加えて、他の薬物、担体および助剤も含めることができる。 The combinations of the invention can be administered in the form of pure compounds or suitable pharmaceutical compositions in any acceptable manner of administration or with reagents having similar purposes. Therefore, the medicament can be administered in the form of a solid, semi-solid, lyophilized powder or liquid through the methods of oral administration, intranasal administration, rectal administration, transdermal administration or injection administration, for example, tablets, suppositories, It can be taken in the form of pills, soft and hard gelatin capsules, powders, solutions, suspensions, aerosols, etc. Accurate dosage unit dosage forms and simple methods of administration would be preferred. Such combinations can include conventional pharmaceutical carriers or excipients and combinations of the present invention used as active ingredient (s). In addition, other drugs, carriers and auxiliaries can be included.
典型的には、所望の投与方法によれば、薬学的に許容できる組み合わせは、１〜約９９重量％の本発明の組み合わせ、および９９〜１重量％の好適な医薬賦形剤を含むことになろう。当該好ましい組み合わせは、約５〜７５％の本発明の組み合わせを含有し、残りの組成は好適な医薬賦形剤である。 Typically, according to the desired method of administration, a pharmaceutically acceptable combination will comprise from 1 to about 99% by weight of a combination of the present invention, and from 99 to 1% by weight of a suitable pharmaceutical excipient. Become. The preferred combination contains about 5-75% of the combination of the present invention and the remaining composition is a suitable pharmaceutical excipient.
好ましい投与方法は、従来の１日投与計画による注射であるが、この計画は、疾患の重症度に応じて調整することができる。本発明の組み合わせまたはそれらの薬学的に許容できる塩は、溶液または懸濁液を形成するように、約０．５〜約５０％の有効成分を、液体として投与することができる医薬助剤、例えば水、食塩水、グルコース水溶液、グリセロール、エタノールなどに分散させるなどして注射剤へと構成することもできる。 The preferred method of administration is injection according to a conventional daily dosing schedule, which can be adjusted according to the severity of the disease. A pharmaceutical adjuvant capable of administering from about 0.5 to about 50% of the active ingredient as a liquid, such that the combination of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof forms a solution or suspension, For example, it can be made into an injection by dispersing in water, saline, aqueous glucose solution, glycerol, ethanol or the like.
液体として投与することができる医薬的組み合わせについては、本発明の組み合わせ（約０．５〜約２０％）および選択的に存在する医薬アジュバントは、水、生理食塩水、グルコース水溶液、グリセロール、エタノールなどの担体へと分散させて、溶液または懸濁液を形成することができる。 For pharmaceutical combinations that can be administered as liquids, combinations (about 0.5 to about 20%) of the present invention and optionally present pharmaceutical adjuvants include water, saline, aqueous glucose, glycerol, ethanol, and the like Can be dispersed in a carrier to form a solution or suspension.
必要に応じて、本発明の医薬的組み合わせは、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤および酸化防止剤、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、オレイン酸エステル、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの少量の助剤物質を含有してもよい。 If desired, the pharmaceutical combinations of the present invention include wetting or emulsifying agents, pH buffering agents and antioxidants such as citric acid, sorbitan monolaurate, triethanolamine, oleic acid esters, butylated hydroxytoluene and the like. Small amounts of auxiliary substances may be included.
このような製剤の実際の調製方法は、当業者には公知であり、例えば、調製方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルベニア州、イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）、１９９０年）に見出すことができる。いずれの場合も、本発明の技術を用いて、使用される組み合わせは、対応する疾患の処置のための治療上有効な組み合わせを含有してもよい。 The actual method for preparing such formulations is known to those skilled in the art, for example, as described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990). Can be found. In any case, using the techniques of the present invention, the combination used may contain a therapeutically effective combination for the treatment of the corresponding disease.
以下の実施例は、説明のために提供され、本発明を限定するために提供されるのではない。 The following examples are provided for purposes of illustration and are not provided to limit the invention.
以下の実施例で言及するすべての試薬は、特段の記載がない限り、市販されている。 All reagents referred to in the following examples are commercially available unless otherwise specified.
実施例１：
４アームのポリ（エチレングリコール）ヒドロキシ−モノ−酢酸（ＩＩＩ−１）および４アームのポリ（エチレングリコール）ヒドロキシ−ジ−酢酸（ＩＩＩＡ−１）の合成
８００ｍｌのＴＨＦ中の４アームのＰＥＧ（１０ｋＤａ、１００ｇ）を、窒素下でＴＨＦ（２０％）を留去することにより共沸乾燥し、この溶液を室温まで冷却した。この溶液にカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４８ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．１７ｍｌ）を滴下し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、真空下でエバポレーションして、溶媒を除去した。残渣を水溶液（Ｈ２Ｏ ５００ｍＬ＋水酸化ナトリウム ８．１６ｇ＋リン酸ナトリウム）に溶解させ、８０℃で２時間撹拌した。この水溶液のＰＨを約２〜３に調整した。塩化ナトリウム（１５％）を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下、５０℃で濃縮し、次いでジエチルエーテルの中へ沈殿させた。濾液を真空下で乾燥し、ＤＥＡＥイオン交換クロマトグラフィカラムを用いて分離し、４アームのポリ（エチレングリコール）ヒドロキシ−モノ−酢酸（ＩＩＩ−１）および４アームのポリ（エチレングリコール）ヒドロキシ−ジ−酢酸（ＩＩＩＡ−１）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ： ４．０１（ｓ，ＣＨ２ＣＯＯＨ），４．５４（ｔ，ＣＨ２ＯＨ）。
Example 1:
Synthesis of 4-arm poly (ethylene glycol) hydroxy-mono-acetic acid (III-1) and 4-arm poly (ethylene glycol) hydroxy-di-acetic acid (IIIA-1)
Four-arm PEG (10 kDa, 100 g) in 800 ml THF was azeotropically dried by distilling off THF (20%) under nitrogen and the solution was cooled to room temperature. To this solution was added potassium tert-butoxide (4.48 g), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Tert-butyl bromoacetate (5.17 ml) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was filtered and evaporated under vacuum to remove the solvent. The residue was dissolved in an aqueous solution (H 2 O 500 mL + sodium hydroxide 8.16 g + sodium phosphate) and stirred at 80 ° C. for 2 hours. The pH of this aqueous solution was adjusted to about 2-3. Sodium chloride (15%) was added and the product was extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under vacuum at 50 ° C. and then precipitated into diethyl ether. The filtrate was dried under vacuum, separated using a DEAE ion exchange chromatography column, and 4 arm poly (ethylene glycol) hydroxy-mono-acetic acid (III-1) and 4 arm poly (ethylene glycol) hydroxy-di- Acetic acid (IIIA-1) was obtained.
NMR (DMSO) δ: 4.01 ( s, CH 2 COOH), 4.54 (t, CH 2 OH).
実施例２：
４アームのポリエチレングリコールヒドロキシ−モノ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（ＩＶ−１）の合成
４アームのポリ（エチレングリコール）ヒドロキシ−モノ−酢酸（ＩＩＩ−１）（１０ｋＤａ、０．５ｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０．０１４３９ｇ）をジクロロメタンに溶解させた。ＤＣＣ（０．０１２９０ｇ）を加え、この溶液を室温で一晩撹拌し、濾過し、真空下、４０℃で濃縮した。残渣を熱イソプロパノールに溶解させ、次いでこの溶液を０℃に冷却することにより、結晶化させた。得られた沈殿物を集め、イソプロパノールで洗浄し、乾燥し、４アームのポリ（エチレングリコール）ヒドロキシ−モノ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（ＩＶ−１）を得た。
Synthesis of 4-arm polyethylene glycol hydroxy-mono-N-hydroxysuccinimidyl ester (IV-1)
4-arm poly (ethylene glycol) hydroxy-mono-acetic acid (III-1) (10 kDa, 0.5 g) and N-hydroxysuccinimide (0.01439 g) were dissolved in dichloromethane. DCC (0.01290 g) was added and the solution was stirred at room temperature overnight, filtered and concentrated in vacuo at 40 ° C. The residue was crystallized by dissolving in hot isopropanol and then cooling the solution to 0 ° C. The resulting precipitate was collected, washed with isopropanol, and dried to give 4-arm poly (ethylene glycol) hydroxy-mono-N-hydroxysuccinimidyl ester (IV-1).
実施例３：
４アームのポリ（エチレングリコール）ヒドロキシ−モノ−酢酸メチル（ＩＶＡ−１）
４アームのポリ（エチレングリコール）ヒドロキシル−モノ−酢酸（ＩＩＩ−１）（１０ｋＤａ、３．２ｇ）をメタノール（１６ｍｌ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、濃硫酸を滴下した。この溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液のＰＨを、８％ ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて約７．０に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、４０℃で濃縮し、次いでジエチルエーテルの中へ沈殿させた。濾液を真空下で乾燥し、４アームのポリ（エチレングリコール）ヒドロキシ−モノ酢酸メチル（ＩＶＡ−１）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ： ３．３２（ｓ，ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３），４．１３（ｓ，ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３），４．５７（ｔ，ＣＨ２ＯＨ）。
Example 3:
4-arm poly (ethylene glycol) hydroxy-mono-methyl acetate (IVA-1)
4-arm poly (ethylene glycol) hydroxyl-mono-acetic acid (III-1) (10 kDa, 3.2 g) was dissolved in methanol (16 ml). The solution was cooled to 0 ° C. and concentrated sulfuric acid was added dropwise. The solution was stirred at room temperature for 3 hours. The pH of this solution was adjusted to about 7.0 using 8% aqueous NaHCO 3 solution. The product was extracted with dichloromethane. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated at 40 ° C. and then precipitated into diethyl ether. The filtrate was dried under vacuum to give 4-arm poly (ethylene glycol) hydroxy-methyl monoacetate (IVA-1).
NMR (DMSO) δ: 3.32 ( s, CH 2 COOCH 3), 4.13 (s, CH 2 COOCH 3), 4.57 (t, CH 2 OH).
実施例４：
４アームのポリ（エチレングリコール）スルホン酸エステル−モノ−酢酸メチル（ＩＶＢ−１）
５０ｍｌのトルエン中の４アームのポリ（エチレングリコール）スルホン酸エステル−モノ酢酸メチル（ＩＶＢ−１）（１００００、３．０ｇ）を、３８ｍｌのトルエンを留去することにより共沸乾燥し、この溶液を室温まで冷却した。この溶液に５ｍｌのジクロロメタンを加え、１８８μｌのトリエチルアミン、９４μｌのＭｓＣｌを滴下した。この溶液を室温で一晩撹拌し、７２０μｌの無水エタノールを加えることにより反応をクエンチした。この混合物を濾過し、６０℃でエバポレーションし、熱イソプロパノールに溶解させ、次いでこの溶液を０℃に冷却することにより、結晶化させた。得られた沈殿物を集め、イソプロパノールで洗浄し、乾燥し、４アームのポリ（エチレングリコール）スルホン酸エステル−モノ酢酸メチル（ＩＶＢ−１）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ： ３．１７（ｓ，ＣＨ２ＯＳＯ２ＣＨ３），４．１３（ｓ，ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３），４．３０（ｔ，ＣＨ２ＯＳＯ２ＣＨ３）。
Example 4:
4-arm poly (ethylene glycol) sulfonate-mono-methyl acetate (IVB-1)
Four-arm poly (ethylene glycol) sulfonate-methyl monoacetate (IVB-1) (10000, 3.0 g) in 50 ml of toluene was azeotropically dried by distilling off 38 ml of toluene. Was cooled to room temperature. 5 ml of dichloromethane was added to this solution, and 188 μl of triethylamine and 94 μl of MsCl were added dropwise. The solution was stirred overnight at room temperature and the reaction was quenched by adding 720 μl absolute ethanol. The mixture was filtered, evaporated at 60 ° C., dissolved in hot isopropanol, and then the solution was allowed to crystallize by cooling to 0 ° C. The resulting precipitate was collected, washed with isopropanol, and dried to give 4-arm poly (ethylene glycol) sulfonate-methyl monoacetate (IVB-1).
NMR (DMSO) δ: 3.17 ( s, CH 2 OSO 2 CH 3), 4.13 (s, CH 2 COOCH 3), 4.30 (t, CH 2 OSO 2 CH 3).
実施例５：
４アームの（ポリエチレングリコール）アミノ−モノ−酢酸（Ｖ−１）
１００００の分子量を有する４アームのポリ（エチレングリコール）スルホン酸エステル−モノ酢酸（Ｖ−１）（２．６ｇ）を７．８ｍｌの水に溶解させた。この水溶液のＰＨを、２Ｍ水酸化ナトリウムを用いて１２に調整し、この溶液を２〜２．５時間撹拌した。アンモニア水（２６ｍｌ）および塩化アンモニウム（１．３ｇ）を、上記の水溶液に加えた。この混合物を室温で７２時間撹拌した。塩化ナトリウム（７ｇ）を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、４０℃で濃縮して溶媒を除去した。次いで水（３０ｍｌ）および塩化ナトリウムを加え、この水溶液のＰＨを、２Ｍ 塩酸を用いて２〜３に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、エチルエーテルに加えた。沈殿した生成物を濾別し、真空下で乾燥し、４アームのポリ（エチレングリコール）スルホン酸エステル−モノ酢酸（Ｖ−１）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ： ２．９６（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２），４．００（ｓ，ＣＨ２ＣＯＯＨ）。
Example 5:
4-arm (polyethylene glycol) amino-mono-acetic acid (V-1)
Four-arm poly (ethylene glycol) sulfonate-monoacetic acid (V-1) (2.6 g) having a molecular weight of 10,000 was dissolved in 7.8 ml of water. The pH of this aqueous solution was adjusted to 12 using 2M sodium hydroxide and the solution was stirred for 2-2.5 hours. Aqueous ammonia (26 ml) and ammonium chloride (1.3 g) were added to the above aqueous solution. The mixture was stirred at room temperature for 72 hours. Sodium chloride (7 g) was added and the reaction mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was collected and concentrated at 40 ° C. to remove the solvent. Water (30 ml) and sodium chloride were then added and the pH of this aqueous solution was adjusted to 2-3 with 2M hydrochloric acid. The product was extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and added to ethyl ether. The precipitated product was filtered off and dried under vacuum to give 4-arm poly (ethylene glycol) sulfonate-monoacetic acid (V-1).
NMR (DMSO) δ: 2.96 ( t, CH 2 CH 2 NH 2), 4.00 (s, CH 2 COOH).
実施例６：
４アームの（ポリエチレングリコール）ヒドロキシ−ジエチルメチルエステル（ＩＶＣ−１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ： ３．３２（ｓ，ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３），４．１３（ｓ，ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３），４．５７（ｔ，ＣＨ２ＯＨ）。
Example 6:
4-arm (polyethylene glycol) hydroxy-diethyl methyl ester (IVC-1)
NMR (DMSO) δ: 3.32 ( s, CH 2 COOCH 3), 4.13 (s, CH 2 COOCH 3), 4.57 (t, CH 2 OH).
実施例７：
４アームの（ポリエチレングリコール）スルホン酸エステル−ジエチルメチルエステル（ＩＶＤ−１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ： ３．１７（ｓ，ＣＨ２ＯＳＯ２ＣＨ３），３．３２（ｓ，ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３），４．１３（ｓ，ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３），４．３０（ｔ，ＣＨ２ＯＳＯ２ＣＨ３）。
Example 7:
4-arm (polyethylene glycol) sulfonic acid ester-diethyl methyl ester (IVD-1)
NMR (DMSO) δ: 3.17 (s, CH 2 OSO 2 CH 3 ), 3.32 (s, CH 2 COOCH 3 ), 4.13 (s, CH 2 COOCH 3 ), 4.30 (t, CH 2 OSO 2 CH 3).
実施例８：
４アームのポリエチレングリコールアミノ−ジ酢酸（ＶＡ−１）
4-arm polyethylene glycol amino-diacetic acid (VA-1)
実施例９：
４アームの（ポリエチレングリコール）−トリマレイミド−モノ−酢酸（ＶＢ−１）
１００００の分子量を有する４アームのポリ（エチレングリコール）アミノ−モノ酢酸（Ｖ−１）（１．０ｇ）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解させた。４２μｌのトリエチルアミンを加え、次いで５分後にＭＡＬ−ＮＨＳを加えた。この混合物を、光を避けて室温で一晩撹拌した。この反応溶液を４０で濃縮した。残渣を熱イソプロパノールに溶解させ、次いで氷浴の中で冷却することにより沈殿させた。沈殿物を濾過し、イソプロパノールによって洗浄し、真空下で乾燥し、４アームのポリ（エチレングリコール） トリマレイミド−モノ酢酸（Ｖ−１）を得た。
4-arm (polyethylene glycol) -trimaleimide-mono-acetic acid (VB-1)
Four-arm poly (ethylene glycol) amino-monoacetic acid (V-1) (1.0 g) having a molecular weight of 10,000 was dissolved in 10 ml of dichloromethane. 42 μl of triethylamine was added, then MAL-NHS was added after 5 minutes. The mixture was stirred overnight at room temperature avoiding light. The reaction solution was concentrated at 40. The residue was dissolved in hot isopropanol and then precipitated by cooling in an ice bath. The precipitate was filtered, washed with isopropanol, and dried under vacuum to give 4-arm poly (ethylene glycol) trimaleimide-monoacetic acid (V-1).
実施例１０：
４アームの（ポリエチレングリコール）−トリマレイミド−モノ−ＮＨＳエステル（ＶＩ−１）
４アームのポリ（エチレングリコール）−トリマレイミド−モノ−酢酸（ＶＢ−１）（１００００、１．０ｇ）およびＮ−ヒドロキシルスクシンイミド（０．０１４９６ｇ）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＤＣＣ（０．０２８８９ｇ）を加え、この溶液を、光を避けて室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮して溶媒を除去した。残渣を熱イソプロパノールに溶解させ、次いで氷浴の中で冷却することにより沈殿させた。沈殿物を濾過し、イソプロパノールによって洗浄し、真空下で乾燥し、４アームのポリ（エチレングリコール）−トリマレイミド−モノ−スクシンイミドエステル（ＶＩ−１）を得た。
4-arm (polyethylene glycol) -trimaleimide-mono-NHS ester (VI-1)
4-arm poly (ethylene glycol) -trimaleimide-mono-acetic acid (VB-1) (10000, 1.0 g) and N-hydroxyl succinimide (0.01496 g) were dissolved in 10 ml of dichloromethane and DCC (0.02889 g ) And the solution was stirred overnight at room temperature avoiding light. The reaction mixture was filtered and concentrated to remove the solvent. The residue was dissolved in hot isopropanol and then precipitated by cooling in an ice bath. The precipitate was filtered, washed with isopropanol, and dried under vacuum to give 4-arm poly (ethylene glycol) -trimaleimide-mono-succinimide ester (VI-1).
実施例１１：
４アームの（ポリエチレングリコール）−ジマレイミド−酢酸（ＶＣ−１）
4-arm (polyethylene glycol) -dimaleimide-acetic acid (VC-1)
実施例１２：
４アームの（ポリエチレングリコール）−ジマレイミド−ジＮＨＳエステル（ＶＩＡ−１）
4-arm (polyethylene glycol) -dimaleimide-diNHS ester (VIA-1)
実施例１３：
４アームの（ポリエチレングリコール）アクリレート−モノ−酢酸（ＶＤ−１）
３つ口丸底フラスコに、窒素を導入し、１．０ｇの、分子量１０，０００の４アームのポリエチレングリコールヒドロキシ−モノ酢酸（ＩＩＩ−１）および０．０００５ｇのＢＨＴを取り、１２ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、加熱して１０％溶媒を蒸発させ、室温まで冷却し、４９μｌのトリエチルアミンを加え、５〜１０分間撹拌し、２５０μｌのアクリロイル塩化物を加え、窒素を充填し、光から保護し、この系を密閉して撹拌し、一晩反応し、翌日、濃厚になるように３０℃で濃縮し、２０ｍｌの水を加え、透明になるように溶解し、３０分間放置し、１５％塩化ナトリウムを加え、希塩酸を用いてｐＨ＝２〜３に調整し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、この有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、透明になるようにし、濾過し、濃厚になるように３０℃で濾液を濃縮し、氷浴、２０ｍｌのイソプロパノールを加え、熱的に溶解し、沈殿させ、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥し、４アームのポリエチレングリコールアクリレート−モノ−酢酸（ＶＤ−１）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ： ４．００（ｓ，ＣＨ２ＣＯＯＨ），４．２１（ｔ，ＣＨ２ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２），５．９３（ｄ，ＣＨ２ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２），６．２０（ｑ，ＣＨ２ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２），６．３６（ｄ，ＣＨ２ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２）。
Example 13:
4-arm (polyethylene glycol) acrylate-mono-acetic acid (VD-1)
Nitrogen is introduced into a three-necked round bottom flask and 1.0 g of a 10,000 molecular weight 10,000 molecular weight polyethylene glycol hydroxy-monoacetic acid (III-1) and 0.0005 g of BHT are taken into 12 ml of dichloromethane. Dissolve and heat to evaporate 10% solvent, cool to room temperature, add 49 μl triethylamine, stir for 5-10 minutes, add 250 μl acryloyl chloride, fill with nitrogen, protect from light, The system was sealed and stirred, reacted overnight, concentrated the next day at 30 ° C to be thick, added 20 ml of water, dissolved to be clear, left for 30 minutes, and 15% sodium chloride was added. In addition, the pH is adjusted to 2-3 with dilute hydrochloric acid, extracted three times with dichloromethane, the organic phases are combined, and the organic phases are dried over anhydrous sodium sulfate to become transparent Concentrate the filtrate at 30 ° C. to thicken, add ice bath, 20 ml isopropanol, dissolve thermally, precipitate, filter, wash with isopropanol, vacuum dry, 4 arm Of polyethylene glycol acrylate-mono-acetic acid (VD-1).
NMR (DMSO) δ: 4.00 (s, CH 2 COOH), 4.21 (t, CH 2 OCOCH═CH 2 ), 5.93 (d, CH 2 OCOCH═CH 2 ), 6.20 (q , CH 2 OCOCH═CH 2 ), 6.36 (d, CH 2 OCOCH═CH 2 ).
実施例１４：
４アームの（ポリエチレングリコール）アクリレート−モノ−ＮＨＳエステル（ＶＩＩ−１）
３つ口丸底フラスコに、窒素を導入し、暗所に置き、０．８ｇの、分子量１０，０００の４アームのポリエチレングリコールアクリレート−モノ−酢酸（ＶＤ−１）および０．０１１ｇのＮＨＳを秤量し、８ｍｌのジクロロメタンを用いて溶解し、０．０２０６ｇのＤＣＣを系に加え、暗所で気密で撹拌して一晩反応させ、翌日、濾過し、濃厚になるように３０℃で濾液を濃縮し、１６ｍｌのイソプロパノールを用いて熱的に溶解した後で氷浴中で３０分間撹拌し、沈殿させ、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥し、４アームのポリエチレングリコールアクリレート−モノ−ＮＨＳエステル（ＶＩＩ−１）を得た。
4-arm (polyethylene glycol) acrylate-mono-NHS ester (VII-1)
A three-necked round bottom flask was introduced with nitrogen, placed in the dark, and 0.8 g of a 4-arm polyethylene glycol acrylate-mono-acetic acid (VD-1) with a molecular weight of 10,000 and 0.011 g NHS. Weigh and dissolve with 8 ml of dichloromethane, add 0.0206 g of DCC to the system, stir in the dark and stir overnight, filter the next day, filter and concentrate the filtrate at 30 ° C. to thicken. Concentrate and heat dissolve with 16 ml isopropanol then stir in ice bath for 30 minutes, precipitate, filter, wash with isopropanol, vacuum dry, 4 arm polyethylene glycol acrylate-mono-NHS The ester (VII-1) was obtained.
実施例１５：
４アームのポリエチレングリコールアクリル酸−酢酸（ＶＥ−１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ： ４．００（ｓ，ＣＨ２ＣＯＯＨ），４．２１（ｔ，ＣＨ２ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２），５．９３（ｂ，ＣＨ２ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２），６．２０（４，ＣＨ２ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２），６．３６（ｂ，ＣＨ２ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２）。
Example 15:
4-arm polyethylene glycol acrylic acid-acetic acid (VE-1)
NMR (DMSO) δ: 4.00 (s, CH 2 COOH), 4.21 (t, CH 2 OCOCH═CH 2 ), 5.93 (b, CH 2 OCOCH═CH 2 ), 6.20 (4 , CH 2 OCOCH═CH 2 ), 6.36 (b, CH 2 OCOCH═CH 2 ).
実施例１６：
４アームのポリエチレングリコールアクリル酸−ジＮＨＳエステル（ＶＩＩＡ−１）
4-arm polyethylene glycol acrylic acid-diNHS ester (VIIA-1)
実施例１７：
８アームの（ポリエチレングリコール）ヒドロキシ−モノ酢酸（ＩＩＩ−２）および８アームの（ポリエチレングリコール）ヒドロキシ−ジ酢酸（ＩＩＩＡ−２）の合成
３つ口丸底フラスコに、窒素を導入し、１００ｇの８アームのＰＥＧ−１０Ｋおよび８００ｍｌのＴＨＦを加え、加熱して溶解し、約２０％溶媒を蒸発させ、冷却し、８．９６ｇのカリウム ｔｅｒｔ−ブチルアルコールを加え、室温で２時間、１０．３４ｍｌの臭素酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを滴下し、室温で一晩反応させ、翌日濾過し、反応溶液を濃厚になるように濃縮し、１０００ｍｌのアルカリ加水分解物（１０００ｍｌの水。１６．３２ｇの水酸化ナトリウムおよび１５５．０４ｇのナトリウムを加える）を加え、８０℃で２時間アルカリ加水分解し、２Ｎ 塩酸溶液でｐＨを２〜３に調整し、１５％塩化ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、５０℃、粘性が高くなるまで濃縮し、エーテルで沈殿させ、真空乾燥した。４０ｇの粗生成物を水溶液にし、ＤＥＡＥアニオンカラムで分離し、それぞれ塩化ナトリウム水溶液溶離液を用いて集め、２Ｎ 塩酸を用いて水相をｐＨ ２〜３に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ジエチルエーテルで沈殿させ、それぞれ、分子量１０，０００の８アームのポリエチレングリコールヒドロキシ−モノ−酢酸（ＩＩＩ−２）および８アームのポリエチレングリコールヒドロキシル基−酢酸（ＩＩＩＡ−２）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ： ４．０１（ｓ，ＣＨ２ＣＯＯＨ），４．５４（ｔ，ＣＨ２ＯＨ）。
Example 17:
Synthesis of 8-arm (polyethylene glycol) hydroxy-monoacetic acid (III-2) and 8-arm (polyethylene glycol) hydroxy-diacetic acid (IIIA-2)
Into a three-necked round bottom flask, introduce nitrogen, add 100 g 8-arm PEG-10K and 800 ml THF, dissolve by heating, evaporate about 20% solvent, cool, and 8.96 g potassium tert-Butyl alcohol was added, 10.34 ml of tert-butyl bromine acetate was added dropwise at room temperature for 2 hours, reacted overnight at room temperature, filtered the next day, the reaction solution was concentrated to a thick concentration, and 1000 ml of alkali Hydrolyzate (1000 ml water, 16.32 g sodium hydroxide and 155.04 g sodium added) is added, alkaline hydrolysis at 80 ° C. for 2 hours, pH adjusted to 2-3 with 2N hydrochloric acid solution, Add 15% sodium chloride solution, extract 3 times with dichloromethane, combine organic extracts, dry over anhydrous sodium sulfate, filter, 50 ° C., viscous And concentrated to a higher, precipitated with ether and dried in vacuo. 40 g of the crude product is made into an aqueous solution, separated by a DEAE anion column, each collected using a sodium chloride aqueous solution eluent, the aqueous phase is adjusted to pH 2-3 with 2N hydrochloric acid, extracted with dichloromethane, and organic extracted. The liquids were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and precipitated with diethyl ether, each having an 8-arm polyethylene glycol hydroxy-mono-acetic acid (III-2) and 8-arm polyethylene with a molecular weight of 10,000. Glycol hydroxyl group-acetic acid (IIIA-2) was obtained.
NMR (DMSO) δ: 4.01 ( s, CH 2 COOH), 4.54 (t, CH 2 OH).
実施例１８：
８アームのポリエチレングリコールヒドロキシ−モノ酢酸メチル（ＩＩＩＢ−２）
１口丸底フラスコに、４．０ｇの、分子量１０，０００の８アームのポリエチレングリコールヒドロキシ−モノ酸（ＩＩＩ−２）を加え、２０ｍｌの無水メタノールに溶解させ、氷水浴、０．８ｍｌ濃硫酸を加え、室温で３時間、８％炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ値を７．０に調整し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、この有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、４０℃、粘性が高くなるまで濃縮し、エーテルを用いて沈殿させ、真空乾燥して、８アームのポリエチレングリコールヒドロキシ−モノ酢酸メチル（ＩＩＩＢ−２）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ： ３．３２（ｓ，ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３），４．１３（ｓ，ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３），４．５７（ｔ，ＣＨ２ＯＨ）。
Example 18:
8-arm polyethylene glycol hydroxy-methyl monoacetate (IIIB-2)
To a one-necked round bottom flask, 4.0 g of 10,000-arm polyethylene glycol hydroxy-monoacid (III-2) having a molecular weight of 10,000 is added, dissolved in 20 ml of anhydrous methanol, ice water bath, 0.8 ml concentrated sulfuric acid. The pH was adjusted to 7.0 with 8% aqueous sodium hydrogen carbonate solution at room temperature for 3 hours, extracted three times with dichloromethane, the organic phases were combined, the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, Filtration, concentration at 40 ° C. to increase viscosity, precipitation with ether, and vacuum drying gave 8-arm polyethylene glycol hydroxy-methyl monoacetate (IIIB-2).
NMR (DMSO) δ: 3.32 ( s, CH 2 COOCH 3), 4.13 (s, CH 2 COOCH 3), 4.57 (t, CH 2 OH).
実施例１９：
８アームのポリエチレングリコールスルホン酸エステル−モノ酢酸メチル（ＩＩＩＣ−２）
３つ口丸底フラスコに、窒素を導入し、３．０ｇの、分子量１０，０００の８アームのポリエチレングリコールヒドロキシ−モノ酢酸メチルを加え、５０ｍｌのトルエンに溶解させ、これを加熱して３８ｍｌのトルエンを蒸発させ、留出分が透明であるようにし、室温まで冷却し、５ｍｌのジクロロメタンを加え、１０分間撹拌し、４３９μｌのトリエチルアミンを加え、５分間撹拌し、２２０μｌの塩化メチルを滴下し、密閉して一晩反応させ、翌日、１．４４ｍｌのエタノールを加え、１５分間撹拌し、濾過し、粘性が高くなるまで濃縮し、６０ｍｌのイソプロパノールを用いて加熱溶解し、氷水浴、沈降させ、濾過し、ケーキをイソプロパノールで１回洗浄し、真空乾燥し、８アームのポリエチレングリコールスルホン酸エステル−モノ酢酸メチル（ＩＩＩＣ−２）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ： ３．１７（ｓ，ＣＨ２ＯＳＯ２ＣＨ３），４．１３（ｓ，ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３），４．３０（ｔ，ＣＨ２ＯＳＯ２ＣＨ３）。
Example 19:
8-arm polyethylene glycol sulfonate-methyl monoacetate (IIIC-2)
Into a three-necked round bottom flask, nitrogen was introduced and 3.0 g of 10,000 molecular weight 10,000 molecular weight polyethylene glycol hydroxy-methyl monoacetate was added and dissolved in 50 ml of toluene, which was heated to 38 ml of Toluene was evaporated, the distillate was clear, cooled to room temperature, 5 ml dichloromethane was added, stirred for 10 minutes, 439 μl triethylamine was added, stirred for 5 minutes, 220 μl methyl chloride was added dropwise, Allow to seal and react overnight, add 1.44 ml of ethanol the next day, stir for 15 minutes, filter, concentrate until thick, heat dissolve with 60 ml of isopropanol, ice water bath, settle, Filter, wash cake once with isopropanol, vacuum dry, 8 arm polyethylene glycol sulfonate-mono Methyl acetate (IIIC-2) was obtained.
NMR (DMSO) δ: 3.17 ( s, CH 2 OSO 2 CH 3), 4.13 (s, CH 2 COOCH 3), 4.30 (t, CH 2 OSO 2 CH 3).
実施例２０：
８アームのポリエチレングリコールアミノ−モノ−酢酸（Ｖ−２）の合成
１口丸底フラスコに、２．６ｇの、分子量１０，０００の８アームのポリエチレングリコールスルホン酸エステル−モノ酢酸メチルを加え、７．８ｍｌの脱気した水に溶解させ、２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を使用してこの溶液をｐＨ １２．０に調整し、室温で２〜２．５時間、２６ｍｌの、１．３ｇの塩化アンモニウムを溶解したアンモニア溶液をこの系に加え、室温で７２時間撹拌し、反応後、７ｇの塩化ナトリウムを加え、溶解させ、反応混合物を塩化メチレンで３回抽出し、有機相を合わせ、４０℃で乾固するまで濃縮し、３０ｍｌの水を加え、撹拌して透明になるまで溶解し、２Ｎ 塩酸を用いてｐＨを２〜３に調整し、５ｇの塩化ナトリウムを加え、再度ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、この有機相を、清澄になるまで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、４０℃で粘性が高くなるまで濃縮し、５０ｍｌのエーテルを用いて沈降させ、濾過し、真空乾燥し、８アームのポリエチレングリコールアミノ−モノ−酢酸（Ｖ−２）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ： ２．９６（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２），４．００（ｓ，ＣＨ２ＣＯＯＨ）。
Example 20:
Synthesis of 8-arm polyethylene glycol amino-mono-acetic acid (V-2)
To a one-necked round bottom flask, 2.6 g of an 8-arm polyethylene glycol sulfonate ester-methyl monoacetate having a molecular weight of 10,000 is added, dissolved in 7.8 ml of degassed water, and 2N aqueous sodium hydroxide solution is added. Use to adjust the solution to pH 12.0 and add 26 ml of 1.3 g ammonium chloride dissolved solution to the system for 2-2.5 hours at room temperature and stir at room temperature for 72 hours, After the reaction, 7 g of sodium chloride is added and dissolved, the reaction mixture is extracted three times with methylene chloride, the organic phases are combined, concentrated to dryness at 40 ° C., 30 ml of water are added, stirred and clarified. Until the pH is adjusted to 2-3 with 2N hydrochloric acid, 5 g of sodium chloride is added, extracted again with dichloromethane three times, the organic phases are combined, and the organic phase is clarified. Dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated at 40 ° C. to increase viscosity, precipitated with 50 ml ether, filtered, vacuum dried, 8-arm polyethylene glycol amino-mono-acetic acid (V -2) was obtained.
NMR (DMSO) δ: 2.96 ( t, CH 2 CH 2 NH 2), 4.00 (s, CH 2 COOH).
実施例２１：
８アームのポリエチレングリコールアクリレート−モノ−酢酸（ＶＩ−２）の合成
３つ口丸底フラスコに、窒素を導入し、１．０ｇの、分子量１０，０００の８アームのポリエチレングリコールヒドロキシ−モノ酢酸（ＩＩＩ−２）および０．０００５ｇのＢＨＴを取り、１２ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、加熱して１０％溶媒を蒸発させ、室温まで冷却し、１１５μｌのトリエチルアミンを加え、５〜１０分間撹拌し、５９μｌのアクリロイル塩化物を加え、窒素を充填し、光から保護し、この系を密閉し、撹拌しながら一晩反応させ、翌日、濃厚になるように３０℃で濃縮し、２０ｍｌを加え、透明になるように溶解し、３０分間放置し、１５％塩化ナトリウムを加え、希塩酸を用いてｐＨ＝２〜３に調整し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、この有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、透明になるようにし、濾過し、濃厚になるように３０℃で濾液を濃縮し、氷浴、２０ｍｌのイソプロパノールを加え、熱的に溶解し、沈殿させ、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥し、８アームのポリエチレングリコールアクリレート−モノ−酢酸（ＶＩ−２）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ： ４．００（ｓ，ＣＨ２ＣＯＯＨ），４．２１（ｔ，ＣＨ２ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２），５．９３（ｄ，ＣＨ２ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２），６．２０（ｑ，ＣＨ２ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２），６．３６（ｄ，ＣＨ２ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２）。
Example 21:
Synthesis of 8-arm polyethylene glycol acrylate-mono-acetic acid (VI-2)
Nitrogen is introduced into a three-necked round bottom flask and 1.0 g of an 8-arm polyethylene glycol hydroxy-monoacetic acid (III-2) with a molecular weight of 10,000 and 0.0005 g of BHT are taken into 12 ml of dichloromethane. Dissolve and heat to evaporate 10% solvent, cool to room temperature, add 115 μl triethylamine, stir for 5-10 minutes, add 59 μl acryloyl chloride, fill with nitrogen, protect from light, The system was sealed and allowed to react overnight with stirring, concentrated the next day at 30 ° C. to be thick, added 20 ml, dissolved to be clear, allowed to stand for 30 minutes, 15% sodium chloride was added, Adjust to pH = 2-3 with dilute hydrochloric acid, extract three times with dichloromethane, combine the organic phases, dry this organic phase over anhydrous sodium sulfate and become clear Filter, concentrate the filtrate at 30 ° C. to thicken, add ice bath, 20 ml isopropanol, dissolve thermally, precipitate, filter, wash with isopropanol, vacuum dry, 8 Arm polyethylene glycol acrylate-mono-acetic acid (VI-2) was obtained.
NMR (DMSO) δ: 4.00 (s, CH 2 COOH), 4.21 (t, CH 2 OCOCH═CH 2 ), 5.93 (d, CH 2 OCOCH═CH 2 ), 6.20 (q , CH 2 OCOCH═CH 2 ), 6.36 (d, CH 2 OCOCH═CH 2 ).
実施例２２：
８アームのポリエチレングリコールアクリレート−モノ−ＮＨＳエステル（ＶＩＩ−２）の合成
８アームのポリ（エチレングリコール）アクリレート−モノ−酢酸（ＶＩ−２）（１０ｋＤａ、０．８ｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０．０１１ｇ）を８ｍｌのジクロロメタンに溶解させた。ＤＣＣ（０．０２０６ｇ）を加え、この溶液を室温で一晩撹拌し、濾過し、真空下、４０℃で濃縮した。残渣を熱イソプロパノールに溶解させ、次いでこの溶液を０℃に冷却することにより、結晶化させた。得られた沈殿物を集め、イソプロパノールで洗浄し、乾燥し、４アームのポリ（エチレングリコール）アクリレート−モノ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（ＶＩＩ−２）を得た。
Synthesis of 8-arm polyethylene glycol acrylate-mono-NHS ester (VII-2)
8-arm poly (ethylene glycol) acrylate-mono-acetic acid (VI-2) (10 kDa, 0.8 g) and N-hydroxysuccinimide (0.011 g) were dissolved in 8 ml of dichloromethane. DCC (0.0206 g) was added and the solution was stirred at room temperature overnight, filtered and concentrated in vacuo at 40 ° C. The residue was crystallized by dissolving in hot isopropanol and then cooling the solution to 0 ° C. The resulting precipitate was collected, washed with isopropanol, and dried to give 4-arm poly (ethylene glycol) acrylate-mono-N-hydroxysuccinimidyl ester (VII-2).
実施例２３：
８アームのポリエチレングリコールアクリレート−モノ−酢酸（ＶＩ−２）およびエノキサパリン誘導体によって組み合わされた接合体
１グラムの、分子量１０，０００の８アームのポリエチレングリコールアクリレート−モノ−酢酸（ＶＩ−２）（実施例２１で生成した）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、次いで０．１２ｇのエノキサパリン トポテカン グリシン クール（グリシン−イリノテカン）（イリノテカンは、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｆｕｒｕｎｄｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した）、および５０ｍｇのジメチル−アミノピリジン、および９５ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミド ２サブ１５ アミンを加えた。この溶液を室温で６時間撹拌し、真空にして溶媒を回収し、２０ｍｌの１，４−ジオキサンを残渣に加えて、溶解させた。濾過して沈殿物を除去し、この溶液を濃縮し、残渣に２０ｍｌのエーテルを加え、濾過して沈殿を集め、次いでエーテルとともに真空乾燥した。収量：０．８ｇ（８０％）、融点：４６〜５０℃。
Example 23:
Conjugate Combined by 8 Arm Polyethylene Glycol Acrylate-Mono-Acetic Acid (VI-2) and Enoxaparin Derivative 1 gram of 8-arm polyethylene glycol acrylate-mono-acetic acid (VI-2) with molecular weight 10,000 Example 21) was dissolved in 10 ml of dichloromethane, then 0.12 g of enoxaparin topotecan glycine cool (glycine-irinotecan) (irinotecan was purchased from Chengdu Furunde Industrial Co., Ltd.), and 50 mg of dimethyl- Aminopyridine and 95 mg of dicyclohexylcarbodiimide 2 sub15 amine were added. The solution was stirred at room temperature for 6 hours, evacuated to recover the solvent, and 20 ml of 1,4-dioxane was added to the residue and dissolved. The precipitate was removed by filtration, the solution was concentrated, 20 ml of ether was added to the residue, the precipitate was collected by filtration and then dried in vacuo with ether. Yield: 0.8 g (80%), melting point: 46-50 ° C.
実施例２４：
薬物ゲルを有する安定な８アームのポリエチレングリコールアクリレートの合成
８アームのポリエチレングリコールアクリレート−モノ−酢酸（ＶＩ−２）（１０ｋＤａ、０．５ｇ）および（実施例２３で調製した）エノキサパリン誘導体を１０ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解させた。４アームのポリエチレングリコールＳＨ（５ｋＤａ、０．４ｇ）を１０ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ ７．４）に溶解させた。これら２つの溶液を素早く混合すると、２分間のうちに８アームのポリエチレングリコールゲルが生成した。生成したゲルを１００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ ７．４）の中に入れ、３７℃で保存した。このゲルは３６０日間安定であろうし、変性も融解も示さないであろうが、エノキサパリンはゆっくりと放出されるであろう。
Example 24:
Synthesis of stable 8-arm polyethylene glycol acrylate with drug gel 8-arm polyethylene glycol acrylate-mono-acetic acid (VI-2) (10 kDa, 0.5 g) and enoxaparin derivative (prepared in Example 23) in 10 ml It was dissolved in a phosphate buffer (pH 7.4). 4-arm polyethylene glycol SH (5 kDa, 0.4 g) was dissolved in 10 ml phosphate buffer (pH 7.4). When these two solutions were mixed rapidly, an 8-arm polyethylene glycol gel formed in 2 minutes. The resulting gel was placed in 100 ml phosphate buffer (pH 7.4) and stored at 37 ° C. The gel will be stable for 360 days and will not show denaturation or melting, but enoxaparin will be released slowly.
Claims (20)
Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３およびＦ４は、各々、−Ｘ−Ｙの構造を有し、かつＦ１、Ｆ２、Ｆ３およびＦ４のうちの少なくとも２つは異なり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｉ、（ＣＨ２）ｉＮＨ、（ＣＨ２）ｉＯＣＯＯ−、（ＣＨ２）ｉＯＣＯＮＨ−、（ＣＨ２）ｉＮＨＣＯＯ−、（ＣＨ２）ｉＮＨＣＯＮＨ−、ＯＣ（ＣＨ２）ｉＣＯＯ−、（ＣＨ２）ｉＣＯＯ−および（ＣＨ２）ｉＣＯＮＨ−からなる群から選択される連結部であり、ｉは０〜１０の整数であり；
Ｙは、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、カルボキシル、エステル基、アルデヒド基、アクリル基およびマレイミド基からなる群から選択される官能性末端基であり；
ＰＥＧは、互いに同じまたは異なる−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−であり、ｍの平均は２〜２５０の整数であり；
ｌは１以上の整数である）。 Multi-arm poly (ethylene glycol) derivatives of formula I:
F 1 , F 2 , F 3 and F 4 each have a structure of —X—Y, and at least two of F 1 , F 2 , F 3 and F 4 are different;
X is, (CH 2) i, ( CH 2) i NH, (CH 2) i OCOO -, (CH 2) i OCONH -, (CH 2) i NHCOO -, (CH 2) i NHCONH-, OC ( CH 2) i COO -, ( CH 2) i COO- and (CH 2) i is a linking unit selected from the group consisting of CONH-, i is an integer of 0;
Y is a functional end group selected from the group consisting of hydroxyl, amino, mercapto, carboxyl, ester group, aldehyde group, acrylic group and maleimide group;
PEG is the same or different from each other — (CH 2 CH 2 O) m —, and the average of m is an integer of 2 to 250;
l is an integer of 1 or more).
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