JP2013510817A - 膠芽腫治療用生体適合性磁性ナノ粒子 - Google Patents

Abstract

【解決手段】本発明は、静磁場での膠芽腫治療用生体適合性磁性ナノ粒子の使用に関する。本発明に係る磁性ナノ粒子は、既に病理過程の診断に数年にわたって使用されている。本発明によれば、前記生体適合性磁性ナノ粒子が、転移性癌細胞を集合体として外科的処置又は温熱療法で取り扱えるようにするため、外部磁場下（磁性軸）における前記癌細胞の目的とされた変位のために使用される。
【選択図】なし

Description

本発明は、膠芽腫治療における生体適合性磁性ナノ粒子の使用に関する。

膠芽腫（多形膠芽細胞腫）は、成人で最も症例の多い悪性脳腫瘍である。全ての脳腫瘍のうち約１５％〜３０％は膠芽腫である。膠芽腫は、その組織が細かい点で脳グリア細胞に類似している。また、予後が非常に悪いため、中枢神経系腫瘍のＷＨＯ分類によれば悪性度がＩＶとされている。その治療方法は、外科的手法による腫瘍塊の摘出、放射線や化学治療からなる。しかし、現時点で根治治療は実現できていない。平均生存期間は約六ヵ月である。

膠芽腫は、完全に新しい腫瘍（de novo）として、又は悪性度の低い星状細胞腫からの退行分化が進むことによって、発症し得る。それゆえ、治療後、星状細胞腫が膠芽腫として再発することは珍しくない。このような「二次性膠芽腫」は若い患者により多く発症する。

膠芽腫の特徴は、非常に早く、浸潤するように広がる増殖にある。基本的に常時存在する脳浮腫をデキサメタゾンで治療することによって、短期的な臨床上の改善を図ることができる。神経外科的手法によって腫瘍の主要な塊を摘出することで、疾患の進行を遅らせることはできるが、恒久的に防止することはできない。これは、健常な脳組織に浸潤するように既に転移した個々の腫瘍細胞が基本的に常時存在するからであり、そのため、腫瘍を完全に除去することは不可能である。再発のない絶対生存期間を延長するために、術後は基本的に必ず、放射線治療、さらには多くの場合化学治療が行われる。

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本発明の目的は、新規な物質を膠芽腫治療に利用可能にすることである。

上記目的は、静磁場での膠芽腫治療用生体適合性磁性ナノ粒子によって達成される。

これにより、磁場において初めて治療が可能になる。

磁性ナノ粒子とは、磁化可能な粒子を意味し、その流体力学的大きさは、１μｍ未満、通常５００ｎｍ未満、好ましくは５ｎｍ〜３００ｎｍの範囲、特に好ましくは５０ｎｍ〜２００ｎｍの範囲にある。その核の直径は、好ましくは１ｎｍ〜３００ｎｍ、より好ましくは２ｎｍ〜１００ｎｍ、特に３ｎｍ〜５０ｎｍである。従って、磁性ナノ粒子の大きさは、タンパク質（５〜５０ｎｍ）又はウイルス（２０〜４５０ｎｍ）の大きさの範囲にある。

好適な磁化可能な粒子は、何よりもまず、元素の周期表の第VIII族遷移元素の金属及び酸化物である。好ましくは、生体適合性磁性ナノ粒子を構成する物質は、鉄（Ｆｅ）、ガドリニウム（Ｇｄ）又はこれらの酸化物から選択される。特に好ましい物質は、マグネタイト又はその酸化された形態、マグヘマイトである。

磁性ナノ粒子の核は、表面活性物質が吸着又は化学吸着された表面を有する外殻によって囲まれていることが好ましい。この外殻は、前記粒子が凝集すること又は沈殿物を形成すること防止するためのものである。この外殻層は、粒子の全径を増加させ、この全径は外殻物質の水結合能によってさらに増加される。それゆえ、水溶液中のこの全径は、流体力学的直径によって特定される。

種々の物質をナノ粒子の外殻物質として使用することが出来る。しかし、医療用途では、ヒトとの生体適合性を有することが要求される。好ましくは、デキストラン、カルボキシデキストラン、ポリエチレングリコール、澱粉又はアルブミン等の重合体が外殻物質として使用される。もし、重合体の代わりに、脂質、脂肪酸、シトレート、ミリスチン酸又はラウリン酸等のバイオメティック単量体が外殻として選ばれたならば、更に小さな粒子を製造できる。

マグネタイトから、細胞内で膜に囲まれた粒子を合成可能な走磁性細菌由来のマグネトソームのような天然に存在する生体適合性磁性ナノ粒子が特に好ましい。より具体的には、Magnetospirillum gryphiswaldense MSR-1，Magnetospirillium magnetotacticum，Magnetospirillium種AMB-1，磁性球菌MC-1又は磁性Vibrio MC-1由来のマグネトソームが使用される。走磁性細菌は、当業者に公知であり、例えば、上記非特許文献１〜６に記載され、これらは全て本明細書中に参考として援用されている。

本発明の磁性ナノ粒子は、現時点で何年も病理過程の診断に使用されている。その磁気共鳴断層撮影（ＭＲＴ）における造影剤としての使用は、極めて重要である。既に承認済みの肝臓及び脾臓用のＭＲＴ造影剤は、商標名Endorem（登録商標）又はResovist（登録商標）の下、入手でき、マクロファージを欠く低分化肝腫瘍や肝転移を良好に撮影するのに使用できる。Resovist（登録商標）は、流体力学的直径が約６０ｎｍかつ核の直径が３ｎｍ〜１５ｎｍの磁性流体である。現時点で、１２０ｎｍ〜１５０ｎｍの流体力学的直径を有するより大きな粒子からなる更に新しい磁性流体が入手可能である。

特に好ましくは、細胞によって吸収されている本発明の生体適合性磁性ナノ粒子である。

本発明によれば、生体適合性磁性ナノ粒子が、転移性癌細胞を集合体として外科的処置又は温熱療法で取り扱えるようにするため、外部磁場下（走磁性）における前記癌細胞の目的とされた移動のために使用される。

磁性ナノ粒子を投与する一つの可能性としては、ナノ粒子が血液脳関門によって阻まれることがないように該粒子を脳に直接投与することが挙げられる。投与後に、外部磁場を印加し、粒子が充填された細胞を目的領域に導いても良い。

他の好ましい可能性としては、罹患した領域において抗原と結合する特異的な抗体をナノ粒子に結合させることが挙げられる。健常な組織に影響を与えることなく、抗体が膠芽腫細胞の表面抗原に特異的に結合することが好ましい。

Claims (11)

1. 静磁場で膠芽腫治療に使用される生体適合性磁性ナノ粒子であって、
   前記生体適合性磁性ナノ粒子が、転移性癌細胞を集合体として外科的処置又は温熱療法で取り扱えるようにするために、外部磁場下（走磁性）における前記癌細胞の目的とされた移動のために使用される、
   ナノ粒子。
2. 流体力学的大きさが、１μｍ未満、好ましくは５ｎｍ〜３００ｎｍの範囲、特に好ましくは５０ｎｍ〜２００ｎｍの範囲にある
   ことを特徴とする請求項１に記載のナノ粒子。
3. 核の直径が、１ｎｍ〜３００ｎｍ、好ましくは３ｎｍ〜５０ｎｍである
   ことを特徴とする請求項１又は請求項２に記載のナノ粒子。
4. 鉄（Ｆｅ）、ガドリニウム（Ｇｄ）又はこれらの酸化物から選択される
   ことを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか一項に記載のナノ粒子。
5. マグネタイト又はマグヘマイトから選択される
   ことを特徴とする請求項４に記載のナノ粒子。
6. 外殻物質を有する
   ことを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか一項に記載のナノ粒子。
7. 前記外殻物質が、デキストラン、カルボキシデキストラン、ポリエチレングリコール、澱粉、アルブミン等の重合体、あるいは、脂質、ミリスチン酸若しくはラウリン酸のような脂肪酸、又はシトレート等のバイオメティック物質から選択される
   ことを特徴とする請求項６に記載のナノ粒子。
8. 前記外殻物質が更に抗体を含む
   ことを特徴とする請求項６又は請求項７に記載のナノ粒子。
9. 一つ以上の前記抗体が、膠芽腫細胞の表面抗原に特異的に結合する
   ことを特徴とする請求項８に記載のナノ粒子。
10. 前記ナノ粒子が、静磁性細菌由来のマグネトソームである
    ことを特徴とする請求項１から請求項９のいずれか一項に記載のナノ粒子。
11. 前記マグネトソームが、Magnetospirillum gryphiswaldense MSR-1，Magnetospirillium magnetotacticum，Magnetospirillium種AMB-1，磁性球菌MC-1又は磁性Vibrio MC-1から得られる
    ことを特徴とする請求項６に記載のナノ粒子。