JP2013166727A - Dihydroimidazo pyrazinone derivative - Google Patents

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Takayuki Fukaya
孝幸 深谷
Hideji Masumoto
秀治 増本
Yusuke Tsuda
佑介 津田
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new compound having an action as a strong mGluR2 positive modulator and being useful as a therapeutic agent of mental illness and neurodegenerative disease in which a mGluR2 of schizophrenia, anxiety disorder, or the like is involved.SOLUTION: A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided [wherein Rrepresents a 1-10C alkyl or the like, X represents a hydrogen atom, a halogen or the like, Y represents a 1-6C alkyl or the like, n represents an integer of 0 to 4, Z represents -L-A-L-Bor the like, Lrepresents a single bond or the like, A represents an arylene or the like, Lrepresents a single bond or the like, and Brepresents an aryl or the like].

Description

本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGluR2)ポジティブモジュレーターとしての作用を有する医薬として有用な新規なジヒドロイミダゾピラジノン誘導体に関する。より詳しくは、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害、パーキンソン病等のmGluR2受容体が関与する精神疾患及び神経変性疾患の治療剤及び/又は予防剤として有用な新規なジヒドロイミダゾピラジノン誘導体に関する。   The present invention relates to a novel dihydroimidazopyrazinone derivative useful as a medicament having an action as a metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) positive modulator. More specifically, as a therapeutic and / or prophylactic agent for psychiatric and neurodegenerative diseases involving mGluR2 receptors such as schizophrenia, anxiety disorders, mood disorders, drug addiction, epilepsy, pain, sleep disorders, Parkinson's disease, etc. It relates to useful new dihydroimidazopyrazinone derivatives.

統合失調症は、陽性症状、陰性症状及び認知障害を主な症状とする、人口の約1%に見られる疾患であり、慢性化に至る傾向にある。現在、統合失調症の治療は、ドーパミンD2受容体やセロトニン5−HT2A受容体に作用する薬剤によるものに限られている。これらの治療は、医療の現場において必ずしも満足のいくものではなく、また現在用いられている統合失調症治療薬は、体重増加、ジスキネジア等の好ましくない副作用が生じることもある。これらのことから、新規な作用メカニズムを有する統合失調症治療薬が求められている。   Schizophrenia is a disease found in about 1% of the population, mainly having positive symptoms, negative symptoms, and cognitive impairment, and tends to become chronic. Currently, treatment of schizophrenia is limited to drugs that act on dopamine D2 receptor or serotonin 5-HT2A receptor. These treatments are not always satisfactory in the medical field, and schizophrenia therapeutic agents currently used may cause undesirable side effects such as weight gain and dyskinesia. For these reasons, there is a need for a schizophrenia therapeutic drug having a novel mechanism of action.

L−グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系に存在する興奮性神経伝達物質として知られており、脳におけるグルタミン酸神経系伝達の異常が統合失調症の病因に関与しているというグルタミン酸仮説が提唱されている。グルタミン酸の受容体はイオンチャネル型グルタミン酸受容体と代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)から構成される。mGluRは3つのグループに分類されるが、グループIIに属するmGluR2及びmGluR3は前シナプスにも局在し、神経からのグルタミン酸放出の調節をすることから、これらのmGlu受容体は、新規な精神疾患治療薬のターゲットとしての可能性があるとされてきた。このグルタミン酸仮説を支持するものとして、近年、mGluR2/3アゴニストLY404039のプロドラッグであるLY2140023のPhase IIb試験により、mGluR2/3アゴニストが統合失調症患者の陽性症状及び陰性症状に有効であることが示された(Nat. Med. 2007, 13, 1102-1107)。また、mGluR2及びmGluR3ノックアウトマウスを用いた研究により、mGluR2/3アゴニストの抗精神病作用はmGluR2の活性化によるものであると示唆されている(Psycopharmacology 2008, 196, 431-440及びJ. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 326, 209-217)。mGluR2アゴニストと同様に、mGluR2の活性化を増強するmGluR2ポジティブモジュレーターは統合失調症の治療剤及び/又は予防剤として有効であると期待できる。   L-glutamate is known as an excitatory neurotransmitter existing in the central nervous system of mammals, and the glutamate hypothesis that an abnormality in glutamate nervous system transmission in the brain is involved in the pathogenesis of schizophrenia has been proposed. Yes. The glutamate receptor is composed of an ion channel glutamate receptor and a metabotropic glutamate receptor (mGluR). Although mGluR is classified into three groups, mGluR2 and mGluR3 belonging to Group II are also localized at the presynapse and regulate the release of glutamate from nerves. It has been considered as a potential therapeutic drug target. In support of this glutamate hypothesis, the Phase IIb test of LY2140023, a prodrug of mGluR2 / 3 agonist LY404039, has recently shown that mGluR2 / 3 agonists are effective in positive and negative symptoms in schizophrenic patients. (Nat. Med. 2007, 13, 1102-1107). In addition, studies using mGluR2 and mGluR3 knockout mice suggest that the antipsychotic action of mGluR2 / 3 agonists is due to activation of mGluR2 (Psycopharmacology 2008, 196, 431-440 and J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 326, 209-217). Similar to mGluR2 agonists, mGluR2 positive modulators that enhance mGluR2 activation can be expected to be effective as therapeutic and / or prophylactic agents for schizophrenia.

これまでに種々のmGluR2ポジティブモジュレーターとしての作用を有する化合物が知られているが、それらは本願発明の化合物とは化学構造が異なる。一方、下記で示される構造を有するGABA−Aレセプターリガンドが知られている。しかし、本願発明の化合物とは構造が異なるものである(特許文献1)。   So far, various compounds having action as mGluR2 positive modulators are known, but they have different chemical structures from the compounds of the present invention. On the other hand, GABA-A receptor ligands having the structure shown below are known. However, the structure is different from the compound of the present invention (Patent Document 1).

国際公開第04/041826号International Publication No. 04/041826

本発明の課題は、強いmGluR2ポジティブモジュレーターとしての作用を有し、統合失調症、不安障害等のmGluR2が関与する精神疾患及び神経変性疾患の治療剤及び/又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。   An object of the present invention is to provide a novel compound having an action as a strong mGluR2 positive modulator and useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for psychiatric and neurodegenerative diseases such as schizophrenia and anxiety disorders involving mGluR2. There is to do.

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式(I)で表される新規化合物が強いmGluR2ポジティブモジュレーターとしての作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式(I)で表されるジヒドロイミダゾピラジノン誘導体又はその製薬学的に許容される塩(以下、「本発明の化合物」と称することもある)が提供される。   As a result of intensive studies, the present inventors have found that a novel compound represented by the following formula (I) has an action as a strong mGluR2 positive modulator, and completed the present invention. According to the present invention, there is provided a dihydroimidazopyrazinone derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”).

[項1]式(I): [Item 1] Formula (I):

[式中、
は、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員の飽和複素環基、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−6アルキル−、ヘテロアリール−C1−6アルキル−、C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル−又は4〜10員の飽和複素環基−C1−6アルキル−を表し、ここにおいて、該アルキル部分、該シクロアルキル部分又は該飽和複素環部分は、フッ素、水酸基、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルキルカルボニルからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここにおいて、該アリール部分又は該へテロアリール部分は、ハロゲン、CF、CFO、水酸基、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
Xは、水素原子、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニル又はシアノを表し、ここにおいて、該アルキル部分は、フッ素、水酸基及びC1−6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
Yは、C1−6アルキル又はアリール−C1−6アルキル−を表し、ここにおいて、該基は、フッ素、水酸基及びC1−6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
nは、0〜4の整数を表し、ここにおいて、nが2以上のとき、Yは、同一又は異なる置換基であり、
Zは、−L−A−L−B又は−L−A−L−Bを表し、
は、−C0−4アルキレン−Q−C0−4アルキレン−を表し、ここにおいて、Lを構成する原子数は5以下であり、
は、単結合、−NR−、−O−又は−S−を表し、
は、−C0−4アルキレン−Q−C0−4アルキレン−又は−O−C2−4アルキレン−Q−を表し、
は、単結合、−NR−、−NRCO−、−CONR−、−O−又は−C(=O)−を表し、
Aは、アリーレン、ヘテロアリーレン、C3−10シクロアルキレン又は4〜10員の飽和複素環の2価基を表し、ここにおいて、Aは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、水酸基、ニトロ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく(該アルキル及び該アルコキシは、フッ素、水酸基及びC1−6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、ここにおいて、Xが水素原子であり、Lが単結合であり、Zが、−L−A−L−Bであり、Aがアリーレンであり、Bがアリール又はヘテロアリールであり、LとLとの置換位置がメタ位の関係であるとき、Lは、単結合、−O−、−NH−又は−OCH−ではなく、
は、アリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル又は4〜10員の飽和複素環基を表し、ここにおいて、Bは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、水酸基、シアノ、C1−6アルキルカルボニル、C3−6シクロアルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル及び4〜10員の飽和複素環基−カルボニルからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく(該アルキル部分及び該アルコキシ部分は、フッ素、水酸基及びC1−6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、
は、水素原子、−NR、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシを表し(該アルキル及び該アルコキシは、フッ素及びC1−6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、
、R、R及びRは、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Where:
R 1 is C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 4-10 membered saturated heterocyclic group, aryl, heteroaryl, aryl-C 1-6 alkyl-, heteroaryl-C 1-6 alkyl- , C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl- or 4-10 membered saturated heterocyclic group-C 1-6 alkyl-, wherein the alkyl moiety, the cycloalkyl moiety or the saturated heterocyclic ring The moiety may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkylcarbonyl, wherein heteroaryl moiety to the aryl moiety or the halogen, or CF 3, CF 3 O, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy The same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting may be substituted with,
X represents a hydrogen atom, halogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 1-6 alkylcarbonyl or cyano, wherein the alkyl moiety is from fluorine, hydroxyl group and C 1-6 alkoxy. May be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of:
Y represents C 1-6 alkyl or aryl-C 1-6 alkyl-, in which the group is 1 to 5 identical or different selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl group and C 1-6 alkoxy May be substituted with a substituent of
n represents an integer of 0 to 4, wherein when n is 2 or more, Y is the same or different substituent;
Z represents -L 1 -AL 2 -B 1 or -L 1 -AL 2 -B 2 ;
L 1 represents -C 0-4 alkylene-Q 1 -C 0-4 alkylene-, wherein the number of atoms constituting L 1 is 5 or less,
Q 1 represents a single bond, —NR 2 —, —O— or —S—,
L 2 represents —C 0-4 alkylene-Q 2 —C 0-4 alkylene- or —O—C 2-4 alkylene-Q 2
Q 2 is a single bond, -NR 3 -, - NR 3 CO -, - CONR 3 -, - O- or -C (= O) - represents,
A represents arylene, heteroarylene, C 3-10 cycloalkylene or a 4- to 10-membered saturated heterocyclic divalent group, wherein A represents C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, May be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of hydroxyl group, nitro and cyano (the alkyl and alkoxy are from the group consisting of fluorine, hydroxyl group and C 1-6 alkoxy) Optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected), wherein X is a hydrogen atom, L 1 is a single bond, and Z is -L 1 -AL When 2- B 1 , A is arylene, B 1 is aryl or heteroaryl, and the substitution position of L 1 and L 2 is in a meta position, L 2 is a single bond, —O -, -NH- or OCH 2 - rather,
B 1 represents aryl, heteroaryl, C 3-10 cycloalkyl or a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group, wherein B 1 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, hydroxyl group 1 to 5 identical or different selected from the group consisting of cyano, C 1-6 alkylcarbonyl, C 3-6 cycloalkylcarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl and 4-10 membered saturated heterocyclic group-carbonyl (The alkyl moiety and the alkoxy moiety may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl group and C 1-6 alkoxy). You may)
B 2 represents a hydrogen atom, —NR 4 R 5 , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy (the alkyl and the alkoxy are the same or selected from the group consisting of fluorine and C 1-6 alkoxy) Optionally substituted with 1 to 5 different substituents),
R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[項2]Yが、C1−6アルキルである、
項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Section 2] Y is C 1-6 alkyl.
Item 12. The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[項3]nが、0である、
項1又は2に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Term 3] n is 0.
Item 3. The compound according to Item 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[項4]Rが、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−10アルキル、アリール−C1−6アルキル−(該基は、ハロゲン及びCFからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−10シクロアルキル、4〜10員の飽和複素環基、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−C1−6アルキル−又は4〜10員の飽和複素環基−C1−6アルキル−である、
項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Section 4] R 1 is optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms C 1-10 alkyl, aryl-C 1-6 alkyl- (the group is selected from the group consisting of halogen and CF 3. C 3-10 cycloalkyl, a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group, and C 3 -optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms. 10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl- or 4-10 membered saturated heterocyclic group-C 1-6 alkyl-
Item 4. The compound according to any one of Items 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[項5]Xが、水素原子、ハロゲン、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニル又はシアノである、
項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Item 5] X is a hydrogen atom, halogen, C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorines, C 3-10 cycloalkyl, C 1-6 alkylcarbonyl, or cyano.
Item 5. The compound according to any one of Items 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[項6]Lが、単結合である、
項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Section 6] L 1 is a single bond.
Item 6. The compound according to any one of Items 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[項7]Aが、アリーレン、ヘテロアリーレン又は4〜10員の飽和複素環の2価基であり、ここにおいて、Aは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、水酸基、ニトロ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい(該アルキル及び該アルコキシは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)、
項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Item 7] A is arylene, heteroarylene, or a divalent group of 4 to 10-membered saturated heterocyclic ring, wherein A is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, hydroxyl group, nitro And may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of cyano and the alkyl and the alkoxy may be substituted with 1 to 5 fluorines,
Item 7. The compound according to any one of Items 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[項8]Lが、−C0−4アルキレン−Q−又は−O−C2−4アルキレン−Q−であり、
が、単結合、−NR−、−NRCO−、−CONR−又は−C(=O)−である、
項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Section 8] L 2 is —C 0-4 alkylene-Q 2 — or —O—C 2-4 alkylene-Q 2 —,
Q 2 is a single bond, -NR 3 -, - NR 3 CO -, - CONR 3 - or -C (= O) - is,
Item 8. The compound according to any one of Items 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[項9]Zが、−L−A−L−Bであり、
が、アリール、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル又は5〜6員の飽和複素環基であり、ここにおいて、Bは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、水酸基、C1−6アルキルカルボニル、C3−6シクロアルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル及び4〜6員の飽和複素環基−カルボニからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい(該アルキル部分及び該アルコキシ部分は、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)、
項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Item 9] Z is -L 1 -AL 2 -B 1 ,
B 1 is aryl, heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl or a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group, wherein B is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, hydroxyl group, 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkylcarbonyl, C 3-6 cycloalkylcarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl and 4-6 membered saturated heterocyclic group-carboni (The alkyl and alkoxy moieties may be substituted with 1 to 5 fluorines),
Item 9. The compound according to any one of Items 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[項10]Zは、又は−L−A−L−Bであり、
が、水素原子、−NR、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシである、
項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Item 10] Z is or -L 1 -AL 2 -B 2 ,
B 2 is a hydrogen atom, —NR 4 R 5 , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy,
Item 9. The compound according to any one of Items 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[項11]項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。 [Item 11] A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[項12]項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするmGluR2に起因する疾患の治療剤。 [Item 12] A therapeutic agent for a disease caused by mGluR2 comprising the compound according to any one of Items 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

[項13]mGluR2に起因する疾患が、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害又はパーキンソン病である、請求項12に記載の治療剤。 [Item 13] The therapeutic agent according to claim 12, wherein the disease caused by mGluR2 is schizophrenia, anxiety disorder, mood disorder, drug dependence, epilepsy, pain, sleep disorder or Parkinson's disease.

本発明化合物は統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害、パーキンソン病等に対する治療剤及び/又は予防剤として有用である。   The compound of the present invention is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for schizophrenia, anxiety disorder, mood disorder, drug dependence, epilepsy, pain, sleep disorder, Parkinson's disease and the like.

本発明の化合物は、水和物及び/又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び/又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。   Since the compounds of the present invention may exist in the form of hydrates and / or solvates, these hydrates and / or solvates are also encompassed by the compounds of the present invention.

式(I)の化合物は、1個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式(I)で表される化合物に包含される。
また、一般式(I)で表される化合物のいずれか1つ又は2つ以上のHをH(D)に変換した重水素変換体も一般式(I)で表される化合物に包含される。
結晶として得られる一般式(I)で表される化合物およびその製薬学的に許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。
The compound of formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms and may cause geometric isomerism and axial chirality, and therefore exist as several stereoisomers. There is. In the present invention, these stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compound represented by the formula (I) of the present invention.
In addition, a deuterium converter obtained by converting any one or two or more 1 H of the compound represented by the general formula (I) into 2 H (D) is also included in the compound represented by the general formula (I). Is done.
The compound represented by the general formula (I) obtained as a crystal and a pharmaceutically acceptable salt thereof may have a crystal polymorph, and the crystal polymorph is also included in the present invention.

つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。   Next, terms used in this specification will be described below.

「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「C1−3アルキル」、「C1−4アルキル」、「C2−6アルキル」、「C1−6アルキル」又は「C1−10アルキル」とは炭素原子数が1〜3、1〜4、2〜6、1〜6又は1〜10のアルキルを意味する。その具体例として、例えば「C1−6アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、「C1−10アルキル」の場合には、前記に加えて、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
「シクロアルキル」又は「シクロアルキレン」とは、単環又は多環式飽和炭化水素を意味し、例えば「C3−6シクロアルキル」又は「C3−10シクロアルキル」とは炭素原子数が3〜6又は3〜10の環状アルキルを意味する。その具体例として、「C3−6シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロへキシルが挙げられ、「C3−10シクロアルキル」の場合には、前記に加えて、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルが挙げられる。
「5〜6員の飽和複素環基」又は「4〜10員の飽和複素環基」とは、炭素原子以外に1〜3個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む5〜6個又は4〜10個の原子で構成される飽和複素環基を意味し、一部不飽和である複素環基も含まれる。その具体例として、「5〜6員の飽和複素環基」の場合には、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン等が挙げられる。「4〜10員の飽和複素環基」の場合には、前記に加えて、ホモピペリジン等が挙げられる。また、飽和複素環の2価基とは、上記で挙げた飽和複素環基に対応する2価の基を意味する。
「アルキルカルボニル」とは、カルボニルに直鎖又は分枝状のアルキルが直結した基を意味し、例えば、「C1−4アルキルカルボニル」又は「C1−6アルキルカルボニル」とはカルボニルに炭素原子の数が1〜4又は1〜6のアルキルが直結した基を意味する。具体的には、「C1−4アルキルカルボニル」の場合には、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙げられ、「C1−6アルキルカルボニル」の場合には、前記に加えて、バレリル、ピバロイル等が挙げられる。
「アリール」又は「アリーレン」としては、具体的にはベンゼン、ナフタレン、インダン、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン等が挙げられ、「アリール」の場合はこれらの1価基であり、「アリーレン」の場合はこれらの2価基である。一部飽和している環を形成する、すなわち、環状にCHが含まれる2環性構造がある場合は、CHがカルボニルに置き換わったものも含まれる。これらカルボニルに置き換わった「アリール」又は「アリーレン」として、具体的に下記に示す構造等が挙げられる。
“Alkyl” means a linear or branched saturated hydrocarbon group, for example, “C 1-3 alkyl”, “C 1-4 alkyl”, “C 2-6 alkyl”, “ “C 1-6 alkyl” or “C 1-10 alkyl” means alkyl having 1 to 3, 1 to 4, 2 to 6, 1 to 6, or 1 to 10 carbon atoms. Specific examples thereof include, for example, “C 1-6 alkyl” such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like. In the case of “C 1-10 alkyl”, in addition to the above, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like can be mentioned.
“Cycloalkyl” or “cycloalkylene” means a monocyclic or polycyclic saturated hydrocarbon. For example, “C 3-6 cycloalkyl” or “C 3-10 cycloalkyl” has 3 carbon atoms. Means -6 or 3-10 cyclic alkyl. Specific examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl in the case of “C 3-6 cycloalkyl”, and in the case of “C 3-10 cycloalkyl”, in addition to the above, Examples include cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl.
“5 to 6-membered saturated heterocyclic group” or “4 to 10-membered saturated heterocyclic group” means 5 to 6 containing 1 to 3 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in addition to carbon atoms, or It means a saturated heterocyclic group composed of 4 to 10 atoms, including a partially unsaturated heterocyclic group. Specific examples thereof include “5-6 membered saturated heterocyclic group” such as azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,2,5,6-tetrahydropyridine and the like. Can be mentioned. In the case of a “4- to 10-membered saturated heterocyclic group”, in addition to the above, homopiperidine and the like can be mentioned. The divalent group of the saturated heterocyclic ring means a divalent group corresponding to the saturated heterocyclic group mentioned above.
“Alkylcarbonyl” means a group in which linear or branched alkyl is directly bonded to carbonyl, for example, “C 1-4 alkylcarbonyl” or “C 1-6 alkylcarbonyl” means carbon atom in carbonyl. Means a group in which an alkyl having 1 to 4 or 1 to 6 is directly linked. Specifically, in the case of “C 1-4 alkylcarbonyl”, acetyl, propionyl, butyryl and the like can be mentioned, and in the case of “C 1-6 alkylcarbonyl”, in addition to the above, valeryl, pivaloyl, etc. Is mentioned.
Specific examples of “aryl” or “arylene” include benzene, naphthalene, indane, 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene, etc. In the case of “aryl”, these are monovalent groups. In the case of “arylene”, these are divalent groups. In the case where there is a bicyclic structure that forms a partially saturated ring, that is, CH 2 is included in the ring, those in which CH 2 is replaced by carbonyl are also included. Specific examples of “aryl” or “arylene” in which these carbonyls are substituted include the structures shown below.

「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリーレン」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる1から4個の原子を含む、単環の5又は6員環の芳香族複素環基又は少なくとも1つの芳香環あるいは芳香族複素環を有する2環の8〜11員の基が挙げられ、具体的には下記に例示される構造が挙げられる。「ヘテロアリール」とはそのような環の1価基であり、「ヘテロアリーレン」とはそのような環の2価基である。   “Heteroaryl” or “heteroarylene” includes a monocyclic 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or Examples thereof include bicyclic 8- to 11-membered groups having at least one aromatic ring or aromatic heterocyclic ring, and specific examples include the structures exemplified below. “Heteroaryl” is a monovalent group of such a ring and “heteroarylene” is a divalent group of such a ring.

「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子である。
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「C1−6アルコキシ」とは炭素原子数が1〜6のアルコキシを意味する。その具体例として、「C1−6アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「アルキレン」とは、直鎖状又は分枝鎖状の2価の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「C2−4アルキレン」「C0−4アルキレン」とは、炭素原子数が2〜4又は0〜4のアルキレンを意味し、その具体例として、「C2−4アルキレン」の場合には、プロピレン、ブチレン、2−メチルエチレン等が挙げられ、「C0−4アルキレン」の場合には、前記に加えて、単結合、メチレン、エチレン等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルに直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「C1−4アルコキシカルボニル」又は「C1−6アルコキシカルボニル」とは炭素原子数が1〜4又は1〜6のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニルを意味する。その具体例として、「C1−4アルコキシカルボニル」の場合には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル等が挙げられ、「C1−6アルコキシカルボニル」の場合には、前記に加えて、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アリール−C1−6アルキル−」とは、C1−6アルキルの1個の水素原子がアリールで置き換わった基を意味する。置き換わる位置は末端に限らず任意の位置である。「アリール−C1−6アルキル−」と同様に、「ヘテロアリール−C1−6アルキル−」、「C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル−」、「4〜10員の飽和複素環基−C1−6アルキル−」等の各後者の置換基の1個の水素原子が各前者の基で置き換わった基を意味する。また、「−C0−4アルキレン−Q−C0−4アルキレン−」、「−C0−4アルキレン−Q−C0−4アルキレン−」、「−O−C2−4アルキレン−Q−」等は、上記と同様に、「−」が単結合を表し、任意の位置で結合しているリンカーを表す。なお、これらのリンカーは、左「−」部分は母骨格であるジヒドロイミダゾピラジノン環側への結合を意味し、右「−」部分は末端側への結合を意味する。
“Halogen” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Among them, preferred is a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
“Alkoxy” means a group in which a linear or branched saturated hydrocarbon group is bonded through an oxygen atom. For example, “C 1-6 alkoxy” has 1 carbon atom. Means ~ 6 alkoxy. Specific examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like in the case of “C 1-6 alkoxy”.
“Alkylene” means a linear or branched divalent saturated hydrocarbon group. For example, “C 2-4 alkylene” and “C 0-4 alkylene” mean alkylene having 2 to 4 or 0 to 4 carbon atoms, and specific examples thereof include “C 2-4 alkylene”. In the case of “C 0-4 alkylene”, in addition to the above, a single bond, methylene, ethylene and the like can be mentioned.
“Alkoxycarbonyl” means a group in which a linear or branched saturated hydrocarbon group is bonded to carbonyl via an oxygen atom. For example, “C 1-4 alkoxycarbonyl” or “C “ 1-6 alkoxycarbonyl” means alkoxycarbonyl having an alkoxy group having 1 to 4 or 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include “C 1-4 alkoxycarbonyl”, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butyloxycarbonyl and the like, and “C 1-6 alkoxycarbonyl”. In addition to the above, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
“Aryl-C 1-6 alkyl-” means a group in which one hydrogen atom of C 1-6 alkyl is replaced by aryl. The position to be replaced is not limited to the end but is an arbitrary position. Like the "heteroaryl -C 1-6 alkyl -" - "aryl -C 1-6 alkyl", "C 3-10 cycloalkyl -C 1-6 alkyl -", "4-10 membered saturated heterocyclic It means a group in which one hydrogen atom of each latter substituent such as “Cyclic group -C 1-6 alkyl-” is replaced with each former group. In addition, “—C 0-4 alkylene-Q 1 -C 0-4 alkylene-”, “—C 0-4 alkylene-Q 2 -C 0-4 alkylene-”, “—O—C 2-4 alkylene-” “Q 2- ” and the like represent a linker in which “-” represents a single bond and is bonded at an arbitrary position, as described above. In these linkers, the left “-” part means a bond to the dihydroimidazopyrazinone ring side which is the mother skeleton, and the right “-” part means a bond to the terminal side.

式(I)で表される本発明の化合物の中でも、R〜R、X、Y、n、L、Q、L、Q、A及びBで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。 Among the compounds of the present invention represented by the formula (I), R 1 to R 5 , X, Y, n, L 1 , Q 1 , L 2 , Q 2 , A and B are preferable as follows. However, the technical scope of the present invention is not limited to the scope of the compounds listed below.

として好ましくは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−10アルキル、アリール−C1−6アルキル−(該基は、ハロゲン及びCFからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−10シクロアルキル、4〜10員の飽和複素環基、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−C1−6アルキル−又は4〜10員の飽和複素環基−C1−6アルキル−が挙げられる。より好ましくは、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員の飽和複素環基、C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル−又は4〜10員の飽和複素環基−C1−6アルキル−が挙げられる。さらに好ましくは、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル又はC3−10シクロアルキル−C1−6アルキルが挙げられ、最も好ましくは、C2−6アルキル、C3−6シクロアルキル又はC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルが挙げられる。 R 1 is preferably C 1-10 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorines, aryl-C 1-6 alkyl- (the group is selected from the group consisting of halogen and CF 3 to five may be substituted with a substituent), C 3-10 cycloalkyl, 4-10 membered saturated heterocyclic group, 1-5 fluorine may be substituted with C 3-10 cycloalkyl alkyl -C 1-6 alkyl - or 4-10 membered saturated heterocyclic group -C 1-6 alkyl - and the like. More preferably, C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 4-10 membered saturated heterocyclic group, C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl-, or 4-10 membered saturated heterocyclic group. -C 1-6 alkyl - and the like. More preferably, C 1-10 alkyl, C 3-10 include cycloalkyl or C 3-10 cycloalkyl -C 1-6 alkyl, and most preferably, C 2-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or C 3-6 cycloalkyl-C 1-3 alkyl is mentioned.

、R、R及びRとして好ましくは、それぞれ独立して、水素原子又はC1−4アルキルが挙げられ、より好ましくは、水素原子、メチル又はエチルが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子が挙げられる。
Xとして好ましくは、水素原子、ハロゲン、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニル又はシアノが挙げられる。より好ましくは、水素原子、ハロゲン、C1−6アルキル又はC3−10シクロアルキルが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン、シアノ、メチル又はエチルが挙げられ、最も好ましくは、ハロゲンが挙げられる。
Yとして好ましくは、メチル又はエチルが挙げられ、最も好ましくは、メチルが挙げられる。
nとして好ましくは、0〜2の整数が挙げられ、より好ましくは、0又は1が挙げられ、さらに好ましくは、0が挙げられる。
R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are preferably each independently a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, more preferably a hydrogen atom, methyl or ethyl, and still more preferably A hydrogen atom is mentioned.
X is preferably a hydrogen atom, halogen, C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorines, C 3-10 cycloalkyl, C 1-6 alkylcarbonyl or cyano. More preferably, a hydrogen atom, a halogen, C 1-6 alkyl, or C 3-10 cycloalkyl is mentioned, More preferably, a hydrogen atom, halogen, cyano, methyl, or ethyl is mentioned, Most preferably, a halogen is mentioned. It is done.
Y is preferably methyl or ethyl, and most preferably methyl.
n is preferably an integer of 0 to 2, more preferably 0 or 1, and still more preferably 0.

Zとしては、−L−A−L−B又は−L−A−L−Bが挙げられる。Lを構成する基の原子数は5以下であり、好ましくは3以下である。Lとして好ましくは、−C0−3アルキレン−が挙げられ、より好ましくは、単結合が挙げられる。
として好ましくは、単結合又は−NR−が挙げられ、より好ましくは単結合が挙げられる。
Z includes -L 1 -AL 2 -B 1 or -L 1 -AL 2 -B 2 . The number of atoms of the group constituting L 1 is 5 or less, preferably 3 or less. L 1 is preferably —C 0-3 alkylene-, more preferably a single bond.
Q 1 is preferably a single bond or —NR 2 —, more preferably a single bond.

として好ましくは、−C0−3アルキレン−Q−C0−3アルキレン−又は−O−C2−4アルキレン−Q−が挙げられ、より好ましくは、−C0−4アルキレン−Q−又は−O−C2−4アルキレン−Q−が挙げられ、さらに好ましくは、−Q−又は−O−C2−4アルキレン−Q−が挙げられる。
として好ましくは、単結合、−NR−、−NRCO−、−CONR−、−O−又は−C(=O)−が挙げられ、より好ましくは、単結合、−NR−、−NRCO−、−CONR−又は−C(=O)−が挙げられ、さらに好ましくは、単結合、−NH−、−NHCO−、−CONH−又は−C(=O)−が挙げられる。
Aとして好ましくは、アリーレン、ヘテロアリーレン又は4〜10員の飽和複素環の2価基(Aは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル及びC1−6アルコキシ、並びに、ハロゲン、水酸基、ニトロ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)が挙げらる。より好ましくは、アリーレン、ヘテロアリーレン又は5〜6員の飽和複素環の2価基(Aは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル及びC1−6アルコキシ、並びに、ハロゲンからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられ、さらに好ましくは、アリーレン、ヘテロアリーレン又は5〜6員の飽和複素環基が挙げられる。
L 2 is preferably —C 0-3 alkylene-Q 2 —C 0-3 alkylene- or —O—C 2-4 alkylene-Q 2 —, more preferably —C 0-4 alkylene-. Q 2 - or -O-C 2-4 alkylene -Q 2 - and the like, more preferably, -Q 2 - or -O-C 2-4 alkylene -Q 2 - and the like.
Preferably as Q 2, a single bond, -NR 3 -, - NR 3 CO -, - CONR 3 -, - O- or -C (= O) -, and more preferably include a single bond, -NR 3 —, —NR 3 CO—, —CONR 3 — or —C (═O) —, and more preferably a single bond, —NH—, —NHCO—, —CONH— or —C (═O) —. Is mentioned.
A is preferably arylene, heteroarylene, or a divalent group of 4 to 10-membered saturated heterocyclic ring (A is C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 fluorines). And may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl group, nitro and cyano. More preferably, arylene, heteroarylene, or a bivalent group of a 5- to 6-membered saturated heterocyclic ring (A is C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 fluorines, And may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen), more preferably arylene, heteroarylene, or a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group. Is mentioned.

として好ましくは、アリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル又は4〜10員の飽和複素環基(該基は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、水酸基、C1−6アルキルカルボニル、C3−6シクロアルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル及び4〜6員の飽和複素環基−カルボニからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい(該アルキル部分及び該アルコキシ部分は、フッ素、水酸基及びC1−6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい))が挙げられる。より好ましくは、アリール、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル又は5〜6員の飽和複素環基(該基は、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、ハロゲン、C1−6アルキルカルボニル、C3−6シクロアルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル及び4〜6員の飽和複素環基−カルボニからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられ、さらに好ましくは、アリール、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル又は5〜6員の飽和複素環基が挙げられる。
として好ましくは、単結合、−NR、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシが挙げられる。より好ましくは、単結合、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシが挙げられる。
B 1 is preferably aryl, heteroaryl, C 3-10 cycloalkyl or a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (the group is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, hydroxyl group, C 1 Substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of -6 alkylcarbonyl, C 3-6 cycloalkylcarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl and 4-6 membered saturated heterocyclic group-carboni (The alkyl moiety and the alkoxy moiety may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl group and C 1-6 alkoxy)) Is mentioned. More preferably, aryl, heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl or a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group (the group is a C 1-6 alkyl which may be substituted with 1 to 5 fluorines, 1 C 1-6 alkoxy optionally substituted with 5 fluorines, halogen, C 1-6 alkylcarbonyl, C 3-6 cycloalkylcarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl and 4-6 membered saturated heterocycle And may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of a group-carboni), more preferably aryl, heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl or 5 to 5 A 6-membered saturated heterocyclic group may be mentioned.
B 2 is preferably a single bond, —NR 4 R 5 , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy. More preferably, a single bond, include C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy.

なお、Zが、−L−A−L−Bであり、Aがアリーレンであり、Bがアリーレン又はヘテロアリーレンであり、LとLとの置換位置がメタ位の関係であるとは、下記のような置換位置である。 Z is -L 1 -AL 2 -B 1 , A is arylene, B 1 is arylene or heteroarylene, and the substitution position of L 1 and L 2 is related to the meta position. The term “present” refers to the following substitution position.

式(I)で表される化合物の製薬学的に許容される塩としては、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式(I)の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
式(I)で表される本発明化合物が、各種の塩基と塩を形成しうる場合の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩は、式(I)で表される本発明化合物を塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
The pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) includes a pharmaceutically acceptable acid addition of the compound of the formula (I) having a group capable of forming an acid addition salt in the structure. Salt. Specific examples of acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, perchlorate, phosphate and other inorganic acid salts, oxalate, malonate, maleate Acid salt, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, trifluoroacetate, acetate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, trifluoromethanesulfonate And organic acid salts such as glutamic acid salts and aspartic acid salts.
Examples of the pharmaceutically acceptable salt when the compound of the present invention represented by the formula (I) can form salts with various bases include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, and alkali salts such as calcium salts. An earth metal salt, an ammonium salt, etc. are mentioned. These salts can be obtained by a conventional method such as recrystallization after mixing the compound of the present invention represented by formula (I) with a base.

なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。p−:para−、n−:normal−、t−:tert−、s−:sec−、i−:iso−、THF:テトラヒドロフラン、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、DMSO−d:重ジメチルスルホキシド。 Note that the following abbreviations may be used to simplify the description in this specification. p-: para-, n-: normal-, t-: tert-, s-: sec-, i-: iso-, THF: tetrahydrofuran, DMF: N, N-dimethylformamide, DMSO: dimethyl sulfoxide, DMSO- d 6 : Heavy dimethyl sulfoxide.

本発明化合物の製造方法
式(I)で表される本発明の化合物は、下記に示す製造法1〜3等により製造することができる。式(I)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例及びそれに準じた方法によって製造することができる。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。
Production method of the compound of the present invention The compound of the present invention represented by formula (I) can be produced by the following production methods 1 to 3 and the like. The compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a novel compound and can be produced, for example, by the method described below, the examples described later and a method analogous thereto. The compound used in the following production method may form a salt as long as the reaction is not hindered.

[製造法1]
式(I)の化合物のうち、Lが単結合であり、Xがハロゲンである化合物(Ia)は、下記製造法によって製造することができる。
[Production Method 1]
Among the compounds of formula (I), compound (Ia) in which L 1 is a single bond and X is halogen can be produced by the following production method.

(式中、R、Y及びnは項1の定義に同じであり、X’は、ハロゲン原子であり、−Z’は、−A−L−B又は−A−L−Bであり、LG及びLG’は脱離基(例えば塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などのハロゲン原子、アセトキシなどのアシルオキシ、又はトシルオキシ又はメシルオキシなどのスルホニルオキシなど)であり、Mは塩化亜鉛、トリメチルスズ、トリエチルスズ、トリブチルスズ、カテコールボラン、B(OR(式中、Rは、水素原子、メチル、エチル又はイソプロピルを表す)又は、下記式(IV) (In the formula, R 1 , Y and n are the same as defined in item 1, X 1 ′ is a halogen atom, and —Z ′ is —AL 2 —B 1 or —AL 2 —. B 2 , LG and LG ′ are leaving groups (for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, an acyloxy such as acetoxy, or a sulfonyloxy such as tosyloxy or mesyloxy), and M is zinc chloride , Trimethyltin, triethyltin, tributyltin, catecholborane, B (OR x ) 2 (wherein R x represents a hydrogen atom, methyl, ethyl or isopropyl) or the following formula (IV)

(式中、Rは、水素原子又はメチルを表し、nは、0又は1の整数を表す。)である。) (Wherein R y represents a hydrogen atom or methyl, and n 1 represents 0 or an integer of 1). )

工程1
例えば、本工程がアルキル化の場合は、化合物(I−1)又はその塩を化合物(II)又はその塩と反応させることにより中間体(I−2)を製造することができる。本反応は必要により塩基の存在下、また場合により相関移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒溶媒中で約−20℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、10分間〜48時間反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン又はピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水素化ナトリウム等の無機塩基、又はナトリウムメトキシド又はカリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相関移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウム等の四級アンモニウム塩、又は18−クラウン−6−エーテルなどのクラウンエーテル等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルやクロロホルムもしくはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンもしくは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールもしくは2−プロパノール等のアルコール系溶媒、又はN、N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。アルキル化以外の本工程におけるカップリング等は通常用いられる方法により製造される。
Process 1
For example, when this step is alkylation, intermediate (I-2) can be produced by reacting compound (I-1) or a salt thereof with compound (II) or a salt thereof. This reaction is carried out in the presence of a base, optionally in the presence of a phase transfer catalyst, in a suitable inert solvent solvent at a temperature ranging from about −20 ° C. to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours. It can be performed by reacting.
Examples of the base include organic bases such as triethylamine and pyridine, inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide and sodium hydride, and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
Examples of the phase transfer catalyst include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate or crown ethers such as 18-crown-6-ether.
Examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as acetonitrile, chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane. Examples thereof include ether solvents, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, and dimethyl sulfoxide, or mixed solvents thereof. Coupling and the like in this step other than alkylation are produced by a commonly used method.

工程2
例えば、LG’がハロゲンの場合は通常のハロゲン化を用いることができる。すなわち、中間体(I-2)又はその塩を適当な不活性溶媒中、必要により塩基の存在下、−20℃から150℃にて、好ましくは0℃から100℃にて、ハロゲン化試薬と反応させることにより中間体(I-3)を製造することができる。
ハロゲン化試薬としては、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド及び臭素等が挙げられる。塩基としては、酢酸ナトリム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルやクロロホルムもしくはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンもしくは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールもしくは2−プロパノール等のアルコール系溶媒、又はN、N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。ハロゲン化以外の本工程における脱離基の導入は、通常の方法で製造することができる。
Process 2
For example, when LG ′ is halogen, normal halogenation can be used. That is, intermediate (I-2) or a salt thereof in a suitable inert solvent, if necessary in the presence of a base, at −20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C., and a halogenating reagent Intermediate (I-3) can be manufactured by making it react.
Examples of the halogenating reagent include N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, bromine and the like. Examples of the base include sodium acetate.
Examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as acetonitrile, chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane. Ether solvents, alcohol solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or dimethyl sulfoxide, protic polar solvents such as acetic acid or the like A mixed solvent etc. are mentioned. The introduction of the leaving group in this step other than the halogenation can be produced by a usual method.

工程3(ハロゲン化)
本工程は、中間体(I-3)又はその塩を製造法1の工程2と同様の方法で製造できる。
Step 3 (halogenation)
In this step, intermediate (I-3) or a salt thereof can be produced in the same manner as in production method 1, step 2.

工程4(カップリング反応)
中間体(I−4)を、適当な不活性溶媒中20℃〜150℃にて、好ましくは50℃から120℃にて、パラジウム触媒等の遷移金属触媒及び塩基の存在下、1〜3当量、好ましくは1〜1.5当量の化合物(III)と反応させることにより化合物(Ia)を得ることができる。
パラジウム触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、1、1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドなどが挙げられる。適当な触媒として、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)が挙げられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン又はピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水素化ナトリウム等の無機塩基、又はナトリウムメトキシド又はカリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルやクロロホルムもしくはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンもしくは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールもしくは2−プロパノール等のアルコール系溶媒、又はN、N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好適な溶媒として、エーテル類が挙げられる。Z’における−A−L−B又は−A−L−Bの構築は、上記のように一度にフラグメントをカップリングすることも可能であるし、通常用いられる方法を用いて段階的に導入することも可能である。
Step 4 (coupling reaction)
Intermediate (I-4) is used in an appropriate inert solvent at 20 ° C. to 150 ° C., preferably 50 ° C. to 120 ° C., in the presence of a transition metal catalyst such as a palladium catalyst and a base, and 1 to 3 equivalents. Preferably, compound (Ia) can be obtained by reacting with 1 to 1.5 equivalents of compound (III).
Examples of the palladium catalyst include palladium-carbon, palladium hydroxide, palladium acetate (II), tetrakistriphenylphosphine palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride. 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) chloride etc. are mentioned. A suitable catalyst includes tetrakistriphenylphosphine palladium (0).
Examples of the base include organic bases such as triethylamine and pyridine, inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide and sodium hydride, and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
Examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as acetonitrile, chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane. Examples thereof include ether solvents, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, and dimethyl sulfoxide, or mixed solvents thereof. Suitable solvents include ethers. Construction of -A-L 2 -B 1 or -A-L 2 -B 2 in Z 'is, it is also possible to couple the fragment at a time as described above, using conventional methods used stage It is also possible to introduce it.

化合物(III)は公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。   Compound (III) is a known compound or can be synthesized from a known compound by a known method.

[製造法2]
式(I)の化合物のうち、Lが単結合であり、Xが水素原子、Cアルキル、C10シクロアルキル、Cアルキルカルボニル又はシアノである化合物(Ib)は、下記製造法によっても製造することができる。
[Production Method 2]
Among the compounds of formula (I), L 1 is a single bond, X is a hydrogen atom, C 1 - 6 alkyl, C 3 - 10 cycloalkyl, C 1 - 6 alkylcarbonyl or cyano, Compound (Ib) is It can also be produced by the following production method.

(式中、R、Y及びnは項1の定義に同じであり、Z’、LG’ 及びMは製造法1記載と同義であり、X’は、Cアルキル、C10シクロアルキル、Cアルキルカルボニル又はシアノであり、LG”は脱離基である。) (Wherein, R 1, Y and n are the same as defined in claim 1, Z ', LG' and M have the same meanings as Process 1 wherein, X 2 'is, C 1 - 6 alkyl, C 3 - 10 cycloalkyl, C 1 - a 6 alkylcarbonyl or cyano, LG "is a leaving group).

工程1(カップリング反応)
本工程は、中間体(I−3)を製造法1の工程4と同様の方法で製造できる。Z’における−A−L−B又は−A−L−Bの構築は、上記のように一度にフラグメントをカップリングすることも可能であるし、通常用いられる方法を用いて段階的に導入することも可能である。
Step 1 (coupling reaction)
In this step, intermediate (I-3) can be produced in the same manner as in production method 1, step 4. Construction of -A-L 2 -B 1 or -A-L 2 -B 2 in Z 'is, it is also possible to couple the fragment at a time as described above, using conventional methods used stage It is also possible to introduce it.

工程2
例えば、LG’がハロゲンの場合は通常のハロゲン化を用いることができる。すなわち、中間体(I-5)又はその塩を製造法1の工程2と同様の方法で製造できる。ハロゲン化以外の本工程における脱離基の導入は、通常の方法で製造することができる。
Process 2
For example, when LG ′ is halogen, normal halogenation can be used. That is, intermediate (I-5) or a salt thereof can be produced in the same manner as in production method 1, step 2. The introduction of the leaving group in this step other than the halogenation can be produced by a usual method.

工程3(カップリング反応)
本工程は、中間体(I−6)を製造法1の工程4と同様の方法で製造できる。化合物(V)は公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。
Step 3 (coupling reaction)
In this step, intermediate (I-6) can be produced in the same manner as in production method 1, step 4. Compound (V) is a known compound or can be synthesized from a known compound by a known method.

[製造法3]
式(I)の化合物のうち、Lが単結合であり、Xがハロゲンである化合物(Ia)は、下記製造法によっても製造することができる。
[Production Method 3]
Among the compounds of formula (I), compound (Ia) in which L 1 is a single bond and X is halogen can also be produced by the following production method.

(式中、R、Y及びnは項1の定義に同じであり、X’、Z’、LG’ 及びMは製造法1記載と同義であり、R’はC1−6アルキル基であり、LG'''は脱離基である。) Wherein R 1 , Y and n are the same as defined in item 1, X 1 ′, Z ′, LG ′ and M are as defined in Production Method 1, and R ′ is a C 1-6 alkyl group. LG ′ ″ is a leaving group.)

工程1(縮合反応)
中間体(I−7)又はその塩を化合物(VI)又はその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより、化合物(I−8)を製造することができる。このアミド結合形成反応は塩化チオニル又はオキサリルクロリド等を用いる酸クロライド法、対応する酸無水物を用いる酸無水物法、クロロ炭酸エステル等を用いる混合酸無水物法、又はジシクロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールな等の縮合剤を用いる方法などの通常の方法を用いて行うことができる。
Step 1 (condensation reaction)
Compound (I-8) can be produced by reacting intermediate (I-7) or a salt thereof with compound (VI) or a salt thereof to form an amide bond. This amide bond formation reaction may be carried out by using an acid chloride method using thionyl chloride or oxalyl chloride, an acid anhydride method using a corresponding acid anhydride, a mixed acid anhydride method using chlorocarbonate, etc., or dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole. It can carry out using normal methods, such as the method of using condensing agents, such as.

工程2(アルキル化)
化合物(I−8)又はその塩を化合物(VII)又はその塩と反応させることにより中間体(I−9)を製造することができる。すなわち、製造法1の工程1と同様の方法で製造できる。
Step 2 (alkylation)
Intermediate (I-9) can be produced by reacting compound (I-8) or a salt thereof with compound (VII) or a salt thereof. That is, it can be manufactured by the same method as in step 1 of manufacturing method 1.

工程3
中間体(I−9)を酸触媒存在下反応させることで中間体(I−10)を製造できる。反応は適当な溶媒中で酸性条件下、約0℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、約10分間〜48時間反応させることにより行うことができる。溶媒として例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノールのようなアルコール系溶媒、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、又はギ酸、酢酸、プロピオン酸もしくはシュウ酸等の有機酸が挙げられる。
Process 3
Intermediate (I-10) can be produced by reacting intermediate (I-9) in the presence of an acid catalyst. The reaction can be carried out in an appropriate solvent under acidic conditions at a temperature ranging from about 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for about 10 minutes to 48 hours. Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as 1,4-dioxane, water, and mixed solvents thereof. Examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, or organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, and oxalic acid.

工程4(水素添加反応)
中間体(I−2)は、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等存在下、不活性溶媒中約0℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で中間体(I−10)を水素添加することにより製造することができる。不活性溶媒として例えば、メタノール、エタノール、もしくは2−プロパノール等のアルコール系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。本反応で用いられるパラジウム触媒等は、通常の水素添加反応で用いられる触媒を使用することができる。
Step 4 (hydrogenation reaction)
Intermediate (I-2) is hydrogenated in the presence of palladium on carbon, palladium hydroxide, etc. at a temperature ranging from about 0 ° C. to the boiling point of the solvent used in an inert solvent. Can be manufactured. Examples of the inert solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, or 2-propanol, water, or a mixed solvent thereof. As the palladium catalyst used in this reaction, a catalyst used in a normal hydrogenation reaction can be used.

工程5
例えば、LG’がハロゲンの場合は通常のハロゲン化を用いることができる。すなわち、中間体(I-2)又はその塩を製造法1の工程2と同様の方法で製造できる。ハロゲン化以外の本工程における脱離基の導入は、通常の方法で製造することができる。
Process 5
For example, when LG ′ is halogen, normal halogenation can be used. That is, intermediate (I-2) or a salt thereof can be produced by the same method as in step 2 of production method 1. The introduction of the leaving group in this step other than the halogenation can be produced by a usual method.

工程6(ハロゲン化)
中間体(I-3)又はその塩を製造法1の工程2と同様の方法で製造できる。
Step 6 (halogenation)
Intermediate (I-3) or a salt thereof can be produced in the same manner as in production method 1, step 2.

工程7(カップリング反応)
中間体(I−4)を製造法1の工程4と同様の方法で製造できる。化合物(III)は公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。Zにおける−A−L−B又は−A−L−Bの構築は、上記のように一度にフラグメントをカップリングすることも可能であるし、通常用いられる方法を用いて段階的に導入することも可能である。
Step 7 (coupling reaction)
Intermediate (I-4) can be produced in the same manner as in production method 1, step 4. Compound (III) is a known compound or can be synthesized from a known compound by a known method. Construction of -A-L 2 -B 1 or -A-L 2 -B 2 in Z is, it is also possible to couple the fragment at a time as described above, stepwise using methods commonly used It is also possible to introduce to.

が、単結合以外の化合物(I)についても、上記製造法1、2又は3における、化合物(I−3)又は化合物(I−4)から通常の方法に準じて製造される。また、上記製造法1、2又は3で製造された化合物(Ia)又は(1b)から、さらにZ部分に置換基を導入することで、本発明の化合物(I)に誘導することができる。 L 1 is also produced from compound (I-3) or compound (I-4) in the above production method 1, 2, or 3 according to a usual method for compound (I) other than a single bond. Furthermore, the compound (I) of the present invention can be derived from the compound (Ia) or (1b) produced by the above production method 1, 2, or 3 by further introducing a substituent into the Z moiety.

光学異性体は、前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。   Optical isomers can be separated by performing a known separation step such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method in an appropriate step of the production method. An optically active substance can also be used as a starting material.

化合物(I)の製薬学的に許容される塩は、上記の製造方法で、化合物(I)の塩が得られる場合はそのまま精製すればよい。また、化合物(I)の遊離塩基が得られる場合は、化合物(I)を適当な溶媒に溶解又は懸濁し、酸を加えて塩を形成させればよい。   The pharmaceutically acceptable salt of compound (I) may be purified as it is when the salt of compound (I) is obtained by the above production method. When the free base of compound (I) is obtained, compound (I) may be dissolved or suspended in a suitable solvent, and an acid may be added to form a salt.

本発明の化合物は、後述のとおり、統合失調症の治療剤及び/又は予防剤をはじめ種々の精神神経疾病に対して有用な治療剤及び/又は予防剤となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物1kg体重当たり約0.01〜1000mg、更に好ましくは約0.1〜500mgを1〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物1kg体重当たり約0.01mg〜300mg、更に好ましくは約1mg〜100mgを投与することができる。   As described later, the compound of the present invention can be a therapeutic and / or prophylactic agent useful for various neuropsychiatric diseases including a schizophrenia therapeutic and / or prophylactic agent. The administration route of the compound of the present invention may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration, and the daily dose varies depending on the type of compound, administration method, patient symptom / age and the like. For example, in the case of oral administration, usually about 0.01 to 1000 mg, more preferably about 0.1 to 500 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered in 1 to several divided doses. In the case of parenteral administration such as intravenous injection, usually, for example, about 0.01 mg to 300 mg, more preferably about 1 mg to 100 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered.

本発明の化合物は、市販されている統合失調症治療薬などと併用することができる。例えば、アリピラゾール、オランザピン、ケチアピン、リスペリドン、ブロナンセリン、ペロスピロン、パリペリドン、ジプラシドン、アセナピン、イロペリドン、セルティンドール、ルラシドン等の統合失調治療薬と併用することができる。   The compound of the present invention can be used in combination with a commercially available therapeutic drug for schizophrenia. For example, it can be used in combination with a schizophrenia drug such as aripirazole, olanzapine, quetiapine, risperidone, blonanserin, perospirone, paliperidone, ziprasidone, asenapine, iloperidone, sertindole, lurasidone.

本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。   The compound of the present invention is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a pharmaceutical carrier when used for the above-mentioned pharmaceutical use. As the pharmaceutical carrier, a non-toxic substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound of the present invention is used. Specifically, for example, citric acid, glutamic acid, glycine, lactose, inositol, glucose, mannitol, dextran, sorbitol, cyclodextrin, starch, partially pregelatinized starch, sucrose, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and metasilicate aluminum Magnesium sulfate, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, gum arabic, pullulan, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose , Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, alginic acid, sodium alginate Light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, tragacanth, bentonite, bee gum, carboxyvinyl polymer, titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, glycerin, fatty acid glycerin ester, purified lanolin, glycerogelatin, polysorbate, macrogol, vegetable oil Wax, propylene glycol, ethanol, benzyl alcohol, sodium chloride, sodium hydroxide, hydrochloric acid, water and the like.

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。   Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, injections, suppositories, eye drops, ointments, coatings, patches, inhalants and the like. These preparations can be prepared according to a conventional method. In the case of a liquid preparation, it may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method. In addition, these formulations may contain other therapeutically valuable ingredients.

以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計;LCMS、IRスペクトル、NMRスペクトル、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等により行った。   Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples, Examples and Test Examples, but these do not limit the present invention. The compound was identified by elemental analysis, mass spectrum, high performance liquid chromatography / mass spectrometer; LCMS, IR spectrum, NMR spectrum, high performance liquid chromatography (HPLC) and the like.

明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Meはメチル、Etはエチル、Prはプロピル、Phはフェニル、Bnはベンジル、Acはアセチルを意味する。TFAはトリフルオロ酢酸を意味する。NMRに用いられる記号としては、sは一重線、dは二重線、ddは二重の二重線、tは三重線、tdは三重の二重線、qは四重線、mは多重線、brは幅広い、brsは幅広い一重線、brdは幅広い二重線、brtは幅広い三重線及びJは結合定数を意味する。   In order to simplify the description of the specification, the following abbreviations may be used in the reference examples, examples, and tables in the examples. Abbreviations used as substituents are Me for methyl, Et for ethyl, Pr for propyl, Ph for phenyl, Bn for benzyl, and Ac for acetyl. TFA means trifluoroacetic acid. The symbols used in NMR are as follows: s is a single line, d is a double line, dd is a double double line, t is a triple line, td is a triple double line, q is a quadruple line, and m is a multiple line. Line, br is broad, brs is broad singlet, brd is broad doublet, brt is broad triplet, and J is coupling constant.

高速液体クロマト質量分析計;LCMSの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値[MS(m/z)]を[M+1]又は[M―1]で、保持時間をt(分、min)で示す。なお各実測値においては、用いた測定条件をA〜Cで付記する。 High-performance liquid chromatograph / mass spectrometer; LCMS measurement conditions are as follows, and the observed mass spectrometry value [MS (m / z)] is [M + 1] + or [M−1] and the retention time Is represented by t R (min, min). In each actual measurement value, the measurement conditions used are indicated by A to C.

測定条件A
LCMS:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
Column:Waters ACQUITYTM UPLC BEH Phenyl
1.7μm,2.1x50mm
Solvent:A液:0.05%ギ酸/HO、B液0.05%ギ酸/CHCN
Gradient Condition:
0.0分;A/B=90:10
0.0−1.5分;A/B=90:10〜1:99(liner gradient)
1.5−2.0分;A/B=90:10
Flow rate:0.75ml/分
UV:220nm
カラム温度:40℃
Measurement condition A
LCMS: Waters ACQUITY UltraPerformance LC
Column: Waters ACQUITY UPLC BEH Phenyl
1.7μm, 2.1x50mm
Solvent: A solution: 0.05% formic acid / H 2 O, B solution 0.05% formic acid / CH 3 CN
Gradient Condition:
0.0 min; A / B = 90: 10
0.0-1.5 min; A / B = 90: 10 to 1:99 (liner gradient)
1.5-2.0 minutes; A / B = 90: 10
Flow rate: 0.75 ml / min UV: 220 nm
Column temperature: 40 ° C

測定条件B
検出機器:Perkin−Elmer Sciex API 150EX Mass
spectrometer(40eV)
HPLC:Shimadzu LC 10ATVP
Column:Shieseido CAPCELL PAK C18 ACR
(S−5μm,4.6x50mm)
Solvent:A液:0.035%TFA/CHCN、B液0.05%TFA/H
Gradient Condition:
0.0―0.5分;A/B=10:90
0.5−4.8分;A/B=10:90〜99:1(liner gradient)
4.8−2.0分;A/B=99:1
Flow rate:3.5ml/分
UV:220nm
カラム温度:40℃
Measurement condition B
Detection equipment: Perkin-Elmer Sciex API 150EX Mass
Spectrometer (40 eV)
HPLC: Shimadzu LC 10ATVP
Column: Shieseido CAPCELL PAK C18 ACR
(S-5μm, 4.6x50mm)
Solvent: A liquid: 0.035% TFA / CH 3 CN, B liquid 0.05% TFA / H 2 O
Gradient Condition:
0.0-0.5 min; A / B = 10: 90
0.5-4.8 minutes; A / B = 10: 90 to 99: 1 (liner gradient)
4.8-2.0 min; A / B = 99: 1
Flow rate: 3.5 ml / min UV: 220 nm
Column temperature: 40 ° C

測定条件C
検出機器:Perkin−Elmer Sciex API 150EX Mass
spectrometer(40eV)
HPLC:Shimadzu LC 10ATVP
Column:Shieseido CAPCELL PAK C18 ACR
(S−5μm,4.6x50mm)
Solvent:A液:0.035%TFA/CHCN、B液0.05%TFA/H
Gradient Condition:
0.0―0.5分;A/B=25:75
0.5−4.8分;A/B=25:75〜99:1(liner gradient)
4.8−2.0分;A/B=99:1
Flow rate:3.5ml/分
UV:220nm
カラム温度:40℃
Measurement condition C
Detection equipment: Perkin-Elmer Sciex API 150EX Mass
Spectrometer (40 eV)
HPLC: Shimadzu LC 10ATVP
Column: Shieseido CAPCELL PAK C18 ACR
(S-5μm, 4.6x50mm)
Solvent: A liquid: 0.035% TFA / CH 3 CN, B liquid 0.05% TFA / H 2 O
Gradient Condition:
0.0-0.5 min; A / B = 25: 75
0.5-4.8 minutes; A / B = 25: 75-99: 1 (liner gradient)
4.8-2.0 min; A / B = 99: 1
Flow rate: 3.5 ml / min UV: 220 nm
Column temperature: 40 ° C

参考例1
イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−オール 臭化水素酸塩
Reference example 1
Imidazo [1,2-a] pyrazin-8-ol hydrobromide

2−アミノ−クロロピラジン(50.0g)のエタノール溶液(500ml)に20−25℃でブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(66.6ml)、48%臭化水素酸(50ml)を加えた後、還流下24時間攪拌した。反応後、20−25℃まで冷却し、結晶を濾取することで表題の化合物(75.1g)を得た。H−NMR(300MHz、DMSO−d)δ:12.14(1H,s),8.18(1H,d,J=1.3Hz),8.03(1H,d,J=1.5Hz),7.74(1H,d,J=5.7Hz)、7.26(1H,t,J=5.7Hz) Bromoacetaldehyde diethyl acetal (66.6 ml) and 48% hydrobromic acid (50 ml) were added to an ethanol solution (500 ml) of 2-amino-chloropyrazine (50.0 g) at 20-25 ° C. Stir for hours. After the reaction, the mixture was cooled to 20-25 ° C., and the crystals were collected by filtration to give the title compound (75.1 g). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.14 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1. 5 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 5.7 Hz), 7.26 (1 H, t, J = 5.7 Hz)

参考例2
6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン 臭化水素酸塩
Reference example 2
6,7-Dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one hydrobromide

参考例1で合成した化合物(30.0g)のメタノール(400ml)、水(125ml)の混合溶液に10%パラジウム炭素(22.0g)を加え、20−25℃にて4気圧に加圧下、6日間水素雰囲気下攪拌した。反応後、パラジウム炭素をろ過し溶媒を減圧留去することにより表題の化合物(26.9g)を得た。H−NMR(300MHz、DMSO−d)δ:9.07(1H,s),7.96(1H,s),7.84(1H,s),4.45(2H,t,J=6.2Hz),3.74(2H,s) 10% palladium carbon (22.0 g) was added to a mixed solution of the compound (30.0 g) synthesized in Reference Example 1 in methanol (400 ml) and water (125 ml), and the pressure was increased to 4 atm at 20-25 ° C. The mixture was stirred for 6 days under a hydrogen atmosphere. After the reaction, palladium carbon was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (26.9 g). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.07 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.84 (1H, s), 4.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.74 (2H, s)

参考例3
7−ブチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Reference example 3
7-Butyl-6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

参考例2で合成した化合物(10.0g)の1,2−ジメトキシエタン(300ml)溶液に20−25℃にて1−ブロモブタン(5.91ml)、炭酸セシウム(37.4g)を加え90℃にて22時間攪拌した。反応後、20−25℃まで冷却し、濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=50/1〜91/9)にて精製することで表題の化合物(7.60g)を得た。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ:7.22(1H,d,J=1.1Hz),6.97(1H,d,J=1.1Hz),4.24(2H,dd,J=6.9Hz,5.2Hz),3.77−3.73(2H、m),3.57(2H,t,J=7.5Hz),1.63−1.55(2H,m),1.37(2H,dd,J=15.3,7.2Hz),0.95(3H,t,7.3Hz) To a 1,2-dimethoxyethane (300 ml) solution of the compound synthesized in Reference Example 2 (10.0 g), 1-bromobutane (5.91 ml) and cesium carbonate (37.4 g) were added at 20-25 ° C. For 22 hours. After the reaction, the mixture was cooled to 20-25 ° C., filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to purify the residue by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 50/1 to 91/9). Compound (7.60 g) was obtained. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ: 7.22 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.1 Hz), 4.24 (2H, dd, J = 6.9 Hz, 5.2 Hz), 3.77-3.73 (2H, m), 3.57 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.63-1.55 (2H, m) 1.37 (2H, dd, J = 15.3, 7.2 Hz), 0.95 (3H, t, 7.3 Hz)

参考例4
3−ブロモ−7−ブチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Reference example 4
3-Bromo-7-butyl-6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

参考例3で合成した化合物(5.72g)のクロロホルム(100ml)溶液に20−25℃にてN−ブロモスクシンイミド(5.27g)を加え16時間攪拌した。反応後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製することで表題の化合物(2.73g)を得た。H−NMR(300MHz、CDCl)δ:7.25(1H,s),4.16(2H,t,J=6.1Hz),3.79(2H,t,J=6.1HZ),3.59(2H,t,J=7.4Hz),1.60(2H,dd,J=15.1,7.6Hz)1.38(2H,dd,J=15.1,7.2Hz),0.95(3H,t,7.3Hz) N-bromosuccinimide (5.27 g) was added to a solution of the compound synthesized in Reference Example 3 (5.72 g) in chloroform (100 ml) at 20-25 ° C. and stirred for 16 hours. After the reaction, the reaction solution was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate) to obtain the title compound (2.73 g). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.25 (1H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.1 HZ) 3.59 (2H, t, J = 17.4 Hz), 1.60 (2H, dd, J = 15.1, 7.6 Hz) 1.38 (2H, dd, J = 15.1, 7.. 2Hz), 0.95 (3H, t, 7.3Hz)

参考例5
3−ブロモ−7−ブチル−2−クロル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Reference Example 5
3-Bromo-7-butyl-2-chloro-6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

参考例4で合成した化合物(2.49g)のジメチルホルムアミド(30ml)溶液に20−25℃にてN−クロロシクシンイミド(1.34g)を加え、70℃にて3.5時間攪拌した。反応後、20−25℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリム水溶液(30ml)、水(150ml)を加え、析出した結晶を濾取することで表題の化合物(2.42g)を得た。H−NMR(300MHz、CDCl)δ:4.14(2H,t,J=6.1Hz),3.78(2H,t,J=6.1Hz),3.57(2H,t,J=7.4Hz),1.70−1.51(2H,m),1.43−1.31(2H,m),0.95(3H,t,J=7.3Hz) N-chlorosuccinimide (1.34 g) was added to a solution of the compound synthesized in Reference Example 4 (2.49 g) in dimethylformamide (30 ml) at 20-25 ° C. and stirred at 70 ° C. for 3.5 hours. . After the reaction, the reaction mixture was cooled to 20-25 ° C., saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml) and water (150 ml) were added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (2.42 g). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 4.14 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.57 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.70-1.51 (2H, m), 1.43-1.31 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz)

参考例6−22
参考例2で合成した化合物から、参考例3と同様の方法で参考例6−22の化合物を得た。
Reference Example 6-22
The compound of Reference Example 6-22 was obtained from the compound synthesized in Reference Example 2 in the same manner as in Reference Example 3.

参考例23−39
参考例6−22で合成した化合物から、参考例4と同様の方法で参考例23−39の化合物を得た。
Reference Example 23-39
From the compound synthesized in Reference Example 6-22, the compound of Reference Example 23-39 was obtained in the same manner as in Reference Example 4.

参考例40−56
参考例23―39で合成した化合物から、参考例5と同様の方法で参考例40−56の化合物を得た。
Reference Example 40-56
The compounds of Reference Examples 40-56 were obtained from the compounds synthesized in Reference Examples 23-39 in the same manner as in Reference Example 5.

参考例57
3−ブロモ−2−フルオロ−7−イソペンチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Reference Example 57
3-Bromo-2-fluoro-7-isopentyl-6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

参考例27で合成した化合物(100mg)のジメチルホルムアミド(2.0ml)溶液に氷冷下セレクトフロー(149mg)を加え、20−25℃にて15時間、続いて65℃にて7時間攪拌した。反応後、20−25℃まで冷却し、水を加え酢酸エチル/トルエン(1/1)にて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/5〜1/5)にて精製することで表題の化合物(32.6mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=304.2、t=1.28min Select Flow (149 mg) was added to a solution of the compound synthesized in Reference Example 27 (100 mg) in dimethylformamide (2.0 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at 20-25 ° C. for 15 hours and then at 65 ° C. for 7 hours. . After the reaction, the mixture was cooled to 20-25 ° C., water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate / toluene (1/1). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/5 to 1/5) to give the title compound (32.6 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 304.2, t R = 1.28 min

参考例58
7−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Reference Example 58
7- (3,3,3-trifluoropropyl) -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

工程1
1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1.55g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液に20−25℃にて3,3,3−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩(1.59g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(2.85g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.59g)、N−エチルジイソプロピルアミン(4.54ml)を順次加え20−25℃にて20時間攪拌した。反応後、反応溶液に水を加え析出した結晶を炉取し、N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシアミド(1.31g)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=208.2、t=0.45min
Process 1
To a solution of 1H-imidazole-2-carboxylic acid (1.55 g) in N, N-dimethylformamide (30 ml) at 20-25 ° C., 3,3,3-trifluoropropylamine hydrochloride (1.59 g), 1 -Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride (2.85 g), 1-hydroxybenzotriazole (3.59 g) and N-ethyldiisopropylamine (4.54 ml) were sequentially added at 20-25 ° C. For 20 hours. After the reaction, water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by furnace to obtain N- (3,3,3-trifluoropropyl) -1H-imidazole-2-carboxamide (1.31 g). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 208.2, t R = 0.45 min

工程2
参考例58−工程1で合成した化合物(100mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5ml)溶液に20−25℃にて2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(70.0μl)、炭酸カリウム(152mg)を加え、100℃にて20時間攪拌した。反応後、20−25℃まで冷却し、水を加え酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=50/1〜91/9)にて精製することで1−(2,2−ジエトキシエチル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシアミド(154mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=324.3、t=0.87min
Process 2
Reference Example 58—To a solution of the compound synthesized in Step 1 (100 mg) in N, N-dimethylformamide (2.5 ml) at 20-25 ° C., 2-bromo-1,1-diethoxyethane (70.0 μl), Potassium carbonate (152 mg) was added and stirred at 100 ° C. for 20 hours. After the reaction, the mixture was cooled to 20-25 ° C., water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 50/1 to 91/9) to give 1- (2,2-diethoxyethyl) -N. -(3,3,3-trifluoropropyl) -1H-imidazole-2-carboxamide (154 mg) was obtained. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 324.3, t R = 0.87 min

工程3
参考例58−工程2で合成した化合物(154mg)の水溶液(3.0ml)に20−25℃にて5%塩酸水(0.75ml)を加え、加熱還流下、3時間攪拌した。反応後、反応液を氷冷し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去することで、7−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(7H)−オン(55mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=232.1、t=0.44min
Process 3
Reference Example 58-A 5% aqueous hydrochloric acid solution (0.75 ml) was added to an aqueous solution (3.0 ml) of the compound (154 mg) synthesized in Step 2 at 20-25 ° C., and the mixture was stirred for 3 hours with heating under reflux. After the reaction, the reaction solution was ice-cooled, an aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 7- (3,3,3-trifluoropropyl) imidazo [1,2-a] pyrazin-8 (7H) -one (55 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 232.1, t R = 0.44 min

工程4
参考例58−工程3で合成した化合物(53.0mg)のメタノール(5.0ml)溶液に10%パラジウム炭素(200mg)を加え、20−25℃にて4気圧に加圧下、2日間水素雰囲気下攪拌した。反応後、パラジウム炭素をろ過し溶媒を減圧留去することにより表題の化合物(39.0mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=234.2、t=0.26min
Process 4
Reference Example 58—To a solution of the compound synthesized in Step 3 (53.0 mg) in methanol (5.0 ml), 10% palladium carbon (200 mg) was added, and hydrogen atmosphere was applied at 20-25 ° C. under 4 atm for 2 days. Stirred under. After the reaction, palladium carbon was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (39.0 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 234.2, t R = 0.26 min

参考例59
3−ブロモ−7−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Reference Example 59
3-Bromo-7- (3,3,3-trifluoropropyl) -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

参考例58で合成した化合物から参考例4と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=312.1、t=0.62min The compound synthesized in Reference Example 58 was synthesized in the same manner as in Reference Example 4. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 312.1, t R = 0.62 min

参考例60
2,2−ジフルオロ−4−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン
Reference Example 60
2,2-difluoro-4-methyl-7- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [ 1,4] oxazine

工程1
2−アミノ−5−ブロモフェノール(2.50g)の酢酸エチル(20ml)溶液に20−25℃にてトリエチルアミン(2.04ml)、ブロモジフルオロ酢酸エチル(1.79ml)を加え1時間還流下攪拌した。反応後、20−25℃まで冷却し、水を加え酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜3/7)にて精製することで2−ブロモ−N−(4−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(2.67g)を得た。LC−MS(測定条件A):[M−1]=343.7、t=1.00min
Process 1
Triethylamine (2.04 ml) and ethyl bromodifluoroacetate (1.79 ml) were added to a solution of 2-amino-5-bromophenol (2.50 g) in ethyl acetate (20 ml) at 20-25 ° C., and the mixture was stirred under reflux for 1 hour. did. After the reaction, the mixture was cooled to 20-25 ° C., water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 9/1 to 3/7) to give 2-bromo-N- (4-bromo-2 -Hydroxyphenyl) -2,2-difluoroacetamide (2.67 g) was obtained. LC-MS (measurement condition A): [M-1] = 343.7, t R = 1.00 min

工程2
参考例60−工程1で合成した化合物(2.51g)のジメチルホルムアミド(30ml)溶液に20−25℃にて炭酸カリウム(2.01g)を加え、約60℃にて6時間攪拌した。反応後、20−25℃まで冷却し、水(50ml)、2N塩酸水溶液(1.5ml)を加え酢酸エチル・トルエン(1/1)にて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、7−ブロモ−2,2−ジフルオロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(1.84g)を得た。LC−MS(測定条件A):[M−1]=262.0、t=1.01min
Process 2
Reference Example 60—To a solution of the compound synthesized in Step 1 (2.51 g) in dimethylformamide (30 ml) was added potassium carbonate (2.01 g) at 20-25 ° C., and the mixture was stirred at about 60 ° C. for 6 hours. After the reaction, the mixture was cooled to 20-25 ° C., water (50 ml) and 2N aqueous hydrochloric acid (1.5 ml) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate / toluene (1/1). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 7-bromo-2,2-difluoro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (1.84 g). LC-MS (measurement condition A): [M-1] = 262.0, t R = 1.01 min

工程3
参考例60−工程2で合成した化合物(818mg)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液に氷冷下にて60%水素化ナトリウム(5.67mg)を加え、30分攪拌しヨウ化メチル(203μl)を加えた後、20−25℃にて15時間攪拌した。反応後、反応液を水中に注ぎトルエン/酢酸エチル(1/1)の混合溶媒にて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/9−3/7)にて精製することにより7−ブロモ−2,2−ジフルオロ−4−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(610mg)を得た。H−NMR(300MHz、CDCl)δ:7.39−7.36(2H,m),6.98−6.95(1H,m),3.47(3H,s)
Process 3
Reference Example 60—To a solution of the compound synthesized in Step 2 (818 mg) in dimethylformamide (10 ml) was added 60% sodium hydride (5.67 mg) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes, and methyl iodide (203 μl) was added. After the addition, the mixture was stirred at 20-25 ° C for 15 hours. After the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with a mixed solvent of toluene / ethyl acetate (1/1). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 1 / 9-3 / 7) to give 7-bromo-2,2-difluoro-4. -Methyl-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (610 mg) was obtained. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.39-7.36 (2H, m), 6.98-6.95 (1 H, m), 3.47 (3H, s)

工程4
参考例60−工程3で合成した化合物(250mg)のテトラヒドロフラン(5.0ml)溶液に氷冷下1.2Mボラン・テトラヒドフラン/テトラヒドロフラン溶液(2.25ml)を加え、還流下3時間攪拌した。反応後、20−25℃まで冷却し、氷冷下、メタノール(5.0ml)を加え、20−25℃にて30分攪拌した。溶媒を減圧留去後、20−25℃にて5−10%塩酸/メタノール溶液(5.0ml)を加え、還流下2時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、20−25℃にて酢酸エチル(10ml)にて希釈後、飽和炭酸水素ナトリム水溶液(10mL)を加え酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0〜1/5)にて精製することで7−ブロモ−2,2−ジフルオロ−4−メチル−3,4−ジジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(185mg)を得た。H−NMR(300MHz、CDCl)δ:7.13−7.10(2H,m),6.62(1H,d,J=8.3Hz),3.41(2H,t,J=6.1Hz),2.93(3H,s)
Process 4
Reference Example 60-To a solution of the compound synthesized in Step 3 (250 mg) in tetrahydrofuran (5.0 ml) was added 1.2 M borane-tetrahydrofuran / tetrahydrofuran solution (2.25 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred under reflux for 3 hours. . After the reaction, the reaction mixture was cooled to 20-25 ° C., methanol (5.0 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at 20-25 ° C. for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, 5-10% hydrochloric acid / methanol solution (5.0 ml) was added at 20-25 ° C., and the mixture was stirred under reflux for 2 hr. The solvent was distilled off under reduced pressure, diluted with ethyl acetate (10 ml) at 20-25 ° C., saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/0 to 1/5) to give 7-bromo-2,2-difluoro-4- Methyl-3,4-didihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine (185 mg) was obtained. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.13-7.10 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.41 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.93 (3H, s)

工程5
参考例60−工程4で合成した化合物(160mg)の1,4−ジオキサン(5.0ml)溶液に20−25℃にて、ビス(ピナコラート)ジボロン(231mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(55.5mg)、トリシクロヘキシルホスフイン(34.0mg)、酢酸カリウム(89.2mg)を加え、5時間還流下攪拌した。反応後、20−25℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリム水溶液に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0−1/5)にて精製することにより表題の化合物(158mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=312.1、t=1.39min
Process 5
Reference Example 60—A solution of the compound synthesized in Step 4 (160 mg) in 1,4-dioxane (5.0 ml) at 20-25 ° C. at bis (pinacolato) diboron (231 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium. (0) (55.5 mg), tricyclohexylphosphine (34.0 mg) and potassium acetate (89.2 mg) were added, and the mixture was stirred under reflux for 5 hours. After the reaction, the mixture was cooled to 20-25 ° C., poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 1 / 0-1 / 5) to give the title compound (158 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 312.1, t R = 1.39 min

参考例61
2−(ジフルオロメチル)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール
Reference Example 61
2- (Difluoromethyl) -1-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) -1H-benzo [d] imidazole

工程1
4−ブロモ−1−N−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(700mg)に20−25℃にてジフルオロ酢酸(329μl)を加え、3時間還流攪拌した。反応後、20−25℃に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1−3/1)にて精製することにより5−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(158mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=261.2、t=0.94min
Process 1
Difluoroacetic acid (329 μl) was added to 4-bromo-1-N-methylbenzene-1,2-diamine (700 mg) at 20-25 ° C., and the mixture was stirred at reflux for 3 hours. After the reaction, the reaction mixture is cooled to 20-25 ° C. and purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 20 / 1-3 / 1) to give 5-bromo-2- (difluoromethyl) -1H-benzo [d Imidazole (158 mg) was obtained. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 261.2, t R = 0.94 min

工程2
参考例61−工程1で合成した化合物(649mg)の1,4−ジオキサン(10ml)溶液に20−25℃にて、ビス(ピナコラート)ジボロン(947mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(228mg)、トリシクロヘキシルホスフイン(139mg)、酢酸カリウム(366mg)を加え、6時間還流下攪拌した。反応後、20−25℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリム水溶液に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0−1/4)にて精製することにより表題の化合物(691mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=309.4、t=1.02min
Process 2
Reference Example 61—A solution of the compound synthesized in Step 1 (649 mg) in 1,4-dioxane (10 ml) at 20-25 ° C. at bis (pinacolato) diboron (947 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0 ) (228 mg), tricyclohexylphosphine (139 mg) and potassium acetate (366 mg) were added, and the mixture was stirred for 6 hours under reflux. After the reaction, the mixture was cooled to 20-25 ° C., poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 1 / 0-1 / 4) to give the title compound (691 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 309.4, t R = 1.02 min

実施例1
7−ブチル−2−クロル−3−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 1
7-Butyl-2-chloro-3- (4-methoxyphenyl) -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

参考例5で合成した化合物(40.0mg)、4−メトキシフェニルボロン酸(23.8mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(7.54mg)の1,4−ジオキサン(1.0ml)溶液に1M炭酸カリウム水溶液(0.39ml)を加え2時間還流下攪拌した。反応後、水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2−1/9)にて精製することにより表題の化合物(37.0mg)を得た。H−NMR(300MHz、CDCl)δ:7.36(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),4.11(2H,t,J=6.1HZ),3.87(3H,s),3.70(2H,t,J=6.1Hz),3.59(2H,t,J=7.3Hz)1.65−1.55(2H,),1.38(2H,dd,J=15.2,7.3Hz),0.95(3H,t,7.2Hz)、LC−MS(測定条件A):[M+1]=334.4、t=1.28min 1M carbonic acid was added to a solution of the compound synthesized in Reference Example 5 (40.0 mg), 4-methoxyphenylboronic acid (23.8 mg), tetrakistriphenylphosphine palladium (7.54 mg) in 1,4-dioxane (1.0 ml). A potassium aqueous solution (0.39 ml) was added and stirred under reflux for 2 hours. After the reaction, it was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 1 / 2-1 / 9) to give the title compound (37.0 mg). . H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.1HZ), 3.87 (3H, s), 3.70 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.3 Hz) 1.65-1. 55 (2H,), 1.38 (2H, dd, J = 15.2, 7.3 Hz), 0.95 (3H, t, 7.2 Hz), LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 334.4, t R = 1.28min

実施例2
7−イソペンチル−3−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 2
7-Isopentyl-3- (4-methoxyphenyl) -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

参考例27で合成した化合物から実施例1と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=314.4、t=0.71min The compound synthesized in Reference Example 27 was synthesized in the same manner as in Example 1. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 314.4, t R = 0.71 min

実施例3
2−ブロモ−7−イソペンチル−3−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 3
2-Bromo-7-isopentyl-3- (4-methoxyphenyl) -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

実施例2で合成した化合物(448mg)のクロロホルム(10ml)溶液に氷冷下、N−ブロモスクシンイミド(254mg)を加え20−25℃にて22時間攪拌した。反応後、水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/7−1/10)にて精製することにより表題の化合物(651mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=392.4、t=1.40min N-bromosuccinimide (254 mg) was added to a chloroform (10 ml) solution of the compound synthesized in Example 2 (448 mg) under ice-cooling, and the mixture was stirred at 20-25 ° C. for 22 hours. After the reaction, it was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 3 / 7-1 / 10) to give the title compound (651 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 392.4, t R = 1.40 min

実施例4
7−イソペンチル−3−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 4
7-Isopentyl-3- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

実施例3で合成した化合物(30.0mg)のテトラヒドロフラン(0.50ml)溶液に20−25℃にて、ジトリ−t−ブチルホスフィンパラジウム(1.95mg)、2.0Mメチル亜鉛クロリド/テトラヒドロフラン溶液(153μl)を加え3時間攪拌した。反応後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=50/1−10/1)にて精製することにより表題の化合物(19.3mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=328.4、t=1.07min A solution of the compound synthesized in Example 3 (30.0 mg) in tetrahydrofuran (0.50 ml) at 20-25 ° C., ditri-t-butylphosphine palladium (1.95 mg), 2.0 M methylzinc chloride / tetrahydrofuran solution. (153 μl) was added and stirred for 3 hours. After the reaction, the reaction solution was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 50 / 1-10 / 1) to obtain the title compound (19.3 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 328.4, t R = 1.07 min

実施例5
2−エチル−7−イソペンチル−3−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 5
2-Ethyl-7-isopentyl-3- (4-methoxyphenyl) -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

実施例3で合成した化合物(80.0mg)の1,4−ジオキサン(2.00ml)溶液に20−25℃にて、ビニルボロン酸ピナコールエステル(86.5ml)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(11.8mg)、1M炭酸カリウム水溶液(0.61ml)を加え13時間還流下攪拌した。反応後、水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2−1/9)にて精製することにより7−イソペンチル−(4−メトキシフェニル)−2−ビニル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン(11.9mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=340.4、t=1.38min.
合成した7−イソペンチル−(4−メトキシフェニル)−2−ビニル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン(11.9mg)のメタノール(1.0ml)溶液にギ酸アンモニウム(25.0mg)、10%パラジウム炭素(5.00mg)を加え、60℃にて1.5時間攪拌した。反応後、パラジウム炭素を濾別しろ液を減圧濃縮し粗精製物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製することにより表題の化合物(1.9mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=342.4、t=1.15min
To a solution of the compound synthesized in Example 3 (80.0 mg) in 1,4-dioxane (2.00 ml) at 20-25 ° C., vinylboronic acid pinacol ester (86.5 ml), tetrakistriphenylphosphine palladium (11. 8 mg), 1M aqueous potassium carbonate solution (0.61 ml) was added, and the mixture was stirred under reflux for 13 hours. After the reaction, it was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 1 / 2-1 / 9) to give 7-isopentyl- (4-methoxyphenyl)- 2-Vinyl-6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one (11.9 mg) was obtained. LC-MS (measurement condition A): [M + +1] = 340.4, t R = 1.38 min.
Synthesized 7-isopentyl- (4-methoxyphenyl) -2-vinyl-6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one (11.9 mg) in methanol (1.0 ml) To the solution were added ammonium formate (25.0 mg) and 10% palladium carbon (5.00 mg), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1.5 hours. After the reaction, palladium carbon was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the crude product was purified by preparative silica gel thin layer chromatography (chloroform / methanol = 20/1) to give the title compound (1.9 mg). It was. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 342.4, t R = 1.15 min

実施例6
7−イソペンチル−2−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 6
7-Isopentyl-2-isopropyl-3- (4-methoxyphenyl) -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

実施例3で合成した化合物(30.0mg)のテトラヒドロフラン(0.50ml)溶液に20−25℃にて、ジトリ−t−ブチルホスフィンパラジウム(1.95mg)、0.5Mイソプロピル亜鉛ブロミド/テトラヒドロフラン溶液(306μl)を加え63時間攪拌した。反応後、水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製することにより表題の化合物(1.8mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=356.4、t=1.18min To a solution of the compound synthesized in Example 3 (30.0 mg) in tetrahydrofuran (0.50 ml) at 20-25 ° C., ditri-t-butylphosphine palladium (1.95 mg), 0.5 M isopropyl zinc bromide / tetrahydrofuran solution. (306 μl) was added and stirred for 63 hours. After the reaction, it was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by preparative silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate) to give the title compound (1.8 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 356.4, t R = 1.18 min

実施例7
2−アセチル−2−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 7
2-acetyl-2-isopropyl-3- (4-methoxyphenyl) -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

実施例3で合成した化合物(80.0mg)のトルエン(2.0ml)溶液に20〜25℃にて、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(82.7ml)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(23.6mg)を加え8時間還流下攪拌した。反応液を20−25℃に冷却後、1N塩酸水溶液(1.0ml)を加え、5時間さらに攪拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/4−0/1)にて精製することにより表題の化合物(39.6mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=356.4、t=1.28min To a solution of the compound synthesized in Example 3 (80.0 mg) in toluene (2.0 ml) at 20 to 25 ° C., tributyl (1-ethoxyvinyl) tin (82.7 ml), tetrakistriphenylphosphine palladium (23. 6 mg) was added and stirred under reflux for 8 hours. The reaction mixture was cooled to 20-25 ° C., 1N aqueous hydrochloric acid solution (1.0 ml) was added, and the mixture was further stirred for 5 hr. After the reaction, the mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 1 / 4-0 / 1) to give the title compound (39.6 mg). . LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 356.4, t R = 1.28 min

実施例8
7−イソペンチル−3−(4−メトキシフェニル)−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニトリル
Example 8
7-Isopentyl-3- (4-methoxyphenyl) -8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazine-2-carbonitrile

実施例3で合成した化合物(100mg)のジメチルホルムアミド(1.5ml)溶液に20〜25℃にて、シアン化銅(45.7mg)、ヨウ化銅(9.71mg)を加え160℃にて4時間攪拌した。反応液を20−25℃に冷却後、1Mエチレンジアミン水溶液(1.0ml)を加え、30分攪拌した。反応後、水中に注ぎトルエン/酢酸エチル(1/1)の混合溶媒にて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)にて精製することにより表題の化合物(12.6mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=339.4、t=1.00min Copper cyanide (45.7 mg) and copper iodide (9.71 mg) were added to a solution of the compound synthesized in Example 3 (100 mg) in dimethylformamide (1.5 ml) at 20 to 25 ° C. at 160 ° C. Stir for 4 hours. The reaction mixture was cooled to 20-25 ° C., 1M aqueous ethylenediamine solution (1.0 ml) was added, and the mixture was stirred for 30 min. After the reaction, the mixture was poured into water and extracted with a mixed solvent of toluene / ethyl acetate (1/1). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by preparative silica gel thin layer chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/2) to give the title compound (12.6 mg). . LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 339.4, t R = 1.00 min

実施例9Example 9

7−イソペンチル−3−(4−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン 7-Isopentyl-3- (4-methoxyphenyl) -2- (trifluoromethyl) -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

実施例3で合成した化合物(80.0mg)のジメチルホルムアミド(1.0ml)溶液に20−25℃にて、2,2−ジフルオロ−2−(フルロスルホニル)酢酸メチル(51.9ml)、ヨウ化銅(77.7mg)を加え100℃にて5時間攪拌した。反応液を2−25℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ酢酸エチル/トルエン(1/1)の混合溶媒にて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し得られた粗精製物にイミダゾール(278mg)を加え、170℃にて3時間攪拌した。反応液を20−25度に冷却後、2N塩酸水溶液中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2−1/4)にて精製することにより表題の化合物(10.7mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=382.4、t=1.48min To a solution of the compound synthesized in Example 3 (80.0 mg) in dimethylformamide (1.0 ml) at 20-25 ° C., methyl 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetate (51.9 ml), Copper iodide (77.7 mg) was added and stirred at 100 ° C. for 5 hours. The reaction solution was cooled to 2-25 ° C., poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with a mixed solvent of ethyl acetate / toluene (1/1). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, imidazole (278 mg) was added to the crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and the mixture was stirred at 170 ° C. for 3 hours. The reaction solution was cooled to 20-25 degrees, poured into a 2N aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 1 / 2-1 / 4) to give the title compound (10.7 mg). . LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 382.4, t R = 1.48 min

実施例10
2−フルオロ−7−イソペンチル−3−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 10
2-Fluoro-7-isopentyl-3- (4-methoxyphenyl) -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

参考例57で合成した化合物から実施例1と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=332.3、t=0.87min The compound synthesized in Reference Example 57 was synthesized in the same manner as in Example 1. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 332.3, t R = 0.87 min

実施例11
tert−ブチル−2−[4−(7−イソペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)フェノキシ]アセテート
Example 11
tert-Butyl-2- [4- (7-isopentyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) phenoxy] acetate

参考例27で合成した化合物から実施例1と同様の方法にて、3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−7−イソペンチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オンを合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=390.3、t=1.46min.
合成した3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−7−イソペンチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン(216mg)のメタノール(5.0ml)、テトラヒドロフラン(5.0ml)混合溶液に20−25℃にて10%パラジウム炭素(100mg)を加え、水素雰囲気下5時間攪拌した。反応後、パラジウム炭素を濾別しろ液を減圧濃縮し3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−イソペンチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン(146mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=300.3、t=0.95min.
合成した3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−イソペンチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン(129mg)のジメチルホルムアミド(3.0ml)溶液に氷冷下、55%水素化ナトリム(22.6mg)を加え20−25℃にて10分攪拌後ブロモ酢酸t−ブチル(66.8μl)を加え、50℃にて2時間攪拌した。反応後、20−25℃に冷却し反応液を水中に注ぎトルエン/酢酸エチル(1/1)の混合溶媒にて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=50/1−1/10)にて精製することにより表題の化合物(34.9mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=414.3、t=1.39min
3- [4- (Benzyloxy) phenyl] -7-isopentyl-6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazine-8 from the compound synthesized in Reference Example 27 in the same manner as in Example 1. (5H) -one was synthesized. LC-MS (measurement condition A): [M + +1] = 390.3, t R = 1.46 min.
Synthesized 3- [4- (benzyloxy) phenyl] -7-isopentyl-6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one (216 mg) in methanol (5.0 ml), To a mixed solution of tetrahydrofuran (5.0 ml) was added 10% palladium carbon (100 mg) at 20-25 ° C., and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 5 hours. After the reaction, palladium carbon was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 3- (4-hydroxyphenyl) -7-isopentyl-6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one (146 mg). ) LC-MS (measurement condition A): [M + +1] = 300.3, t R = 0.95 min.
To a solution of synthesized 3- (4-hydroxyphenyl) -7-isopentyl-6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one (129 mg) in dimethylformamide (3.0 ml) was added ice. Under cooling, 55% sodium hydride (22.6 mg) was added and stirred at 20-25 ° C. for 10 minutes, t-butyl bromoacetate (66.8 μl) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. After the reaction, the reaction solution was cooled to 20-25 ° C., poured into water, and extracted with a mixed solvent of toluene / ethyl acetate (1/1). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 50 / 1−1 / 10) to give the title compound (34.9 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 414.3, t R = 1.39 min

実施例12
N−シクロヘキシル−2−[4−(7−イソペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)フェノキシ]アセトアミド
Example 12
N-cyclohexyl-2- [4- (7-isopentyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) phenoxy] acetamide

実施例11で合成した化合物(26.8mg)に20−25℃にて4N塩酸ジオキサン溶液(1.0ml)を加え、60℃にて6時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、2−[4−(7−イソペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)フェノキシ]酢酸 塩酸塩(28.0mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=358.4、t=0.95min.
合成した2−[4−(7−イソペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)フェノキシ]酢酸 塩酸塩(15.0mg)のジメチルホルムアミド(0.20ml)溶液に20−25℃にてシクロヘキシルアミン(5.23nl)、O−(ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N‘,N’−テトラメチルウロニウムヒキサフルオロリン酸塩(15.9mg)、トリエチルアミン(23.9μl)を加え、3日間攪拌した。反応後、20−25℃に冷却し反応液を水中に注ぎトルエン/酢酸エチル(1/1)の混合溶媒にて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=50/1−1/10)にて精製することにより表題の化合物(7.7mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=439.5、t=1.31min
A 4N hydrochloric acid dioxane solution (1.0 ml) was added to the compound synthesized in Example 11 (26.8 mg) at 20-25 ° C., and the mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure to give 2- [4- (7-isopentyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) phenoxy] acetic acid. The hydrochloride (28.0 mg) was obtained. LC-MS (measurement condition A): [M + +1] = 358.4, t R = 0.95 min.
Synthesis of 2- [4- (7-isopentyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) phenoxy] acetic acid hydrochloride (15.0 mg) Cyclohexylamine (5.23 nl), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hydrate in a dimethylformamide (0.20 ml) solution at 20-25 ° C. Safluorophosphate (15.9 mg) and triethylamine (23.9 μl) were added and stirred for 3 days. After the reaction, the reaction solution was cooled to 20-25 ° C., poured into water, and extracted with a mixed solvent of toluene / ethyl acetate (1/1). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 50 / 1−1 / 10) to give the title compound (7.7 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 439.5, t R = 1.31 min

実施例13
tert−ブチル 4−[4−(7−イソペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)フェニル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
Example 13
tert-Butyl 4- [4- (7-isopentyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) phenyl] -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate

参考例27で合成した化合物から実施例1と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=465.5、t=1.54min The compound synthesized in Reference Example 27 was synthesized in the same manner as in Example 1. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 465.5, t R = 1.54 min

実施例14
tert−ブチル 4−[4−(7−イソペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレート
Example 14
tert-Butyl 4- [4- (7-isopentyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) phenyl] piperidine-1-carboxylate

実施例13で合成した化合物(317mg)のメタノール(3.0ml)、テトラヒドロフラン(3.0ml)混合溶液に20−25℃にて10%パラジウム炭素(100mg)を加え、水素雰囲気下6時間攪拌した。反応後、パラジウム炭素を濾別しろ液を減圧濃縮することで表題の化合物(254mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=467.5、t=1.51min To a mixed solution of the compound synthesized in Example 13 (317 mg) in methanol (3.0 ml) and tetrahydrofuran (3.0 ml) was added 10% palladium carbon (100 mg) at 20-25 ° C., and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 6 hours. . After the reaction, palladium on carbon was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (254 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 467.5, t R = 1.51 min

実施例15
7−イソペンチル−3−[4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン 塩酸塩
Example 15
7-Isopentyl-3- [4- (piperidin-4-yl) phenyl] -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one hydrochloride

実施例14で合成した化合物(232mg)に20−25℃にて5−10%塩酸メタノール溶液(3.0ml)を加え、16時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し表題の化合物(238mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=367.5、t=0.58min To the compound synthesized in Example 14 (232 mg) was added 5-10% hydrochloric acid methanol solution (3.0 ml) at 20-25 ° C., and the mixture was stirred for 16 hours. After the reaction, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (238 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 367.5, t R = 0.58 min

実施例16
メチル 4−[4−(7−イソペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレート
Example 16
Methyl 4- [4- (7-isopentyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) phenyl] piperidine-1-carboxylate

実施例15で合成した化合物(30.0mg)のテトラヒドロフラン(1.0ml)溶液に氷冷下にてトリエチルアミン(33.3μl)、クロロギ酸メチル(6.33μl)を加え、20−25℃にて2時間攪拌した。反応後、反応液を水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=50/1−1/10)にて精製することにより表題の化合物(14.5mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=425.4、t=1.35min Triethylamine (33.3 μl) and methyl chloroformate (6.33 μl) were added to a solution of the compound synthesized in Example 15 (30.0 mg) in tetrahydrofuran (1.0 ml) under ice-cooling, and the mixture was added at 20-25 ° C. Stir for 2 hours. After the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 50 / 1−1 / 10) to give the title compound (14.5 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 425.4, t R = 1.35 min

実施例17
tert−ブチル 2−[4−(2−クロル−7−イソペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)フェノキシ]エチルカルバメート
Example 17
tert-Butyl 2- [4- (2-Chloro-7-isopentyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) phenoxy] ethylcarbamate

参考例44で合成した化合物から実施例1と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=477.5、t=1.46min The compound synthesized in Reference Example 44 was synthesized in the same manner as in Example 1. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 477.5, t R = 1.46 min

実施例18
3−[4−(2−アミノエトキシ)フェニル]−2−クロル−7−イソペンチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン 塩酸塩
Example 18
3- [4- (2-Aminoethoxy) phenyl] -2-chloro-7-isopentyl-6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one hydrochloride

実施例17で合成した化合物(210mg)に20−25℃にて5−10%塩酸メタノール溶液(2.0ml)を加え、6時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し表題の化合物(180mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=377.4、t=0.64min To the compound synthesized in Example 17 (210 mg), 5-10% hydrochloric acid methanol solution (2.0 ml) was added at 20-25 ° C. and stirred for 6 hours. After the reaction, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (180 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 377.4, t R = 0.64 min

実施例19
N−{2−[4−(2−クロル−7−イソペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)フェノキシ]エチル}アセトアミド
Example 19
N- {2- [4- (2-Chloro-7-isopentyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) phenoxy] ethyl} acetamide

実施例18で合成した化合物(30.0mg)のテトラヒドロフラン(1.0ml)溶液に氷冷下にてトリエチルアミン(30.3μl)、酢酸クロリド(6.19μl)を加え、20−25℃にて2時間攪拌した。反応後、反応液を水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=50/1−1/10)にて精製することにより表題の化合物(22.4mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=419.4、t=1.13min Triethylamine (30.3 μl) and acetic acid chloride (6.19 μl) were added to a tetrahydrofuran (1.0 ml) solution of the compound synthesized in Example 18 (30.0 mg) under ice-cooling, and 2 at 20-25 ° C. Stir for hours. After the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 50 / 1−1 / 10) to give the title compound (22.4 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 419.4, t R = 1.13 min

実施例20
エチル 2−[4−(2−クロル−7−イソペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)フェノキシ]エチルカルバメート
Example 20
Ethyl 2- [4- (2-chloro-7-isopentyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) phenoxy] ethyl carbamate

実施例18で合成した化合物から実施例19と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=433.5、t=0.76min The compound synthesized in Example 18 was synthesized in the same manner as in Example 19. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 433.5, t R = 0.76 min

実施例21
N−{2−[4−(2−クロル−7−イソペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)フェノキシ]エチル}シクロペンタンカルボキアミド
Example 21
N- {2- [4- (2-Chloro-7-isopentyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) phenoxy] ethyl} cyclopentane Carboxamide

実施例18で合成した化合物から実施例19と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=473.6、t=0.87min The compound synthesized in Example 18 was synthesized in the same manner as in Example 19. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 473.6, t R = 0.87 min

実施例22
N−{2−[4−(2−クロル−7−イソペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)フェノキシ]エチル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシアミド
Example 22
N- {2- [4- (2-Chloro-7-isopentyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) phenoxy] ethyl} tetrahydro- 2H-pyran-4-carboxamide

実施例18で合成した化合物から実施例19と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=489.6、t=0.73min The compound synthesized in Example 18 was synthesized in the same manner as in Example 19. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 489.6, t R = 0.73 min

実施例23
2−クロル−7−イソペンチル−3−[4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン 塩酸塩
Example 23
2-Chloro-7-isopentyl-3- [4- (piperidin-4-yl) phenyl] -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one hydrochloride

参考例44で合成した化合物から実施例1と同様の方法にてtert−ブチル−4−[4−(2−クロル−7−イソペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレートを合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=501.6、t=1.63min.
合成したtert−ブチル−4−[4−(2−クロル−7−イソペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレート(242mg)に20−25℃にて5−10%塩酸メタノール溶液(2.0ml)を加え、14時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し表題の化合物(209mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=401.5、t=0.87min
Tert-Butyl-4- [4- (2-chloro-7-isopentyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [] was synthesized from the compound synthesized in Reference Example 44 in the same manner as in Example 1. 1,2-a] pyrazin-3-yl) phenyl] piperidine-1-carboxylate was synthesized. LC-MS (measurement condition A): [M + +1] = 501.6, t R = 1.63 min.
Synthetic tert-butyl-4- [4- (2-chloro-7-isopentyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) phenyl] piperidine A 5-10% hydrochloric acid methanol solution (2.0 ml) was added to -1-carboxylate (242 mg) at 20-25 ° C., and the mixture was stirred for 14 hours. After the reaction, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (209 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 401.5, t R = 0.87 min

実施例24
2−クロル−7−イソペンチル−3−[4−(1−プロピオニルピペリジン−4−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 24
2-Chloro-7-isopentyl-3- [4- (1-propionylpiperidin-4-yl) phenyl] -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

実施例23で合成した化合物から実施例19と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=457.4、t=1.39min The compound synthesized in Example 23 was synthesized in the same manner as in Example 19. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 457.4, t R = 1.39 min

実施例25
2−クロル−3−[4−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)フェニル]−7−イソペンチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 25
2-Chloro-3- [4- (1-isobutyrylpiperidin-4-yl) phenyl] -7-isopentyl-6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

実施例23で合成した化合物から実施例19と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=471.5、t=1.44min The compound synthesized in Example 23 was synthesized in the same manner as in Example 19. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 471.5, t R = 1.44 min

実施例26
2−クロル−3−{4−[1−(シクロペンタンカルボニル)ピペリジン−4−イル]フェニル}−7−イソペンチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 26
2-Chloro-3- {4- [1- (cyclopentanecarbonyl) piperidin-4-yl] phenyl} -7-isopentyl-6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazine-8 (5H)- on

実施例23で合成した化合物から実施例19と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=497.5、t=1.54min The compound synthesized in Example 23 was synthesized in the same manner as in Example 19. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 497.5, t R = 1.54 min

実施例27
2−クロル−7−イソペンチル−3−{4−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル)フェニル}−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 27
2-Chloro-7-isopentyl-3- {4- [1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) phenyl} -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazine -8 (5H) -on

実施例23で合成した化合物から実施例19と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=513.5、t=0.82min The compound synthesized in Example 23 was synthesized in the same manner as in Example 19. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 513.5, t R = 0.82 min

実施例28
tert−ブチル−4−[4−(7−ブチル−2−クロル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレート
Example 28
tert-Butyl-4- [4- (7-butyl-2-chloro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) phenyl] piperidine-1 Carboxylate

参考例5で合成した化合物から実施例1と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=487.3、t=1.64min The compound synthesized in Reference Example 5 was synthesized in the same manner as in Example 1. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 487.3, t R = 1.64 min

実施例29
7−ブチル−2−クロル−3−[4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン 塩酸塩
Example 29
7-Butyl-2-chloro-3- [4- (piperidin-4-yl) phenyl] -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one hydrochloride

実施例28で合成した化合物(139mg)に20−25℃にて5−10%塩酸メタノール溶液(2.0ml)を加え、50℃にて4時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し表題の化合物(149mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=387.4、t=1.10min To the compound synthesized in Example 28 (139 mg), 5-10% hydrochloric acid methanol solution (2.0 ml) was added at 20-25 ° C., and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. After the reaction, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (149 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 387.4, t R = 1.10 min

実施例30
7−ブチル−2−クロル−3−{4−[1−(2−フルオロエチル)ピペリジン−4−イル]フェニル}−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 30
7-Butyl-2-chloro-3- {4- [1- (2-fluoroethyl) piperidin-4-yl] phenyl} -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazine-8 (5H) -ON

実施例29で合成した化合物(30.0mg)のジメチルホルムアミド(1.0ml)溶液に氷冷下にて60%水素化ナトリウム(5.67mg)を加え、30分攪拌後、1−フルオロ−2−ヨードエタン(14.8mg)を加えた後、20−25℃にて4時間攪拌した。反応後、反応液を水中に注ぎトルエン/酢酸エチル(1/1)の混合溶媒にて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=50/1−1/10)にて精製することにより表題の化合物(7.50mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=433.4、t=0.94min To a solution of the compound synthesized in Example 29 (30.0 mg) in dimethylformamide (1.0 ml) was added 60% sodium hydride (5.67 mg) under ice-cooling, and after stirring for 30 minutes, 1-fluoro-2 -After adding iodoethane (14.8 mg), it stirred at 20-25 degreeC for 4 hours. After the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with a mixed solvent of toluene / ethyl acetate (1/1). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 50 / 1−1 / 10) to give the title compound (7.50 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 433.4, t R = 0.94 min

実施例31
tert−ブチル−4−{4−[2−クロル−7−(シクロブチルメチル)8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]フェニル}ピペリジン−1−カルボキシレート
Example 31
tert-butyl-4- {4- [2-chloro-7- (cyclobutylmethyl) 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl] phenyl} Piperidine-1-carboxylate

参考例46で合成した化合物から実施例1と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=499.5、t=1.65min The compound synthesized in Reference Example 46 was synthesized in the same manner as in Example 1. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 499.5, t R = 1.65 min

実施例32
2−クロル−7−(シクロブチルメチル)−3−[4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン 塩酸塩
Example 32
2-Chloro-7- (cyclobutylmethyl) -3- [4- (piperidin-4-yl) phenyl] -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one hydrochloride

実施例31で合成した化合物(179mg)に20−25℃にて5−10%塩酸メタノール溶液(2.0ml)を加え、50℃にて4時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し表題の化合物(197mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=399.5、t=0.94min To the compound synthesized in Example 31 (179 mg) was added 5-10% hydrochloric acid methanol solution (2.0 ml) at 20-25 ° C., and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. After the reaction, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (197 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 399.5, t R = 0.94 min

実施例33
3−[4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)フェニル]2−クロル−7−(シクロブチルメチル)6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 33
3- [4- (1-Acetylpiperidin-4-yl) phenyl] 2-chloro-7- (cyclobutylmethyl) 6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

実施例32で合成した化合物から実施例19と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=441.4、t=1.38min The compound synthesized in Example 32 was synthesized in the same manner as in Example 19. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 441.4, t R = 1.38 min

実施例34
7−イソペンチル−3−(4−モルホリノフェニル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 34
7-Isopentyl-3- (4-morpholinophenyl) -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

参考例27で合成した化合物から実施例1と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=369.4、t=0.75min The compound synthesized in Reference Example 27 was synthesized in the same manner as in Example 1. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 369.4, t R = 0.75 min

実施例35
7−ブロム−7−イソペンチル−3−(4−モルホリノフェニル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 35
7-bromo-7-isopentyl-3- (4-morpholinophenyl) -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

参考例27で合成した化合物から実施例3と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=447.3、t=0.96min The compound synthesized in Reference Example 27 was synthesized in the same manner as in Example 3. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 447.3, t R = 0.96 min

実施例36
7−イソペンチル−3−(4−モルホリノフェニル)−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニトリル
Example 36
7-Isopentyl-3- (4-morpholinophenyl) -8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazine-2-carbonitrile

実施例53で合成した化合物から実施例8と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=394.3、t=1.02min The compound synthesized in Example 53 was synthesized in the same manner as in Example 8. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 394.3, t R = 1.02 min

実施例37
2−クロル−3−(5−クロルピリジン−2−イル)−7−(5,5,5−トリフルオロペンチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 37
2-Chloro-3- (5-chloropyridin-2-yl) -7- (5,5,5-trifluoropentyl) -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazine-8 (5H) -ON

参考例53で合成した化合物(112mg)、5−クロロ−2−(トリブチルスズ)ピリジン(121mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(34.7mg)のトルエン(1.0ml)溶液を2時間還流下攪拌した。反応後、水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製することにより表題の化合物(12.4mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=407.3、t=1.03min A toluene (1.0 ml) solution of the compound synthesized in Reference Example 53 (112 mg), 5-chloro-2- (tributyltin) pyridine (121 mg), and tetrakistriphenylphosphine palladium (34.7 mg) was stirred under reflux for 2 hours. . After the reaction, it was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by preparative silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate) to give the title compound (12.4 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 407.3, t R = 1.03 min

実施例38
tert−ブチル−4−(7−イソペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
Example 38
tert-Butyl-4- (7-isopentyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) piperidine-1-carboxylate

参考例27で合成した化合物から実施例1と同様の方法にて、tert−ブチル−4−(7−イソペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(1.13g)を合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=389.5、t=1.21min.
合成したtert−ブチル−4−(7−イソペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(1.10g)のエタノール(20ml)溶液に20−25℃にてギ酸アンモニウム(1.79g)、10%パラジウム炭素(300mg)を加え、5時間還流下攪拌した。反応後、パラジウム炭素を濾別しろ液を減圧濃縮し得られた粗精製物を、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=50/1−1/10)にて精製することにより表題の化合物(654mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=391.5、t=1.08min
In the same manner as in Example 1, from the compound synthesized in Reference Example 27, tert-butyl-4- (7-isopentyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] Pyrazin-3-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (1.13 g) was synthesized. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 389.5, t R = 1.21 min.
Synthesized tert-butyl-4- (7-isopentyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H ) -Carboxylate (1.10 g) in ethanol (20 ml) was added ammonium formate (1.79 g) and 10% palladium on carbon (300 mg) at 20-25 ° C. and stirred under reflux for 5 hours. After the reaction, palladium on carbon was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product obtained was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 50 / 1−1 / 10) to give the title compound (654 mg). Got. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 391.5, t R = 1.08 min

実施例39
3−(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)−2クロル−7−イソペンチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 39
3- (1-Benzoylpiperidin-4-yl) -2chloro-7-isopentyl-6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

実施例38で合成した化合物(600mg)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液に氷冷下、N−クロロスクシンイミド(215mg)を加え60℃にて14時間攪拌した。反応後、水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/7−0/10)にて精製することによりtert−ブチル−4−(2−クロル−7−イソペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(321mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=425.4、t=1.48min.
合成したtert−ブチル−4−(2−クロル−7−イソペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(305mg)に20−25℃にて5−10%塩酸メタノール溶液(2.0ml)を加え、21時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し2−クロル−7−イソペンチル−3−(ピペリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン 塩酸塩(281mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=325.5、t=0.59min.
合成した2−クロル−7−イソペンチル−3−(ピペリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン 塩酸塩(30.0mg)のテトラヒドロフラン(0.50ml)溶液に氷冷下にてトリエチルアミン(28.9μl)、安息香酸クロリド(10.1μl)を加え、20−25℃にて1時間攪拌した。反応後、反応液を水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=50/1−1/10)にて精製することにより表題の化合物(33.4mg)を得た。LC−MS(測定条件A):[M+1]=429.4、t=1.30min
N-chlorosuccinimide (215 mg) was added to a solution of the compound synthesized in Example 38 (600 mg) in dimethylformamide (10 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 14 hours. After the reaction, it was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 1 / 7-0 / 10) to give tert-butyl-4- (2-chloro-). 7-isopentyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) piperidine-1-carboxylate (321 mg) was obtained. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 425.4, t R = 1.48 min.
Synthesized tert-butyl-4- (2-chloro-7-isopentyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) piperidine-1-carboxylate (305 mg) was added with a 5-10% hydrochloric acid methanol solution (2.0 ml) at 20-25 ° C. and stirred for 21 hours. After the reaction, the solvent was concentrated under reduced pressure, and 2-chloro-7-isopentyl-3- (piperidin-4-yl) -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one hydrochloride ( 281 mg) was obtained. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 325.5, t R = 0.59 min.
Synthetic tetrahydrofuran of 2-chloro-7-isopentyl-3- (piperidin-4-yl) -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one hydrochloride (30.0 mg) (0.50 ml) To the solution were added triethylamine (28.9 μl) and benzoyl chloride (10.1 μl) under ice cooling, and the mixture was stirred at 20-25 ° C. for 1 hour. After the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 50 / 1−1 / 10) to give the title compound (33.4 mg). LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 429.4, t R = 1.30 min

実施例40
3−(4−クロル−2−フルオロフェニル)−7−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 40
3- (4-Chloro-2-fluorophenyl) -7- (3,3,3-trifluoropropyl) -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-8 (5H) -one

参考例59で合成した化合物から実施例1と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=362.3、t=0.84min The compound synthesized in Reference Example 59 was synthesized in the same manner as in Example 1. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 362.3, t R = 0.84 min

実施例41
2−クロル−3−(4−クロル−2−フルオロフェニル)−7−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Example 41
2-Chloro-3- (4-chloro-2-fluorophenyl) -7- (3,3,3-trifluoropropyl) -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazine-8 (5H) -ON

実施例40で合成した化合物から参考例5と同様の方法にて合成した。LC−MS(測定条件A):[M+1]=396.2、t=0.99min The compound synthesized in Example 40 was synthesized in the same manner as in Reference Example 5. LC-MS (measurement condition A): [M + 1] + = 396.2, t R = 0.99 min

実施例42−44
対応する原料化合物を用いて実施例1と同様に反応、処理し表4に示す化合物を得た。
Examples 42-44
The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 4.

実施例45−168
対応する原料化合物を用いて実施例1と同様に反応、処理し表5に示す化合物を得た。
Examples 45-168
The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 5.

試験例
以下に、本発明の代表化合物の薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
Test Examples The pharmacological test results of the representative compounds of the present invention are shown below, but the present invention is not limited to these test examples.

(1)ヒトmGluR2安定発現細胞
ヒトmGluR2安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、pcDNA4/TO(K1020−01, Life Technologies)にヒトmGluR2遺伝子を挿入し、TR発現ヒト腎臓由来HEK細胞(cat#CCL−82.2, ATCC, USA)に導入した。その後Geneticin (cat#10131−027, invitrogen, Carlsbad,CA,USA)による選別を行い、ヒトmGluR2安定発現細胞を得た。
培地には10 % Dialysed−FBS(cat#26400−044, invitrogen, Carlsbad,CA,USA), 5 μg/mL Blasticidin S(cat#ANT−BL−1, invivogen, San Diegoo,CA,USA) 、200 μg/mL G418(cat#16513−84, nacalai tesque, Kyoto,Japan)を含むHigh glucose − DMEM培地(cat#11995−065, invitrogen, Carlsbad,CA,USA USA)を用い、細胞培養用フラスコ (cat#156499, NUNC A/S, Roskilde, Denmark)にて培養を行った。培養中、3−4日毎にTrypsin−EDTA (cat#35554−64,nacalai tesque, Kyoto,Japan)処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から3−4日後、約80%コンフルエントな状態でTrypsin−EDTA処理にて細胞を回収し、0.1% BSA(cat#A3803−10G, sigma−aldrich, St.Louis, MO, USA), 0.2μg/mL Tetracycline (cat#T7660−5G, sigma−aldrich, St.Louis, MO, USA)含有のHanks(cat#14065−056, invitrogen, Carlsbad,CA,USA) / 20mM HEPES (cat#15630−080, invitrogen, Carlsbad,CA,USA)Buffer(pH7.4) 培地下で、Gα16, apoaequorinを一過的に導入し、その後に384wellプレート(cat#781090, Greiner, Germany)に1,500 cells/30μL/wellとなるように播種した。
播種翌日、Coelentetrazine h (cat#S2011, Promega, Madison,WI,USA)を終濃度1 μMとなるように添加し(10μl/well)、遠心後、室温で3時間静置した。
(1) Human mGluR2 stable expression cells Human mGluR2 stable expression cells were prepared and subjected to culture. Specifically, human mGluR2 gene was inserted into pcDNA4 / TO (K1020-01, Life Technologies) and introduced into TR-expressing human kidney-derived HEK cells (cat # CCL-82.2, ATCC, USA). Thereafter, selection with Geneticin (cat # 10131-027, invitrogen, Carlsbad, CA, USA) was performed to obtain cells stably expressing human mGluR2.
The medium contains 10% Dialyzed-FBS (cat # 26400-044, invitrogen, Carlsbad, CA, USA), 5 μg / mL Blasticidin S (cat # ANT-BL-1, invivogen, San Diego, CA, USA). Cell culture flasks using high glucose-DMEM medium (cat # 1199-0665, invitrogen, Carlsbad, CA, USA USA) containing μg / mL G418 (cat # 16513-84, nacalai tesque, Kyoto, Japan) # 156499, NUNC A / S, Roskilde, Denmark). During culturing, cells were collected and subcultured every 3-4 days by trypsin-EDTA (cat # 3554-64, nacalai tesque, Kyoto, Japan) treatment.
Three to four days after passage, cells were collected by trypsin-EDTA treatment in a state of about 80% confluence, and 0.1% BSA (cat # A3803-10G, sigma-aldrich, St. Louis, MO, USA) , 0.2 μg / mL Tetracycline (cat # T7660-5G, sigma-aldrich, St. Louis, MO, USA) Hanks (cat # 14065-056, invitrogen, Carlsbad, CA, USA) EP / 20 mM HEP 15630-080, invitrogen, Carlsbad, CA, USA) Buffer (pH 7.4) Under a medium, Gα16, apoaequorin was transiently introduced, and then a 384-well plate ( at # 781090, Greiner, were seeded as in Germany) a 1,500 cells / 30μL / well.
On the next day after sowing, Coelentetrazine h (cat # S2011, Promega, Madison, WI, USA) was added to a final concentration of 1 μM (10 μl / well), and the mixture was allowed to stand at room temperature for 3 hours.

(2)試験化合物の調製
試験化合物はDMSOを用いて評価濃度の1000倍濃度になるように溶解した。このDMSO溶液を、単独処置でEC20を示す濃度のGlutamateを含むHanks/20mM HEPES/0.1% BSA培地にて評価濃度の5倍濃度になるように希釈した。
(2) Preparation of test compound The test compound was dissolved in DMSO to a concentration 1000 times the evaluation concentration. This DMSO solution was diluted with Hanks / 20 mM HEPES / 0.1% BSA medium containing Glutamate at a concentration showing EC 20 by single treatment so that the concentration was 5 times the evaluation concentration.

(3)ポジティブモジュレーター活性評価
mGluR2刺激による発光シグナルの検出にはFDSS7000(浜松ホトニクス)を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調整の化合物溶液(EC20のGlutamate含有)を添加し(10μl/well)、添加後60秒間発光シグナル(中心波長:465nm)を測定してRLU(Max−Min)を算出した。化合物のポジティブモジュレーター活性(%)は、(試験化合物添加wellのRLU−EC20のGlu単独処置wellのRLU)/ (Glutamateによる最大反応におけるRLU −EC20のGlu単独処置wellのRLU)にて算出した。
(3) Positive modulator activity evaluation FDSS7000 (Hamamatsu Photonics) was used for the detection of the luminescent signal by mGluR2 stimulation. The compound solution (containing EC 20 glutamate) was added to the plate to which the cells and the luminescent substrate were added (10 μl / well), and the luminescence signal (center wavelength: 465 nm) was measured for 60 seconds after the addition, and RLU (Max) was added. -Min) was calculated. Positive modulator activities of compounds (%) is calculated by (RLU of Glu single treatment well of the RLU-EC 20 of the test compound addition well) / (RLU of Glu single treatment well of RLU -EC 20 at the maximum reaction by Glutamate) did.

(4)各化合物のmGluR2ポジティブモジュレーター活性のデータを表6に示す (4) Table 6 shows data of mGluR2 positive modulator activity of each compound.

本発明の代表化合物を上述の生物学的試験で評価したところ、各濃度において濃度依存的にmGluR2ポジティブモジュレーター活性を示す化合物を見出した。特に実施例8、41、45、46、48、60、62、86、87、88、111、112、124、125、126、131、135及び168は、0.1μMの濃度で強いmGluR2ポジティブモジュレーター活性を示した。   When the representative compound of the present invention was evaluated by the above biological test, a compound showing mGluR2 positive modulator activity in a concentration-dependent manner at each concentration was found. In particular, Examples 8, 41, 45, 46, 48, 60, 62, 86, 87, 88, 111, 112, 124, 125, 126, 131, 135 and 168 are strong mGluR2 positive modulators at a concentration of 0.1 μM. Showed activity.

以上で説明したように、本発明の化合物は強いmGluR2ポジティブモジュレーターとしての作用を示す。したがって、本発明の化合物は統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害、パーキンソン病等のmGluR2受容体が関与する精神疾患及び神経変性疾患の治療剤及び/又は予防剤として有用である。   As explained above, the compound of the present invention exhibits an action as a strong mGluR2 positive modulator. Therefore, the compound of the present invention is a therapeutic agent for psychiatric disorders and neurodegenerative diseases involving mGluR2 receptors such as schizophrenia, anxiety disorder, mood disorder, drug dependence, epilepsy, pain, sleep disorder, Parkinson's disease and the like. Useful as a preventive agent.

Claims (13)

下記式(I):
[式中、
は、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員の飽和複素環基、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−6アルキル−、ヘテロアリール−C1−6アルキル−、C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル−又は4〜10員の飽和複素環基−C1−6アルキル−を表し、ここにおいて、該アルキル部分、該シクロアルキル部分又は該飽和複素環部分は、フッ素、水酸基、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルキルカルボニルからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここにおいて、該アリール部分又は該へテロアリール部分は、ハロゲン、CF、CFO、水酸基、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
Xは、水素原子、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニル又はシアノを表し、ここにおいて、該アルキル部分は、フッ素、水酸基及びC1−6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
Yは、C1−6アルキル又はアリール−C1−6アルキル−を表し、ここにおいて、該基は、フッ素、水酸基及びC1−6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
nは、0〜4の整数を表し、ここにおいて、nが2以上のとき、Yは、同一又は異なる置換基であり、
Zは、−L−A−L−B又は−L−A−L−Bを表し、
は、−C0−4アルキレン−Q−C0−4アルキレン−を表し、ここにおいて、Lを構成する原子数は5以下であり、
は、単結合、−NR−、−O−又は−S−を表し、
は、−C0−4アルキレン−Q−C0−4アルキレン−又は−O−C2−4アルキレン−Q−を表し、
は、単結合、−NR−、−NRCO−、−CONR−、−O−又は−C(=O)−を表し、
Aは、アリーレン、ヘテロアリーレン、C3−10シクロアルキレン又は4〜10員の飽和複素環の2価基を表し、ここにおいて、Aは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、水酸基、ニトロ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく(該アルキル及び該アルコキシは、フッ素、水酸基及びC1−6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、ここにおいて、Xが水素原子であり、Lが単結合であり、Zが、−L−A−L−Bであり、Aがアリーレンであり、Bがアリール又はヘテロアリールであり、LとLとの置換位置がメタ位の関係であるとき、Lは、単結合、−O−、−NH−又は−OCH−ではなく、
は、アリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル又は4〜10員の飽和複素環基を表し、ここにおいて、Bは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、水酸基、シアノ、C1−6アルキルカルボニル、C3−6シクロアルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル及び4〜10員の飽和複素環基−カルボニルからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく(該アルキル部分及び該アルコキシ部分は、フッ素、水酸基及びC1−6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、
は、水素原子、−NR、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシを表し(該アルキル及び該アルコキシは、フッ素及びC1−6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、
、R、R及びRは、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
The following formula (I):
[Where:
R 1 is C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 4-10 membered saturated heterocyclic group, aryl, heteroaryl, aryl-C 1-6 alkyl-, heteroaryl-C 1-6 alkyl- , C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl- or 4-10 membered saturated heterocyclic group-C 1-6 alkyl-, wherein the alkyl moiety, the cycloalkyl moiety or the saturated heterocyclic ring The moiety may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkylcarbonyl, wherein heteroaryl moiety to the aryl moiety or the halogen, or CF 3, CF 3 O, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy The same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting may be substituted with,
X represents a hydrogen atom, halogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 1-6 alkylcarbonyl or cyano, wherein the alkyl moiety is from fluorine, hydroxyl group and C 1-6 alkoxy. May be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of:
Y represents C 1-6 alkyl or aryl-C 1-6 alkyl-, in which the group is 1 to 5 identical or different selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl group and C 1-6 alkoxy May be substituted with a substituent of
n represents an integer of 0 to 4, wherein when n is 2 or more, Y is the same or different substituent;
Z represents -L 1 -AL 2 -B 1 or -L 1 -AL 2 -B 2 ;
L 1 represents -C 0-4 alkylene-Q 1 -C 0-4 alkylene-, wherein the number of atoms constituting L 1 is 5 or less,
Q 1 represents a single bond, —NR 2 —, —O— or —S—,
L 2 represents —C 0-4 alkylene-Q 2 —C 0-4 alkylene- or —O—C 2-4 alkylene-Q 2
Q 2 is a single bond, -NR 3 -, - NR 3 CO -, - CONR 3 -, - O- or -C (= O) - represents,
A represents arylene, heteroarylene, C 3-10 cycloalkylene or a 4- to 10-membered saturated heterocyclic divalent group, wherein A represents C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, May be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of hydroxyl group, nitro and cyano (the alkyl and alkoxy are from the group consisting of fluorine, hydroxyl group and C 1-6 alkoxy) Optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected), wherein X is a hydrogen atom, L 1 is a single bond, and Z is -L 1 -AL When 2- B 1 , A is arylene, B 1 is aryl or heteroaryl, and the substitution position of L 1 and L 2 is in a meta position, L 2 is a single bond, —O -, -NH- or OCH 2 - rather,
B 1 represents aryl, heteroaryl, C 3-10 cycloalkyl or a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group, wherein B 1 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, hydroxyl group 1 to 5 identical or different selected from the group consisting of cyano, C 1-6 alkylcarbonyl, C 3-6 cycloalkylcarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl and 4-10 membered saturated heterocyclic group-carbonyl (The alkyl moiety and the alkoxy moiety may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl group and C 1-6 alkoxy). You may)
B 2 represents a hydrogen atom, —NR 4 R 5 , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy (the alkyl and the alkoxy are the same or selected from the group consisting of fluorine and C 1-6 alkoxy) Optionally substituted with 1 to 5 different substituents),
R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Yが、C1−6アルキルである、
請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Y is C 1-6 alkyl,
The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
nが、0である、
請求項1又は2に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
n is 0,
The compound according to claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
が、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−10アルキル、アリール−C1−6アルキル−(該基は、ハロゲン及びCFからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−10シクロアルキル、4〜10員の飽和複素環基、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−C1−6アルキル−又は4〜10員の飽和複素環基−C1−6アルキル−である、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R 1 is optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms C 1-10 alkyl, aryl-C 1-6 alkyl- (wherein the group is selected from the group consisting of halogen and CF 3 1-5 number of substitutions may be substituted with a group), C 3-10 cycloalkyl, 4-10 membered saturated heterocyclic group, 1-5 fluorines optionally substituted C 3-10 cycloalkyl - C 1-6 alkyl- or a 4-10 membered saturated heterocyclic group-C 1-6 alkyl-
The compound as described in any one of Claims 1-3, or its pharmaceutically acceptable salt.
Xが、水素原子、ハロゲン、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニル又はシアノである、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
X is a hydrogen atom, halogen, C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorines, C 3-10 cycloalkyl, C 1-6 alkylcarbonyl or cyano.
The compound as described in any one of Claims 1-4, or its pharmaceutically acceptable salt.
が、単結合である、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
L 1 is a single bond,
The compound as described in any one of Claims 1-5, or its pharmaceutically acceptable salt.
Aが、アリーレン、ヘテロアリーレン又は4〜10員の飽和複素環の2価基であり、ここにおいて、Aは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、水酸基、ニトロ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい(該アルキル及び該アルコキシは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
A is arylene, heteroarylene, or a divalent group of 4 to 10-membered saturated heterocyclic ring, wherein A is composed of C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, hydroxyl group, nitro and cyano. May be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group (the alkyl and alkoxy may be substituted with 1 to 5 fluorines);
The compound according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
が、−C0−4アルキレン−Q−又は−O−C2−4アルキレン−Q−であり、
が、単結合、−NR−、−NRCO−、−CONR−又は−C(=O)−である、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
L 2 is —C 0-4 alkylene-Q 2 — or —O—C 2-4 alkylene-Q 2 —,
Q 2 is a single bond, -NR 3 -, - NR 3 CO -, - CONR 3 - or -C (= O) - is,
The compound as described in any one of Claims 1-7, or its pharmaceutically acceptable salt.
Zが、−L−A−L−Bであり、
が、アリール、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル又は5〜6員の飽和複素環基であり、ここにおいて、Bは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、水酸基、C1−6アルキルカルボニル、C3−6シクロアルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル及び4〜6員の飽和複素環基−カルボニからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい(該アルキル部分及び該アルコキシ部分は、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Z is -L 1 -AL 2 -B 1 ,
B 1 is aryl, heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl or a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group, wherein B is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, hydroxyl group, 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkylcarbonyl, C 3-6 cycloalkylcarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl and 4-6 membered saturated heterocyclic group-carboni (The alkyl and alkoxy moieties may be substituted with 1 to 5 fluorines),
The compound as described in any one of Claims 1-8, or its pharmaceutically acceptable salt.
Zは、又は−L−A−L−Bであり、
が、水素原子、−NR、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシである、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Z is or -L 1 -AL 2 -B 2 ,
B 2 is a hydrogen atom, —NR 4 R 5 , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy,
The compound as described in any one of Claims 1-8, or its pharmaceutically acceptable salt.
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするmGluR2に起因する疾患の治療剤。   The therapeutic agent of the disease resulting from mGluR2 which uses the compound or its pharmaceutically acceptable salt as described in any one of Claims 1-10 as an active ingredient. mGluR2に起因する疾患が、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害又はパーキンソン病である、請求項12に記載の治療剤。   The therapeutic agent according to claim 12, wherein the disease caused by mGluR2 is schizophrenia, anxiety disorder, mood disorder, drug dependence, epilepsy, pain, sleep disorder or Parkinson's disease.
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