JP2013166703A - Antitumor agent containing indole compound - Google Patents

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Kazuhisa Minamiguchi
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel antitumor agent which has a remarkable antitumor effect, and to provide an antitumor effect enhancer.SOLUTION: An antitumor agent is obtained by combining paclitaxel, carboplatin, and (Z)-5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid or a salt thereof.

Description

本発明は、パクリタキセル、カルボプラチン及び（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸（以下、「ＴＳＵ−６８」と記載）又はその塩を含有する新規な抗腫瘍剤並びにＴＳＵ−６８又はその塩を有効成分とする、パクリタキセル及びカルボプラチンを含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤に関する。   The present invention relates to paclitaxel, carboplatin and (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid (Hereinafter referred to as “TSU-68”) or a novel antitumor agent containing a salt thereof and an antitumor effect potentiator of an antitumor agent containing paclitaxel and carboplatin, comprising TSU-68 or a salt thereof as an active ingredient About.

パクリタキセルやカルボプラチンなどの抗腫瘍剤は、腫瘍細胞に対する殺細胞作用によって抗腫瘍効果を発現すると考えられている。従来、進行・再発の肺癌や卵巣癌に対する化学療法としては、パクリタキセルとカルボプラチンを併用する治療法（以下、「パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法」という）が標準治療法として採用されてきた。この併用療法は強力な抗腫瘍効果を有する治療法であるが、延命効果が十分であるとは言い難く、再発や転移に対しても一定の限界があったとも言われている（非特許文献１、非特許文献２）。   Antitumor agents such as paclitaxel and carboplatin are considered to exhibit an antitumor effect by killing cells against tumor cells. Conventionally, as chemotherapy for advanced or recurrent lung cancer or ovarian cancer, a treatment method using paclitaxel and carboplatin in combination (hereinafter referred to as “paclitaxel + carboplatin combination therapy”) has been adopted as a standard treatment method. Although this combination therapy is a treatment method having a strong antitumor effect, it is difficult to say that the life prolonging effect is sufficient, and it is also said that there was a certain limit to recurrence and metastasis (Non-patent literature) 1, Non-Patent Document 2).

また、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法においては、血管内皮増殖因子（以下、「ＶＥＧＦ」という）に対するモノクロなール抗体であり、血管新生抑制作用を持つベバシズマブを更に併用する治療法が検討されている（非特許文献３）。しかし、ベバシズマブは抗体医薬品である上、この併用療法は、重篤な副作用の発生頻度が著しく上昇し、且つ治療に起因する死亡例数も増加している。従って、副作用が少なく、より有用な治療法が求められていた。   In addition, in the combination therapy of paclitaxel and carboplatin, a treatment method that further uses bevacizumab, which is a monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor (hereinafter referred to as “VEGF”) and has an anti-angiogenic action, is being investigated (non- Patent Document 3). However, bevacizumab is an antibody drug, and this combination therapy has significantly increased the frequency of serious side effects, and the number of deaths resulting from treatment has also increased. Therefore, there has been a demand for a more useful treatment with fewer side effects.

（３Ｚ）−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−１Ｈ−インドール−２−オン（以下、「ＴＳＵ−１６」という）は、ＶＥＧＦ受容体であるＦｌｋ−１（以下、「ＫＤＲ」ともいう）のチロシンのリン酸化を阻害し、腫瘍組織における血管の新生を抑制することで酸素と栄養の供給を断ち、腫瘍の増殖と転移を抑制する低分子化合物である（特許文献１）。そして、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法にＴＳＵ−１６を加えた３剤を併用することで、抗腫瘍効果が増強することが開示された（特許文献２、非特許文献４）。この治療法は進行・再発の肺癌や卵巣癌に対し高い治療効果をもたらす有用な治療法であるが、更なる有用な治療法が求められていた。   (3Z) -3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl) methylidene] -1H-indol-2-one (hereinafter referred to as “TSU-16”) is a VEGF receptor Flk. -1 (hereinafter also referred to as “KDR”) tyrosine phosphorylation, suppresses blood vessel formation in tumor tissue, cuts off oxygen and nutrient supply, and suppresses tumor growth and metastasis (Patent Document 1). And it was disclosed that an anti-tumor effect is enhanced by using 3 agents obtained by adding TSU-16 to paclitaxel + carboplatin combination therapy (Patent Literature 2, Non-Patent Literature 4). Although this treatment method is a useful treatment method that has a high therapeutic effect on advanced / recurrent lung cancer and ovarian cancer, a further useful treatment method has been demanded.

一方、（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸（以下、「ＴＳＵ−６８」という）は、ＴＳＵ−１６と同じオキソインドール骨格を有し、Ｆｌｋ−１のチロシンのリン酸化を阻害することが知られている。また、ＴＳＵ−６８はＦｌｋ−１の他に細胞内シグナル伝達に関与する血小板由来増殖因子（以下、「ＰＤＧＦ」という）受容体、繊維芽細胞増殖因子（以下、「ＦＧＦ」という）受容体等のチロシンリン酸化も阻害することがｉｎ ｖｉｔｒｏにて確認されている。更に、各種ヒト癌細胞株を皮下に移植したヌードマウスｉｎ ｖｉｖｏモデルにおけるＴＳＵ−６８単独経口投与時の抗腫瘍効果を検討した結果、肺癌、大腸癌、子宮癌などに対して腫瘍増殖抑制効果が認められている（非特許文献５）。更にまた、ＴＳＵ−６８は、パクリタキセルと併用させることにより、抗腫瘍効果が増強されることが報告されている（非特許文献６）。   On the other hand, (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid (hereinafter “TSU- 68 ”) has the same oxoindole skeleton as TSU-16, and is known to inhibit phosphorylation of Flk-1 tyrosine. In addition to Flk-1, TSU-68 is a platelet-derived growth factor (hereinafter referred to as “PDGF”) receptor involved in intracellular signal transduction, a fibroblast growth factor (hereinafter referred to as “FGF”) receptor, etc. It has been confirmed in vitro that it also inhibits tyrosine phosphorylation. Furthermore, as a result of examining the antitumor effect when TSU-68 alone was orally administered in a nude mouse in vivo model in which various human cancer cell lines were subcutaneously transplanted, the tumor growth inhibitory effect on lung cancer, colon cancer, uterine cancer, etc. It is recognized (Non-Patent Document 5). Furthermore, it has been reported that TSU-68 has an enhanced antitumor effect when used in combination with paclitaxel (Non-patent Document 6).

国際公開WO1996-040116公報International Publication WO1996-040116 国際公開WO2001-049287公報International Publication WO2001-049287

N. Engl. J. Med. 346:92, 2002.N. Engl. J. Med. 346: 92, 2002. J. Natl .Cancer Inst. 95:1320, 2003.J. Natl. Cancer Inst. 95: 1320, 2003. N. Engl. J. Med. 355:2542, 2006.N. Engl. J. Med. 355: 2542, 2006. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 20:abstr 389, 2001.Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 20: abstr 389, 2001. Cancer Res. 60:4152, 2000.Cancer Res. 60: 4152, 2000. 第60回日本癌学会総会抄録集580:abstr 2024, 2001.Abstracts 580: abstr 2024, 2001.

本発明は、顕著な抗腫瘍効果、特に腫瘍増殖遅延効果を示し、副作用の少ない新規な抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤を提供することを目的とする。   An object of the present invention is to provide a novel antitumor agent and antitumor effect potentiator that exhibit a remarkable antitumor effect, particularly a tumor growth delaying effect, and have few side effects.

本発明者はこのような実情に鑑み、より患者の生存期間延長に寄与する癌治療法を開発すべくパクリタキセル＋カルボプラチン併用療法と他の抗腫瘍剤を組み合わせた新規な併用療法に関して研究を重ねた結果、血管新生に関与するＶＥＧＦ、ＰＤＧＦなどの受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるＴＳＵ−６８を併用することにより、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法の抗腫瘍効果が顕著に増強される一方で、副作用の発症は増強されないことを確認し、本発明を完成するに至った。抗腫瘍剤に他の抗腫瘍剤を新たに併用させた場合、抗腫瘍効果の増強に伴い、副作用も増強されることが一般的であるが、本発明のように顕著に強い抗腫瘍効果、特に腫瘍増殖遅延効果と低い副作用の発症リスクを両立できたことは驚くべきことである。   In view of such circumstances, the present inventor has conducted research on a novel combination therapy in which paclitaxel + carboplatin combination therapy and other antitumor agents are combined in order to develop a cancer therapy that further contributes to prolonging the survival time of the patient. As a result, the combined use of TSU-68, which is an inhibitor of receptor tyrosine kinases such as VEGF and PDGF involved in angiogenesis, significantly enhances the antitumor effect of the combination therapy of paclitaxel and carboplatin, while reducing the side effects. It was confirmed that the onset was not enhanced, and the present invention was completed. When an anti-tumor agent is used in combination with another anti-tumor agent, side effects are generally enhanced with the enhancement of the anti-tumor effect, but the anti-tumor effect is remarkably strong as in the present invention, In particular, it was surprising that both the tumor growth delay effect and the risk of developing low side effects were compatible.

すなわち本発明は、以下の１）〜７）を提供するものである。
１）パクリタキセル、カルボプラチン及び（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を組み合わせてなる抗腫瘍剤。
２）パクリタキセル、カルボプラチン及び（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩のモル比（パクリタキセル：カルボプラチン：（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩）が、１：０．１〜５００：０．５〜１０００である１）に記載の抗腫瘍剤。
３）パクリタキセルを含有する製剤、カルボプラチンを含有する製剤及び（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する製剤を組み合わせてなるものである１）又は２）に記載の抗腫瘍剤。
４）パクリタキセルを含有する製剤、カルボプラチンを含有する製剤及び（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する製剤からなるキット製剤である１）〜３）のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
５）パクリタキセルを含有する製剤並びにカルボプラチンを含有する製剤が静脈内、筋肉内及び皮下による投与経路により投与され、（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する製剤が経口による投与経路により投与されることを特徴とする１）〜４）のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
６）（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を有効成分とする、パクリタキセル及びカルボプラチンを含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤。
７）（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を有効成分とする、パクリタキセルを含有する抗腫瘍剤及びカルボプラチンを含有する抗腫瘍剤の併用療法の抗腫瘍効果増強剤。 That is, the present invention provides the following 1) to 7).
1) Paclitaxel, carboplatin and (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid or its An antitumor agent comprising a combination of salts.
2) Paclitaxel, carboplatin and (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid or its Molar ratio of salt (paclitaxel: carboplatin: (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propane The antitumor agent according to 1), wherein the acid or a salt thereof is 1: 0.1 to 500: 0.5 to 1000.
3) Preparations containing paclitaxel, preparations containing carboplatin and (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H- The antitumor agent according to 1) or 2), which is a combination of preparations containing pyrrole-3-propanoic acid or a salt thereof.
4) Preparations containing paclitaxel, preparations containing carboplatin and (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H- The antitumor agent according to any one of 1) to 3), which is a kit preparation comprising a preparation containing pyrrole-3-propanoic acid or a salt thereof.
5) A formulation containing paclitaxel and a formulation containing carboplatin are administered by intravenous, intramuscular and subcutaneous routes of administration, and (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole- 3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid or a salt thereof is administered by the oral route of administration, any one of 1) to 4) The antitumor agent according to Item.
6) (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid or a salt thereof as an active ingredient An antitumor effect enhancer of an antitumor agent comprising paclitaxel and carboplatin.
7) (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid or a salt thereof as an active ingredient An antitumor effect enhancer of a combination therapy of an antitumor agent containing paclitaxel and an antitumor agent containing carboplatin.

本発明のパクリタキセル、カルボプラチン及びＴＳＵ−６８又はその塩を組み合わせてなる抗腫瘍剤は、従来の抗腫瘍剤の併用と比較し、顕著に高い抗腫瘍効果、例えば腫瘍体積の減少や腫瘍増殖の抑制などの効果を奏するが、意外にも副作用の発症は増強されない。従って、本発明の抗腫瘍剤を用いることにより、腫瘍患者のより長い生存期間を得ることができる。   The antitumor agent comprising a combination of paclitaxel, carboplatin and TSU-68 or a salt thereof of the present invention has a significantly higher antitumor effect, for example, a reduction in tumor volume or suppression of tumor growth, as compared with the conventional combination of antitumor agents. Surprisingly, the onset of side effects is not enhanced. Therefore, by using the antitumor agent of the present invention, a longer survival period of the tumor patient can be obtained.

本発明に用いるパクリタキセルは、（−）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４，１０−ジアセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−５，２０−エポキシ−１，７−ジヒドロキシ−９−オキソタキシ−１１−エン−１３−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートで表される公知の化合物であり、例えばＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９３：２３２５，１９７１に記載されている方法に従って製造できる。
パクリタキセルは、単独投与で、細胞骨格の微小管の脱重合を阻害し、細胞周期をG2/M期で停止させて細胞分裂を阻害することにより、抗腫瘍効果を発揮し、卵巣癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、子宮体癌等に有用性を示す化合物である。 Paclitaxel used in the present invention is (-)-(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8S, 10R, 13S) -4,10-diacetoxy-2-benzoyloxy-5,20-epoxy-1, 7-dihydroxy-9-oxotaxy-11-en-13-yl (2R, 3S) -3-benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate is a known compound, for example, J. Org. Am. Chem. Soc. 93: 2325, 1971.
Paclitaxel alone exerts an antitumor effect by inhibiting the depolymerization of cytoskeletal microtubules and arresting the cell cycle at the G2 / M phase to inhibit cell division. This compound is useful for cell lung cancer, breast cancer, stomach cancer, endometrial cancer and the like.

本発明に用いるカルボプラチンは、シス−ジアミン（１，１−シクロブタンジカルボキシレート）−プラチナ（ＩＩ）で表される公知の化合物であり、例えば米国特許４１４０７０７号公報に記載されている方法に従って製造できる。
カルボプラチンは、単独投与で、細胞内のＤＮＡに結合することによりＤＮＡの機能障害及びＤＮＡ鎖の切断を引き起こすことにより腫瘍細胞を死滅させ、頭頸部癌、肺小細胞癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮頸癌、悪性リンパ腫、非小細胞肺癌等に対して有用性を示す化合物である。 Carboplatin used in the present invention is a known compound represented by cis-diamine (1,1-cyclobutanedicarboxylate) -platinum (II), and can be produced, for example, according to the method described in US Pat. No. 4,140,707. .
Carboplatin, when administered alone, kills tumor cells by binding to intracellular DNA and causing DNA dysfunction and DNA strand breaks, resulting in head and neck cancer, small cell lung cancer, testicular tumor, ovarian cancer, This compound is useful for cervical cancer, malignant lymphoma, non-small cell lung cancer and the like.

本発明に用いるＴＳＵ−６８は、（Ｚ）−５−［（１，２，−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸で表される公知のＦｌｋ−１、ＰＤＧＦ受容体等のチロシンキナーゼ阻害剤であり、単独投与で、肝癌、肺癌、大腸癌、子宮癌などの固形癌に抗腫瘍効果を奏することが知られている。ＴＳＵ−６８又はその塩は、公知の方法、例えば特表２００２−５１６３１０号公報に記載の方法により製造できる。
ＴＳＵ−６８の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の無機酸や、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸との反応により得られる塩が例示できる。 TSU-68 used in the present invention is (Z) -5-[(1,2, -dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3- It is a known tyrosine kinase inhibitor such as Flk-1, PDGF receptor represented by propanoic acid, and is known to exhibit an antitumor effect on solid cancers such as liver cancer, lung cancer, colon cancer and uterine cancer when administered alone. It has been. TSU-68 or a salt thereof can be produced by a known method, for example, the method described in JP-T-2002-516310.
The salt of TSU-68 is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. For example, inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc. And salts obtained by a reaction with an organic acid such as p-toluenesulfonic acid and salicylic acid.

本発明の抗腫瘍剤におけるパクリタキセル、カルボプラチン及びＴＳＵ−６８又はその塩の配合割合は、抗腫瘍効果の増強効果を奏する範囲であれば特に制限されず、例えば、１日量としてパクリタキセル１モルに対して、カルボプラチンが好ましくは０．１〜５００モル程度、より好ましくは０．５〜１００モル程度、特に好ましくは２〜５０モル程度、ＴＳＵ−６８又はその塩が好ましくは０．５〜１０００モル程度、さらに好ましくは１〜５００モル程度、特に好ましくは４〜５０モル程度とすればよい。   The mixing ratio of paclitaxel, carboplatin and TSU-68 or a salt thereof in the antitumor agent of the present invention is not particularly limited as long as it has an effect of enhancing the antitumor effect. For example, the daily dose is 1 mol of paclitaxel. Carboplatin is preferably about 0.1 to 500 mol, more preferably about 0.5 to 100 mol, particularly preferably about 2 to 50 mol, and TSU-68 or a salt thereof is preferably about 0.5 to 1000 mol. More preferably, it may be about 1 to 500 mol, particularly preferably about 4 to 50 mol.

本発明の抗腫瘍剤における各有効成分の投与量は、それぞれの配合目的を奏する量であれば特に制限されず、患者の年齢、癌種、病期、転移の有無、治療暦、他の抗腫瘍剤の有無などにより適宜設定される。パクリタキセルの投与量は、好ましくは１〜１０００ｍｇ／ｍ2（体表面積あたり）／ｄａｙ、より好ましくは１０〜３００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ、特に好ましくは５０〜２５０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙである。カルボプラチンの投与量は、好ましくは３〜３０００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ、より好ましくは１０〜２０００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ、特に好ましくは２００〜１０００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙである。ＴＳＵ−６８又はその塩の投与量は好ましくは５０〜３０００ｍｇ／ｄａｙ、より好ましくは２００〜１５００ｍｇ／ｄａｙ、特に好ましくは４００〜８００ｍｇ／ｄａｙである。なお、カルボプラチンの投与量は、例えばＣａｌｖｅｒｔの式、Ｃｈａｔｅｌｕｔの式、Ｊｅｌｌｉｆｆｅの式、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔの式により腎排泄機能の指標とカルボプラチンの薬物血中濃度の時間曲線下面積（以下、「ＡＵＣ」という）にから適宜設定することもできる。腎排泄機能の指標は、例えば患者のクレアチニンクリアランス値（ＣＣＲ値）、血液尿素窒素値（ＢＵＮ値）、糸球体濾過量（ＧＦＲ値）で表すことができる。カルボプラチンのＡＵＣは、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎ、より好ましくは０．２〜２０ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎ、特に好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎである。 The dose of each active ingredient in the antitumor agent of the present invention is not particularly limited as long as it is an amount that achieves each compounding purpose. The patient's age, cancer type, stage, presence / absence of metastasis, treatment calendar, other anti-tumor agents, etc. It is appropriately set depending on the presence or absence of a tumor agent. The dose of paclitaxel is preferably 1 to 1000 mg / m 2 (per body surface area) / day, more preferably 10 to 300 mg / m 2 / day, and particularly preferably 50 to 250 mg / m 2 / day. The dose of carboplatin is preferably 3~3000mg / m 2 / day, more preferably 10~2000mg / m 2 / day, particularly preferably 200~1000mg / m 2 / day. The dose of TSU-68 or a salt thereof is preferably 50 to 3000 mg / day, more preferably 200 to 1500 mg / day, and particularly preferably 400 to 800 mg / day. The dose of carboplatin is determined by, for example, the area under the time curve of the renal excretion function and the blood concentration of carboplatin (hereinafter referred to as “AUC”) according to Calvert's equation, Chatelut's equation, Jelliff's equation, and Cockcroft's equation. It can also be set as appropriate. The index of renal excretion function can be expressed by, for example, a patient's creatinine clearance value (CCR value), blood urea nitrogen value (BUN value), and glomerular filtration rate (GFR value). The AUC of carboplatin is preferably 0.1 to 100 mg / mL / min, more preferably 0.2 to 20 mg / mL / min, and particularly preferably 1 to 10 mg / mL / min.

従って、本発明の抗腫瘍剤は、パクリタキセル、カルボプラチン及びＴＳＵ−６８を、１日量が上記投与量になるようにそれぞれ含有するのが好ましい。   Therefore, the antitumor agent of the present invention preferably contains paclitaxel, carboplatin and TSU-68 so that the daily dose is the above dose.

本発明の抗腫瘍剤は、パクリタキセル、カルボプラチン及びＴＳＵ−６８又はその塩を上記の配合比となるように配合した配合剤（複数の有効成分を含有する製剤）として一の剤型に製剤化したもの（１剤型製剤）でも、同時に又は間隔を空けて別々に使用できるように、上記有効成分を単剤（単一の有効成分を含有する製剤）又は配合剤として複数の剤型に製剤化したもの（多剤型製剤）であってもよい。このうち、パクリタキセルを含有する製剤とカルボプラチンを含有する製剤とＴＳＵ−６８又はその塩を含有する製剤をそれぞれ単剤として調製し、これらを組み合わせて多剤型形態で用いるのが好ましい。   The antitumor agent of the present invention was formulated into a single dosage form as a combination drug (preparation containing a plurality of active ingredients) in which paclitaxel, carboplatin and TSU-68 or a salt thereof were mixed so as to have the above mixing ratio. The above active ingredients are formulated into multiple dosage forms as a single agent (preparation containing a single active ingredient) or as a combination so that a product (single-dose preparation) can be used simultaneously or at intervals. (Multi-drug preparation) may be used. Among these, it is preferable to prepare a preparation containing paclitaxel, a preparation containing carboplatin and a preparation containing TSU-68 or a salt thereof as a single agent, and use them in a multi-drug form by combining them.

上記製剤の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。本発明の抗腫瘍剤を複数の剤型に製剤化する場合は、当該製剤はそれぞれ異なる投与形態であっても同一の投与形態であってよい。例えば、ＴＳＵ−６８又はその塩を経口剤とすることがより好ましく、パクリタキセルを含有する製剤及びカルボプラチンを含有する製剤は注射剤とすることが好ましい。   The dosage form of the above preparation is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. Specifically, oral preparations (tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, liquids, etc.), injections, suppositories Examples thereof include patches and ointments. When the antitumor agent of the present invention is formulated into a plurality of dosage forms, the preparations may be in different dosage forms or in the same dosage form. For example, TSU-68 or a salt thereof is more preferably used as an oral preparation, and a preparation containing paclitaxel and a preparation containing carboplatin are preferably used as an injection.

本発明の抗腫瘍剤又は抗腫瘍効果増強剤は、パクリタキセル、カルボプラチン及びＴＳＵ−６８又はその塩が併用投与される限り、上記製剤ごとにそれぞれ個別に製造・包装・流通されるものでもよく、また上記製剤のすべて又は一部を併用投与に適した単一のパッケージ（キット製剤）として製造・包装・流通されるものでもよい。   As long as paclitaxel, carboplatin, and TSU-68 or a salt thereof are administered in combination, the antitumor agent or antitumor effect potentiator of the present invention may be individually manufactured, packaged and distributed for each of the above preparations. All or part of the above preparations may be produced, packaged and distributed as a single package (kit preparation) suitable for combined administration.

本発明における各有効成分を含有する製剤は、薬理学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、無痛化剤等を例示できる。   The preparation containing each active ingredient in the present invention can be prepared by a generally known method using a pharmacologically acceptable carrier. Examples of such carriers include various types commonly used for ordinary drugs, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, diluents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, pH. Examples thereof include regulators, buffers, stabilizers, colorants, flavoring agents, flavoring agents, and soothing agents.

賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マルトース、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、イノシトール、デキストラン、ソルビトール、アルブミン、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム及びこれらの混合物等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。結合剤としては、例えば、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖及びこれらの混合物等が挙げられる。希釈剤としては、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びこれらの混合物等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸及びこれらの混合物等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸、ブドウ糖、グリセリン及びこれらの混合物等が挙げられる。ｐＨ調整剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン及びこれらの混合物等が挙げられる。   Examples of the excipient include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, maltose, mannitol, erythritol, xylitol, maltitol, inositol, dextran, sorbitol, albumin, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silica Examples include acids, methylcellulose, glycerin, sodium alginate, gum arabic, and mixtures thereof. Examples of the lubricant include purified talc, stearate, borax, polyethylene glycol, and a mixture thereof. Examples of the binder include simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinyl pyrrolidone, carboxymethyl cellulose, shellac, methyl cellulose, ethyl cellulose, water, ethanol, potassium phosphate, and a mixture thereof. Can be mentioned. Examples of the disintegrant include dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose and mixtures thereof. Is mentioned. Examples of the diluent include water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and mixtures thereof. Examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid, thiolactic acid, and a mixture thereof. Examples of the isotonic agent include sodium chloride, boric acid, glucose, glycerin and a mixture thereof. Examples of the pH adjuster and buffer include sodium citrate, citric acid, sodium acetate, sodium phosphate, and mixtures thereof. Examples of soothing agents include procaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, and mixtures thereof.

本発明の抗腫瘍剤又は抗腫瘍効果増強剤によって治療できる腫瘍としては特に制限されるものではなく、例えば、結腸・直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、胆道癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、睾丸腫瘍等が挙げられ、好ましくは頭頸部癌、肺癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮頸癌、悪性リンパ腫、乳癌、胃癌、子宮体癌であり、特に好ましくは肺癌、卵巣癌である。   The tumor that can be treated by the antitumor agent or antitumor effect potentiator of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include colorectal cancer, liver cancer, kidney cancer, head and neck cancer, esophageal cancer, gastric cancer, and biliary tract cancer. Gallbladder / bile duct cancer, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone / soft tissue sarcoma, leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, skin cancer Brain cancer, testicular tumor, etc., preferably head and neck cancer, lung cancer, testicular tumor, ovarian cancer, cervical cancer, malignant lymphoma, breast cancer, stomach cancer, endometrial cancer, particularly preferably lung cancer, ovarian cancer .

本発明のＴＳＵ−６８又はその塩は、それ単独でも抗腫瘍効果を奏するが、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法と併用することにより、さらに顕著にパクリタキセル＋カルボプラチン併用療法の抗腫瘍効果を増強する。したがって、ＴＳＵ−６８又はその塩は、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法の抗腫瘍効果増強剤として有用である。パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法の抗腫瘍効果増強効果と副作用の許容性の面から、ＴＳＵ−６８又はその塩は１日あたり２回に分けて投与することができ、１投与単位当たりの量は、１００ｍｇ〜７５０ｍｇ（１日投与量として２００ｍｇ〜１５００ｍｇ）が好ましく、２００ｍｇ〜４００ｍｇ（１日投与量として４００ｍｇ〜８００ｍｇ）がより好ましい。   TSU-68 or a salt thereof of the present invention alone has an antitumor effect, but when used in combination with paclitaxel + carboplatin combination therapy, the antitumor effect of paclitaxel + carboplatin combination therapy is remarkably enhanced. Therefore, TSU-68 or a salt thereof is useful as an antitumor effect potentiator of paclitaxel + carboplatin combination therapy. In view of the antitumor effect enhancing effect and the side effect tolerance of the paclitaxel + carboplatin combination therapy, TSU-68 or a salt thereof can be administered in two divided doses per day, and the amount per dosage unit is 100 mg. ˜750 mg (200 mg to 1500 mg as daily dose) is preferable, and 200 mg to 400 mg (400 mg to 800 mg as daily dose) is more preferable.

次の実施例に示すように、パクリタキセル、カルボプラチン及びＴＳＵ−６８又はその塩を併用する本発明の抗腫瘍剤は、それぞれ単独で用いた場合や２剤を併用した場合、及びパクリタキセル＋カルボプラチン併用療法を他の血管新生阻害剤と併用した場合と比較し、副作用の発症を抑えつつ、顕著に高い抗腫瘍効果を実現できる。   As shown in the following examples, the antitumor agent of the present invention using paclitaxel, carboplatin and TSU-68 or a salt thereof is used alone or in combination of two agents, and paclitaxel + carboplatin combination therapy Compared with the case where is combined with other angiogenesis inhibitors, it is possible to realize a significantly high antitumor effect while suppressing the onset of side effects.

以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。なお、ここにおいて「抗腫瘍効果」や「抗腫瘍増殖効果増強作用」は「腫瘍増殖の抑制」や「腫瘍増殖の遅延」より評価する。また、「副作用」及び「副作用増強作用」は「体重減少」より評価する。   The following examples illustrate the present invention in more detail. However, the present invention is not limited to these examples. Here, “anti-tumor effect” and “anti-tumor growth effect enhancing action” are evaluated from “tumor growth inhibition” and “tumor growth delay”. Further, “side effects” and “side effect enhancing action” are evaluated from “weight loss”.

実施例１
ヒト非小細胞肺癌株Ａ５４９株皮下移植モデルにおけるパクリタキセル、カルボプラチン及びＴＳＵ−６８の併用効果
ｉｎ ｖｉｖｏで継代したヒト非小細胞肺癌由来Ａ５４９の約２ｍｍ角のフラグメントを雄性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ Ｎｕｄｅ、５週齢、日本チャールス・リバー株式会社）の背部皮下に移植し、腫瘍体積（腫瘍長径×腫瘍短径2÷２）が約２００ｍｍ3になった時点で平均腫瘍体積が均等になるように各群６匹に群分けした。この群分け日をｄａｙ１とした。
パクリタキセル＋カルボプラチン投与群には、パクリタキセルは３６ｍｇ／ｋｇをｄａｙ１及びｄａｙ５に、カルボプラチンは５０ｍｇ／ｋｇをｄａｙ１に静脈内投与した。ＴＳＵ−６８投与群には、ＴＳＵ−６８は２００ｍｇ／ｋｇをｄａｙ１からｄａｙ３２まで連日経口投与した。また、パクリタキセル＋カルボプラチン+ＴＳＵ−６８投与群には、これらと同じ投与用量、投与スケジュール及び投与経路にてパクリタキセル、カルボプラチン及びＴＳＵ−６８の３剤を併用投与した。コントロール群には、薬剤に代え、その溶媒を投与した。薬剤投与期間中及び投与期間後、３〜４日おきにマウスの腫瘍径及び体重を測定した。各薬物投与群の抗腫瘍効果と副作用の評価を行うと共に、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法に対するＴＳＵ−６８の抗腫瘍効果増強作用と副作用増強作用を評価した。 Example 1
Effect of combined use of paclitaxel, carboplatin and TSU-68 in human non-small cell lung cancer strain A549 subcutaneous transplantation model An about 2 mm square fragment of human non-small cell lung cancer-derived A549 passaged in vivo was isolated from male nude mice (BALB / c Nude 5 weeks of age, Charles River Japan, Inc.) transplanted subcutaneously in the back so that the average tumor volume is equalized when the tumor volume (tumor major axis x tumor minor axis 2 ÷ 2) reaches approximately 200 mm 3 Each group was divided into 6 animals. This grouping date was defined as day1.
In the paclitaxel + carboplatin administration group, paclitaxel was intravenously administered at 36 mg / kg to day 1 and day 5, and carboplatin was intravenously administered at 50 mg / kg to day 1. In the TSU-68 administration group, 200 mg / kg of TSU-68 was orally administered daily from day 1 to day 32. In addition, the paclitaxel + carboplatin + TSU-68 administration group was administered in combination with three agents of paclitaxel, carboplatin and TSU-68 at the same administration dose, administration schedule and administration route. The solvent was administered to the control group instead of the drug. During and after the drug administration period, the tumor diameter and body weight of the mice were measured every 3 to 4 days. The antitumor effect and side effect of each drug administration group were evaluated, and the antitumor effect enhancing effect and side effect enhancing effect of TSU-68 on paclitaxel + carboplatin combination therapy were evaluated.

抗腫瘍効果の評価は、各薬物投与群をコントロール群と比較し、式１により算出した相対腫瘍体積（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｔｕｍｏｒ Ｖｏｌｕｍｅ、以下、「ＲＴＶ」という）の平均値を指標として両側Ｄｕｎｎｅｔｔ検定により総有意確率（p値）が０．０５未満である有意な腫瘍増殖の抑制がある場合に、「抗腫瘍効果がある」と判定した。   The anti-tumor effect was evaluated by comparing each drug administration group with the control group and using the mean value of the relative tumor volume (hereinafter referred to as “RTV”) calculated by Formula 1 as an index to make a total significance by the two-sided Dunnett test. When there was a significant suppression of tumor growth with a probability (p value) of less than 0.05, it was determined to have “anti-tumor effect”.

（式１）相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝ ｄａｙＮの腫瘍体積÷ｄａｙ１の腫瘍体積   (Equation 1) Relative tumor volume (RTV) = tumor volume of dayN ÷ tumor volume of day1

参考として、腫瘍増殖率（以下、「Ｔ／Ｃ」という）（％）の平均値を式２により算出した。   As a reference, the average value of the tumor growth rate (hereinafter referred to as “T / C”) (%) was calculated by Equation 2.

（式２）腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ）（％）＝［（薬剤投与群の平均ＲＴＶ÷コントロール群の平均ＲＴＶ）］×１００   (Formula 2) Tumor growth rate (T / C) (%) = [(average RTV of drug administration group / average RTV of control group)] × 100

抗腫瘍効果増強作用の評価は、パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群をＴＳＵ−６８投与群及びパクリタキセル＋カルボプラチン投与群と比較し、平均ＲＴＶを指標としてＷｅｌｃｈの両側Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ Ｕｎｉｔ Ｔｅｓｔ（ＩＵＴ）により総有意確率（ｐ値）が０．０５未満である有意な腫瘍増殖の抑制がある場合に、抗腫瘍効果増強作用があると判定した。
ｄａｙ３３における各群の平均ＲＴＶとＴ／Ｃを表１に示す。 The antitumor effect potentiating action was evaluated by comparing the paclitaxel + carboplatin + TSU-68 administration group with the TSU-68 administration group and the paclitaxel + carboplatin administration group, and using the average RTV as an index, the bilateral Intersection Unit Test (IUT) was significantly significant. When there was a significant suppression of tumor growth with a probability (p value) of less than 0.05, it was determined that there was an antitumor effect enhancing action.
Table 1 shows the average RTV and T / C of each group in day 33.

Figure 2013166703
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表１の結果から、各薬物投与群は、コントロール群と比較し、いずれも有意な腫瘍増殖の抑制があり、抗腫瘍効果があることが確認された。パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群は、パクリタキセル＋カルボプラチン投与群、ＴＳＵ−６８投与群と比較し、有意な腫瘍増殖の抑制があった。従って、ＴＳＵ−６８はパクリタキセル＋カルボプラチン併用療法について顕著な抗腫瘍効果増強作用があることが確認された。   From the results in Table 1, it was confirmed that each drug administration group had significant tumor growth suppression and antitumor effect as compared with the control group. The paclitaxel + carboplatin + TSU-68 administration group significantly suppressed tumor growth compared to the paclitaxel + carboplatin administration group and the TSU-68 administration group. Therefore, it was confirmed that TSU-68 has a remarkable antitumor effect enhancing action with respect to the paclitaxel + carboplatin combination therapy.

抗腫瘍効果増強作用の別の評価として、平均ＲＴＶが３に達するまでの期間（Ｐｅｒｉｏｄｓ ｔｏ ｒｅａｃｈ ３ ｔｉｍｅｓ Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｔｕｍｏｒ Ｖｏｌｕｍｅ、以下「ＲＴＶ３」という）を算出し、各薬剤投与群とコントロール群とのＲＴＶ３の差を腫瘍増殖遅延期間（Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｌａｙ Ｐｅｒｉｏｄ、以下、「ＧＤＰ」という）として算出した。パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群のＧＤＰを、ＴＳＵ−６８投与群、パクリタキセル＋カルボプラチン投与群の各々のＧＤＰの合計と比較し、腫瘍増殖の遅延が改善される場合、「抗腫瘍効果増強作用がある」と判定した。
各群のＲＴＶ３とＧＤＰを表２に示した。 As another evaluation of the antitumor effect potentiating action, a period until the average RTV reaches 3 (Periods to reach 3 times Relative Tumor Volume, hereinafter referred to as “RTV3”) was calculated, and RTV3 between each drug administration group and the control group The difference was calculated as the growth delay period (hereinafter referred to as “GDP”). When the GDP of the paclitaxel + carboplatin + TSU-68 administration group is compared with the total GDP of the TSU-68 administration group and the paclitaxel + carboplatin administration group, It was determined.
Table 2 shows RTV3 and GDP of each group.

Figure 2013166703
Figure 2013166703

表２の結果から、パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群のＧＤＰが１８日であり、ＴＳＵ−６８投与群、パクリタキセル＋カルボプラチン投与群の各々のＧＤＰの合計である１１日より、腫瘍増殖の遅延が改善されていた。従って、ＴＳＵ−６８は、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法に対し、顕著な抗腫瘍効果増強作用があることが確認された。   From the results in Table 2, the GDP of the paclitaxel + carboplatin + TSU-68 administration group is 18 days, and the tumor growth delay is 11 days, which is the sum of the GDP of each of the TSU-68 administration group and the paclitaxel + carboplatin administration group. It was improved. Therefore, it was confirmed that TSU-68 has a remarkable antitumor effect potentiating action with respect to paclitaxel + carboplatin combination therapy.

副作用の評価は、薬物投与群をコントロール群と比較し、式３により算出した体重変化率（以下、「ＢＷＣ」という）（％）の平均値を指標として両側Ｄｕｎｎｅｔｔ検定により総有意確率（ｐ値）が０．０５未満である有意な体重減少がある場合、「副作用がある」と判定した。   The side effect was evaluated by comparing the drug-administered group with the control group, and using the two-sided Dunnett test as an index for the total significance probability (p value) using the average value of the weight change rate (hereinafter referred to as “BWC”) (%) calculated by Equation 3 as an index. ) Was less than 0.05, it was determined that there was a side effect.

（式３）体重変化率（ＢＷＣ）（％）＝（（ｄａｙＮの体重−ｄａｙ1の体重）÷ｄａｙ1の体重）×１００   (Formula 3) Weight change rate (BWC) (%) = ((weight of dayN−weight of day1) ÷ weight of day1) × 100

副作用増強作用の評価は、パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群をパクリタキセル＋カルボプラチン投与群と比較し、平均ＢＷＣを指標としてＷｅｌｃｈの両側Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ Ｕｎｉｔ Ｔｅｓｔ（ＩＵＴ）により総有意確率（ｐ値）が0.05未満である有意な体重減少がある場合に、「副作用増強作用がある」と判定した。
ｄａｙ３３における各群の平均ＢＷＣを表３に示した。 The side effect enhancing action was evaluated by comparing the paclitaxel + carboplatin + TSU-68 administration group with the paclitaxel + carboplatin administration group, and using the mean BWC as an index, the bilateral Intersection Unit Test (IUT) had a total significance probability (p value) of less than 0.05 When there was a significant weight loss, it was determined that “having a side effect enhancing effect”.
Table 3 shows the average BWC of each group in day 33.

Figure 2013166703
Figure 2013166703

表３の結果から、各薬物投与群は、コントロール群と比較し、体重減少は同等であり、副作用が無いことが確認された。また、パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群は、パクリタキセル＋カルボプラチン投与群やＴＳＵ−６８群と比較し、体重減少は同等であった。従って、ＴＳＵ−６８は、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法に対し、副作用増強作用が無いことが確認された。   From the results in Table 3, it was confirmed that each drug administration group had the same weight loss and no side effects compared to the control group. The paclitaxel + carboplatin + TSU-68 administration group had the same weight loss as the paclitaxel + carboplatin administration group and the TSU-68 group. Therefore, it was confirmed that TSU-68 has no side effect enhancing action with respect to paclitaxel + carboplatin combination therapy.

実施例２
ヒト非小細胞肺癌株Ａ５４９株皮下移植モデルにおけるパクリタキセル＋カルボプラチン併用療法に対するＴＳＵ−１６とＴＳＵ−６８の併用効果
ｉｎ ｖｉｖｏで継代したヒト非小細胞肺癌由来Ａ５４９の約２ｍｍ角のフラグメントを雄性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ、５週齢、日本クレア株式会社）の背部皮下に移植し、腫瘍体積が約２００ｍｍ3になった時点で平均腫瘍体積が均等になるように各群８匹に群分けした。この群分け日をｄａｙ１とした。
パクリタキセル＋カルボプラチン投与群には、パクリタキセルは３６ｍｇ／ｋｇをｄａｙ１及びｄａｙ５に、カルボプラチンは５０ｍｇ／ｋｇをｄａｙ１に静脈内投与した。また、パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−１６投与群又はパクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群には、これらと併用して、ＴＳＵ−１６は４０ｍｇ／ｋｇをｄａｙ４、８、１１、１５及び１８に静脈内投与し、又はＴＳＵ−６８は２００ｍｇ／ｋｇをｄａｙ１からｄａｙ２１まで連日経口投与した。コントロール群には、薬剤に代え、その溶媒を投与した。薬剤投与期間中及び投与期間後、３〜４日おきにマウスの腫瘍径及び体重を測定した。各薬物投与群の抗腫瘍効果、副作用の評価を行うと共に、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法に対するＴＳＵ−１６とＴＳＵ−６８の抗腫瘍効果増強作用と副作用増強作用を評価した。 Example 2
Effect of combined use of TSU-16 and TSU-68 on paclitaxel + carboplatin combination therapy in human non-small cell lung cancer strain A549 subcutaneous transplantation model Fragment of approximately 2 mm square of human non-small cell lung cancer-derived A549 passaged in vivo mice (BALB / cAJcl-nu, 5-week-old, CLEA Japan, Inc.) were implanted subcutaneously in the back of the group to the 8 per group such that the mean tumor volume at the time the tumor volume became about 200 mm 3 is equalized Divided. This grouping date was defined as day1.
In the paclitaxel + carboplatin administration group, paclitaxel was intravenously administered at 36 mg / kg to day 1 and day 5, and carboplatin was intravenously administered at 50 mg / kg to day 1. In addition, in the paclitaxel + carboplatin + TSU-16 administration group or the paclitaxel + carboplatin + TSU-68 administration group, 40 mg / kg of TSU-16 was intravenously administered to days 4, 8, 11, 15, and 18 in combination with these. Alternatively, TSU-68 was orally administered 200 mg / kg daily from day 1 to day 21. The solvent was administered to the control group instead of the drug. During and after the drug administration period, the tumor diameter and body weight of the mice were measured every 3 to 4 days. The antitumor effect and side effect of each drug administration group were evaluated, and the antitumor effect enhancing effect and side effect enhancing effect of TSU-16 and TSU-68 on paclitaxel + carboplatin combination therapy were evaluated.

抗腫瘍効果の評価は、実施例１と同様に判定した。
参考として、Ｔ／Ｃ（％）を実施例１と同様に算出した。 Evaluation of the antitumor effect was determined in the same manner as in Example 1.
For reference, T / C (%) was calculated in the same manner as in Example 1.

抗腫瘍効果増強作用の評価は、パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−１６投与群及びパクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群をパクリタキセル＋カルボプラチン投与群と比較し、平均ＲＴＶを指標としてＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定により総有意確率（ｐ値）が０．０５未満である有意な腫瘍増殖の抑制がある場合に、「抗腫瘍効果増強作用がある」と判定した。
パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−１６投与群とパクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群の抗腫瘍効果増強作用は、平均ＲＴＶを指標としてＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を実施し、有意確率（ｐ値）が０．０５未満の場合に統計学的に有意に差がある場合に、「より顕著な抗腫瘍効果増強作用がある」と判定した。
ｄａｙ２２における各群の平均ＲＴＶとＴ／Ｃを表４に示す。 The antitumor effect potentiating action was evaluated by comparing the paclitaxel + carboplatin + TSU-16 administration group and the paclitaxel + carboplatin + TSU-68 administration group with the paclitaxel + carboplatin administration group, and using the Student's t-test as an index to determine the total significance ( When there was a significant suppression of tumor growth with a p value of less than 0.05, it was determined that “there is an antitumor effect enhancing action”.
The antitumor effect enhancing action of the paclitaxel + carboplatin + TSU-16 administration group and the paclitaxel + carboplatin + TSU-68 administration group was performed by Student's t-test using the mean RTV as an index, and the significance probability (p value) was less than 0.05 In the case where there was a statistically significant difference, it was determined that “there was a more significant antitumor effect enhancing effect”.
Table 4 shows the average RTV and T / C of each group in day 22.

Figure 2013166703
Figure 2013166703

表４の結果から、各薬物投与群は、コントロール群と比較し、いずれも有意な腫瘍増殖の抑制があり、抗腫瘍効果があることが確認された。パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−１６投与群及びパクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群は、パクリタキセル＋カルボプラチン投与群と比較し、有意な腫瘍増殖の抑制があった。従って、ＴＳＵ−１６及びＴＳＵ−６８は、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法に対し、抗腫瘍効果増強作用があることが確認された。パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群は、パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−１６投与群と比較し、有意な腫瘍増殖の抑制があった。従って、ＴＳＵ−６８は、ＴＳＵ−１６より、より顕著な抗腫瘍効果増強作用があることが確認された。   From the results in Table 4, it was confirmed that each drug-administered group had significant tumor growth suppression and anti-tumor effect as compared with the control group. The paclitaxel + carboplatin + TSU-16 administration group and the paclitaxel + carboplatin + TSU-68 administration group significantly suppressed tumor growth compared to the paclitaxel + carboplatin administration group. Therefore, it was confirmed that TSU-16 and TSU-68 have an antitumor effect enhancing action against paclitaxel + carboplatin combination therapy. The paclitaxel + carboplatin + TSU-68 administration group had a significant suppression of tumor growth compared to the paclitaxel + carboplatin + TSU-16 administration group. Therefore, it was confirmed that TSU-68 has a more remarkable antitumor effect enhancing action than TSU-16.

副作用の評価は、実施例１と同様に判定した。   The side effect was evaluated in the same manner as in Example 1.

副作用増強作用の評価は、パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−１６投与群及びパクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群をパクリタキセル＋カルボプラチン投与群と比較し、平均ＢＷＣを指標としてＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定により総有意確率（ｐ値）が0.05未満である有意な体重減少がある場合に、「副作用増強作用がある」と判定した。
パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−１６投与群とパクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群を、平均ＢＷＣを指標としてＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を実施し、有意確率（ｐ値）が０．０５未満の場合に、「副作用増強作用に差がある」と判定した。
ｄａｙ１２における各群の平均ＢＷＣの結果を表５に示した。 The side effect enhancing action was evaluated by comparing the paclitaxel + carboplatin + TSU-16 administration group and the paclitaxel + carboplatin + TSU-68 administration group with the paclitaxel + carboplatin administration group, and using the Student's t-test as an index, the total significance probability (p value) ) Was less than 0.05, it was judged as “having a side effect enhancing effect”.
The patient's t-test was performed on the paclitaxel + carboplatin + TSU-16 administration group and the paclitaxel + carboplatin + TSU-68 administration group using the mean BWC as an index. There was a difference in action ”.
Table 5 shows the average BWC results for each group in day 12.

Figure 2013166703
Figure 2013166703

表５の結果から、パクリタキセル＋カルボプラチン投与群及びパクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群は、コントロール群と比較し、体重減少が同等であり、副作用が無いことが確認された。しかし、パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−１６投与群は、コントロール群と比較し、有意な体重減少があり、副作用があることが確認された。パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−１６投与群は、パクリタキセル＋カルボプラチン投与群及びパクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群と比較し、体重減少に有意な差が認められた。この結果から、ＴＳＵ−１６は、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法に対し、副作用増強作用があることが確認されたが、ＴＳＵ−６８は、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法に対し、副作用増強作用が無いことが確認された。   From the results of Table 5, it was confirmed that the paclitaxel + carboplatin administration group and the paclitaxel + carboplatin + TSU-68 administration group had the same weight loss and no side effects compared to the control group. However, it was confirmed that the paclitaxel + carboplatin + TSU-16 administration group had significant weight loss and had side effects compared to the control group. The paclitaxel + carboplatin + TSU-16 administration group showed a significant difference in weight loss compared to the paclitaxel + carboplatin administration group and the paclitaxel + carboplatin + TSU-68 administration group. From this result, it was confirmed that TSU-16 has a side effect enhancing effect on paclitaxel + carboplatin combination therapy, but TSU-68 has no side effect enhancing action on paclitaxel + carboplatin combination therapy. It was done.

以上の実施例から、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法にＴＳＵ−６８を併用することは、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法と比較し、副作用の増強を伴わず、顕著に強い抗腫瘍効果を奏することが確認された。また、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法にＴＳＵ−６８を併用することは、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法にＴＳＵ−１６を併用することより、抗腫瘍効果と副作用のバランスが優れており、非常に有用な治療法であることが確認された。   From the above examples, it was confirmed that using TSU-68 in combination with paclitaxel + carboplatin combined with paclitaxel + carboplatin combined therapy has a significantly strong anti-tumor effect without an increase in side effects. . In addition, using TSU-68 in combination with paclitaxel + carboplatin has a better balance of antitumor effects and side effects than using TSU-16 in combination with paclitaxel + carboplatin, and is a very useful treatment. It was confirmed that.

Claims (7)

パクリタキセル、カルボプラチン及び（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を組み合わせてなる抗腫瘍剤。   Paclitaxel, carboplatin and (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid or a salt thereof A combination of antitumor agents. パクリタキセル、カルボプラチン及び（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩のモル比（パクリタキセル：カルボプラチン：（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩）が、１：０．１〜５００：０．５〜１０００である請求項１に記載の抗腫瘍剤。   Of paclitaxel, carboplatin and (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid or a salt thereof Molar ratio (paclitaxel: carboplatin: (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid or The antitumor agent according to claim 1, wherein the salt thereof is 1: 0.1 to 500: 0.5 to 1000. パクリタキセルを含有する製剤、カルボプラチンを含有する製剤及び（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する製剤を組み合わせてなるものである請求項１又は２に記載の抗腫瘍剤。   Formulations containing paclitaxel, formulations containing carboplatin and (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole- The antitumor agent according to claim 1 or 2, which is a combination of preparations containing 3-propanoic acid or a salt thereof. パクリタキセルを含有する製剤、カルボプラチンを含有する製剤及び（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する製剤からなるキット製剤である請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。   Formulations containing paclitaxel, formulations containing carboplatin and (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole- The antitumor agent according to any one of claims 1 to 3, which is a kit preparation comprising a preparation containing 3-propanoic acid or a salt thereof. パクリタキセルを含有する製剤並びにカルボプラチンを含有する製剤が静脈内、筋肉内及び皮下による投与経路により投与され、（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する製剤が経口による投与経路により投与されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。   A formulation containing paclitaxel and a formulation containing carboplatin are administered by intravenous, intramuscular and subcutaneous routes of administration, and (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3- The iriden) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid or a salt thereof is administered by an oral route of administration, according to any one of claims 1-4. The antitumor agent described. （Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を有効成分とする、パクリタキセル及びカルボプラチンを含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤。   (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid or a salt thereof is used as an active ingredient. , An antitumor effect potentiator of an antitumor agent comprising paclitaxel and carboplatin. （Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を有効成分とする、パクリタキセルを含有する抗腫瘍剤及びカルボプラチンを含有する抗腫瘍剤の併用療法の抗腫瘍効果増強剤。   (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid or a salt thereof is used as an active ingredient. An antitumor effect enhancer of a combination therapy of an antitumor agent containing paclitaxel and an antitumor agent containing carboplatin.
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