JP2013151478A - Method for producing farnesal using bis(acetylacetonato)oxovanadium(iv) - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ビス（アセチルアセトナト）オキソバナジウム（ＩＶ）を用いた、（Ｅ）−ネロリドールからファルネサールを製造する方法に関する。 The present invention relates to a process for producing farnesal from (E) -nerolidol using bis (acetylacetonato) oxovanadium (IV).
ファルネサール（３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエナール）は、医薬、農薬、香料などの製造中間体として用いられる重要な化合物であることが知られている。特に、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールは、抗癌剤などとして有用であるポリイソプレノイド誘導体の製造中間体となりうる（例えば、特許文献１）。ファルネサールには、（２Ｅ，６Ｅ）−体、（２Ｚ，６Ｅ）−体、（２Ｅ，６Ｚ）−体及び（２Ｚ，６Ｚ）−体の４種の異性体が存在するため、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールを選択的に製造する方法について各種検討がなされている。 Farnesal (3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienal) is known to be an important compound used as a production intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals, fragrances and the like. In particular, (2E, 6E) -farnesal can be a production intermediate of a polyisoprenoid derivative useful as an anticancer agent or the like (for example, Patent Document 1). Since farnesal has four isomers, (2E, 6E) -form, (2Z, 6E) -form, (2E, 6Z) -form and (2Z, 6Z) -form, (2E, 6E) ) -Various studies have been made on methods for selectively producing farnesal.
例えば、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネソール（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン−１−オール）を原料として、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールを得る方法が開示されている（例えば、特許文献１、非特許文献１参照）。
これらの方法はいずれも、原料として（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネソールを用いる必要がある。しかし、ファルネサール同様、４種の異性体が存在するファルネソールの（２Ｅ，６Ｅ）−体を効率的かつ選択的に得る方法は確立されていない。
For example, (2E, 6E) -farnesal is obtained using (2E, 6E) -farnesol ((2E, 6E) -3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrien-1-ol) as a raw material. A method is disclosed (for example, see Patent Document 1 and Non-Patent Document 1).
All of these methods require the use of (2E, 6E) -farnesol as a raw material. However, as with farnesal, a method for efficiently and selectively obtaining the (2E, 6E) -form of farnesol, in which four isomers exist, has not been established.
また、安価なネロリドール（３，７，１１−トリメチル−１，６，１０−ドデカトリエン−３−オール）からファルネサールを得る方法も知られている。例えば、（Ｅ）−ネロリドールから、クロム酸酸化剤を用いて、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールの異性体混合物を、一段階で合成する方法も開示されている（例えば、非特許文献２、３参照）。しかし、クロム酸酸化剤を用いて反応を行った場合、得られる異性体混合物中の（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール比が低く、かつ反応後に多量のタール分が生成するため、通常の後処理が困難となる。更に、この方法は毒性の強いクロム化合物を過剰に使用するため、工業的な製造、特に医薬品の製造には適用できない。 A method for obtaining farnesal from inexpensive nerolidol (3,7,11-trimethyl-1,6,10-dodecatrien-3-ol) is also known. For example, a method for synthesizing a mixture of (2E, 6E) -farnesal and (2Z, 6E) -farnesal isomers from (E) -nerolidol using a chromic acid oxidizing agent in one step is also disclosed. (For example, refer nonpatent literatures 2 and 3.). However, when the reaction is carried out using a chromic acid oxidizing agent, the (2E, 6E) -farnesal ratio in the resulting isomer mixture is low and a large amount of tar is produced after the reaction. It becomes difficult. Furthermore, since this method uses an excessively toxic chromium compound, it cannot be applied to industrial production, particularly pharmaceutical production.
更に、ネロリドールからファルネサールを得る別の方法として、テトラヒドロリナリルオルトバナデートを触媒として用い、一段階で合成する方法も開示されている（例えば、特許文献２参照）。しかし、原料や生成物のＥ／Ｚ−異性体比率については記載されておらず、また触媒入手の面で工業的な実施は困難である。 Furthermore, as another method of obtaining farnesal from nerolidol, a method of synthesizing in one step using tetrahydrolinalyl orthovanadate as a catalyst is also disclosed (see, for example, Patent Document 2). However, the E / Z-isomer ratio of raw materials and products is not described, and industrial implementation is difficult in terms of obtaining a catalyst.
従来の（Ｅ）−ネロリドールを用いた（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール製造方法は、工業的に実施不可能であるか、又は効率が悪く、得られる（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールが高価となるという欠点を有するものであった。本発明の課題は、（２Ｅ，６Ｅ）−異性体比の高いファルネサールを（Ｅ）−ネロリドールより効率良く、かつ安価に製造する方法を提供することにある。 The conventional method of producing (2E, 6E) -farnesal using (E) -nerolidol is not industrially feasible or is inefficient, and the resulting (2E, 6E) -farnesal is expensive. It has the disadvantages. An object of the present invention is to provide a method for producing farnesal having a high (2E, 6E) -isomer ratio more efficiently and inexpensively than (E) -nerolidol.
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、（Ｅ）−ネロリドールを、ビス（アセチルアセトナト）オキソバナジウム（ＩＶ）の存在下、酸化剤と反応させることを特徴とする、ファルネサールの製造方法において、更に、ピペリジン−１−オキシル化合物、及び／又はスルホキシドの存在下、反応させることにより、（２Ｅ，６Ｅ）−異性体比の高いファルネサールを簡便に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies in view of the above problems, the present inventors are characterized in that (E) -nerolidol is reacted with an oxidizing agent in the presence of bis (acetylacetonato) oxovanadium (IV). In the farnesal production method, it was further found that farnesal having a high (2E, 6E) -isomer ratio can be easily produced by reacting in the presence of a piperidine-1-oxyl compound and / or sulfoxide. The invention has been completed.
すなわち、本発明は、下記式（１）
で表わされる（Ｅ）−ネロリドールを、ビス（アセチルアセトナト）オキソバナジウム（ＩＶ）の存在下、酸化剤と反応させることを特徴とする、下記式（２）
で表わされるファルネサールの製造方法において、更に下記式（３）
［式中、
Ｒ１は、水素原子であり；Ｒ２は、水素原子、シアノ基、カルボキシ基、イソチオシアナト基、マレイミド基、リン酸基、−ＯＲ′基又は−ＮＨＲ″基（ここで、Ｒ′は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、アシル基又は炭素数１〜４のアルカンスルホニル基であり；Ｒ″は、水素原子、アセチル基又はハロアセチル基である）であるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、一緒になってオキソ基を形成する］
で表わされるピペリジン−１−オキシル化合物、及び／又は下記式（４）
［式中、Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基であるか、或いは、Ｒ３とＲ４は、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ここでｎは、２〜６である］
で表わされるスルホキシドの存在下、反応させることを特徴とする製造方法に関する。
That is, the present invention provides the following formula (1):
(E) -nerolidol represented by the following formula (2), which is reacted with an oxidizing agent in the presence of bis (acetylacetonato) oxovanadium (IV):
In the manufacturing method of farnesal represented by the following formula (3)
[Where:
R 1 is a hydrogen atom; R 2 is a hydrogen atom, cyano group, carboxy group, isothiocyanato group, maleimide group, phosphoric acid group, —OR ′ group or —NHR ″ group (where R ′ is a hydrogen atom) R ″ is a hydrogen atom, an acetyl group, or a haloacetyl group; or R 1 and R, and an atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an acyl group, or an alkanesulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms; 2 together form an oxo group]
A piperidine-1-oxyl compound represented by the following formula (4):
[Wherein, R 3 and R 4 each independently represent an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group, or R 3 and R 4 together represent — (CH 2 ) n Where n is 2-6]
The present invention relates to a production method characterized by reacting in the presence of a sulfoxide represented by the formula:
本発明は、医薬、農薬及び香料の製造中間体として有用なファルネサール、とりわけ（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールを、安価な原料から、毒性の強い試薬を用いることなく、効率良く製造する方法として有効である。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention is effective as a method for efficiently producing farnesal, particularly (2E, 6E) -farnesal, which is useful as an intermediate for producing pharmaceuticals, agricultural chemicals and fragrances, from inexpensive raw materials without using a highly toxic reagent. is there.
以下に本発明の実施の形態について詳細に説明する。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail.
本発明の製造方法は、式（１）で表わされる（Ｅ）−ネロリドールを、ビス（アセチルアセトナト）オキソバナジウム（ＩＶ）の存在下、酸化剤と反応させることを特徴とする、式（２）で表わされるファルネサールの製造方法において、更に式（３）で表わされるピペリジン−１−オキシル化合物、及び／又は式（４）で表わされるスルホキシドの存在下、反応させることを特徴とする式（２）で表わされるファルネサールの製造方法である。 The production method of the present invention comprises reacting (E) -nerolidol represented by the formula (1) with an oxidizing agent in the presence of bis (acetylacetonato) oxovanadium (IV). In the method for producing farnesal represented by 2), the reaction is further carried out in the presence of a piperidine-1-oxyl compound represented by formula (3) and / or a sulfoxide represented by formula (4) ( This is a method for producing farnesal represented by 2).
出発原料である式（１）で表わされる（Ｅ）−ネロリドールは、市販されており、Sigma-Aldrich社等の試薬供給業者から容易に入手することができる。また、公知の方法（例えば、特開平２−４７２６号記載の方法）に準じて合成することも可能である。 The starting material (E) -nerolidol represented by the formula (1) is commercially available and can be easily obtained from a reagent supplier such as Sigma-Aldrich. It can also be synthesized according to a known method (for example, the method described in JP-A-2-4726).
本発明の製造方法において使用される、ビス（アセチルアセトナト）オキソバナジウム（ＩＶ）は、市販されており、Sigma-Aldrich社等の試薬供給業者から容易に入手することができる。また、公知の方法に準じて合成することも可能である。 Bis (acetylacetonato) oxovanadium (IV) used in the production method of the present invention is commercially available and can be easily obtained from a reagent supplier such as Sigma-Aldrich. Moreover, it is also possible to synthesize according to a known method.
本発明の製造方法において使用される、ビス（アセチルアセトナト）オキソバナジウム（ＩＶ）の使用量は、特に制限はないが、式（１）で表わされる（Ｅ）−ネロリドール１モルに対して、０．０１〜０．５モルが好ましく、０．０５〜０．１モルが更に好ましい。 The amount of bis (acetylacetonato) oxovanadium (IV) used in the production method of the present invention is not particularly limited, but is 1 mol of (E) -nerolidol represented by the formula (1). 0.01 to 0.5 mol is preferable, and 0.05 to 0.1 mol is more preferable.
本発明の製造方法で用いる、酸化剤に、特に限定はなく、例えば、空気、酸素等が使用できる。これらの酸化剤のうち２種類以上を混合しても差し支えない。反応性及び入手の容易さの観点から、空気が好ましい。 There is no limitation in particular in the oxidizing agent used with the manufacturing method of this invention, For example, air, oxygen, etc. can be used. Two or more of these oxidizing agents may be mixed. From the viewpoint of reactivity and availability, air is preferred.
本発明の製造方法において、酸化剤として、酸素を使用する場合、酸素は、他のガスと混合して用いることもでき、例えば、酸素は、空気又は不活性ガス（窒素やヘリウム等）と混合して使用することができる。 In the production method of the present invention, when oxygen is used as the oxidizing agent, oxygen can be mixed with other gases. For example, oxygen is mixed with air or an inert gas (such as nitrogen or helium). Can be used.
本発明の製造方法において、酸化剤として、空気又は酸素を使用する場合、空気又は酸素を供給する方法は特に限定されず、例えば、反応溶液が接する気相を空気又は酸素に置換する方法、反応溶液が接する気相に空気又は酸素に流通させる方法、反応溶液中に空気又は酸素を吹き込む方法を使用することができる。 In the production method of the present invention, when air or oxygen is used as the oxidant, the method of supplying air or oxygen is not particularly limited. For example, a method or reaction in which the gas phase in contact with the reaction solution is replaced with air or oxygen. A method of circulating air or oxygen in a gas phase in contact with the solution, or a method of blowing air or oxygen into the reaction solution can be used.
本発明の製造方法は、式（３）で表わされるピペリジン−１−オキシル化合物、及び／又は式（４）で表わされるスルホキシドの存在下で行うことが必須である。 It is essential to carry out the production method of the present invention in the presence of a piperidine-1-oxyl compound represented by the formula (3) and / or a sulfoxide represented by the formula (4).
本発明の製造方法において使用される、式（３）で表わされるピペリジン−１−オキシル化合物は、下記式（３）
［式中、
Ｒ１は、水素原子であり；Ｒ２は、水素原子、シアノ基、カルボキシ基、イソチオシアナト基、マレイミド基、リン酸基、−ＯＲ′基又は−ＮＨＲ″基（ここで、Ｒ′は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、アシル基又は炭素数１〜４のアルカンスルホニル基であり；Ｒ″は、水素原子、アセチル基又はハロアセチル基である）であるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、一緒になってオキソ基を形成する］で表わされる。
式（３）で表わされるピペリジン−１−オキシル化合物を用いることにより、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール／（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール比が向上したファルネサール異性体混合物を得ることができる。
The piperidine-1-oxyl compound represented by the formula (3) used in the production method of the present invention is represented by the following formula (3).
[Where:
R 1 is a hydrogen atom; R 2 is a hydrogen atom, cyano group, carboxy group, isothiocyanato group, maleimide group, phosphoric acid group, —OR ′ group or —NHR ″ group (where R ′ is a hydrogen atom) R ″ is a hydrogen atom, an acetyl group, or a haloacetyl group; or R 1 and R, and an atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an acyl group, or an alkanesulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms; 2 together form an oxo group].
By using the piperidine-1-oxyl compound represented by the formula (3), a farnesal isomer mixture having an improved (2E, 6E) -farnesal / (2Z, 6E) -farnesal ratio can be obtained.
ここで、「炭素数１〜４のアルキル基」は、他に断りのない限り、炭素数１〜４の、直鎖状又は分岐状の脂肪族飽和炭化水素の一価の基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示することができる。好ましくは、メチル基を例示することができる。また、「炭素数２〜４のアルケニル基」は、他に断りのない限り、炭素数２〜４の、直鎖状又は分岐状の脂肪族不飽和炭化水素の一価の基を意味し、ビニル基、アリル基、イロプロペニル基、１−プロペニル基、２−ブテニル基等を例示することができる。好ましくは、イロプロペニル基を例示することができる。 Here, unless otherwise specified, the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” means a monovalent group of a linear or branched aliphatic saturated hydrocarbon having 1 to 4 carbon atoms, unless otherwise specified. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. Preferably, a methyl group can be illustrated. Further, the “alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms” means a monovalent group having 2 to 4 carbon atoms, which is a linear or branched aliphatic unsaturated hydrocarbon, unless otherwise specified. Examples thereof include a vinyl group, an allyl group, an ilopropenyl group, a 1-propenyl group, and a 2-butenyl group. Preferably, an ilopropenyl group can be illustrated.
「アシル基」は、他に断りのない限り、式：ＲＣＯ−の基（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基又はフェニル基である）を意味し、アセチル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、ベンゾイル基等を例示することができる。好ましくは、メタクリロイル基又はベンゾイル基を例示することができる。 “Acyl group” means a group of the formula: RCO— (wherein R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, or a phenyl group) unless otherwise specified. Meaning, and examples thereof include an acetyl group, an acryloyl group, a methacryloyl group, and a benzoyl group. Preferably, a methacryloyl group or a benzoyl group can be exemplified.
「炭素数１〜４のアルカンスルホニル基」は、他に断りのない限り、式：ＲＳＯ２−の基（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基である）を意味し、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等を例示することができる。好ましくは、メタンスルホニル基を例示することができる。 “Alkanesulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms” means a group of the formula: RSO 2 — (wherein R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), and methane unless otherwise specified. Examples thereof include a sulfonyl group and an ethanesulfonyl group. Preferably, a methanesulfonyl group can be illustrated.
「ハロアセチル基」は、他に断りのない限り、アセチル基の水素原子の１〜３個、好ましくは１個が、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン原子で置き換えられた基を意味し、例としては、クロロアセチル基、ブロモアセチル基、ヨードアセチル基等を例示することができる。好ましくは、ブロモアセチル基又はヨードアセチル基を例示することができる。 “Haloacetyl group” means a group in which 1 to 3, preferably 1 of the hydrogen atoms of an acetyl group are replaced with a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, unless otherwise specified. Examples thereof include a chloroacetyl group, a bromoacetyl group, and an iodoacetyl group. Preferably, a bromoacetyl group or an iodoacetyl group can be exemplified.
式（３）で表わされるピペリジン−１−オキシル化合物は、Sigma-Aldrich社等の試薬供給会社から市販されており、容易に入手することができる。収率が良い点で、Ｒ１が水素原子であり；Ｒ２が水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アセチルアミノ基、カルボキシ基又はベンゾイルオキシ基であるか、あるいはＲ１及びＲ２が一緒になってオキソ基を形成するものが好ましく、Ｒ１が水素原子であり；Ｒ２が水素原子又はヒドロキシ基であるものがさらに好ましい。 The piperidine-1-oxyl compound represented by the formula (3) is commercially available from a reagent supply company such as Sigma-Aldrich and can be easily obtained. In terms of good yield, R 1 is a hydrogen atom; R 2 is a hydrogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an acetylamino group, a carboxy group or a benzoyloxy group, or R 1 and R 2 together In which R 1 is a hydrogen atom; R 2 is more preferably a hydrogen atom or a hydroxy group.
本発明の製造方法において、式（３）で表わされるピペリジン−１−オキシル化合物の使用量は、特に制限はないが、式（１）で表わされる（Ｅ）−ネロリドール１モルに対して、０．００５〜０．２モルが好ましく、０．０１〜０．２モルが更に好ましい。 In the production method of the present invention, the amount of the piperidine-1-oxyl compound represented by formula (3) is not particularly limited, but with respect to 1 mol of (E) -nerolidol represented by formula (1), 0.005-0.2 mol is preferable and 0.01-0.2 mol is still more preferable.
本発明の製造方法において使用される、スルホキシド
は、下記式（４）
［式中、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基であるか、或いは、Ｒ３とＲ４は、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ここでｎは、２〜６である］で表わされる。
式（４）で表わされるスルホキシドを用いることにより、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール／（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール比が向上したファルネサール異性体混合物を得ることができる。
The sulfoxide used in the production method of the present invention has the following formula (4):
[Where:
R 3 and R 4 are each independently an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group, or R 3 and R 4 together form — (CH 2 ) n —. Where n is 2-6].
By using the sulfoxide represented by the formula (4), a farnesal isomer mixture having an improved (2E, 6E) -farnesal / (2Z, 6E) -farnesal ratio can be obtained.
ここで、「炭素数１〜６のアルキル基」は、他に断りのない限り、炭素数１〜６の、直鎖状又は分岐状の脂肪族飽和炭化水素の一価の基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を例示することができる。好ましくは、メチル基、ブチル基を例示することができる。 Here, unless otherwise specified, the “C1-C6 alkyl group” means a monovalent group of a linear or branched aliphatic saturated hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Preferably, a methyl group and a butyl group can be exemplified.
本発明の製造方法において使用される、式（４）で表わされるスルホキシドにおいて、Ｒ３とＲ４が、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは、２〜６である）を形成する場合、エチレン基、プロピレン基を例示することができ、式（４）で表わされるスルホキシドの具体例としては、テトラメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホキシド等が挙げられ、テトラメチレンスルホキシドが好ましい。 In the sulfoxide represented by the formula (4) used in the production method of the present invention, R 3 and R 4 are taken together to form — (CH 2 ) n — (where n is 2 to 6). Can be exemplified by ethylene group and propylene group, and specific examples of the sulfoxide represented by the formula (4) include tetramethylene sulfoxide, pentamethylene sulfoxide and the like, and tetramethylene sulfoxide is preferable.
式（４）で表わされるスルホキシドは、Sigma-Aldrich社等の試薬供給会社から市販されており、容易に入手することができる。収率が良い点で、ジメチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド又はテトラメチレンスルホキシドを用いることが好ましい。 The sulfoxide represented by the formula (4) is commercially available from reagent supply companies such as Sigma-Aldrich and can be easily obtained. From the viewpoint of good yield, it is preferable to use dimethyl sulfoxide, dibutyl sulfoxide or tetramethylene sulfoxide.
本発明の製造方法において使用される、式（４）で表わされるスルホキシドの使用量は、特に制限はないが、式（１）で表わされる（Ｅ）−ネロリドール１モルに対して、０．０５〜２モルが好ましく、０．１〜０．２モルが更に好ましい。 The amount of the sulfoxide represented by the formula (4) used in the production method of the present invention is not particularly limited, but is 0.1% with respect to 1 mol of (E) -nerolidol represented by the formula (1). 05-2 mol is preferable and 0.1-0.2 mol is still more preferable.
本発明の製造方法は、溶媒中で行ってもよく、用いることのできる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、所望する反応温度に応じて適宜選択される。例えば、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジブロモメタン、クロロホルム、四塩化炭素、エチレンジクロリド、１，１，１−トリクロロエタン、トリクロロエチレン等のハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒などが使用でき、これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。収率の観点から、ハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒を用いることが好ましく、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン又はこれらの混合溶媒を用いることが更に好ましい。溶媒の使用量は、式（１）で表わされる（Ｅ）−ネロリドールに対して、３〜５０倍量（重量基準）が好ましく、４〜３０倍量（重量基準）が更に好ましい。 The production method of the present invention may be carried out in a solvent, and the solvent that can be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and is appropriately selected according to the desired reaction temperature. For example, halogenated aromatic hydrocarbon solvents such as chlorobenzene, bromobenzene, dichlorobenzene, trichlorobenzene, halogenated solvents such as dichloromethane, dibromomethane, chloroform, carbon tetrachloride, ethylene dichloride, 1,1,1-trichloroethane, trichloroethylene, etc. Aliphatic hydrocarbon solvents, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, and mesitylene, and aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, octane, and cyclohexane can be used. Two of these solvents A mixture of the above may be used. From the viewpoint of yield, it is preferable to use a halogenated aromatic hydrocarbon solvent, and it is more preferable to use chlorobenzene, dichlorobenzene, trichlorobenzene, or a mixed solvent thereof. The amount of the solvent used is preferably 3 to 50 times (by weight), more preferably 4 to 30 times (by weight), relative to (E) -nerolidol represented by formula (1).
本発明の製造方法は、室温から１８０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。良好な収率の点から、８０〜１４０℃が好ましく、１１０〜１３０℃が更に好ましい。 The production method of the present invention can be carried out at a temperature appropriately selected from the range of room temperature to 180 ° C. 80-140 degreeC is preferable from the point of a favorable yield, and 110-130 degreeC is still more preferable.
必要に応じて反応後の溶液から式（２）で表わされるファルネサールを単離・精製することができる。単離・精製する方法に特に限定はなく、当業者に公知の方法、例えば、溶媒抽出、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー等の汎用的な方法で、式（２）で表わされるファルネサールを単離・精製することができる。 If necessary, farnesal represented by the formula (2) can be isolated and purified from the solution after the reaction. The isolation / purification method is not particularly limited, and may be a general method such as solvent extraction, distillation, silica gel column chromatography, preparative thin layer chromatography, preparative liquid chromatography, or the like. The farnesal represented by the formula (2) can be isolated and purified.
以下に本発明の態様を明らかにするために実施例を示すが、本発明はここに示す実施例のみに限定されるわけではない。 Examples are shown below to clarify aspects of the present invention, but the present invention is not limited to only the examples shown here.
実施例及び参考例で得られた反応溶液は、ガスクロマトグラフィー分析を行い、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールの純度を面積百分率にて算出した。測定条件は以下の通りである。 The reaction solutions obtained in Examples and Reference Examples were subjected to gas chromatography analysis, and the purity of (2E, 6E) -farnesal and (2Z, 6E) -farnesal was calculated as an area percentage. The measurement conditions are as follows.
装置：ＧＣ−１４Ａ（島津製作所）
カラム：ＨＰ−ＵＬＴＲＡ１（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
２５ｍ×Ｉ．Ｄ．０．３２ｍｍ、０．５２μｍｄｆ
カラム温度：１００℃→［１０℃／ｍｉｎ］→２５０℃
インジェクション温度：２５０℃
キャリヤーガス：ヘリウムガス
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
Equipment: GC-14A (Shimadzu Corporation)
Column: HP-ULTRA1 (Agilent Technologies)
25 m × I. D. 0.32mm, 0.52μmdf
Column temperature: 100 ° C. → [10 ° C./min]→250° C.
Injection temperature: 250 ° C
Carrier gas: Helium gas detector: Hydrogen flame ionization detector (FID)
実施例１〜６
（Ｅ）−ネロリドール（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（２．０ｇ）に溶解し、ビス（アセチルアセトナト）オキソバナジウム（ＩＶ）（１２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル又はジメチルスルホキシドを加え、空気気流下、１３０℃で反応を行った。室温まで冷却し、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールの生成をガスクロマトグラフィー分析で確認した。純度及び異性体比（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール／（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール）を表１に示す。
Examples 1-6
(E) -Neroridol (100 mg, 0.45 mmol) is dissolved in chlorobenzene (2.0 g), and bis (acetylacetonato) oxovanadium (IV) (12 mg, 0.045 mmol), 2,2,6,6 -Tetramethylpiperidine-1-oxyl or dimethyl sulfoxide was added, and the reaction was performed at 130 ° C under an air stream. After cooling to room temperature, the formation of (2E, 6E) -farnesal and (2Z, 6E) -farnesal was confirmed by gas chromatography analysis. The purity and isomer ratio ((2E, 6E) -farnesal / (2Z, 6E) -farnesal) are shown in Table 1.
上記実施例２で得られた反応液から、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１ Ｒｆ値＝０．５）で精製して、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールの異性体混合物（３６ｍｇ，収率３７％，異性体比：（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール／（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝７．８６）を得た。
（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０３−５．１３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），２．０２−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）
（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０３−５．１６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）
The solvent was distilled off under reduced pressure from the reaction solution obtained in Example 2 above, and the resulting residue was purified by flash column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1 Rf value = 0.5), Isomeric mixture of (2E, 6E) -farnesal and (2Z, 6E) -farnesal (36 mg, 37% yield, isomer ratio: (2E, 6E) -farnesal / (2Z, 6E) -farnesal = 7.86 )
(2E, 6E) -Farnesal: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.99 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.89 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 5. 03-5.13 (m, 2H), 2.18-2.29 (m, 4H), 2.17 (d, 3H, J = 1.2 Hz), 2.02-2.11 (m, 2H) ), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)
(2Z, 6E) -farnesal: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.92 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 5.88 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 5. 03-5.16 (m, 2H), 2.60 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H) ), 1.94-2.01 (m, 2H), 1.99 (d, 3H, J = 1.2 Hz), 1.68 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)
実施例７
（Ｅ）−ネロリドール（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（２．０ｇ）に溶解し、ビス（アセチルアセトナト）オキソバナジウム（ＩＶ）（６ｍｇ，０．０２２５ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（０．７ｍｇ，０．００４５ｍｍｏｌ）を加え、空気気流下、１３０℃で２３時間反応を行った。室温まで冷却し、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールの生成をガスクロマトグラフィー分析で確認した。純度及び異性体比（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール／（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール）を表１に示す。
Example 7
(E) -Nerolidol (100 mg, 0.45 mmol) was dissolved in chlorobenzene (2.0 g), and bis (acetylacetonato) oxovanadium (IV) (6 mg, 0.0225 mmol), 2,2,6,6 -Tetramethylpiperidine-1-oxyl (0.7 mg, 0.0045 mmol) was added, and the reaction was performed at 130 ° C. for 23 hours under an air stream. After cooling to room temperature, the formation of (2E, 6E) -farnesal and (2Z, 6E) -farnesal was confirmed by gas chromatography analysis. The purity and isomer ratio ((2E, 6E) -farnesal / (2Z, 6E) -farnesal) are shown in Table 1.
実施例８〜１３
（Ｅ）−ネロリドール（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（２．０ｇ）に溶解し、ビス（アセチルアセトナト）オキソバナジウム（ＩＶ）（１２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、表２に示されるピペリジン−１−オキシル誘導体（０．００４５ｍｍｏｌ）を加え、空気気流下、１３０℃で反応を行った。室温まで冷却し、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールの生成をガスクロマトグラフィー分析で確認した。純度及び異性体比（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール／（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール）を表２に示す。
Examples 8-13
(E) -Nerolidol (100 mg, 0.45 mmol) was dissolved in chlorobenzene (2.0 g) and bis (acetylacetonato) oxovanadium (IV) (12 mg, 0.045 mmol), piperidine as shown in Table 2, A 1-oxyl derivative (0.0045 mmol) was added, and the reaction was performed at 130 ° C. under an air stream. After cooling to room temperature, the formation of (2E, 6E) -farnesal and (2Z, 6E) -farnesal was confirmed by gas chromatography analysis. The purity and isomer ratio ((2E, 6E) -farnesal / (2Z, 6E) -farnesal) are shown in Table 2.
実施例１４
（Ｅ）−ネロリドール（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（２．０ｇ）に溶解し、ビス（アセチルアセトナト）オキソバナジウム（ＩＶ）（１２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、テトラメチレンスルホキシド（４．７ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、空気気流下、１３０℃で反応を行った。室温まで冷却し、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールの生成をガスクロマトグラフィー分析で確認した。純度及び異性体比（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール／（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール）を表２に示す。
Example 14
(E) -Nerolidol (100 mg, 0.45 mmol) was dissolved in chlorobenzene (2.0 g), and bis (acetylacetonato) oxovanadium (IV) (12 mg, 0.045 mmol), tetramethylene sulfoxide (4.7 mg) was dissolved. , 0.045 mmol) was added, and the reaction was carried out at 130 ° C. under an air stream. After cooling to room temperature, the formation of (2E, 6E) -farnesal and (2Z, 6E) -farnesal was confirmed by gas chromatography analysis. The purity and isomer ratio ((2E, 6E) -farnesal / (2Z, 6E) -farnesal) are shown in Table 2.
比較例１
（Ｅ）−ネロリドール（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（２．０ｇ）に溶解し、ビス（アセチルアセトナト）オキソバナジウム（ＩＶ）（１２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、空気気流下、１３０℃で５時間反応を行った。反応液を室温まで冷却し、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール（純度：３７．６％）及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール（純度：１０．７％）（異性体比（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール／（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝３．５１）を得たことを確認した。
Comparative Example 1
(E) -Nerolidol (100 mg, 0.45 mmol) was dissolved in chlorobenzene (2.0 g), bis (acetylacetonato) oxovanadium (IV) (12 mg, 0.045 mmol) was added, and 130 The reaction was carried out at 5 ° C. for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and (2E, 6E) -farnesal (purity: 37.6%) and (2Z, 6E) -farnesal (purity: 10.7%) (isomer ratio (2E, 6E) -farnesal) /(2Z,6E)-farnesal=3.51).
本発明の製造方法によれば、医薬、農薬及び香料の製造中間体として有用なファルネサール、とりわけ（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールを、安価な原料から、毒性の強い試薬を用いることなく、効率良く製造することが可能となる。よって、本発明の方法は、工業スケールでの製法として利用可能である。 According to the production method of the present invention, farnesal, particularly (2E, 6E) -farnesal, which is useful as an intermediate for producing pharmaceuticals, agricultural chemicals and fragrances, can be efficiently produced from inexpensive raw materials without using highly toxic reagents. It becomes possible to do. Therefore, the method of the present invention can be used as a manufacturing method on an industrial scale.
Claims (7)
で表わされる（Ｅ）−ネロリドールを、ビス（アセチルアセトナト）オキソバナジウム（ＩＶ）の存在下、酸化剤と反応させることを特徴とする、下記式（２）
で表わされるファルネサールの製造方法において、更に、下記式（３）
［式中、
Ｒ１は、水素原子であり；Ｒ２は、水素原子、シアノ基、カルボキシ基、イソチオシアナト基、マレイミド基、リン酸基、−ＯＲ′基又は−ＮＨＲ″基（ここで、Ｒ′は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、アシル基又は炭素数１〜４のアルカンスルホニル基であり；Ｒ″は、水素原子、アセチル基又はハロアセチル基である）であるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、一緒になってオキソ基を形成する］
で表わされるピペリジン−１−オキシル化合物、及び／又は下記式（４）
［式中、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基であるか、或いは、Ｒ３とＲ４は、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ここでｎは、２〜６である］
で表わされるスルホキシドの存在下で行うことを特徴とする製造方法。 Following formula (1)
(E) -nerolidol represented by the following formula (2), which is reacted with an oxidizing agent in the presence of bis (acetylacetonato) oxovanadium (IV):
In the manufacturing method of farnesal represented by the following formula (3)
[Where:
R 1 is a hydrogen atom; R 2 is a hydrogen atom, cyano group, carboxy group, isothiocyanato group, maleimide group, phosphoric acid group, —OR ′ group or —NHR ″ group (where R ′ is a hydrogen atom) R ″ is a hydrogen atom, an acetyl group, or a haloacetyl group; or R 1 and R, and an atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an acyl group, or an alkanesulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms; 2 together form an oxo group]
A piperidine-1-oxyl compound represented by the following formula (4):
[Where:
R 3 and R 4 are each independently an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group, or R 3 and R 4 together form — (CH 2 ) n —. Where n is 2-6]
A production method characterized by being carried out in the presence of a sulfoxide represented by the formula:
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