JP2013091633A - New compound, and anti-mutagenic agent containing the compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヤマブシダケ（Ｈｅｒｉｃｉｕｍ ｅｒｉｎａｃｅｕｍ）から得られる抽出物を有効成分とする抗変異原性剤、並びに該抗変異原性剤を有効成分として含有する食品添加剤及び化粧品添加剤に関する。 The present invention relates to an antimutagenic agent containing as an active ingredient an extract obtained from Hericium erinaceum, and a food additive and a cosmetic additive containing the antimutagenic agent as an active ingredient.
近年、過加熱調理したアミノ酸、タンパク質を多く含む食品から、発ガン性を有する変異原性物質が検出されている。中でも、複素環芳香族アミン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ａｒｏｍａｔｉｃ ａｍｉｎｅｓ；以下ＨＡＡという）は、細胞内に入ると、ＤＮＡ分子のグアニンを共有結合により修飾し、これが遺伝子の変異の原因であると考えられている。 In recent years, carcinogenic mutagenic substances have been detected in foods rich in amino acids and proteins cooked overheated. Among them, heteroaromatic amines (hereinafter referred to as HAA), when entering the cell, are covalently modified guanine of the DNA molecule, which is considered to be a cause of gene mutation.
発ガン性を有するＨＡＡとしては、トリプトファンの熱分解産物から単離された３−アミノ−１，４−ジメチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、３−アミノ−１−メチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、グルタミン酸の熱分解産物から単離された、２−アミノ−６−メチルジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｄ］イミダゾール、２−アミノジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｄ］イミダゾール、この他にも、２−アミノ−１−メチル−６−フェニル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−アミノ−α−カルボリン、２−アミノ−３−メチル−α−カルボリン等が報告されている。
As HAA having carcinogenicity, 3-amino-1,4-dimethyl-5H-pyrido [4,3-b] indole, 3-amino-1-methyl-5H isolated from the thermal decomposition product of tryptophan 2-Pyrido [4,3-b] indole, 2-amino-6-methyldipyrido [1,2-a: 3 ′, 2′-d] imidazole, 2-aminodipyrido isolated from the thermal decomposition product of
これらＨＡＡによる発ガン性は、臓器を問わず報告されている。ＨＡＡは調理の過程、特に焦げ付くほどの過加熱状態の時に発生し、ビーフステーキやビーフハンバーグ、焼き肉に含まれることが報告されている。 Carcinogenicity due to these HAAs has been reported regardless of organs. It has been reported that HAA occurs during cooking, particularly in the overheated state where it is burnt, and is contained in beef steak, beef hamburger and grilled meat.
ＨＡＡが産生されることを防ぐ方法は、肉類を焦げつかないようにすることである。しかしながら、ハンバーグやステーキ等の肉料理の焦げ目は、料理の風味を良くすることが多く、全く焦げ目のない料理は、かえって食欲をそぐ結果となる。 A way to prevent HAA from being produced is to keep the meat from burning. However, charred meats such as hamburgers and steaks often improve the flavor of the dish, and dishes that are not charred at all result in appetite.
焦げ目の付いた料理を食しても、ＨＡＡ等の変異原性物質の存在を気にせずにすむような食品や食品添加剤の開発が望まれていた。また、ＨＡＡは、煙草の煙の中にも存在していることが報告されており、食品添加物だけでなく、化粧品等の外用剤にも抗変異原性剤が含まれることが望まれている。 There has been a demand for the development of foods and food additives that can be burned without having to worry about the presence of mutagenic substances such as HAA. HAA is also reported to be present in cigarette smoke, and it is desired that not only food additives but also external preparations such as cosmetics contain an antimutagenic agent. Yes.
さらには、土壌や湖沼、河川、海の水からＨＡＡが検出されることもあり、こういった汚染環境を改善する抗変異原性剤が望まれている。 Furthermore, since HAA may be detected from soil, lakes, rivers, and sea water, an antimutagenic agent that improves such a polluted environment is desired.
本発明の主な目的は、癌の原因となる変異原性物質の活性を抑制できる新規な化合物及びその合成方法を提供することである。 The main object of the present invention is to provide a novel compound capable of suppressing the activity of a mutagenic substance causing cancer and a method for synthesizing the same.
本発明者は、上記の目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、ヤマブシダケ（Ｈｅｒｉｃｉｕｍ ｅｒｉｎａｃｅｕｍ）の抽出物が、変異原性物質によるＤＮＡへの変異導入を強力に抑制する作用を有することを見いだし、ここに本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventor has found that an extract of Herbium erinaceum has an action of strongly suppressing mutagenesis of DNA by a mutagenic substance. The present invention has been completed here.
即ち、本発明は、下記の抗変異原性剤、該抗変異原性剤を有効成分として含有する食品添加剤、食品添加剤を添加した食品、化粧品添加剤、化粧品添加剤を添加した化粧品及びヤマブシダケ抽出物を有効成分とする抗変異原性剤を提供することである。 That is, the present invention includes the following antimutagenic agent, food additive containing the antimutagenic agent as an active ingredient, food added with the food additive, cosmetic additive, cosmetic added with the cosmetic additive, and An object of the present invention is to provide an antimutagenic agent comprising a Yamabushitake extract as an active ingredient.
項１．一般式（Ｉ）で表される化合物：
（式中、ｎは０または１、Ｒは、アルカノイル基又はアルケノイル基を示す）。 (In the formula, n represents 0 or 1, and R represents an alkanoyl group or an alkenoyl group).
項２．一般式（Ｉａ）で表される項１に記載の化合物：
（式中、Ｒは、前記に同じ）。 (Wherein R is the same as above).
項３．一般式（Ｉｂ）で表される項１に記載の化合物：
（式中、Ｒは、前記に同じ）。 (Wherein R is the same as above).
項４．項１〜３のいずれか1項に記載の化合物を有効成分として含有する抗変異原性剤。
項５．ヤマブシダケ（Ｈｅｒｉｃｉｕｍ ｅｒｉｎａｃｅｕｍ）の抽出物を有効成分とする抗変異原性剤。
項６．抽出溶媒がメタノール、エタノール、塩化メチレン及び酢酸エチルからなる群より選ばれる少なくとも１種である項５に記載の抗変異原性剤。
項７．項４〜項６のいずれか１項に記載の抗変異原性剤を有効成分として含有する食品添加剤。
項８．項７に記載の食品添加剤を添加した食品。
項９．項４〜項６のいずれか１項に記載の抗変異原性剤を有効成分として含有する化粧品添加剤。
項１０．項９に記載の化粧品添加剤を添加した化粧品。
本発明の抗変異原性剤は、食用キノコの一種であるヤマブシタケの抽出物を有効成分とするものであり、優れた変異原抑制作用を有する。また、今回抽出物中の有効成分を精製・同定することに成功し、新規化合物である一般式（Ｉ）で表される化合物が、抗変異原性活性を有することをつきとめた。中でも、一般式（Ｉ）で表され、ｎが１でありＲが炭素数１８のアルケノイル基を有する化合物が特に有効であることも示された。 The antimutagenic agent of the present invention comprises an extract of Yamabushitake, which is a kind of edible mushroom, as an active ingredient, and has an excellent mutagen inhibitory action. In addition, the present inventors have succeeded in purifying and identifying the active ingredient in the extract, and have found that the compound represented by the general formula (I), which is a novel compound, has antimutagenic activity. Among them, it has been shown that a compound represented by the general formula (I), in which n is 1 and R has an alkenoyl group having 18 carbon atoms, is particularly effective.
本発明の抗変異原性剤は、食品添加剤、化粧品添加剤等として利用される。 The antimutagenic agent of the present invention is used as a food additive, cosmetic additive and the like.
１．ヤマブシタケからの抽出物
本発明の抗変異原性剤は、ヤマブシタケ（Ｈｅｒｉｃｉｕｍ ｅｒｉｎａｃｅｕｍ）の抽出物を有効成分とするものである。ここにおいてヤマブシタケとは、サンゴハリタケ科サンゴハリタケ属に属する食用キノコである。日本、中国、北アフリカ、北アメリカ等多くの国に自生し、食用に供されている。
1. Extract from Yamabushitake The antimutagenic agent of the present invention comprises an extract of Yamabushitake (Helicium erinaceum) as an active ingredient. Here, Yamabushitake is an edible mushroom belonging to the genus Coralharitaceae. It is native to many countries such as Japan, China, North Africa, and North America and is used for food.
ヤマブシタケは、生のままでも抽出物に供することができるが、粉砕した後乾燥させたり、乾燥させたものを粉末状にして抽出することもできる。 Yamabushitake can be used as an extract as it is, but it can be crushed and dried, or it can be extracted as a powder.
抽出溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール等のグリコール類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素等の極性有機溶媒、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の無極性有機溶媒等や水等を用いることができる。これらの抽出溶媒は、一種単独又は二種以上混合して用いることができる。 Examples of the extraction solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, glycols such as 1,3-butylene glycol, glycerin and propylene glycol, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, ethyl ether and propyl ether. , Ethers such as isopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, polar organic solvents such as halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, nonpolar organic solvents such as hexane, cyclohexane and petroleum ether, water and the like can be used. These extraction solvents can be used singly or in combination of two or more.
好ましくは、アルコール、エステル系有機溶媒及びハロゲン系有機溶媒からなる群から選ばれた少なくとも１つの抽出溶媒により抗変異原活性を有する抽出物を得ることができる。さらに好ましい抽出溶媒はメタノール、エタノール、塩化メチレン、酢酸エチル単独又は、メタノール、エタノール、塩化メチレン、酢酸エチルのいずれか２以上の混合溶媒であり、より優れた抗変異原活性を有する抽出物を得ることができる。優れた抗変異原活性を有する抽出物を得るために、最も好ましいのは酢酸エチルである。 Preferably, an extract having antimutagenic activity can be obtained with at least one extraction solvent selected from the group consisting of alcohols, ester organic solvents and halogen organic solvents. A more preferable extraction solvent is methanol, ethanol, methylene chloride, ethyl acetate alone or a mixed solvent of any two or more of methanol, ethanol, methylene chloride, and ethyl acetate to obtain an extract having more excellent antimutagenic activity. be able to. Most preferred is ethyl acetate to obtain an extract with excellent antimutagenic activity.
抽出方法については、特に限定されるものではなく、ヤマブシタケに溶媒を加えた後、抽出物の抗変異原活性を失活させない程度に加温加熱する加熱抽出法や、加熱還流法、超臨界抽出法等を適宜適用できる。また、一定量の溶媒にヤマブシタケを浸漬してバッチ処理する浸漬抽出法や連続的に溶媒を送り続ける連続抽出法等、公知の種々の抽出法を適用できる。特に抗変異原性活性を有する抽出物を効率良く得ることができるのは、加熱還流法である。 The extraction method is not particularly limited, and after adding a solvent to Yamabushitake, heating extraction method, heating reflux method, supercritical extraction or heating to such an extent that the antimutagenic activity of the extract is not inactivated. Laws and the like can be applied as appropriate. Further, various known extraction methods such as an immersion extraction method in which Yamabushitake is immersed in a certain amount of solvent and batch processing, and a continuous extraction method in which the solvent is continuously fed can be applied. In particular, the heating reflux method can efficiently obtain an extract having antimutagenic activity.
具体的な抽出方法の一例を挙げると、例えば、ヤマブシタケの乾燥重量に対して、１〜５重量倍程度、好ましくは、１．５〜３重量倍程度の抽出溶媒を加えて浸漬して加熱し、８〜１２時間程度溶媒を還流させることにより、抗変異原活性を有する成分を抽出することができる。或いは、ヤマブシタケの乾燥重量に対して１〜５重量倍程度、好ましくは、１．５〜３重量倍程度の抽出溶媒を加えて浸漬し、室温で１０〜１４日間程度放置するか、或いは７０〜７５℃程度に加熱して還流しながら８〜１２時間程度加熱することにより有効成分を抽出することも可能である。勿論、溶媒量や加熱温度、加熱時間等については、優れた抗変異原活性を有する成分を抽出できるように適宜調整すればよい。上記した方法によってヤマブシタケと抽出溶媒の混合液は、通常、濾過、遠心分離等の常法によって残渣と上清を分離することによって、抽出物を得ることができる。 As an example of a specific extraction method, for example, about 1 to 5 times by weight, preferably about 1.5 to 3 times by weight of an extraction solvent is added to the dry weight of Yamabushitake, and it is immersed and heated. The component having antimutagenic activity can be extracted by refluxing the solvent for about 8 to 12 hours. Alternatively, about 1 to 5 times by weight, preferably about 1.5 to 3 times by weight, of an extraction solvent is added to the dry weight of Yamabushitake and immersed, and left at room temperature for about 10 to 14 days, or 70 to It is also possible to extract the active ingredient by heating to about 75 ° C. and heating for about 8 to 12 hours while refluxing. Of course, the amount of solvent, heating temperature, heating time, etc. may be appropriately adjusted so that components having excellent antimutagenic activity can be extracted. According to the above-described method, the mixture of Yamabushitake and extraction solvent can usually be obtained by separating the residue and the supernatant by conventional methods such as filtration and centrifugation.
抽出分画を得るためには、抽出物をメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、クロロホルム、酢酸エチル、トルエン等の有機溶媒を１種又は２種以上用いた溶媒分画操作を行うことができ、これらの抽出画分から、活性画分を分取したものを抗変異原性剤として用いることも可能である。 In order to obtain an extraction fraction, the extract can be subjected to a solvent fractionation operation using one or more organic solvents such as methanol, ethanol, propanol, butanol, chloroform, ethyl acetate, and toluene. It is also possible to use a fraction obtained by fractionating the active fraction as an antimutagenic agent.
更に、必要に応じて、アルミナカラムクロマトグラフィーやシリカゲルクロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の適当な分離精製手段を１種若しくは２種以上組み合わせて、変異原の活性抑制作用のある画分又は化合物を取り出して、抗変異原性剤とすることができる。これにより、少量の摂取で優れた活性を発揮させることができる。 Furthermore, if necessary, one or more suitable separation and purification means such as alumina column chromatography, silica gel chromatography, gel filtration chromatography, ion exchange chromatography, hydrophobic chromatography, and high performance liquid chromatography may be combined. A fraction or compound having a mutagen activity inhibitory action can be taken out and used as an antimutagenic agent. Thereby, the outstanding activity can be exhibited with a small amount of ingestion.
２．一般式（Ｉ）で表される化合物
図１を参照して、ヤマブシタケからの活性化合物の精製・同定の手順を具体的に示す。
2. Compound Represented by General Formula (I) Referring to FIG. 1, a procedure for purification and identification of an active compound from Yamabushitake is specifically shown.
ヤマブシダケを、エステル系有機溶媒（例えば酢酸エチル）を用いて加熱還流を行い、エステル系有機溶媒抽出物を得る。この抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分画し、得られた分画の一部をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分画する。この方法により抗変異原性物質として図２〜７で示される化合物１〜３が得られる。 Yamabushitake is heated under reflux using an ester organic solvent (for example, ethyl acetate) to obtain an ester organic solvent extract. This extract is fractionated by silica gel column chromatography, and a part of the obtained fraction is further fractionated by silica gel column chromatography. By this method, compounds 1 to 3 shown in FIGS. 2 to 7 are obtained as antimutagenic substances.
（２−１）一般式（Ｉ）で表される化合物
本発明者らが、さらに検討を重ねた結果、化合物１〜３を含む一般式（Ｉ）で表される化合物は、化合物１〜３と同様に抗変異原性活性有することを見出した。
(2-1) Compound represented by general formula (I) As a result of further studies by the present inventors, compounds represented by general formula (I) including
本発明は、化合物１〜３を含む一般式（Ｉ）で表される化合物、及び当該化合物を有効成分とする抗変異原性剤を提供する。
The present invention provides a compound represented by general formula (I) including
一般式（Ｉ）で表される化合物は糖アルコールの誘導体である。抗変異原性活性を有する化合物は、ｎは、０または１である一般式（Ｉ）で表される化合物である。糖アルコール部分の立体配位はフィッシャーの投影式で、ｎ＝０の時はメソ体、ｎ＝１の時はＤ体（絶対配位）である。 The compound represented by the general formula (I) is a sugar alcohol derivative. The compound having antimutagenic activity is a compound represented by the general formula (I) in which n is 0 or 1. The steric coordination of the sugar alcohol moiety is Fischer's projection formula, which is a meso form when n = 0 and a D form (absolute coordination) when n = 1.
（式中、ｎは０又は１、Ｒは、アルカノイル基又はアルケノイル基を示す）。 (In the formula, n represents 0 or 1, and R represents an alkanoyl group or an alkenoyl group).
アルカノイル基は、例えば炭素数がＣ２〜３０のアルカノイル基であり、好ましくは、Ｃ２〜２０のアルカノイル基である（なお、炭素数は、カルボニル基の炭素を含む数である）。具体的には、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、ドデカノイル基、テトラデカノイル基、ペンタデカノイル基、ヘキサデカノイル基、ヘプタデカノイル基、オクタデカノイル基、ノナデカノイル基、イコサノイル基等があげられる。より好ましくは、アセチル基、プロピオニル基、テトラデカノイル基、ヘキサデカノイル基、オクタデカノイル基、イコサノイル基等であり、さらに好ましくは、アセチル基、テトラデカノイル基、ヘキサデカノイル基、オクタデカノイル基等であり、最も変異原抑制作用が高いのは、アセチル基、オクタデカノイル基等である。 The alkanoyl group is, for example, an alkanoyl group having 2 to 30 carbon atoms, and preferably an alkanoyl group having 2 to 20 carbon atoms (the carbon number is a number including carbon of a carbonyl group). Specifically, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, pentanoyl group, hexanoyl group, heptanoyl group, octanoyl group, nonanoyl group, decanoyl group, dodecanoyl group, tetradecanoyl group, pentadecanoyl group, hexadecanoyl group , Heptadecanoyl group, octadecanoyl group, nonadecanoyl group, icosanoyl group and the like. More preferred are acetyl group, propionyl group, tetradecanoyl group, hexadecanoyl group, octadecanoyl group, icosanoyl group and the like, and more preferred are acetyl group, tetradecanoyl group, hexadecanoyl group, octadecanoyl group and octadecanoyl group. Noyl groups and the like, which have the highest mutagen-inhibiting action are acetyl groups, octadecanoyl groups and the like.
アルカノイル基は、直鎖型であっても分岐型であってもよいが、より好ましくは直鎖型である。 The alkanoyl group may be linear or branched, but more preferably is linear.
アルケノイル基は、例えばＣ３〜３０のアルケノイル基であり、好ましくは、Ｃ３〜２５、さらに好ましくは、Ｃ３〜１８のアルケノイル基である（なお、炭素数は、カルボニル基の炭素を含む数である）。 The alkenoyl group is, for example, a C3-30 alkenoyl group, preferably a C3-25, and more preferably a C3-18 alkenoyl group (note that the number of carbon atoms includes the carbon number of the carbonyl group). .
アルケノイル基は、直鎖型であっても分岐型であってもよいが、好ましくは直鎖型である。 The alkenoyl group may be linear or branched, but is preferably linear.
アルケノイル基に含まれる二重結合の数に制限はないが、例えば１〜６個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個である。 The number of double bonds contained in the alkenoyl group is not limited, but is, for example, 1 to 6, preferably 1 to 3, and more preferably 1 or 2.
アルケノイル基の二重結合は、シス型、トランス型あるいはシス型とトランス型の共存いずれの幾何異性体であってもよいが、好ましくはシス型である。 The double bond of the alkenoyl group may be a cis type, a trans type, or a geometric isomer coexisting with a cis type and a trans type, but is preferably a cis type.
アルケノイル基の二重結合の位置に制限はない。 There is no restriction | limiting in the position of the double bond of an alkenoyl group.
アルケノイル基としては、二重結合を１〜６個有するものの具体例を以下に挙げる。 Specific examples of the alkenoyl group having 1 to 6 double bonds are given below.
二重結合を１個有する炭素数がＣ３〜Ｃ２５であるアルケノイル基としては、例えば、クロトン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸 、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、エイコセン酸、エルカ酸等の酸からカルボキシル基の水酸基を除いた残基が挙げられる。好ましくは、パルミトレイン酸 、オレイン酸、エライジン酸、ネルボン酸、より好ましくは、パルミトレイン酸 、オレイン酸からカルボキシル基の水酸基を除いた残基である。 Examples of the alkenoyl group having one double bond and having 3 to 25 carbon atoms include crotonic acid, myristoleic acid, palmitoleic acid, oleic acid, elaidic acid, vaccenic acid, gadoleic acid, eicosenoic acid, erucic acid, etc. And the residue obtained by removing the hydroxyl group of the carboxyl group from the acid. Preferred are palmitoleic acid, oleic acid, elaidic acid, and nervonic acid, and more preferred are palmitoleic acid and a residue obtained by removing the carboxyl group from oleic acid.
二重結合を２個有する炭素数がＣ５〜Ｃ２５であるアルケノイル基としては、例えば、リノール酸、エイコサジエン酸、ドコサジエン酸等の酸からカルボキシル基の水酸基を除いた残基が挙げられる。好ましいのは、リノール酸からカルボキシル基の水酸基を除いた残基である。 Examples of the alkenoyl group having 2 double bonds and having 5 to 25 carbon atoms include residues obtained by removing the hydroxyl group of the carboxyl group from acids such as linoleic acid, eicosadienoic acid, and docosadienoic acid. Preference is given to residues obtained by removing the hydroxyl group of the carboxyl group from linoleic acid.
二重結合を３個有する炭素数がＣ７〜Ｃ２５であるアルケノイル基としては、例えば、リノレン酸、ピノレン酸、エレオステアリン酸、ミード酸、ジホモ-γ-リノレン酸、エイコサトリエン酸等の酸からカルボキシル基の水酸基を除いた残基が挙げられる。好ましくは、リノレン酸、ピノレン酸、エレオステアリン酸、ジホモ-γ-リノレン酸からカルボキシル基の水酸基を除いた残基である。 Examples of the alkenoyl group having 3 double bonds and having 7 to 25 carbon atoms include acids such as linolenic acid, pinolenic acid, eleostearic acid, mead acid, dihomo-γ-linolenic acid, and eicosatrienoic acid. And a residue obtained by removing the hydroxyl group of the carboxyl group. A residue obtained by removing the hydroxyl group of the carboxyl group from linolenic acid, pinolenic acid, eleostearic acid, or dihomo-γ-linolenic acid is preferable.
二重結合を４個有する炭素数がＣ９〜Ｃ２５であるアルケノイル基としては、例えば、ステアリドン酸、アラキドン酸、エイコサテトラエン酸、アドレン酸等の酸からカルボキシル基の水酸基を除いた残基が挙げられる。好ましくは、ステアリドン酸、アラキドン酸からカルボキシル基の水酸基を除いた残基である。 Examples of the alkenoyl group having 4 double bonds and having 9 to 25 carbon atoms include, for example, a residue obtained by removing the hydroxyl group of the carboxyl group from acids such as stearidonic acid, arachidonic acid, eicosatetraenoic acid, and adrenic acid. Can be mentioned. Preferably, it is a residue obtained by removing the hydroxyl group of the carboxyl group from stearidonic acid and arachidonic acid.
二重結合を５個有する炭素数がＣ１１〜Ｃ２５であるアルケノイル基としては、例えば、ボセオペンタエン酸、エイコサペンタエン酸、オズボンド酸、イワシ酸等の酸からカルボキシル基の水酸基を除いた残基が挙げられる。 Examples of the alkenoyl group having 5 double bonds and having 11 to 25 carbon atoms include residues obtained by removing the hydroxyl group of the carboxyl group from acids such as boseopentaenoic acid, eicosapentaenoic acid, ozbondic acid, and succinic acid. .
二重結合を６個有する炭素数がＣ１３〜Ｃ２５であるアルケノイル基としては、例えば、ドコサヘキサエン酸、ニシン酸等の酸からカルボキシル基の水酸基を除いた残基が挙げられる。 Examples of the alkenoyl group having 6 double bonds and having 13 to 25 carbon atoms include a residue obtained by removing the hydroxyl group of the carboxyl group from an acid such as docosahexaenoic acid and nisic acid.
抗変異原抑制活性が強いのは、二重結合を２個有する炭素数がＣ５〜Ｃ２５であるアルケノイル基であり、好ましくは、リノール酸、エイコサジエン酸、ドコサジエン酸等の酸からカルボキシル基の水酸基を除いた残基であり、最も抗変異原抑制活性が強いのは、リノール酸の酸からカルボキシル基の水酸基を除いた残基である。 The strong antimutagenic activity is an alkenoyl group having 2 double bonds and a C5-C25 carbon number. Preferably, the hydroxyl group of a carboxyl group is converted from an acid such as linoleic acid, eicosadienoic acid, docosadienoic acid, etc. It is a residue obtained by removing the hydroxyl group of the carboxyl group from the acid of linoleic acid.
（２−２）一般式（Ｉａ）で表される化合物
一般式（Ｉ）で表される化合物であって、ｎが０である化合物は、一般式（Ｉａ）で表される。
(2-2) Compound represented by general formula (Ia) The compound represented by general formula (I), wherein n is 0, is represented by general formula (Ia).
糖アルコール部分の立体配位はフィッシャーの投影式でメソ体である。 The steric coordination of the sugar alcohol moiety is meso form according to Fischer's projection formula.
（式中、Ｒは、前記に同じ）。 (Wherein R is the same as above).
Ｒがアルカノイル基の場合、好ましい態様はＣ２〜２０のアルカノイル基であり、より好ましくは、Ｃ２〜１８のアルカノイル基である（なお、炭素数は、カルボニル基の炭素を含む数である）。 When R is an alkanoyl group, a preferred embodiment is a C2-20 alkanoyl group, more preferably a C2-18 alkanoyl group (note that the number of carbon atoms includes the carbon number of the carbonyl group).
好ましくは、直鎖型である。 Preferably, it is a linear type.
アルカノイル基として好ましくは、例えば、アセチル基、プロピオニル基、テトラデカノイル基、ヘキサデカノイル基、オクタデカノイル基、イコサノイル基等であり、より好ましくは、アセチル基、テトラデカノイル基、ヘキサデカノイル基、オクタデカノイル基等であり、さらに好ましくは、アセチル基、オクタデカノイル基等である。 The alkanoyl group is preferably, for example, an acetyl group, a propionyl group, a tetradecanoyl group, a hexadecanoyl group, an octadecanoyl group, an icosanoyl group, and more preferably an acetyl group, a tetradecanoyl group, or a hexadecanoyl group. Group, octadecanoyl group and the like, more preferably acetyl group, octadecanoyl group and the like.
Ｒがアルケノイル基である場合、好ましい態様は、Ｃ３〜２１のアルケノイル基、より好ましくは、Ｃ３〜１８のアルケノイル基である（炭素数は、カルボニル基の炭素を含む数である）。 When R is an alkenoyl group, a preferred embodiment is a C3-21 alkenoyl group, more preferably a C3-18 alkenoyl group (the number of carbon atoms is the number including carbon of the carbonyl group).
アルケノイル基は、直鎖型であっても分岐型であってもよいが、好ましくは、直鎖型である。 The alkenoyl group may be linear or branched, but is preferably linear.
アルケノイル基の二重結合は、シス型、トランス型あるいはシス型とトランス型の共存いずれの幾何異性体であってもよいが、好ましくはシス型である。アルケノイル基の二重結合の位置に制限はない。 The double bond of the alkenoyl group may be a cis type, a trans type, or a geometric isomer coexisting with a cis type and a trans type, but is preferably a cis type. There is no restriction | limiting in the position of the double bond of an alkenoyl group.
アルケノイル基としては、二重結合を２個有する炭素数がＣ５〜Ｃ２５であるアルケノイル基が好ましく、例えば、リノール酸、エイコサジエン酸、ドコサジエン酸等の酸からカルボキシル基の水酸基を除いた残基等が挙げられる。抗変異原抑制活性が強いアルケノイル基は、リノール酸からカルボキシル基の水酸基を除いた残基である。 The alkenoyl group is preferably an alkenoyl group having 2 double bonds and having 5 to 25 carbon atoms, such as a residue obtained by removing the carboxyl group hydroxyl group from an acid such as linoleic acid, eicosadienoic acid, docosadienoic acid, etc. Can be mentioned. An alkenoyl group having strong antimutagenic activity is a residue obtained by removing the hydroxyl group of a carboxyl group from linoleic acid.
（２−３）一般式（Ｉｂ）で表される化合物
一般式（Ｉ）で表される化合物であって、ｎが１の化合物は、一般式（Ｉｂ）で表される。
(2-3) Compound represented by general formula (Ib) The compound represented by general formula (I), wherein n is 1, is represented by general formula (Ib).
糖アルコール部分の立体配位はフィッシャーの投影式でＤ体（絶対配置）である。 The steric coordination of the sugar alcohol moiety is D-form (absolute configuration) by Fischer's projection formula.
（式中、Ｒは、前記と同じ）。 (Wherein R is the same as above).
Ｒがアルカノイル基の場合、好ましい態様はＣ２〜２０のアルカノイル基であり、より好ましくは、Ｃ２〜１８のアルカノイル基である（なお、炭素数は、カルボニル基の炭素を含む数である）。 When R is an alkanoyl group, a preferred embodiment is a C2-20 alkanoyl group, more preferably a C2-18 alkanoyl group (note that the number of carbon atoms includes the carbon number of the carbonyl group).
アルカノイル基は、直鎖型であっても分岐型であってもよいが、好ましくは、直鎖型である。 The alkanoyl group may be linear or branched, but is preferably linear.
アルカノイル基として好ましくは、例えば、アセチル基、プロピオニル基、テトラデカノイル基、ヘキサデカノイル基、オクタデカノイル基、イコサノイル基等であり、より好ましくは、アセチル基、テトラデカノイル基、ヘキサデカノイル基、オクタデカノイル基等であり、さらに好ましくは、アセチル基、オクタデカノイル基等である。最も活性が強いのは、アセチル基である。 The alkanoyl group is preferably, for example, an acetyl group, a propionyl group, a tetradecanoyl group, a hexadecanoyl group, an octadecanoyl group, an icosanoyl group, and more preferably an acetyl group, a tetradecanoyl group, or a hexadecanoyl group. Group, octadecanoyl group and the like, more preferably acetyl group, octadecanoyl group and the like. The most active is the acetyl group.
Ｒがアルケノイル基の場合、好ましい態様は、例えば、Ｃ３〜２１のアルケノイル基、より好ましくは、Ｃ３〜１８のアルケノイル基である（炭素数は、カルボニル基の炭素を含む数である）。 When R is an alkenoyl group, a preferred embodiment is, for example, a C3-21 alkenoyl group, more preferably a C3-18 alkenoyl group (the carbon number is a number including carbon of a carbonyl group).
アルケノイル基は、直鎖型であっても分岐型であってもよいが、好ましくは、直鎖型である。 The alkenoyl group may be linear or branched, but is preferably linear.
アルケノイル基の二重結合の数は、１以上、好ましくは、１〜６個である。 The number of double bonds of the alkenoyl group is 1 or more, preferably 1-6.
アルケノイル基の二重結合は、シス型、トランス型あるいはシス型とトランス型の共存いずれの幾何異性体であってもよいが、好ましくはシス型である。 The double bond of the alkenoyl group may be a cis type, a trans type, or a geometric isomer coexisting with a cis type and a trans type, but is preferably a cis type.
アルケノイル基の二重結合の位置に制限はない。 There is no restriction | limiting in the position of the double bond of an alkenoyl group.
アルケノイル基としては、二重結合を２個有する炭素数がＣ５〜Ｃ２５であるアルケノイル基が好ましく、例えば、リノール酸、エイコサジエン酸、ドコサジエン酸等の酸からカルボキシル基の水酸基を除いた残基等が挙げられる。 The alkenoyl group is preferably an alkenoyl group having 2 double bonds and having 5 to 25 carbon atoms, such as a residue obtained by removing the carboxyl group hydroxyl group from an acid such as linoleic acid, eicosadienoic acid, docosadienoic acid, etc. Can be mentioned.
抗変異原抑制活性が強いアルケノイル基は、リノール酸からカルボキシル基の水酸基を除いた残基である。 An alkenoyl group having strong antimutagenic activity is a residue obtained by removing the hydroxyl group of a carboxyl group from linoleic acid.
３．一般式（Ｉ）で表される化合物の合成方法
なお、式（Ｉ）で表される化合物は、スキームＩ〜ＩＩに示す工程により製造することができるが、製造方法は、これらの工程に限られるものではない。
3. Synthesis Method of Compound Represented by General Formula (I) The compound represented by formula (I) can be produced by the steps shown in Schemes I to II, but the production method is limited to these steps. It is not something that can be done.
（３−１）一般式（Ｉａ）で表される化合物の製造方法(3-1) Method for producing compound represented by general formula (Ia)
（Ｒは、前記と同じ、Ｘはハロゲンを示す）。 (R represents the same as described above, and X represents halogen).
工程：化合物（ａ）から化合物（Ｉａ）を製造する工程
メソ−エリスリトール（化合物（ａ））を、スキームＩに従って、塩基性水溶液中で、酸無水物（Ｒ２Ｏ：Ｒは前記と同じ）又はＲ−Ｘ（Ｒは前記と同じ、Ｘはハロゲンを示す）で示される化合物と反応させ、一般式（Ｉａ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉａ）と表記する）を製造することができる。
Step: Step of producing Compound (Ia) from Compound (a) Meso-erythritol (Compound (a)) is converted into acid anhydride (R 2 O: R is the same as above) in a basic aqueous solution according to Scheme I. Or reacting with a compound represented by R—X (R is the same as above, X represents halogen) to produce a compound represented by the general formula (Ia) (hereinafter referred to as compound (Ia)). Can do.
Ｒが短い（具体的には、カルボニル基の炭素を含めて、炭素数がＣ５以下）の時には、例えば酸無水物を用いることができ、Ｒの炭素数がＣ５以上の場合には、Ｒ−Ｘを用いることができる。 When R is short (specifically, the carbon number including carbon of the carbonyl group is C5 or less), for example, an acid anhydride can be used. When R has C5 or more, R- X can be used.
Ｘで示されるハロゲンとしては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、好ましくは、塩素である。 Examples of the halogen represented by X include chlorine, bromine, iodine and the like, preferably chlorine.
塩基としては、例えば、炭酸水素アルカリ金属塩、炭酸アルカリ金属塩であり、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムを用いることができる。さらに好ましくは、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、であり、最も好ましいのは、炭酸水素ナトリウムである。 Examples of the base include alkali metal hydrogen carbonate and alkali metal carbonate, and sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate can be used. More preferred are sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, and most preferred is sodium hydrogen carbonate.
塩基の使用量は、通常化合物（ａ）１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。 The amount of the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (a).
酸無水物又はＲ−Ｘで示される化合物の使用量は、通常化合物（ａ）１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜７モルである。 The usage-amount of the compound shown with an acid anhydride or R-X is 1-10 mol normally with respect to 1 mol of compounds (a), Preferably it is 1-7 mol.
本反応は、通常１５〜３０℃、撹拌条件で行うことができる。 This reaction can be normally performed at 15-30 degreeC and stirring conditions.
反応時間は、通常１〜５時間であり、好ましくは２時間であるが、Ｒの長さに応じて適宜設定することができる。 The reaction time is usually 1 to 5 hours, preferably 2 hours, but can be appropriately set according to the length of R.
その後、水を減圧等の常法により除去し、反応によって生成した塩基飽和溶液にて中和する。 Thereafter, water is removed by a conventional method such as reduced pressure, and neutralized with a saturated base solution produced by the reaction.
再度、減圧等の常法により水を除去した後、アセトン等の両親媒性有機溶媒を用いて反応物を抽出することができる。 Again, after removing water by a conventional method such as reduced pressure, the reaction product can be extracted using an amphiphilic organic solvent such as acetone.
アセトンで抽出された反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法で精製し、化合物（Ｉａ）を得ることができる。 The reaction product extracted with acetone can be purified by a conventional method such as silica gel column chromatography to obtain compound (Ia).
（３−２）一般式（Ｉｂ）で表される化合物の製造方法
一般式（Ｉｂ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉｂ）と表記する）は、スキームＩＩに示す工程１〜工程４により製造することができる。
(3-2) Method for Producing Compound Represented by General Formula (Ib) The compound represented by general formula (Ib) (hereinafter referred to as compound (Ib)) is represented by
（Ｒは、前記と同じ、Ｘはハロゲンを示す）。 (R represents the same as described above, and X represents halogen).
工程−１：化合物（ｂ）から、化合物（ｃ）を製造する工程
Ｄ−アラビノース（以下、化合物（ｂ）と表記する）の第５位の水酸基に保護基を導入し、５−Ｏ−トリチル−Ｄ−アラビノース（以下、化合物（ｃ）と表記する）を製造する。保護基の導入は、有機溶媒、反応促進のための添加剤、塩基の存在下で行われる。
Step-1: Step D for producing compound (c) from compound (b) D-arabinose (hereinafter referred to as compound (b)) Introducing a protecting group into the 5-position hydroxyl group, 5-O-trityl -D-arabinose (hereinafter referred to as compound (c)) is produced. The protecting group is introduced in the presence of an organic solvent, an additive for promoting the reaction, and a base.
保護基は、以降の各工程に悪影響を与えないものであればよく、好ましくはトリチル基である。 The protecting group is not particularly limited as long as it does not adversely affect the subsequent steps, and is preferably a trityl group.
保護基を提供する化合物は、好ましくはハロゲン化トリチルが挙げられる。さらに好ましいのは、トリチルクロライドである。ハロゲン化トリチルの使用量は、通常化合物（ｂ）１モルに対して、１〜５モル、好ましくは１〜２．５モルである。 The compound providing a protective group is preferably trityl halide. More preferred is trityl chloride. The amount of trityl halide used is usually 1 to 5 mol, preferably 1 to 2.5 mol, per 1 mol of compound (b).
有機溶媒は、トリチル化反応に影響を与えないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒等；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の非プロトン性極性溶媒等；あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは非プロトン性極性溶媒等、エーテル系溶媒であり、最も好ましいのはＤＭＦ又はＴＨＦである。 The organic solvent is not particularly limited as long as it does not affect the tritylation reaction. For example, halogen-based hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform; ether-based solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, THF, and dioxane; acetone, methyl ethyl ketone, and the like Ketone solvents, etc .; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF); or a mixed solvent thereof. Preferred are ether solvents such as aprotic polar solvents, and most preferred is DMF or THF.
添加剤としては、アミン化合物を用いることができる。好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、さらに好ましくはトリエチルアミンである。 An amine compound can be used as the additive. Preferred is triethylamine, diisopropylethylamine, and more preferred is triethylamine.
添加剤の使用量は、通常化合物（ｂ）１モルに対して、１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。 The usage-amount of an additive is 1-5 mol normally with respect to 1 mol of compounds (b), Preferably it is 1-3 mol.
塩基としては、ピリジン誘導体が用いられる。好ましくはジメチルアミノピリジンである。 A pyridine derivative is used as the base. Preferred is dimethylaminopyridine.
塩基の使用量は、通常化合物（ｂ）１モルに対して、０．０１〜０．１モル、好ましくは０．０２〜０．０７モルである。 The amount of the base to be used is generally 0.01 to 0.1 mol, preferably 0.02 to 0.07 mol, per 1 mol of compound (b).
反応は、通常１５〜３０℃で、撹拌条件で行うことができる。反応時間は通常１２〜２４時間、好ましくは１６〜１８時間である。 The reaction is usually 15-30 ° C. and can be carried out under stirring conditions. The reaction time is usually 12 to 24 hours, preferably 16 to 18 hours.
得られた化合物（ｃ）は、酢酸エチル等のエステル系有機溶媒で抽出することができる。 The obtained compound (c) can be extracted with an ester organic solvent such as ethyl acetate.
有機層を５％塩酸、５％炭酸水素ナトリウム及び水にて洗浄した後、減圧等の常法により、有機溶媒を除去し、化合物（ｃ）を得ることができる。 The organic layer is washed with 5% hydrochloric acid, 5% sodium bicarbonate and water, and then the organic solvent is removed by a conventional method such as reduced pressure to obtain compound (c).
工程−２：化合物（ｃ）から化合物（ｄ）を製造する方法
化合物（ｃ）を、アルコールに溶解し、還元剤の存在下で還元して５−Ｏ−トリチル−Ｄ−アラビトール（以下、化合物（ｄ）と表記する）を製造する。
Step-2: Method for producing compound (d) from compound (c) Compound (c) is dissolved in alcohol and reduced in the presence of a reducing agent to give 5-O-trityl-D-arabitol (hereinafter referred to as compound) (Denoted as (d)).
アルコールは、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコールが挙げられ、好ましくはメタノール、エタノールである。これらのアルコールは、単独で用いてもよいが、混合溶媒として用いてもよい。混合溶媒として好ましいのは、メタノールとエタノールの混合溶媒である。 Examples of the alcohol include lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, preferably methanol and ethanol. These alcohols may be used alone or as a mixed solvent. A mixed solvent of methanol and ethanol is preferable as the mixed solvent.
還元剤は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムであり、さらに好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムである。 The reducing agent is, for example, lithium aluminum hydride or sodium borohydride, and more preferably sodium borohydride.
還元剤の使用量は、通常化合物（ｃ）１モルに対して、０．５〜３モル、好ましくは、０．０８〜１．５モルであり、撹拌しながら、化合物（ｃ）を含むアルコール溶液に徐々に添加することができる。 The amount of the reducing agent used is usually 0.5 to 3 mol, preferably 0.08 to 1.5 mol, per mol of compound (c), and alcohol containing compound (c) while stirring. It can be gradually added to the solution.
反応は、通常１０℃以下で行うことができ、好ましくは−５〜５℃、さらに好ましくは−２〜２℃、もっとも好ましいのは−１〜１℃である。 The reaction can usually be carried out at 10 ° C. or lower, preferably −5 to 5 ° C., more preferably −2 to 2 ° C., and most preferably −1 to 1 ° C.
反応は、通常撹拌条件下で行われ、反応時間は通常１５分〜１時間、好ましくは２０分〜４０分である。 The reaction is usually carried out under stirring conditions, and the reaction time is usually 15 minutes to 1 hour, preferably 20 minutes to 40 minutes.
反応物は、アルコールを除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製し、化合物（ｄ）を得ることができる。 The reaction product can be purified by silica gel column chromatography after removing the alcohol to obtain the compound (d).
工程−３：化合物（ｄ）から化合物（ｅ）を製造する工程
化合物（ｄ）を、溶媒に溶解し、塩基の存在下で酸無水物（Ｒ２Ｏ：Ｒは前記と同じ）又はＲ−Ｘ（Ｒ及びＸは前記と同じ）で示される化合物と反応させ、化合物（ｅ）を製造する。
Step-3: Step of producing compound (e) from compound (d) Compound (d) is dissolved in a solvent and acid anhydride (R 2 O: R is the same as above) or R— in the presence of a base A compound (e) is produced by reacting with a compound represented by X (R and X are as defined above).
Ｒが短い（具体的には、カルボニル基の炭素を含めて、炭素数がＣ５以下）の時には、例えば酸無水物を用いることができ、Ｒの炭素数がＣ５以上の場合には、Ｒ−Ｘを用いることができる。 When R is short (specifically, the carbon number including carbon of the carbonyl group is C5 or less), for example, an acid anhydride can be used. When R has C5 or more, R- X can be used.
Ｘで示されるハロゲンとしては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、好ましくは、塩素である。 Examples of the halogen represented by X include chlorine, bromine, iodine and the like, preferably chlorine.
有機溶媒は、反応に影響を与えないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒等；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の非プロトン性極性溶媒等；あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくはハロゲン系炭化水素溶媒であり、最も好ましいのは塩化メチレンである。
酸無水物又はＲ−Ｘで示される化合物の使用量は、通常化合物（ｄ）１モルに対して、０．５〜５モル、好ましくは０．８〜２モルである。
The organic solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, halogen-based hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform; ether-based solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, THF, and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone System solvents and the like; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF); and a mixed solvent thereof. A halogenated hydrocarbon solvent is preferred, and methylene chloride is most preferred.
The usage-amount of the compound shown with an acid anhydride or RX is 0.5-5 mol normally with respect to 1 mol of compounds (d), Preferably it is 0.8-2 mol.
塩基としては、ピリジン誘導体が用いられる。好ましくはジメチルアミノピリジンである。 A pyridine derivative is used as the base. Preferred is dimethylaminopyridine.
塩基の使用量は、通常化合物（ｄ）１モルに対して、０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．５モルである。 The amount of the base to be used is generally 0.01 to 1 mol, preferably 0.05 to 0.5 mol, per 1 mol of compound (d).
本反応は、通常１５〜３０℃、撹拌条件で行うことができる。 This reaction can be normally performed at 15-30 degreeC and stirring conditions.
反応時間は、通常１５〜１時間、好ましくは２０〜４０分である。 The reaction time is usually 15 to 1 hour, preferably 20 to 40 minutes.
常法に従って、有機溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等で反応物を精製し、化合物（ｅ）を得ることができる。 After removing the organic solvent according to a conventional method, the reaction product can be purified by silica gel column chromatography or the like to obtain compound (e).
工程−４：化合物（ｅ）から化合物（Ｉｂ）を製造する工程
化合物（ｅ）から、保護基を除去することにより、化合物（Ｉｂ）を製造する。
Step-4: Step of producing compound (Ib) from compound (e) Compound (Ib) is produced by removing the protecting group from compound (e).
有機溶媒と、酸の混合液を用いて、保護基を除去する。 The protecting group is removed using a mixture of an organic solvent and an acid.
使用される有機溶媒は、例えばハロゲン系炭化水素溶媒、エステル系有機溶媒が挙げられる。好ましくは塩化メチレン、酢酸エチルである。 Examples of the organic solvent used include halogen-based hydrocarbon solvents and ester-based organic solvents. Preferred are methylene chloride and ethyl acetate.
酸は、保護基の種類に合わせて、適宜決めうる。例えば塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸や蟻酸等が挙げられる。好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸や蟻酸であり、Ｒの性質に応じて、適宜選択し得る。 The acid can be appropriately determined according to the type of protecting group. For example, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid and the like can be mentioned. P-toluenesulfonic acid and formic acid are preferable, and can be appropriately selected according to the properties of R.
酸の使用量は、通常化合物（ｅ）１モルに対して、０．０１〜０．３モル、好ましくは、０．０５〜０．２モルである。 The amount of the acid to be used is generally 0.01 to 0.3 mol, preferably 0.05 to 0.2 mol, per 1 mol of compound (e).
反応温度は、通常１５〜３０℃で行うことができる。 Reaction temperature can be normally performed at 15-30 degreeC.
反応は、通常撹拌条件下で行われ、反応時間は通常１５分〜１８時間であり、使用する酸の種類に応じて、適宜決定し得る。 The reaction is usually carried out under stirring conditions, and the reaction time is usually 15 minutes to 18 hours, which can be appropriately determined according to the type of acid used.
得られた反応物は、常法により有機溶媒を除去し後、両極性溶媒にて洗浄する。両親媒性有機溶媒としては、好ましくはアセトンである。 The obtained reaction product is washed with a bipolar solvent after removing the organic solvent by a conventional method. The amphiphilic organic solvent is preferably acetone.
洗浄後の反応物をヘキサンとアセトンの混合溶媒で再結晶化させ、化合物（Ｉｂ）を得ることができる。 The reaction product after washing can be recrystallized with a mixed solvent of hexane and acetone to obtain compound (Ib).
４．用途
一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れた抗変異原活性を有している。そのため、人及び動物に対する抗変異原性剤として使用することができる。特に、ＤＮＡの異常修飾を起こし、癌を引き起こす変異原性物質の阻害に有効である。
4). Applications The compounds represented by general formula (I) have excellent antimutagenic activity. Therefore, it can be used as an antimutagenic agent for humans and animals. In particular, it is effective for inhibiting mutagenic substances that cause abnormal modification of DNA and cause cancer.
また、一般式（Ｉ）で表される化合物が有する抗変異原性活性は、人や動物に対して用いられるだけでなく、生化学の分野において、細菌の突然変異を抑制する必要がある場合、例えば、培養、生化学分析にも使用することができる。 In addition, the antimutagenic activity of the compound represented by the general formula (I) is not only used for humans and animals, but also in the field of biochemistry when it is necessary to suppress bacterial mutation For example, it can be used for culture and biochemical analysis.
本発明の抗変異原性剤の使用形態については、特に限定はなく、経口、非経口の何れも可能であるが、例えば、経口的に摂取する場合には、食品添加剤として食品に添加して摂取することができる。また、化粧品等に添加して皮膚等に塗布することによって、皮膚癌等の予防にも有効に使用できる。 The usage form of the antimutagenic agent of the present invention is not particularly limited and can be either oral or parenteral. For example, when taken orally, it can be added to food as a food additive. Can be taken. Moreover, by adding to cosmetics etc. and apply | coating to skin etc., it can be used effectively also for prevention of skin cancer etc.
食品添加剤として用いる場合には、その添加量については、特に限定的ではなく、食品の種類に応じ適宜決めればよい。例えば、清涼飲料、炭酸飲料等の液体食品や菓子類やその他の各種食品等の固形食品に添加して用いることができるが、これらの場合の添加量については、食品の種類に応じて適宜決めればよく、一例としては、上記した抽出物の乾燥重量として、含有量が０．００５重量％〜５重量％程度の範囲内となるように添加すればよい。 When used as a food additive, the amount added is not particularly limited, and may be appropriately determined according to the type of food. For example, it can be used by adding to liquid foods such as soft drinks and carbonated drinks and solid foods such as confectionery and other various foods, but the amount added in these cases can be appropriately determined according to the type of food. For example, the dry weight of the above-described extract may be added so that the content is in the range of about 0.005 wt% to 5 wt%.
また、化粧品に添加する場合には、化粧品の本来の機能を阻害しない範囲において、添加量を適宜決めればよい。 Moreover, when adding to cosmetics, what is necessary is just to determine the addition amount suitably in the range which does not inhibit the original function of cosmetics.
また、その他に、本発明の抗変異原性剤を人体に投与する場合の投与方法及び投与量の一例を示すと次の通りである。 In addition, examples of the administration method and dosage when administering the antimutagenic agent of the present invention to the human body are as follows.
投与は、種々の方法で行うことができ、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤等による経口投与とすることができる。投与量については、経口投与の場合には、通常、成人において、有効成分量として０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）程度が適当であり、これを１日１回〜数回に分けて投与すればよい。経口投与剤は、通常の製造方法に従って製造することができる。例えば、デンプン、乳糖、マンニット等の賦形剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方することにより、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等として製造することができる。 Administration can be performed by various methods, for example, oral administration using tablets, capsules, granules, syrups and the like. As for the dosage, in the case of oral administration, the amount of active ingredient is usually about 0.01 to 1000 mg / kg (body weight) in adults, and this is administered once to several times a day. do it. The oral preparation can be produced according to a normal production method. For example, excipients such as starch, lactose, mannitol, binders such as sodium carboxymethylcellulose and hydroxypropylcellulose, disintegrants such as crystalline cellulose and carboxymethylcellulose calcium, lubricants such as talc and magnesium stearate, light anhydrous It can be produced as a tablet, capsule, granule, etc. by appropriately combining and formulating a fluidity improver such as silicic acid.
また、近年ペットとして飼育される動物（イヌ、ネコ、家畜等）の悪性腫瘍が増加の傾向にあるが、これらの動物の餌に本願の抗変異原性剤を添加することにより、或いは動物に該抗変異原性剤を薬剤として投与することにより悪性腫瘍の予防が可能となる。 In recent years, malignant tumors of animals (dogs, cats, livestock, etc.) bred as pets tend to increase, but by adding the antimutagenic agent of the present application to the food of these animals, By administering the antimutagenic agent as a drug, malignant tumor can be prevented.
さらに、本発明の抗変異原性剤は、変異原性物質で汚染された土壌等に、抗変異原性剤を直接、または有機溶剤または水に溶解するなどして、溶液にして散布することができる。また汚染された湖沼、河川、海水にも使用することができる。この場合、対象となる水に直接混ぜても良いし、溶液にして混合しても良い。本発明の抗変異原性剤は、糖とカルボン酸がエステル結合で結合した化合物であるので、環境においても無害である。 Furthermore, the antimutagenic agent of the present invention is sprayed as a solution by dissolving the antimutagenic agent directly or in an organic solvent or water on soil contaminated with the mutagenic substance. Can do. It can also be used on contaminated lakes, rivers, and seawater. In this case, it may be mixed directly with the target water, or may be mixed as a solution. Since the antimutagenic agent of the present invention is a compound in which a sugar and a carboxylic acid are bonded by an ester bond, it is harmless in the environment.
以下、実施例を示して本発明をさらに詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
実施例１
ヤマブシダケからの新規糖アルコールエステルの抽出
図１に手順に従って、乾燥ヤマブシダケから抽出物から各分画を得た。
Example 1
Extraction of novel sugar alcohol ester from yamabushitake Each fraction was obtained from an extract from dried yamabushitake according to the procedure in FIG.
すなわち、乾燥ヤマブシタケ１．６ｋｇを酢酸エチルを用いて加熱還流にて抽出操作を８時間行い、ヤマブシタケの酢酸エチル抽出物を３０ｇ得た。 That is, 1.6 kg of dried Yamabushitake was extracted with ethyl acetate by heating and refluxing for 8 hours to obtain 30 g of ethyl acetate extract of Yamabushitake.
得られた酢酸エチル抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分画操作を行い、新規糖アルコールエステルである化合物１〜３をそれぞれの収量で得た。（図１）
得られた化合物１〜３の構造決定
化合物１〜３の構造を決定する目的で、ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲ、比旋光度を測定した。各種解析結果を、図２〜図４に示す。
The obtained ethyl acetate extract was fractionated by silica gel column chromatography to obtain
Structure determination of the obtained
各種スペクトル測定を行った結果、得られた化合物は、全て新規化合物であり、糖アルコールであるエリスリトールがエステルとなったエリスリトール−１−アセテート（化合物１）、糖アルコールであるＤ−アラビトールがエステルとなったＤ−アラビトール−１−アセテート（化合物２）であることを決定した。また化合物３に関しても化合物２と同様にＤ−アラビトールがリノール酸とエステル結合したＤ−アラビトール−１−リノレートであることを決定した。
As a result of various spectrum measurements, the obtained compounds are all novel compounds, and erythritol-1-acetate (compound 1) in which erythritol, which is a sugar alcohol, is an ester, and D-arabitol, which is a sugar alcohol, is an ester. Was determined to be D-arabitol-1-acetate (compound 2). As for
化合物１〜３を構成する糖アルコールの種類及び立体については、それぞれの化合物を加水分解し、得られた糖アルコールを１Ｈ−ＮＭＲ測定及び比旋光度測定することにより、化合物１では、エリスリトール、化合物２及び３では、Ｄ−アラビトールであることを確認した。ＩＲ（赤外線吸収）スペクトルの測定には、日本分光株式会社製のＪＡＳＣＯ ＦＴ／ＩＲ−４７０ ｐｌｕｓ Ｆｏｕｒｉｅｒ ｔｒａｎｓｆｏｒｍ ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを使用した。
About the kind and solid of the sugar alcohol which comprises the compounds 1-3, by hydrolyzing each compound and measuring the obtained sugar alcohol by 1 H-NMR measurement and specific rotation,
ＮＭＲスペクトルの測定には、ＪＥＯＬ ＦＸ−５００（５００ＭＨｚ，１Ｈ；１２５ＭＨｚ，１３Ｃ）、ＪＥＯＲ ＦＸ−７００（７００ＭＨｚ，１Ｈ；１７５ＭＨｚ，１３Ｃ）ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを使用した。ＤＭＳＯ−ｄ６及びＤ２Ｏ−ｄ６中にて測定し、ＤＭＳＯにおいてはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）をＤ２Ｏ−ｄ６においては３−（トリメチルシリル）−１−プロパンスルホン酸ナトリウム（ＤＳＳ）を標準物質として使用した。多重度は、ＤＥＰＴ ｐｕｌｓｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅにより決定した。 For measurement of the NMR spectrum, JEOL FX-500 (500 MHz, 1 H; 125 MHz, 13 C), JEOR FX-700 (700 MHz, 1 H; 175 MHz, 13 C) spectrometer was used. Measured by DMSO-d 6 and D 2 in O-d 6, tetramethyl the methyl silane (TMS) to D 2 O-d 6 3- (trimethylsilyl) -1-propanesulfonic sodium sulfonate in DMSO (DSS) Was used as a standard. Multiplicity was determined by DEPT pulse sequence.
比旋光度は、日本分光株式会社製 ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−１０００を使用した。 As the specific rotation, JASCO DIP-1000 manufactured by JASCO Corporation was used.
実施例２
（１）化合物１（化合物（Ｉａ））
メソ−エリスリトール（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）を水２０ｍｌに溶解させ、その後、無水酢酸（６．７ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）加え、常温にて２時間攪拌する。その後、水を減圧下にて概ね除去し、反応によって生成した酢酸を炭酸水素ナトリウム飽和溶液にて中和する。再度、水を除去し、アセトンを用いて反応器内の生成物を抽出する。アセトンに抽出された抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝６：１）にて精製し、収率３１．７％で無色のオイル状のエリスリトール−１−アセテート（５１１ｍｇ）を得た。
Example 2
(1) Compound 1 (Compound (Ia))
Meso-erythritol (1.2 g, 10 mmol) and sodium hydrogen carbonate (2.7 g, 32 mmol) are dissolved in 20 ml of water, and then acetic anhydride (6.7 ml, 72 mmol) is added, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Thereafter, water is generally removed under reduced pressure, and acetic acid produced by the reaction is neutralized with a saturated sodium hydrogen carbonate solution. Again, water is removed and the product in the reactor is extracted with acetone. The extract extracted with acetone was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 6: 1) to obtain colorless oily erythritol-1-acetate (511 mg) in a yield of 31.7%. .
（２）化合物２（化合物（Ｉｂ−１））
Ｄ−アラビノース（２．０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）、トリチルクロライド（４．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、トリエチルアミン（３．２２ｍｌ，２３．８５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（８０．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．０ｍｌ）に溶解させ１８時間室温にて攪拌する。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を５％塩酸、５％炭酸水素ナトリウム、及び水にて洗浄し、溶媒を減圧下にて除去し、５−Ｏ−トリチル−Ｄ−アラビノース（１．５５ｇ、収率２９．６％）を得た。
(2) Compound 2 (Compound (Ib-1))
D-arabinose (2.0 g, 13.3 mmol), trityl chloride (4.0 g, 14.6 mmol), triethylamine (3.22 ml, 23.85 mmol), dimethylaminopyridine (80.5 mg, 0.66 mmol) in DMF ( The reaction solution is poured into water and extracted with ethyl acetate, and the resulting organic layer is washed with 5% hydrochloric acid, 5% sodium hydrogen carbonate, and water. Then, the solvent was removed under reduced pressure to obtain 5-O-trityl-D-arabinose (1.55 g, yield 29.6%).
得られた５−Ｏ−トリチル−Ｄ−アラビノース（１．５５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）に溶解させ、０℃の条件下で、ＮａＢＨ４（１２７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え３０分攪拌する。その後、溶媒を除去し黄色の固体を得た。得られた黄色の固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９：１）にて精製し５−Ｏ−トリチル−Ｄ−アラビトール（１．４ｇ、９０．０％）．を得た。 The obtained 5-O-trityl-D-arabinose (1.55 g, 3.95 mmol) was dissolved in ethanol (25 ml), and NaBH 4 (127 mg, 3.36 mmol) was added little by little at 0 ° C. Stir for 30 minutes. Thereafter, the solvent was removed to obtain a yellow solid. The obtained yellow solid was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 9: 1) to give 5-O-trityl-D-arabitol (1.4 g, 90.0%). Got.
得られた５−Ｏ−トリチル−Ｄ−アラビトール（１．４ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３３５ｍＬ、３、５５ｍｍｏｌ）、を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解させ、ジメチルアミノピリジン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え室温にて１８時間攪拌した。その後、溶媒を除去し薄黄色の１−アセチル−５−Ｏ−トリチル−Ｄ−アラビトールの固体を得た。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９：１）にて精製し１−アセチル−５−Ｏ−トリチルｌ−Ｄ−アラビトール（４８６ｍｇ、３１．４％）を得た。 The obtained 5-O-trityl-D-arabitol (1.4 g, 3.55 mmol) and acetic anhydride (335 mL, 3, 55 mmol) were dissolved in methylene chloride (50 ml), and dimethylaminopyridine (36 mg, 0.3 mg) was dissolved. 36 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. Thereafter, the solvent was removed to obtain a light yellow 1-acetyl-5-O-trityl-D-arabitol solid. The obtained crystals were purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 9: 1) to obtain 1-acetyl-5-O-trityl 1-D-arabitol (486 mg, 31.4%).
更に１−アセチル−５−Ｏ−トリチルｌ−Ｄ−アラビトール（４８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）５ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。その後、溶媒を除去し薄黄色の固体を得た。得られた薄黄色の固体をアセトンにて洗浄し、濾過した。得られ白色の残査をヘキサン及びアセトンの混合溶媒にて結晶化させ、白色のＤ−アラビトール−１−アセート固体（１３２．７ｍｇ）を得た。 Further, 1-acetyl-5-O-trityl l-D-arabitol (486 mg, 1 mmol) was dissolved in 5 ml of methylene chloride, p-toluenesulfonic acid monohydrate (3.3 mg, 0.017 mmol) was added, and room temperature was added. For 30 minutes. Thereafter, the solvent was removed to obtain a pale yellow solid. The resulting pale yellow solid was washed with acetone and filtered. The obtained white residue was crystallized with a mixed solvent of hexane and acetone to obtain white D-arabitol-1-acetate solid (132.7 mg).
（３）化合物３（化合物（Ｉｂ−２））
Ｄ−アラビノース（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、トリチルクロライド（４．１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．３２ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（８１．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．０ｍｌ）に溶解させ、室温にて１時間攪拌させた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水にて洗浄し、溶媒を除去し、５−Ｏ−トリチル−Ｄ−アラビノース（２．００ｇ、収率３８．０％）を得た。
(3) Compound 3 (Compound (Ib-2))
D-arabinose (2.0 g, 13.3 mmol), trityl chloride (4.1 g, 14.7 mmol), triethylamine (3.32 ml, 24.0 mmol), dimethylaminopyridine (81.0 mg, 0.67 mmol) in THF (20.0 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water, the solvent was removed, and 5-O-trityl-D-arabinose (2.00 g, yield 38.0%) was obtained.
５−Ｏ−トリチル−Ｄ−アラビノース（２．００ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）及びエタノール（７ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、０℃の条件下で、ＮａＢＨ４（９４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え３０分攪拌した。その後、溶媒を除去し黄色の固体を得た。得られた黄色の５−Ｏ−トリチル−Ｄ−アラビトール固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９：１）にて精製し５−Ｏ−トリチル−Ｄ−アラビトール（１．２９ｇ、６４．０％）を得た。 5-O-trityl-D-arabinose (2.00 g, 5.1 mmol) is dissolved in a mixed solvent of methanol (25 ml) and ethanol (7 ml), and NaBH 4 (94 mg, 2.6 mmol) is used at 0 ° C. ) Was added in small portions and stirred for 30 minutes. Thereafter, the solvent was removed to obtain a yellow solid. The obtained yellow 5-O-trityl-D-arabitol solid was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 9: 1) to give 5-O-trityl-D-arabitol (1.29 g, 64. 0%) was obtained.
得られた５−Ｏ−トリチル−Ｄ−アラビトール（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、リノレオイルクロリド（４９０ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。その後、溶媒を除去し薄黄色の固体を得た。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９：１）にて精製し１−リノレオイル−５−Ｏ−トリチル−Ｄ−アラビトール（３９６ｍｇ、４７％）を得た。 The obtained 5-O-trityl-D-arabitol (500 mg, 1.27 mmol) and linoleoyl chloride (490 mL, 1.52 mmol) were dissolved in dichloromethane (15 ml) and dimethylaminopyridine (8 mg, 0.065 mmol). And stirred at room temperature for 18 hours. Thereafter, the solvent was removed to obtain a pale yellow solid. The obtained solid was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 9: 1) to obtain 1-linoleoyl-5-O-trityl-D-arabitol (396 mg, 47%).
さらに１−リノレオイル−５−Ｏ−トリチル−Ｄ−アラビトール（４８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４ｍｌ）と蟻酸（２ｍｌ）の混合溶媒に加え室温にて３０分攪拌した。反応液を水（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出を行い、溶媒除去後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：アセトン＝４：１）にて精製しＤ−アラビトール１−リノレート（２００ｍｇ、収率５８％）を白色の固体として得た。さらにヘキサンとアセトンの混合溶媒にて結晶化させた。 Further, 1-linoleoyl-5-O-trityl-D-arabitol (486 mg, 1 mmol) was added to a mixed solvent of ethyl acetate (4 ml) and formic acid (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was diluted with water (10 ml), neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, and after removing the solvent, the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: acetone = 4: 1). ) To obtain D-arabitol 1-linoleate (200 mg, yield 58%) as a white solid. Further, crystallization was performed with a mixed solvent of hexane and acetone.
実施例３
抗変異原特性試験
さらに上記３種類の化合物について抗変異原特性試験を実施した。
変異原物質としては、３−アミノ−１，４−ジメチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｔｒｐ−ｐ−１）を用い、菌株としては、Ｓａｌａｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ＴＡ １５３５／ｐｓｋ １００２を用いた。試験方法の概略を以下に説明する。
Example 3
Anti-mutagenic property test Further anti-mutagenic property test was conducted on the above three kinds of compounds.
As the mutagen, 3-amino-1,4-dimethyl-5H-pyrido [4,3-b] indole (Trp-p-1) is used, and as the strain, Salmonella typhimurium TA 1535 / psk 1002 is used. It was. An outline of the test method will be described below.
ＬＢ培地（トリプトン１％、酵母エキス０．５％、食塩０．５％）にて３７℃で一夜培養した試験菌液を、ＴＧＡ培地（Ｂａｃｔｏ トリプトン１％、食塩０．５％、グルコース０．２％に２０ｍｇ／Ｌのアンピシリンを加えたものに１／５０量植菌し、３７℃で振とう培養した。その後、菌濃度が対数増殖期（Ａ６００が０．２５〜０．３０）に達したとき、菌液とＳ−９ｍｉｘをそれぞれ８５０μＬ、１５０μＬずつ試験管にとり、これに変異原物質と図５のグラフに示された各濃度となる量の抽出物を加えて、３７℃で２時間培養した。尚、変異原物質の添加量は、３．３μｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ溶液を１０μＬとした。
The test bacterial solution cultured overnight at 37 ° C. in LB medium (
β−ガラクトシダーゼ活性の測定は、Ｚ緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４ ２１．５０ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ ６．２１ｇ、ＫＣｌ ０．７５ｇ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．２４６ｇを５００ｍｌの蒸留水に溶解させ、ｐＨ７．０に調製した。）０．９ｍＬに上記試験菌液０．１ｍＬを加えた後、０．１％のドデシル硫酸ナトリウム水溶液５０μＬ及びクロロホルムμＬを加え強く攪拌した。その液に基質（ｏ−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド４ｍｇ／ｍＬ）０．１ｍＬを加え、２８℃で反応させた。そして２０分後に１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３を０．５ｍＬ加えて反応を止め、分光光度計で４２０、５５０、６００ｎｍで測定した。それぞれの吸光度をＡ４２０、Ａ５５０及びＡ６００で表す。 The β-galactosidase activity was measured by using Z buffer (21.50 g of Na 2 HPO 4, 6.21 g of NaH 2 PO 4 .H 2 O, 0.75 g of KCl, 0.246 g of MgSO 4 .7H 2 O, 500 ml of distilled water. After adding 0.1 mL of the test bacterial solution to 0.9 mL, 50 μL of 0.1% aqueous sodium dodecyl sulfate and μL of chloroform were added and stirred vigorously. To the solution, 0.1 mL of a substrate (o-nitrophenyl-β-D-galactopyranoside 4 mg / mL) was added and reacted at 28 ° C. And 20 minutes later, 0.5 mL of 1M Na 2 CO 3 was added to stop the reaction, and measurement was performed at 420, 550 and 600 nm with a spectrophotometer. The respective absorbances are represented by A 420 , A 550 and A 600 .
ここで、β−ガラクトシダーゼ活性値は、次式により算出した。 Here, the β-galactosidase activity value was calculated by the following formula.
β−ガラクトシダーゼ活性値（ｕｎｉｔ）
＝１０００（Ａ４２０−１．７５×Ａ５５０）／１．５×Ａ６００
また、ＳＯＳ反応抑制率は、次式により算出した。
ＳＯＳ反応抑制率（％）
＝［１−（Ａ−Ｃ／（Ｂ−Ｃ））×１００
但し、上式中Ａは変異原物質に各抽出物を加えた場合のβ−ガラクトシダーゼ活性値を、Ｂは変異原物質のみにより誘導されたβ−ガラクトシダーゼ活性値を、Ｃはコントロールのβ−ガラクトシダーゼ活性値をそれぞれ示す。尚、コントロールには同量のＤＭＳＯを使用した。また、各試験は試行を１組として行い、その平均をとった。
β-galactosidase activity (unit)
= 1000 (A 420 -1.75 × A 550 ) /1.5×A 600
Moreover, the SOS reaction suppression rate was computed by the following formula.
SOS reaction inhibition rate (%)
= [1- (A−C / (B−C)) × 100
In the above formula, A is the β-galactosidase activity value when each extract is added to the mutagen, B is the β-galactosidase activity value induced only by the mutagen, and C is the control β-galactosidase. Each activity value is shown. The same amount of DMSO was used for control. In addition, each test was performed as a set of trials, and the average was taken.
結果を図５に示す。 The results are shown in FIG.
化合物１、２については、濃度依存的に抑制効果が確認された。特に、化合物３については、１００μＭで８６％抑制し、５０％阻害濃度としては、３０．３μＭであった。このことよりヤマブシタケに含有する新規糖アルコール化合物は、変異原抑制作用を有しており、抗変異原性剤として有用であることが示された。
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