JP2013056840A - Baff bonding inhibitor having pyrazole carboxamide derivative as effective component - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ピラゾールカルボキサミド誘導体を有効成分とする自己免疫性疾患の予防及び／又は治療剤、後天性免疫不全症候群又は癌の予防及び／又は治療剤に関する。より詳細には、ピラゾールカルボキサミド誘導体を有効成分とするＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤に関する。 The present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for autoimmune diseases, an acquired immune deficiency syndrome or cancer preventive and / or therapeutic agent comprising a pyrazole carboxamide derivative as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to a binding inhibitor of BAFF for BR3 receptor comprising a pyrazole carboxamide derivative as an active ingredient.
生体における免疫作用は本来、細菌、ウイルスあるいは腫瘍などの異種抗原タンパクを認識して排除するための生体防御機構で、外来抗原に対する特異的な反応が起こり、特異的抗体の産生や細胞障害性Ｔ細胞の活性化を伴う。これら獲得免疫においてＢ細胞は液性免疫を介して中心的な役割を果たし、外来性抗原に対する特異的抗体を産生して異種抗原の排除に働く（非特許文献１）。しかしながら自己免疫疾患においては、自己抗原に対する過剰な反応が起こり、自己抗体の産生やＴ細胞の活性化を伴う。自己免疫反応を背景に有する関節リウマチ（Rheumatoid Arthritis；ＲＡ）や全身性エリテマトーデス（Systemic Lupus Erythematosus；ＳＬＥ）などの自己免疫疾患においては、自己反応性Ｂ細胞及び自己抗体の産生が亢進しており、それゆえにＢ細胞の成熟、活性化並びに抗体産生を制御する機構の解明について多くの研究が行われている。 The immunity in the living body is originally a biological defense mechanism for recognizing and eliminating foreign antigenic proteins such as bacteria, viruses or tumors, and a specific reaction to a foreign antigen occurs to produce specific antibodies and cytotoxic T With cell activation. In these acquired immunity, B cells play a central role through humoral immunity, and produce specific antibodies against foreign antigens to eliminate foreign antigens (Non-patent Document 1). However, in an autoimmune disease, an excessive reaction to a self antigen occurs, which is accompanied by autoantibody production and T cell activation. In autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis (RA) and systemic lupus Erythematosus (SLE) with autoimmune reaction in the background, production of autoreactive B cells and autoantibodies is enhanced. Therefore, many studies have been conducted on elucidation of mechanisms that control maturation and activation of B cells and antibody production.
Ｂ細胞は骨髄造血幹細胞由来で、細胞表面に免疫グロブリンを発現する細胞群であり、末梢血リンパ球の約１０〜３０％を占め、脾臓においてＢ細胞受容体（B Cell Receptor；ＢＣＲ）を介した抗原刺激あるいはＴ細胞からの活性化刺激を受けて、免疫グロブリン産生細胞（形質細胞）へと分化する。活性化されたＢ細胞はインターロイキン−６（ＩＬ−６）や腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−ａｌｐｈａ）などの炎症性サイトカインを産生するとともに、細胞表面に発現するＣＤ４０などの共刺激分子を介してＴ細胞を活性化する。このようにＢ細胞は、自己抗体産生細胞としてのみならず、抗原提示細胞としての機能や、サイトカイン産生細胞、Ｔ細胞とのクロストークを介した自己免疫性疾患の病態形成に大きく関与していることが明らかにされている。さらにＢ細胞に特異的なＣＤ抗原であるＣＤ２０に対するモノクローナル抗体（リツキシマブ、Rituxan， rituximab， 非特許文献２）はＢ細胞性非ホジキンリンパ腫、ＲＡあるいはＳＬＥの症状改善に有効であることが臨床において確認されつつあり、Ｂ細胞を標的とした自己免疫疾患の治療に大きな期待が持たれている。 B cells are derived from bone marrow hematopoietic stem cells and are a group of cells that express immunoglobulin on the cell surface, occupy about 10 to 30% of peripheral blood lymphocytes, and are mediated by B cell receptors (BCR) in the spleen. In response to antigen stimulation or activation stimulation from T cells, the cells differentiate into immunoglobulin-producing cells (plasma cells). Activated B cells produce inflammatory cytokines such as interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), and via costimulatory molecules such as CD40 expressed on the cell surface. To activate T cells. Thus, B cells are greatly involved not only as autoantibody-producing cells but also as functions of antigen-presenting cells, and pathogenesis of autoimmune diseases through crosstalk with cytokine-producing cells and T cells. It has been made clear. Furthermore, monoclonal antibodies against CD20, a CD antigen specific for B cells (Rituximab, Rituxan, rituximab, Non-Patent Document 2) are clinically confirmed to be effective in improving symptoms of B-cell non-Hodgkin lymphoma, RA or SLE. There is a great expectation for the treatment of autoimmune diseases targeting B cells.
近年、Ｂ細胞の生存及び成熟因子としてＢＡＦＦ（B cell activating factor belonging to TNF superfamily）が発見された（非特許文献３、特許文献１）。ＢＡＦＦは別名ＢＬｙＳ、ＴＡＬＬ−１、ＴＨＡＮＫ、ｚＴＮＦ４、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ又はＫａｙリガンド（特許文献１参照）としても知られ、炎症性サイトカインであるＴＮＦ−ａｌｐｈａのスーパーファミリーのメンバーとして位置づけられている。ＢＡＦＦは単球、マクロファージ、樹状細胞表面に前駆体タンパクとして存在し、インターフェロン−ガンマ（interferon-gamma、IFN-gamma）、ＬＰＳ（lipopolysaccharide）あるいはインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）などの刺激によりその発現が亢進される（非特許文献４）。ＢＡＦＦはｆｕｒｉｎ型プロテアーゼのプロセッシングを受けて分泌型となり、この活性化されたＢＡＦＦタンパクはホモ三量体を形成して、同様に三量体としてＢ細胞表面に発現する受容体と結合する（非特許文献５）。ＢＡＦＦのＢ細胞に対する主な作用は、アポトーシスに拮抗的に作用するＢｃｌ−２を誘導して、Ｂ細胞の生存延長や、免疫グロブリンであるＩｇＭ産生亢進などといったＢ細胞の活性化を誘導して自己抗体の過剰産生を亢進する（非特許文献６）。その細胞内シグナルは転写因子ＮＦ−ｋａｐｐａＢ２／ｐ１００がｐ５２へプロセシングされることによる（非特許文献７）。ＢＡＦＦトランスジェニックマウスはリンパ節あるいは脾臓の腫大と、組織中のＢ細胞の過形成、及び重篤な自己免疫疾患様の表現型が確認されている（非特許文献８、非特許文献９）。一方、ＢＡＦＦノックアウトマウスについては、成熟Ｂ細胞がほとんど観察されず、液性免疫応答の欠如が報告されている（非特許文献１０）。 Recently, BAFF (B cell activating factor belonging to TNF superfamily) has been discovered as a B cell survival and maturation factor (Non-patent Document 3, Patent Document 1). BAFF is also known as BLyS, TALL-1, THANK, zTNF4, TNFSF13B, or Kay ligand (see Patent Document 1), and is positioned as a member of the superfamily of TNF-alpha, an inflammatory cytokine. BAFF exists as a precursor protein on the surface of monocytes, macrophages, and dendritic cells, and is stimulated by interferon-gamma (IFN-gamma), LPS (lipopolysaccharide) or interleukin-10 (IL-10). Its expression is enhanced (Non-Patent Document 4). BAFF undergoes processing by furin-type protease to become secreted, and this activated BAFF protein forms a homotrimer, and similarly binds to a receptor expressed on the surface of the B cell as a trimer (non-reactive). Patent Document 5). The main effect of BAFF on B cells is to induce Bcl-2, which acts antagonistically to apoptosis, and induces B cell activation such as prolonging survival of B cells and enhancing production of IgM, which is an immunoglobulin. Increases overproduction of autoantibodies (Non-patent Document 6). The intracellular signal is due to the transcription factor NF-kappaB2 / p100 being processed into p52 (Non-patent Document 7). BAFF transgenic mice have been confirmed to have enlarged lymph nodes or spleen, hyperplasia of B cells in the tissue, and a severe autoimmune disease-like phenotype (Non-patent document 8, Non-patent document 9). . On the other hand, almost no mature B cells were observed in BAFF knockout mice, and lack of humoral immune response has been reported (Non-patent Document 10).
これらＢＡＦＦトランスジェニックマウスやＢＡＦＦノックアウトマウスの表現型などから、ＢＡＦＦがＢ細胞の活性化を伴う自己免疫疾患への関わりが深いことが考察できる。ＢＡＦＦの各種自己免疫疾患治療への応用の可能性は、Matsushitaらの総説で示されており、ＳＬＥ、シェーグレン症候群、ＲＡ、全身性強皮症（Systemic Sclerosis；ＳＳｃ）、多発性硬化症（Multiple Sclerosis：ＭＳ）、分類不能型免疫不全症（Common Variable Immunodeficiency：ＣＶＩＤ）及び非ホジキンリンパ腫など抗腫瘍剤への応用について記載されている（非特許文献１１）。また、後天性免疫不全症候群（Acquired Immune Deficiency Syndrome； ＡＩＤＳ）患者では血中Ｔ細胞が減少するとともにＢ細胞の増加及び免疫グロブリン産生が亢進しており、このＢ細胞表面におけるＢＡＦＦタンパクの発現が亢進していることから、ＡＩＤＳの病態増悪にＢＡＦＦ及びその受容体が関与していることが示唆される（非特許文献１２）。 From the phenotypes of these BAFF transgenic mice and BAFF knockout mice, it can be considered that BAFF is deeply involved in autoimmune diseases accompanied by B cell activation. The potential application of BAFF to the treatment of various autoimmune diseases is shown in a review by Matsushita et al., SLE, Sjogren's Syndrome, RA, Systemic Sclerosis (SSc), Multiple Sclerosis (Multiple Application to antitumor agents such as Sclerosis (MS), common variable immunodeficiency (CVID), and non-Hodgkin lymphoma is described (Non-patent Document 11). In patients with acquired immune deficiency syndrome (AIDS), blood T cells decrease, B cells increase and immunoglobulin production increases, and expression of BAFF protein on the surface of B cells increases. This suggests that BAFF and its receptor are involved in the progression of AIDS pathology (Non-patent Document 12).
ＢＡＦＦの受容体としてはＢＣＭＡ（B Cell Maturation Antigen、別名TNFRSF17、非特許文献１３）、ＴＡＣＩ（Transmembrane Activator and CAML-Interactor、別名TNFRSF13B、非特許文献１４）、及びＢＲ３（別名TNFSFR13C、BAFF Receptor、ＢＡＦＦ−Ｒと省略されることもある。非特許文献１５）の３種類の膜貫通型タンパクが報告され、これら受容体はリガンドと同様にＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである。このうちＢＣＭＡとＴＡＣＩにはＴＮＦファミリーメンバーの１つであるＡＰＲＩＬ（A Proliferation Inducing Ligand）がリガンドとして結合する（非特許文献１６）。これら３つの受容体のうち、ＢＡＦＦのＢ細胞に対する作用は主にＢＲ３を介していることが示唆されている（非特許文献１５）。ＢＲ３ノックアウトマウスの表現型は、ＢＡＦＦ欠損マウスと同様に成熟型Ｂ細胞の欠失、免疫グロブリン産生能の低下などが観察され（非特許文献１７）、さらに、ＢＲ３遺伝子に自然変異のあるＡ／ＷｙＳｎＪマウスにおいても、末梢Ｂ細胞数の著しい低下が見られるなど、Ｂ細胞の成熟過程におけるＢＡＦＦ及びＢＲ３の重要性が示唆されている（非特許文献１８）。 Examples of receptors for BAFF include BCMA (B Cell Maturation Antigen, also known as TNFRSF17, Non-Patent Document 13), TACI (Transmembrane Activator and CAML-Interactor, also known as TNFRSF13B, Non-Patent Document 14), and BR3 (also known as TNFSFR13C, BAFF Receptor, BAFF). -R may be abbreviated as -R.3 types of transmembrane proteins of Non-Patent Document 15) have been reported, and these receptors are members of the TNF receptor superfamily as well as ligands. Among these, APRIL (A Proliferation Inducing Ligand), which is one of TNF family members, binds to BCMA and TACI as a ligand (Non-patent Document 16). Among these three receptors, it is suggested that the action of BAFF on B cells is mainly mediated by BR3 (Non-patent Document 15). As in the case of BAFF-deficient mice, BR3 knockout mice have phenotypes such as deletion of mature B cells and a decrease in immunoglobulin production ability (Non-patent Document 17). In WySnJ mice, the importance of BAFF and BR3 in the maturation process of B cells has been suggested, such as a marked decrease in the number of peripheral B cells (Non-patent Document 18).
近年、ＲＡをはじめとする自己免疫疾患の治療のために、標的タンパクの特異的抗体、あるいは標的タンパクの受容体を利用した可溶性受容体といった生物製剤の開発が行われ、例えば、炎症性サイトカインであるＴＮＦ−ａｌｐｈａの可溶性受容体タンパク製剤であるエンブレル（Enbrel、Etanercept、非特許文献１９）はＲＡ治療に用いられている。同様に、ＢＡＦＦに対する特異的抗体あるいは、その受容体を利用した可溶性受容体タンパクの開発も進められており、自己免疫疾患及び他のＢ細胞が関わるとされている疾患の治療を目的として開発されている（非特許文献６）。例えば、抗ヒトＢＡＦＦ抗体であるベリムマブ（Belimumab、Lymphostat）は、ＳＬＥに対して（非特許文献２０）、ＴＡＣＩ−Ｆｃ融合タンパクであるAtaciceptもＢＡＦＦの阻害を目的として、ＳＬＥ患者での臨床試験を行っている（非特許文献２１）。また、非ホジキンリンパ腫患者の生存率と血中ＢＡＦＦ濃度の関連も示唆されており（非特許文献２２）、自己免疫疾患以外の疾患においてもＢＡＦＦを標的とした治療法の開発が期待される。さらに、可溶性受容体であるＢＲ３−Ｆｃの開発もＢ細胞活性化を制御する目的で進められている（非特許文献２３）。 In recent years, for the treatment of autoimmune diseases such as RA, biopharmaceuticals such as a specific antibody of the target protein or a soluble receptor using the receptor of the target protein have been developed. One TNF-alpha soluble receptor protein preparation, Enbrel (Etanercept, Non-Patent Document 19), has been used for RA treatment. Similarly, development of a specific antibody against BAFF or a soluble receptor protein using its receptor has been promoted, and it has been developed for the treatment of autoimmune diseases and other diseases associated with B cells. (Non-Patent Document 6). For example, belimumab (Lymphostat), an anti-human BAFF antibody, has been tested against SLE (Non-patent Document 20), and Atacicept, a TACI-Fc fusion protein, has also been tested in SLE patients for the purpose of inhibiting BAFF. (Non-patent document 21). In addition, a relationship between the survival rate of non-Hodgkin's lymphoma patients and the blood BAFF concentration has been suggested (Non-patent Document 22), and the development of a therapeutic method targeting BAFF is expected in diseases other than autoimmune diseases. Furthermore, the development of BR3-Fc, which is a soluble receptor, has also been promoted for the purpose of controlling B cell activation (Non-patent Document 23).
以上のようにＢＡＦＦ及びその受容体を標的として、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、多発性硬化症、分類不能型免疫不全症などの自己免疫疾患、後天性免疫不全症候群及び非ホジキンリンパ腫などの抗腫瘍剤の治療として、抗ＢＡＦＦ抗体、ＢＲ３−Ｆｃタンパクといった生物製剤での開発が進められているが、ＢＡＦＦあるいはその受容体に作用して阻害作用を示す低分子化合物の報告はこれまでになく、僅かにＢＲ３タンパクの部分ペプチドが報告されているのみである（非特許文献２４、特許文献２）。また、前述したとおり、ＢＡＦＦが結合する受容体は少なくとも３種類知られているが、そのうちＢＲ３受容体は唯一ＢＡＦＦ特異的な受容体であり、ＢＡＦＦシグナルを主に伝達すると考えられている。 As mentioned above, targeting BAFF and its receptor, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, systemic scleroderma, multiple sclerosis, autoimmune diseases such as unclassifiable immunodeficiency, acquired immune deficiency Development of biologics such as anti-BAFF antibody and BR3-Fc protein is underway as a treatment for anti-tumor agents such as Syndrome and non-Hodgkin's lymphoma, but it is a small molecule that acts on BAFF or its receptor and exhibits an inhibitory action There have been no reports on compounds, and only a partial peptide of BR3 protein has been reported (Non-patent Document 24, Patent Document 2). Further, as described above, at least three types of receptors to which BAFF binds are known. Of these, the BR3 receptor is the only BAFF-specific receptor and is thought to mainly transmit the BAFF signal.
一方、本発明に関連するピラゾールカルボキサミド誘導体には、例えば、次式： On the other hand, pyrazole carboxamide derivatives related to the present invention include, for example, the following formula:
（式中、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−６アルケニル等を示す。）で表される化合物が開示されており、該化合物がｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性により炎症性疾患治療剤として有用であると記載されている。そして、炎症性疾患の一例として関節リウマチに有用であることも記載がある（特許文献３）。しかしながら、該文献の化合物はピラゾール３位にｔｅｒｔ−ブチル基を有する点で本発明化合物とは異なり、当該特許文献にはＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害作用に関する記載や示唆はない。また、糖尿病、アルツハイマー、統合失調症、癌等の治療剤として有用なグリコーゲン合成酵素キナーゼ３β阻害剤が開示されている（特許文献４）。しかしながら、該文献中の化合物はカルバモイル基の他にさらにアシルアミノ基を置換基として有する点で本発明化合物とは異なる。加えて、特許文献には癌に関する記載はあるものの、非ホジキンリンパ腫に関する記載はなく、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害作用に関する記載や示唆はない。このほか、疼痛治療剤として有用なＰＮ３ナトリウムチャンネルモジュレータ（特許文献５）、植物用殺菌剤及び殺虫剤（特許文献６〜８）等も開示されているが、いずれの文献においても、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害作用や自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群及びＢ細胞非ホジキンリンパ腫に対する効果については記載も示唆もない。 Wherein R 2 and R 3 represent H, halo, cyano, nitro, hydroxy, optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 1-6 alkenyl, and the like. ) Is disclosed, and it is described that the compound is useful as a therapeutic agent for inflammatory diseases due to p38 MAP kinase inhibitory activity. It is also described that it is useful for rheumatoid arthritis as an example of an inflammatory disease (Patent Document 3). However, the compound of this document differs from the compound of the present invention in that it has a tert-butyl group at the 3-position of pyrazole, and there is no description or suggestion regarding the binding inhibitory action of BAFF on the BR3 receptor. Further, a glycogen synthase kinase 3β inhibitor useful as a therapeutic agent for diabetes, Alzheimer's, schizophrenia, cancer and the like has been disclosed (Patent Document 4). However, the compounds in this document differ from the compounds of the present invention in that they have an acylamino group as a substituent in addition to the carbamoyl group. In addition, although there is a description regarding cancer in the patent literature, there is no description regarding non-Hodgkin lymphoma, and there is no description or suggestion regarding the binding inhibitory action of BAFF on the BR3 receptor. In addition, a PN3 sodium channel modulator (Patent Document 5), a plant fungicide, an insecticide (Patent Documents 6 to 8) and the like useful as pain treatment agents are also disclosed. There is no description or suggestion of the binding inhibitory action of BAFF on autoimmune diseases, autoimmune diseases, acquired immune deficiency syndrome and effects on B-cell non-Hodgkin lymphoma.
本発明の目的は、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合を阻害し、自己免疫性疾患の予防及び／又は治療、又は癌の予防及び／又は治療に優れた効果を奏する薬剤を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a drug that inhibits the binding of BAFF to the BR3 receptor and exhibits an excellent effect in the prevention and / or treatment of autoimmune diseases or the prevention and / or treatment of cancer.
以上のように、ＢＡＦＦの結合阻害剤は、抗ＢＡＦＦ抗体、ＢＲ３−Ｆｃ受容体などの生物製剤での開発が進められているが、低分子化合物の報告はこれまでない。また前述したとおり、ＢＡＦＦが結合する受容体は少なくとも３種類知られているが、そのうちＢＲ３受容体が最も重要であることも示唆されている。そこで、本発明者らは、このＢＡＦＦ−ＢＲ３結合を阻害する低分子化合物の創製を目指したスクリーニングを行うこととし、ＢＲ３発現細胞の作製及びそれを用いたリガンド−受容体結合アッセイ系を構築してスクリーニングを行った結果、まったく意外にもピラゾールカルボキサミド誘導体がこのＢＡＦＦ−ＢＲ３結合を阻害することを見出し、本発明を完成した。 As described above, BAFF binding inhibitors are being developed in biologics such as anti-BAFF antibodies and BR3-Fc receptors, but there have been no reports of low molecular weight compounds. As described above, at least three types of receptors to which BAFF binds are known, and it is also suggested that the BR3 receptor is the most important. Therefore, the present inventors decided to conduct screening aiming to create a low molecular weight compound that inhibits the BAFF-BR3 binding, and constructed a BR3-expressing cell and constructed a ligand-receptor binding assay system using the same. As a result of screening, it was found that a pyrazole carboxamide derivative unexpectedly inhibits this BAFF-BR3 binding and completed the present invention.
すなわち本発明は、次の一般式（１）： That is, the present invention provides the following general formula (1):
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基を示し、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル基を示し、Ｒ３は、Ｃ２−４アルケニル基を示す。）
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤に関する。より詳細には、本発明は、Ｎ−アリル−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤に関する。
(In the formula, R 1 represents a C 1-4 alkyl group, R 2 represents a C 1-3 alkyl group, and R 3 represents a C 2-4 alkenyl group.)
Or a salt thereof, or a solvate thereof, as an active ingredient, a binding inhibitor of BAFF to BR3 receptor. More specifically, the present invention relates to BAFF for BR3 receptor comprising N-allyl-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide, or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient. Relates to binding inhibitors.
また、本発明は、一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする自己免疫性疾患の予防及び／又は治療剤に関する。より詳細には、一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、多発性硬化症、分類不能型免疫不全症の予防及び／又は治療剤に関する。また、本発明は、一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする後天性免疫不全症候群の予防及び／又は治療剤に関する。 The present invention also relates to a preventive and / or therapeutic agent for an autoimmune disease comprising a compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient. More specifically, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, systemic scleroderma, multiple sclerosis containing the compound represented by the general formula (1), or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient The present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for infectious diseases and unclassifiable immunodeficiencies. The present invention also relates to a preventive and / or therapeutic agent for acquired immune deficiency syndrome, which comprises a compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
さらに、本発明は、一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤に関する。より詳細には、一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ球性白血病、前駆細胞性白血病、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、免疫細胞腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、びまん性大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫等のＢ細胞リンパ腫の予防及び／又は治療剤に関する。 Furthermore, the present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for non-Hodgkin's lymphoma containing the compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient. More specifically, progenitor B cell lymphoblastic lymphoma, chronic B lymphocytic leukemia, progenitor cellularity containing a compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient Leukemia, small lymphocytic lymphoma, lymphoid plasma cell lymphoma, immunocytoma, mantle cell lymphoma, follicular lymphoma, marginal lymphoma, hairy cell leukemia, plasmacytoma, plasma cell myeloma, diffuse large cell lymphoma And a preventive and / or therapeutic agent for B cell lymphoma such as Burkitt lymphoma.
また、本発明は、一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の、自己免疫性疾患の予防及び／又は治療剤の製造のための使用を提供するものである。より詳細には、一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、多発性硬化症、分類不能型免疫不全症の予防及び／又は治療剤の製造のための使用を提供するものである。 The present invention also provides use of a compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof for the production of a prophylactic and / or therapeutic agent for an autoimmune disease. It is. More specifically, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, systemic scleroderma, multiple sclerosis, classification of the compound represented by the general formula (1), or a salt thereof, or a solvate thereof The present invention provides use for the manufacture of a preventive and / or therapeutic agent for incapable immunodeficiency.
また、一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の、後天性免疫不全症候群の予防及び／又は治療剤の製造のための使用を提供するものである。 The present invention also provides use of a compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof for the manufacture of an agent for preventing and / or treating acquired immune deficiency syndrome.
さらに、本発明は、一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の、非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤の製造のための使用を提供するものである。より詳細には、一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ球性白血病、前駆細胞性白血病、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、免疫細胞腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、びまん性大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫等のＢ細胞リンパ腫の予防及び／又は治療剤の製造のための使用を提供するものである。 Furthermore, the present invention provides use of the compound represented by the general formula (1), or a salt thereof, or a solvate thereof for the production of a preventive and / or therapeutic agent for non-Hodgkin lymphoma. is there. More specifically, a compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof, precursor B cell lymphoblastic lymphoma, chronic B lymphocytic leukemia, precursor cell leukemia, small Lymphocytic lymphoma, lymphoplasmic cell lymphoma, immunocytoma, mantle cell lymphoma, follicular lymphoma, marginal lymphoma, hairy cell leukemia, plasmacytoma, plasma cell myeloma, diffuse large cell lymphoma, Burkitt The present invention provides use for the production of a preventive and / or therapeutic agent for B cell lymphoma such as lymphoma.
また、本発明は、一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする自己免疫性疾患の予防及び／又は治療方法を提供するものである。より詳細には、一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、多発性硬化症、分類不能型免疫不全症の予防及び／又は治療方法を提供するものである。 The present invention also provides a method for preventing and / or treating an autoimmune disease, comprising administering an effective amount of a compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof. It is to provide. More specifically, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjögren's syndrome, systemic strongness characterized by administering an effective amount of a compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof The present invention provides a method for preventing and / or treating dermatosis, multiple sclerosis, and unclassifiable immunodeficiency.
また、本発明は、一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする後天性免疫不全症候群の予防及び／又は治療方法を提供するものである。 The present invention also provides a method for preventing and / or treating acquired immune deficiency syndrome, which comprises administering an effective amount of a compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof. Is to provide.
また、本発明は、一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療方法を提供するものである。より詳細には、一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ球性白血病、前駆細胞性白血病、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、免疫細胞腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、びまん性大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫等のＢ細胞リンパ腫の予防及び／又は治療方法を提供するものである。 The present invention also provides a method for preventing and / or treating non-Hodgkin lymphoma, comprising administering an effective amount of a compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof. To do. More specifically, a precursor B cell lymphoblastic lymphoma, chronic B lymphocyte, which comprises administering an effective amount of a compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof Leukemia, progenitor leukemia, small lymphocytic lymphoma, lymphoid plasma cell lymphoma, immunocytoma, mantle cell lymphoma, follicular lymphoma, marginal lymphoma, hairy cell leukemia, plasmacytoma, plasma cell myeloma, It is intended to provide a method for preventing and / or treating B cell lymphoma such as diffuse large cell lymphoma and Burkitt lymphoma.
本発明の、一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤は、有効成分が低分子化合物であり、ＢＡＦＦ受容体の可溶性タンパク等と異なり経口投与が可能であり、自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は癌の予防及び／又は治療剤として有用である。 The inhibitor of BAFF binding to the BR3 receptor comprising a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient of the present invention is an active ingredient of a low molecular weight compound, Unlike the soluble protein of BAFF receptor, it can be administered orally and is useful as an agent for preventing and / or treating autoimmune diseases, acquired immune deficiency syndrome or cancer.
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明における用語の定義は以下のとおりである。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The definitions of terms in the present invention are as follows.
本明細書中で使用するとき、非ホジキンリンパ腫とは、悪性リンパ腫の中で、ホジキンリンパ腫以外の悪性リンパ腫であり、例えば、Revised European American Lymphoma (REAL)分類などにより細分化、体系化されている（Harris et al., Blood, 84 (5), 1361-1392 (1994)、溝口ら, 別冊医学のあゆみ, 血液疾患Ver.2, 医歯薬出版, 303-307(1998)）。本発明の非ホジキンリンパ腫としては、例えば、B細胞リンパ腫（前駆B細胞リンパ芽球性リンパ腫(precursor B-lymphoblastic leukemia)、慢性Bリンパ球性白血病(B-cell chronic lymphocytic leukemia)、前駆細胞性白血病(B-cell prolymphocytic leukemia)、小リンパ球性リンパ腫(B-cell small lymphocytic lymphoma)、リンパ形質細胞性リンパ腫(lymphoplasmacytoid lymphoma)、免疫細胞腫(immunocytoma)、マントル細胞リンパ腫 (Mantle cell lymphoma)、濾胞性リンパ腫(follicle center lymphoma)、辺縁リンパ腫(Marginal zone B-cell lymphoma)、ヘアリー細胞白血病(Hairy cell leukemia)、形質細胞腫(Plasmacytoma)、形質細胞性骨髄腫(plasma cell myeloma)、びまん性大細胞型リンパ腫(Diffuse Large B-cell lymphoma)、バーキットリンパ腫(Burkitt’s lymphoma)等）、T細胞リンパ腫又はNK細胞リンパ腫（慢性Tリンパ球性白血病(T-cell chronic lymphocytic leukernia)、前駆リンパ球性白血病(T-cell prolymphocytic leukemia)、大顆粒Tリンパ球性白血病(T-cell Large granular lymphocyte leukemia)、大顆粒NK細胞性白血病(NK-cell Large granular lymphocyte leukemia)、菌状息肉腫(Mycosis fungoides)、セザリー症候群(Sezary syndrome)、末梢T細胞リンパ腫(Peripheral T-cell lymphomas)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(Angioimmunoblastic T-cell lymphoma)、血管中枢性リンパ腫(Angiocentric lymphoma)、腸管T細胞リンパ腫(Intestinal T-cell lymphoma)、成人T細胞リンパ腫(Adult T-cell lymphoma)、未分化大細胞リンパ腫(Anaplastic large cell lymphoma)等）等が挙げられる。 As used herein, non-Hodgkin lymphoma is a malignant lymphoma other than Hodgkin lymphoma among malignant lymphomas, for example, subdivided and systematized by the Revised European American Lymphoma (REAL) classification, etc. (Harris et al., Blood, 84 (5), 1361-1392 (1994), Mizoguchi et al., History of Medicine, Hematological Diseases Ver.2, Bio-Dental Press, 303-307 (1998)). Examples of the non-Hodgkin lymphoma of the present invention include B cell lymphoma (precursor B-lymphoblastic leukemia), chronic B lymphocytic leukemia, progenitor leukemia. (B-cell prolymphocytic leukemia), B-cell small lymphocytic lymphoma, lymphoplasmacytoid lymphoma, immunocytoma, Mantle cell lymphoma, follicular Lymphoma (follicle center lymphoma), marginal zone B-cell lymphoma, hairy cell leukemia, plasmacytoma, plasma cell myeloma, diffuse large cell Lymphoma (Diffuse Large B-cell lymphoma), Burkitt's lymphoma, etc.), T-cell lymphoma, or NK-cell lymphoma (T-cell chronic lymphocytic leukerni) a), T-cell prolymphocytic leukemia, T-cell Large granular lymphocyte leukemia, NK-cell Large granular lymphocyte leukemia, bacteria Mycosis fungoides, Sezary syndrome, Peripheral T-cell lymphomas, Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Angiocentric lymphoma ), Intestinal T-cell lymphoma, adult T-cell lymphoma, anaplastic large cell lymphoma, and the like.
本明細書中で使用するとき、「Ｃ１−４アルキル基」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ１−４アルキル基」としては、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４個の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられる。 As used herein, a “C 1-4 alkyl group” may be linear or branched. Accordingly, the “C 1-4 alkyl group” specifically includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, and the like. Examples thereof include a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
本明細書中で使用するとき、「Ｃ１−３アルキル基」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ１−３アルキル基」としては、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜３個の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられる。 As used herein, a “C 1-3 alkyl group” may be linear or branched. Accordingly, the “C 1-3 alkyl group” specifically includes a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group. It is done.
本明細書中で使用するとき、「Ｃ２−４アルケニル基」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ２−４アルケニル基」としては、具体的にはビニル基、アリル基（２−プロペニル基）、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、等の炭素数１〜４個の直鎖又は分枝状のアルケニル基が挙げられる。 As used herein, a “C 2-4 alkenyl group” may be linear or branched. Therefore, as the “C 2-4 alkenyl group”, specifically, vinyl group, allyl group (2-propenyl group), 1-propenyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3- Examples thereof include a straight-chain or branched alkenyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a butenyl group.
一般式（１）中、Ｒ１におけるＣ１−４アルキル基としては、エチル基が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ２におけるＣ１−３アルキル基としては、メチル基が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ３におけるＣ２−４アルケニル基としては、アリル基が好ましい。
In general formula (1), the C 1-4 alkyl group for R 1 is preferably an ethyl group.
In general formula (1), the C 1-3 alkyl group for R 2 is preferably a methyl group.
In general formula (1), the C 2-4 alkenyl group in R 3 is preferably an allyl group.
本発明の一般式（１）で表される化合物の具体例としては、次の表１に示す化合物を挙げることができる。 Specific examples of the compound represented by the general formula (1) of the present invention include compounds shown in the following Table 1.
本発明の一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明のピラゾールカルボキサミド誘導体のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質、並びにこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。 The compound represented by the general formula (1) of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof includes not only the pyrazole carboxamide derivative of the present invention, but also a pharmaceutically acceptable salt thereof, various hydrations thereof. And solvates, substances having crystalline polymorphs, and substances that are prodrugs of these substances.
本発明の一般式（１）で表される化合物として許容される塩としては、具体的には、化合物を塩基性化合物として扱う場合は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との酸付加塩等が挙げられ、化合物を酸性化合物として扱う場合には、無機塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）が挙げられる。 As the salt acceptable as the compound represented by the general formula (1) of the present invention, specifically, when the compound is treated as a basic compound, an inorganic acid (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, iodide) Acid addition salts with hydrogen acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.) and organic acids (for example, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), etc. Includes inorganic salts (for example, sodium salt, potassium salt, lithium salt, barium salt, calcium salt, magnesium salt, etc.).
本発明の一般式（１）で表される化合物やその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノールなどのアルコールとの溶媒和物）が挙げられる。 As the solvate of the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or various solvates (for example, a solvate with an alcohol such as ethanol). Is mentioned.
本発明の一般式（１）で表される化合物は、例えば、下記反応工程図に示す方法、あるいはこれに準じた方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。また、必要に応じて官能基を保護して各反応を行ってもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
［反応工程図］
The compound represented by the general formula (1) of the present invention can be produced by, for example, the method shown in the following reaction process diagram or a method analogous thereto, but is not limited thereto. Moreover, you may perform each reaction, protecting a functional group as needed. The protection and deprotection conditions can be carried out with reference to commonly used methods (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
[Reaction process diagram]
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、前記定義と同義を示す。］ [Wherein R 1 , R 2 and R 3 have the same meaning as defined above. ]
Journal of Medicinal Chemistry, 16(12), 1346-54 (1973)、Journal of Medicinal Chemistry, 51(13), 3731-3741 (2008)等の文献に記載の方法に従って製造することができるピラゾールカルボン酸化合物（２）とアミン（３）とを、溶媒中、縮合剤を用いて反応させることにより本発明の化合物（１）を製造することができる。なお、反応を加速する目的で、縮合剤の他に塩基や縮合促進剤を共存させてもよい。本反応に用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を使用することができる。縮合剤としては、特に限定されないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）等を使用することができる。塩基としては、特に限定されないが、例えば、ピリジン、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を使用することができる。縮合促進剤としては、特に限定されないが、ＤＭＡＰ、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＤｈｂｔ）、Ｎ-ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、ペンタフルオロフェノール（ＨＯＰｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等を使用することができる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、０〜１００℃であり、反応時間は、通常、５分〜４８時間である。 Journal of Medicinal Chemistry, 16 (12), 1346-54 (1973), Journal of Medicinal Chemistry, 51 (13), 3731-3741 (2008) Compound (1) of the present invention can be produced by reacting (2) with amine (3) in a solvent using a condensing agent. In addition, for the purpose of accelerating the reaction, a base or a condensation accelerator may coexist in addition to the condensing agent. The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, benzene, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, pro Pionitrile or the like can be used. The condensing agent is not particularly limited, but N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N, N′-diisopropylcarbodiimide (DIPCI), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSCI) ), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC.HCl), and the like can be used. The base is not particularly limited. For example, pyridine, collidine, lutidine, DBU, DBN, DABCO, triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydroxide, Sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like can be used. Although it does not specifically limit as a condensation accelerator, DMAP, 1-hydroxy-7-azobenzotriazole (HOAt), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 3-hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1 , 2,3-benzotriazole (HODhbt), N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide (HONB), pentafluorophenol (HOPfp), N-hydroxyphthalimide (HOPht), N-hydroxysuccinic acid Imide (HOSu) or the like can be used. Although the reaction temperature in this process changes with the raw materials and solvent to be used, it is 0-100 degreeC normally, and reaction time is 5 minutes-48 hours normally.
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。 Intermediates and target products obtained in the above reactions are necessary for purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc. Can be isolated and purified. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。例えば、ラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。 Furthermore, various isomers can be isolated by applying a conventional method using the difference in physicochemical properties between the isomers. For example, a racemic mixture is obtained by a general racemic resolution method such as a method of optically resolving a diastereomeric salt with a general optically active acid such as tartaric acid or a method using optically active column chromatography. Can lead to optically pure isomers. Further, the diastereomeric mixture can be divided by, for example, fractional crystallization or various chromatography. An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
本発明は、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合を阻害することができる低分子の有効成分を提供するものであり、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合に関連する各種の疾患、例えば、自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群及び非ホジキンリンパ腫などの予防及び／又は治療剤を提供するものである。
本発明のＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤、又は自己免疫性疾患の予防及び／又は治療剤は、一般式（１）で表されるピラゾールカルボキサミド誘導体、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は希釈剤などの医薬として許容される担体を含有させて使用される。
The present invention provides a small molecule active ingredient capable of inhibiting the binding of BAFF to the BR3 receptor, and various diseases associated with the binding of BAFF to the BR3 receptor, such as autoimmune diseases, The present invention provides a preventive and / or therapeutic agent for acquired immune deficiency syndrome and non-Hodgkin lymphoma.
The inhibitor for binding of BAFF to the BR3 receptor of the present invention, or a prophylactic and / or therapeutic agent for autoimmune diseases is a pyrazole carboxamide derivative represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof. It is contained as an active ingredient and can be used as a pharmaceutical composition. In the pharmaceutical composition of the present invention, the compound of the present invention may be used alone, but it is usually used by containing a pharmaceutically acceptable carrier such as a diluent.
投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。 The administration route is not particularly limited, but can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. For example, any of oral preparations, injections, suppositories, inhalants and the like may be used. Pharmaceutical compositions suitable for these dosage forms can be produced by utilizing known preparation methods.
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に医薬として許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。 When preparing an oral solid preparation, the compound represented by the general formula (1) is a pharmaceutically acceptable excipient, and further, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, and a corrigent. After adding a flavoring agent, tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced using conventional methods. The additive may be one commonly used in the art. Examples of excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid and the like. Examples of the binder include water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, and polyvinylpyrrolidone. Examples of the disintegrant include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose. Examples of the lubricant include purified talc, stearate, borax, and polyethylene glycol. Examples of the corrigent include sucrose, orange peel, citric acid, and tartaric acid.
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。 When preparing a liquid preparation for oral administration, a liquid medicine, syrup, elixir is added to the compound represented by the general formula (1) by adding a corrigent, a buffer, a stabilizer, a corrigent and the like using conventional methods. An agent etc. can be manufactured. As the corrigent, those mentioned above may be used. Examples of the buffer include sodium citrate, and examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。 When preparing an injection, a pH regulator, a buffer, a stabilizer, a tonicity agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound represented by the general formula (1), and subcutaneously using a conventional method. Intramuscular and intravenous injections can be manufactured. Examples of the pH adjusting agent and buffer include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like. Examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like. Examples of local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride. Examples of isotonic agents include sodium chloride and glucose.
坐剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。 When preparing a suppository, a known suppository carrier such as polyethylene glycol, lanolin, cacao butter, fatty acid triglyceride, etc., and a surfactant (for example, , Tween (registered trademark)) and the like can be added and then manufactured using a conventional method.
上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。 In addition to the above, it is possible to appropriately prepare a preferable preparation using a conventional method.
本発明の一般式（１）で表されるピラゾールカルボキサミドの投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされる化合物として１日あたり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。 The dose of pyrazole carboxamide represented by the general formula (1) of the present invention varies depending on age, body weight, symptoms, dosage form, number of times of administration, etc., but is usually a compound represented by the general formula (1) for adults. 0.1 mg to 1000 mg per day, preferably 1 mg to 1000 mg, more preferably 1 mg to 500 mg is preferably administered orally or parenterally in one or several divided doses.
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 The present invention will be described more specifically with reference to the following examples. However, the present invention is not limited to these examples.
［実施例１］ ＢＡＦＦとＢＲ３受容体の結合阻害試験
１）ＢＲ３発現細胞の樹立
ヒトＢＲ３遺伝子は、GenBank Accession No.AF373846に記載の配列を参考にしてヒトＢ細胞培養株であるＲａｊｉ細胞由来ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲ法により全長を取得しクローニングベクターであるpBlueScript IIベクター（Stratagen社）へサブクローニングした。引き続き同遺伝子を哺乳細胞発現用ベクターであるｐＥＡＫ１０ベクター（EdgeBio社）に挿入し、大腸菌株ＤＨ５α（TOYOBO社）を形質転換してクローンを取得し、プラスミドＤＮＡを大量調製後、リポフェクション法によりハムスター卵巣上皮由来細胞株であるＣＨＯ−Ｋ１細胞にトランスフェクションした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞は１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むNutrient Mixture Ham’s F-12培地（Sigma社）を用いて継代培養した。ピューロマイシン薬剤耐性細胞クローンを得た後、マウス抗ヒトＢＲ３抗体（Abcam社）及びＦＩＴＣ標識抗マウスＩｇＧ抗体（Prozyme社）によるフローサイトメトリー法によりＢＲ３タンパクの発現を確認した。
[Example 1] Binding inhibition test of BAFF and BR3 receptor 1) Establishment of BR3-expressing cells Raji cell-derived RNA, which is a human B cell culture strain with reference to the sequence described in GenBank Accession No. AF373846 The full length was obtained from the obtained product by RT-PCR and subcloned into a cloning vector pBlueScript II vector (Stratagen). Subsequently, the same gene was inserted into a pEAK10 vector (EdgeBio), which is a vector for mammalian cell expression, and E. coli strain DH5α (TOYOBO) was transformed to obtain a clone. After a large amount of plasmid DNA was prepared, hamster ovary was prepared by lipofection. CHO-K1 cells, an epithelial cell line, were transfected. CHO-K1 cells were subcultured using Nutrient Mixture Ham's F-12 medium (Sigma) containing 10% fetal bovine serum, penicillin, and streptomycin. After obtaining a puromycin drug-resistant cell clone, expression of BR3 protein was confirmed by flow cytometry using a mouse anti-human BR3 antibody (Abcam) and a FITC-labeled anti-mouse IgG antibody (Prozyme).
２）結合試験
リガンド−受容体結合試験は以下の通り行った。蛍光標識ＢＡＦＦについては、組換えヒトＢＡＦＦ（PeproTech社）をＦＭＡＴ Ｂｌｕｅ標識キット（Applied Biosystems社）を用いて蛍光標識したものを用いた。ＢＲ３発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞を９６ well black clearマイクロタイタープレートに１．０×１０４cells/wellで播き、ＣＯ２インキュベータ中で１晩培養した。培地を除去後、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝（ｐＨ７．４）、Hank’s Balanced Salt Solution（Sigma社）（０．１％ＢＳＡ、０．１％ＮａＮ３、０．０８％ＣＨＡＰＳを含む。）を反応液として、被検化合物として前記の表１に記載の化合物１を、次いで標識ＢＡＦＦの順で加えた後、２５℃、暗所にて６時間静置後の蛍光標識ＢＡＦＦと発現細胞のＢＲ３受容体の親和性を蛍光検出器ＦＭＡＴ８２００ＣＤＳ（Applied Biosystems社）を用いて検出した。蛍光標識ＢＡＦＦのみの最大反応を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を測定した。なお、化合物１はAMRI社より入手可能であり、本試験においては購入したものをそのまま用いた。ＩＣ５０値は、統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて算出した。
2) Binding test The ligand-receptor binding test was performed as follows. For fluorescently labeled BAFF, recombinant human BAFF (PeproTech) labeled with FMAT Blue labeling kit (Applied Biosystems) was used. BR3-expressing CHO-K1 cells were seeded in a 96 well black clear microtiter plate at 1.0 × 10 4 cells / well and cultured overnight in a CO 2 incubator. After removing the medium, 20 mM Hepes buffer (pH 7.4), Hank's Balanced Salt Solution (Sigma) (containing 0.1% BSA, 0.1% NaN 3 , and 0.08% CHAPS) were used as reaction solutions. Compound 1 shown in Table 1 above as a test compound was added in the order of the labeled BAFF, and then the fluorescence-labeled BAFF after standing for 6 hours in the dark at 25 ° C. and the affinity of the BR3 receptor of the expressed cell Sex was detected using a fluorescence detector FMAT8200CDS (Applied Biosystems). The 50% inhibition concentration (IC 50 value) of each test compound was measured with the maximum reaction of only the fluorescently labeled BAFF as 100%. Compound 1 is available from AMRI, and the purchased product was used as it was in this test. IC 50 values were calculated using a statistical analysis program, SAS preclinical package Ver 5.0 (SAS institute Japan Co., Tokyo).
３）結果
前記の表１に記載の化合物１は１３μＭのＩＣ５０値を示した。以上より、本発明の化合物は強いＢＡＦＦとＢＲ３受容体の結合阻害作用を有していることが確認された。
3) Results Compound 1 listed in Table 1 above showed an IC 50 value of 13 μM. From the above, it was confirmed that the compound of the present invention has a strong BAFF-BR3 receptor binding inhibitory action.
本発明は、一般式（１）で表されるピラゾールカルボキサミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、優れたＢＡＦＦとＢＲ３受容体の結合阻害作用を有していることを初めて見出し、経口投与可能な低分子性の自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤を提供するものである。本発明は、低分子性の新たな自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤を提供し、製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。 The present invention for the first time finds that the pyrazole carboxamide derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof has an excellent BAFF and BR3 receptor binding inhibitory activity. The present invention provides a preventive and / or therapeutic agent for low molecular weight autoimmune diseases, acquired immune deficiency syndrome or non-Hodgkin lymphoma that can be administered. The present invention provides a preventive and / or therapeutic agent for a new low molecular weight autoimmune disease, acquired immunodeficiency syndrome or non-Hodgkin lymphoma, which is useful in the pharmaceutical industry and has industrial applicability. doing.
Claims (7)
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤。 General formula (1):
Or a salt thereof, or a solvate thereof, an inhibitor of binding of BAFF to BR3 receptor.
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