JP2013044657A - Method of selecting patient suffering from rheumatoid-collagen disease effectively treated by biological preparation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、生物学的製剤治療が有効なリウマチ膠原病性疾患患者の選択方法に関するものである。 The present invention relates to a method for selecting patients with rheumatoid collagen disease, for which biologics treatment is effective.
関節リウマチの治療は一般に、抗炎症剤とリウマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）を組み合わせることにより行われており、リウマチ治療薬として、種々の免疫調節剤、免疫抑制剤、生物学的製剤が既に臨床で使用されている。リウマチ治療薬の例としては、例えばＩＬ−１阻害剤、ＳＴＡＴ−３阻害剤、ＩＬ−６ワクチン、ＩＬ−６融合タンパク、ＩＬ−６阻害剤、ＴＮＦ−α阻害剤、ＩＬ−１５阻害剤、ＩＬ−１７阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、２−ペニシルアミン誘導体、Ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ、Ｔ細胞副刺激モジュレーター、ＡＰ−１阻害剤、リポポリサッカライド結合タンパク（ＬＢＰｓ）、補体阻害剤、プロテイン（ｐ３８）キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ３阻害剤、リピッドＡアナログ、メラニンアナログ、抗ＩＬ−６受容体抗体（特許文献１）などが挙げられる。しかしながら、これらのリウマチ治療薬による治療効果は個々の患者によって異なり、治療に抵抗性の患者や効果が十分に得られない患者も存在する。 Rheumatoid arthritis is generally treated by combining anti-inflammatory drugs and rheumatic drugs (DMARD), and various immunomodulators, immunosuppressants, and biological products are already in clinical use as rheumatic drugs. Has been. Examples of therapeutic agents for rheumatism include, for example, IL-1 inhibitor, STAT-3 inhibitor, IL-6 vaccine, IL-6 fusion protein, IL-6 inhibitor, TNF-α inhibitor, IL-15 inhibitor, IL-17 inhibitor, anti-CD20 antibody, 2-penicylamine derivative, roxithromycin, T cell costimulatory modulator, AP-1 inhibitor, lipopolysaccharide binding proteins (LBPs), complement inhibitor, protein (p38) kinase inhibitor , JAK3 inhibitor, lipid A analog, melanin analog, anti-IL-6 receptor antibody (Patent Document 1) and the like. However, the therapeutic effect of these rheumatoid therapeutic agents varies depending on the individual patient, and there are patients who are resistant to treatment and patients who cannot sufficiently obtain the effect.
近年、関節リウマチ、膠原病等の自己免疫疾患等の治療戦略は、生物学的製剤による抗サイトカイン療法の登場により劇的に変化しているが、これらのリウマチ治療用生物学的製剤の使い分けについて明確な指針はない。さらに、生物学的製剤は、非常に高価な薬剤であり、医療経済的にも、生物学的製剤による治療が有効な関節リウマチ患者を選択し得る方法の確立が求められている。例えば、特許文献２には、関節リウマチ患者の治療予後予測方法が開示されている。また、特許文献３には、リウマチ治療剤の効果の予測方法が開示されている。しかし、いずれの方法も実用化には至っていない。 In recent years, the treatment strategies for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and collagen disease have changed dramatically due to the emergence of anti-cytokine therapy using biological products. There is no clear guidance. Furthermore, since a biological product is a very expensive drug, there is a need for establishment of a method capable of selecting rheumatoid arthritis patients who are effective in treatment with the biological product in view of medical and economic reasons. For example, Patent Document 2 discloses a method for predicting treatment prognosis for rheumatoid arthritis patients. Patent Document 3 discloses a method for predicting the effect of a therapeutic agent for rheumatism. However, none of the methods has been put into practical use.
本発明は、生物学的製剤による治療が有効なリウマチ膠原病性疾患患者を選択する方法を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a method of selecting a patient with rheumatoid collagen disease that is effectively treated with a biologic.
本発明は、上記課題を解決するために、以下の各発明を包含する。
［１］生物学的製剤による治療が有効である蓋然性が高いリウマチ膠原病性疾患患者を選択する方法であって、リウマチ膠原病性疾患患者由来の試料におけるＦｏｘｐ３またはＣＴＬＡ−４の発現量を測定することを特徴とする方法。
［２］リウマチ膠原病性疾患患者由来の試料におけるＦｏｘｐ３またはＣＴＬＡ−４の発現量を、健常者由来の試料におけるＦｏｘｐ３またはＣＴＬＡ−４の発現量と比較することを特徴とする前記［１］に記載の方法。
［３］生物学的製剤が、ＩＬ−６シグナル伝達阻害剤またはＴ細胞活性化阻害剤である前記［１］または［２］に記載の方法。
［４］ＩＬ−６阻害剤が抗ＩＬ−６受容体抗体であり、Ｔ細胞活性化阻害剤がＴ細胞副刺激モジュレーターである前記［３］に記載の方法。
［５］生物学的製剤が、トシリズマブまたはアバタセプトである前記［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］リウマチ膠原病性疾患が、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症、ＲＳ３ＰＥ症候群、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、成人スティル病、再発性多発性軟骨炎、全身性強皮症、多発性筋炎、反応性関節炎、ベーチェット病、ＡＡアミロイドーシス、大動脈炎症候群（高安病）、強直性脊椎炎、または後天性血友病である前記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］試料が末梢血単核球である前記［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［８］生物学的製剤による治療を開始する前に、リウマチ膠原病性疾患患者由来の試料におけるＦｏｘｐ３の発現量を測定することを特徴とする前記［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］生物学的製剤による治療を開始した後に、リウマチ膠原病性疾患患者由来の試料におけるＣＴＬＡ−４の発現量を測定することを特徴とする前記［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
The present invention includes the following inventions in order to solve the above problems.
[1] A method for selecting patients with rheumatoid collagen disease having a high probability of being effectively treated with a biologic, and measuring the expression level of Foxp3 or CTLA-4 in a sample derived from a patient with rheumatoid disease A method characterized by:
[2] In the above [1], the expression level of Foxp3 or CTLA-4 in a sample derived from a patient with rheumatic collagen disease is compared with the expression level of Foxp3 or CTLA-4 in a sample derived from a healthy subject The method described.
[3] The method according to [1] or [2] above, wherein the biologic is an IL-6 signaling inhibitor or a T cell activation inhibitor.
[4] The method according to [3] above, wherein the IL-6 inhibitor is an anti-IL-6 receptor antibody and the T cell activation inhibitor is a T cell costimulatory modulator.
[5] The method according to any one of [1] to [4], wherein the biologic is tocilizumab or abatacept.
[6] Rheumatoid collagen disease is rheumatoid arthritis, rheumatic polymyalgia, RS3PE syndrome, juvenile idiopathic arthritis, Castleman's disease, adult Still's disease, relapsing polychondritis, systemic scleroderma, The method according to any one of [1] to [5] above, which is polymyositis, reactive arthritis, Behcet's disease, AA amyloidosis, aortitis syndrome (Takayasu disease), ankylosing spondylitis, or acquired hemophilia .
[7] The method according to any one of [1] to [6], wherein the sample is a peripheral blood mononuclear cell.
[8] The expression level of Foxp3 in a sample derived from a patient with rheumatoid collagen disease is measured before starting treatment with a biologic, according to any one of the above [1] to [7] the method of.
[9] The method according to any one of [1] to [7], wherein the expression level of CTLA-4 in a sample derived from a patient with rheumatoid disease is measured after treatment with a biologic is started. The method described.
本発明により、生物学的製剤による治療が有効なリウマチ膠原病性疾患患者を選択する方法を提供することができる。 The present invention can provide a method for selecting a patient with rheumatoid collagen disease that is effectively treated with a biologic.
本発明は、リウマチ膠原病性疾患患者由来の試料におけるＦｏｘｐ３またはＣＴＬＡ−４の発現量を測定することにより、生物学的製剤による治療が有効である蓋然性が高いリウマチ膠原病性疾患患者を選択する方法を提供する。 The present invention selects a patient with rheumatoid collagen disease having a high probability of being effectively treated with a biologic by measuring the expression level of Foxp3 or CTLA-4 in a sample derived from a patient with rheumatoid collagen disease. Provide a method.
リウマチ膠原病性疾患としては、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、多発筋炎、全身性強皮症、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、ウエゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、混合性結合織病、リウマチ性多発筋痛症、シェーグレン症候群、ベーチェット病、反応性関節炎、再発性多発軟骨炎、ＲＳ３ＰＥ症候群、成人スティル病、変形性関節症、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、大動脈炎症候群（高安病）、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、成人スティル病、ＡＡアミロイドーシス、強直性脊椎炎、後天性血友病などが挙げられる。好ましくは、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症、ＲＳ３ＰＥ症候群、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、成人スティル病、再発性多発性軟骨炎、全身性強皮症、多発性筋炎、反応性関節炎、ベーチェット病、ＡＡアミロイドーシス、大動脈炎症候群（高安病）、強直性脊椎炎、または後天性血友病であり、より好ましくは、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症またはＲＳ３ＰＥ症候群であり、特に好ましくは関節リウマチである。 Rheumatoid collagen disease includes rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, dermatomyositis, polymyositis, systemic scleroderma, polyarteritis nodosa, microscopic polyarteritis, Wegener's granulomatosis, allergic granulomatous blood vessel Inflammation, mixed connective tissue disease, polymyalgia rheumatica, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, reactive arthritis, relapsing polychondritis, RS3PE syndrome, adult Still's disease, osteoarthritis, psoriatic arthritis, sarcoidosis, aorta Inflammatory syndrome (high anxiety), juvenile idiopathic arthritis, Castleman's disease, adult Still's disease, AA amyloidosis, ankylosing spondylitis, acquired hemophilia and the like. Preferably, rheumatoid arthritis, rheumatoid polymyalgia, RS3PE syndrome, juvenile idiopathic arthritis, Castleman's disease, adult Still's disease, relapsing polychondritis, systemic scleroderma, polymyositis, reactive arthritis , Behcet's disease, AA amyloidosis, aortitis syndrome (high anxiety), ankylosing spondylitis, or acquired hemophilia, more preferably rheumatoid arthritis, rheumatic polymyalgia or RS3PE syndrome, particularly preferably Is rheumatoid arthritis.
Ｆｏｘｐ３（forkhead box P3）は，ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞に特異的な転写因子として知られている。ＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４）は、活性化したＴ細胞で発現し、Ｔ細胞による免疫応答を収束に向かわせる細胞表面タンパク質として知られ、Ｆｏｘｐ３を発現した制御性Ｔ細胞の働きに必須であることが報告されている（Wing Kら、Science 2008）。したがって、試料としてはリンパ球を含む試料を好適に用いることができる。リンパ球を含む試料であれば特に限定されないが、血液由来の試料が好ましく、より好ましくは末梢血単核球（以下「ＰＢＭＣ」ともいう。）である。ＰＢＭＣは、公知の方法で取得することができる。例えば、市販の血球分離溶液を用いることにより全血から分離し、取得することができる。 Foxp3 (forkhead box P3) is known as a transcription factor specific for CD4 + CD25 + regulatory T cells. CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4) is known to be a cell surface protein that is expressed on activated T cells and directs the immune response by T cells to converge, and is a regulatory T cell that expresses Foxp3. It is reported to be essential for work (Wing K et al., Science 2008). Therefore, a sample containing lymphocytes can be suitably used as the sample. Although it will not specifically limit if it is a sample containing a lymphocyte, The sample derived from a blood is preferable, More preferably, it is a peripheral blood mononuclear cell (henceforth "PBMC"). PBMC can be obtained by a known method. For example, it can be separated and obtained from whole blood by using a commercially available blood cell separation solution.
発現量の測定は、試料中のタンパク質量を測定してもよく、ｍＲＮＡ量を測定してもよい。例えば、試料としてＰＢＭＣを用いる場合、ＰＢＭＣ中のＦｏｘｐ３タンパク質量またはＣＴＬＡ−４タンパク質量は、公知の方法でＰＢＭＣからタンパク質を抽出し、公知のタンパク質量測定方法を用いて定量することができる。公知のタンパク質量測定方法としては、例えば、ウエスタンブロット法、ＥＩＡ法、ＥＬＩＳＡ法、ＲＩＡ法、タンパク質測定試薬を用いる方法などが挙げられる。ＰＢＭＣ中のＦｏｘｐ３ｍＲＮＡ量またはＣＴＬＡ−４ｍＲＮＡ量は、公知の方法でＰＢＭＣからＲＮＡを抽出し、公知のｍＲＮＡ量測定方法を用いて定量することができる。公知のｍＲＮＡ量測定方法としては、ノーザンブロット法、ＲＴ−ＰＣＲ法、定量ＲＴ−ＰＣＲ法、ＲＮａｓｅプロテクションアッセイなどが挙げられる。好ましくは、ＲＴ−ＰＣＲ法または定量ＲＴ−ＰＣＲ法であり、より好ましくは定量ＲＴ−ＰＣＲ法である。 For the measurement of the expression level, the amount of protein in the sample may be measured, or the amount of mRNA may be measured. For example, when PBMC is used as a sample, the amount of Foxp3 protein or CTLA-4 protein in PBMC can be quantified by extracting a protein from PBMC by a known method and using a known protein amount measuring method. Examples of known protein amount measurement methods include Western blot method, EIA method, ELISA method, RIA method, and a method using a protein measurement reagent. The amount of Foxp3 mRNA or CTLA-4 mRNA in PBMC can be quantified by extracting RNA from PBMC by a known method and using a known mRNA amount measuring method. Known methods for measuring the amount of mRNA include Northern blotting, RT-PCR, quantitative RT-PCR, RNase protection assay, and the like. The RT-PCR method or the quantitative RT-PCR method is preferable, and the quantitative RT-PCR method is more preferable.
Ｆｏｘｐ３およびＣＴＬＡ−４のアミノ酸配列およびコードする遺伝子の塩基配列は公知のデータベース（DDBJ/GenBank/EMBL等）から取得することができる。例えば、ヒトＦｏｘｐ３のtranscript variant 1 の塩基配列はACCESSION: NM_014009、その翻訳物（431aa）はACCESSION: NP_054728、ヒトＦｏｘｐ３のtranscript variant 2 の塩基配列はACCESSION: NM_001114377、その翻訳物（396aa）はACCESSION: NP_001107849 である。また、例えば、ヒトＣＴＬＡ−４のtranscript variant 1 の塩基配列はACCESSION: NM_005214 XM_001129541 XM_001129550 XM_001129561、その翻訳物（223aa）はACCESSION: NP_005205 XP_001129541 XP_001129550 XP_001129561、ヒトＣＴＬＡ−４のtranscript variant 2 の塩基配列はACCESSION: NM_001037631、その翻訳物（174aa）はACCESSION: NP_001032720 である。 The amino acid sequences of Foxp3 and CTLA-4 and the base sequences of the encoded genes can be obtained from known databases (DDBJ / GenBank / EMBL, etc.). For example, the base sequence of transcript variant 1 of human Foxp3 is ACCESSION: NM_014009, its translation (431aa) is ACCESSION: NP_054728, the base sequence of transcript variant 2 of human Foxp3 is ACCESSION: NM_001114377, and the translation (396aa) is ACCESSION: It is NP_001107849. For example, the base sequence of transcript variant 1 of human CTLA-4 is ACCESSION: NM_005214 XM_001129541 XM_001129550 XM_001129561, the translation (223aa) is ACCESSION: NP_005205 XP_001129541 XP_001129550 XP_001129561, the base sequence of transcript variant 2 of human CTLA-4 is ACCESSION : NM_001037631, its translation (174aa) is ACCESSION: NP_001032720.
生物学的製剤は、リウマチ膠原病性疾患の治療に有用と考えられる生物学的製剤であればよく、特に限定されない。例えば、現在リウマチ膠原病性疾患の治療薬として臨床使用されている生物学的製剤が挙げられる。具体的には、例えば、抗ＴＮＦ抗体、ＴＮＦ受容体、抗ＩＬ−６受容体抗体、ＣＴＬＡ−４と免疫グロブリンの融合タンパク質などが挙げられる。本発明に好適な生物学的製剤としては、ＩＬ−６シグナル伝達阻害剤またはＴ細胞活性化阻害剤が挙げられる。
ＩＬ−６シグナル伝達阻害剤は、ＩＬ−６シグナル伝達を阻害するものであれば限定されないが、抗ＩＬ−６受容体抗体が好ましい。なかでもヒト化抗ＩＬ−６受容体抗体として臨床使用されているトシリズマブ（商品名：アクテムラ）が好ましい。
Ｔ細胞活性化阻害剤はＴ細胞の活性化を阻害するものであれば限定されないが、Ｔ細胞副刺激モジュレーターが好ましく、なかでもヒトＣＴＬＡ−４の細胞外ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインより構成された可溶性融合タンパク質であるアバタセプト（商品名：オレンシア）が好ましい。
The biological preparation is not particularly limited as long as it is considered to be useful for the treatment of rheumatic collagen disease. For example, biological preparations that are currently clinically used as therapeutic agents for rheumatoid collagen disease. Specifically, for example, anti-TNF antibody, TNF receptor, anti-IL-6 receptor antibody, fusion protein of CTLA-4 and immunoglobulin and the like can be mentioned. Suitable biologics for the present invention include IL-6 signaling inhibitors or T cell activation inhibitors.
The IL-6 signaling inhibitor is not limited as long as it inhibits IL-6 signaling, but an anti-IL-6 receptor antibody is preferable. Of these, tocilizumab (trade name: Actemra), which is clinically used as a humanized anti-IL-6 receptor antibody, is preferable.
The T cell activation inhibitor is not limited as long as it inhibits T cell activation, but is preferably a T cell costimulatory modulator, and is composed of an extracellular domain of human CTLA-4 and an Fc domain of human IgG1. Abatacept (trade name: Orencia) which is a soluble fusion protein is preferred.
本発明者は、トシリズマブ治療を開始する前のリウマチ膠原病性疾患患者のＦｏｘｐ３発現量と、トシリズマブ治療開始６か月後の患者のＭＭＰ−３（マトリックスメタロプロティナーゼ−３）値が有意に相関することを見出した。具体的には、トシリズマブ治療開始前のＦｏｘｐ３発現量が高い患者は治療開始６か月後ＭＭＰ−３値が低く、トシリズマブ治療開始前のＦｏｘｐ３発現量が低い患者は治療開始６か月後ＭＭＰ−３値が高いことを見出した。すなわち、トシリズマブ治療開始前のＦｏｘｐ３発現量が高い患者は、トシリズマブによる治療が有効である蓋然性が高いと推定できる。したがって、トシリズマブによる治療を開始する前にＦｏｘｐ３発現量を測定することにより、トシリズマブによる治療が有効である蓋然性が高いリウマチ膠原病性疾患患者を選択することが可能となる。 The present inventor significantly correlated Foxp3 expression level in patients with rheumatoid collagen disease before starting tocilizumab treatment and MMP-3 (matrix metalloproteinase-3) values in patients 6 months after starting tocilizumab treatment I found out. Specifically, a patient with high Foxp3 expression level before the start of tocilizumab treatment has a low MMP-3 value 6 months after the start of treatment, and a patient with low Foxp3 expression level before the start of tocilizumab treatment has MMP- 6 months after the start of treatment. It was found that the ternary value was high. That is, it can be estimated that a patient with high Foxp3 expression level before the start of tocilizumab treatment has a high probability that treatment with tocilizumab is effective. Therefore, by measuring the expression level of Foxp3 before starting treatment with tocilizumab, it is possible to select a patient with a rheumatoid collagen disease having a high probability of being effectively treated with tocilizumab.
リウマチ膠原病性疾患患者由来の試料におけるＦｏｘｐ３の発現量の高低は、例えば、蓄積された背景データに基づいて任意の基準値を設けて判定することができる。また、例えば、健常者由来の試料におけるＦｏｘｐ３の発現量と比較して判定することができる。好ましくは、健常者由来の試料におけるＦｏｘｐ３の発現量と比較して判定することである。健常者は、慢性疾患に罹患していない成人が好ましく性別は問わない。高齢でないこと（例えば２０代〜３０代）がより好ましい。健常者のＦｏｘｐ３の発現量は、リウマチ膠原病性疾患患者由来の試料と同様の方法で同一部位から採取した試料を用い、同一の測定方法を用いて測定することが好ましい。また、健常者のＦｏｘｐ３の発現量は、複数の健常者の平均値を用いることが好ましく、多数の健常者のＦｏｘｐ３の発現量を蓄積した背景データの平均値を用いることがより好ましい。
健常者のＦｏｘｐ３の発現量（平均値）より高い場合に、リウマチ膠原病性疾患患者のＦｏｘｐ３の発現量が高いと判定することができる。好ましくは健常者のＦｏｘｐ３の発現量（平均値）より１．５倍以上高い場合、より好ましくは健常者のＦｏｘｐ３の発現量（平均値）より２倍以上高い場合にリウマチ膠原病性疾患患者のＦｏｘｐ３の発現量が高いと判定する。
The level of Foxp3 expression in a sample derived from a patient with a rheumatic collagen disease can be determined, for example, by providing an arbitrary reference value based on accumulated background data. For example, it can determine by comparing with the expression level of Foxp3 in the sample derived from a healthy person. Preferably, it is determined by comparing with the expression level of Foxp3 in a sample derived from a healthy person. A healthy person is preferably an adult who does not suffer from a chronic disease, regardless of gender. It is more preferable that it is not old (for example, 20-30 generations). The expression level of Foxp3 in healthy individuals is preferably measured using the same measurement method using a sample collected from the same site in the same manner as the sample derived from a patient with rheumatoid collagen disease. Moreover, it is preferable to use the average value of several healthy persons for the expression level of Foxp3 of a healthy person, and it is more preferable to use the average value of the background data which accumulated the expression level of Foxp3 of many healthy persons.
When the expression level (average value) of Foxp3 in healthy subjects is higher, it can be determined that the expression level of Foxp3 in patients with rheumatic collagen disease is high. Preferably, when the expression level (average value) of Foxp3 of a healthy person is 1.5 times or more, more preferably 2 times or more than the expression level (average value) of Foxp3 of a healthy person, It is determined that the expression level of Foxp3 is high.
本発明の方法は、
「生物学的製剤による治療が有効である蓋然性が高いリウマチ膠原病性疾患患者を選択する方法であって、以下の（ａ）〜（ｃ）の工程を有することを特徴とする方法。
（ａ）生物学的製剤による治療を開始する前に、リウマチ膠原病性疾患患者由来の試料におけるＦｏｘｐ３の発現量を測定する工程
（ｂ）（ａ）で得られたＦｏｘｐ３の発現量を健常者由来の試料におけるＦｏｘｐ３発現量と比較する工程
（ｃ）健常者由来の試料におけるＦｏｘｐ３発現量よりＦｏｘｐ３発現量が高いリウマチ膠原病性疾患患者を選択する工程」と表現することができる。
また、生物学的製剤による治療を開始する前にＦｏｘｐ３の発現量を測定することにより、生物学的製剤による治療が有効である蓋然性が高いリウマチ膠原病性疾患患者を選択する方法は、生物学的製剤による治療を開始する前にＦｏｘｐ３の発現量を測定することにより、生物学的製剤による治療の予後を予測する方法と換言することができる。
The method of the present invention comprises:
“A method for selecting a patient with rheumatoid collagen disease having a high probability of being effectively treated with a biologic, comprising the following steps (a) to (c):
(A) Before starting treatment with a biologic, the step of measuring the expression level of Foxp3 in a sample derived from a patient with rheumatoid disease (b) The expression level of Foxp3 obtained in (a) Step (c) of comparing with the expression level of Foxp3 in the sample derived from the subject can be expressed as “a step of selecting a rheumatoid collagen disease patient whose Foxp3 expression level is higher than the expression level of Foxp3 in the sample derived from a healthy subject”.
In addition, by measuring the expression level of Foxp3 before starting treatment with a biological product, a method for selecting a patient with a high probability of being treated with a biological product is considered to be In other words, it is a method for predicting the prognosis of treatment with a biologic by measuring the expression level of Foxp3 before starting treatment with the biologic.
現在の関節リウマチ治療の基本戦略は、早期に生物学的製剤を用いて介入し、骨関節変形を予防していくことである。これをＷｉｎｄｏｗｓ ｏｆ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙと呼んでいる。生物学的製剤が奏功すれば、将来的に様々なリウマチ薬を中止することが可能となり、緩解治癒も望める状況となっている。加えて、生物学的製剤は、離職率、休職率を改善させ、社会問題の解決にもつながることが明らかになっている。しかしながら、生物学的製剤は非常に高価な薬剤であり、医療経済状況を考慮すれば、関節リウマチ患者全例に導入することは困難である。また、ＴＮＦ阻害剤などは、各種の大規模試験によるエビデンスによれば、関節リウマチの治療判定基準であるＡＣＲ２０の改善率は約６０％と報告されている。トシリズマブでも７０〜８０％前後と報告されている。つまり、それだけ高価な薬剤でありながら、すべての患者に効果があるとは限らない状況である。
このような状況下において、本願発明は、疾患活動性が高い患者に、生物学的製剤を導入するべきかどうかを選択する際の参考として用いることができ、リウマチ膠原病性疾患患者のＱＯＬや医療経済状況を改善していくうえで非常に有用であると考えられる。
The current strategy for the treatment of rheumatoid arthritis is to intervene with biologics at an early stage to prevent bone and joint deformation. This is called Windows of opportunity. If the biologics are successful, it will be possible to discontinue various rheumatic drugs in the future, and remission healing can be expected. In addition, biologics have been shown to improve turnover rates and leave rates and solve social problems. However, biologics are very expensive drugs, and it is difficult to introduce them into all patients with rheumatoid arthritis considering the medical economic situation. In addition, according to the evidence from various large-scale tests for TNF inhibitors and the like, the improvement rate of ACR20, which is a treatment criterion for rheumatoid arthritis, is reported to be about 60%. Tocilizumab is also reported to be around 70-80%. In other words, while it is an expensive drug, it is not always effective for all patients.
Under such circumstances, the present invention can be used as a reference when selecting whether or not a biological product should be introduced into a patient with high disease activity, and can be used as a QOL for patients with rheumatoid disease. It is considered to be very useful for improving the medical economic situation.
本発明者は、トシリズマブ治療開始から６か月後のリウマチ膠原病性疾患患者のＣＴＬＡ−４発現量とトシリズマブ治療開始６か月後の患者のＭＭＰ−３値が有意に相関することを見出した。具体的には、トシリズマブ治療開始６か月後のＣＴＬＡ−４発現量が高い患者は治療開始６か月後ＭＭＰ−３値が低く、トシリズマブ治療開始６か月後のＣＴＬＡ−４発現量が低い患者は治療開始６か月後ＭＭＰ−３値が高いことを見出した。すなわち、トシリズマブ治療開始６か月後のＣＴＬＡ−４発現量が高い患者は、その時点において、それまでのトシリズマブによる治療が有効であり、その後も有効である蓋然性が高いと推定できる。したがって、トシリズマブによる治療開始後にＣＴＬＡ−４発現量を測定することにより、トシリズマブによる治療が有効である蓋然性が高いリウマチ膠原病性疾患患者を選択することが可能となる。治療開始後は、好ましくは４か月以上経過後、より好ましくは５か月以上経過後、さらに好ましくは６か月以上経過後である。 The present inventor found that the CTLA-4 expression level of patients with rheumatoid collagen disease 6 months after the start of tocilizumab treatment and the MMP-3 values of patients 6 months after the start of tocilizumab treatment were significantly correlated. . Specifically, patients with high CTLA-4 expression 6 months after starting tocilizumab have low MMP-3 levels 6 months after starting treatment and low CTLA-4 expression 6 months after starting tocilizumab The patient found high MMP-3 levels 6 months after the start of treatment. That is, it can be presumed that a patient with a high CTLA-4 expression level 6 months after the start of tocilizumab treatment is effective at the time, and has a high probability of being effective after that. Therefore, by measuring the CTLA-4 expression level after the start of treatment with tocilizumab, it is possible to select a patient with a rheumatoid collagen disease having a high probability of being effectively treated with tocilizumab. After the start of treatment, preferably after 4 months or more, more preferably after 5 months or more, and even more preferably after 6 months or more.
ＣＴＬＡ−４発現量の高低の判定は、上記Ｆｏｘｐ３発現量の判定と同様に行うことができる。すなわち、健常者のＣＴＬＡ−４の発現量（平均値）より高い場合、好ましくは健常者のＣＴＬＡ−４の発現量（平均値）より１．５倍以上高い場合、より好ましくは健常者のＣＴＬＡ−４の発現量（平均値）より２倍以上高い場合に、リウマチ膠原病性疾患患者のＣＴＬＡ−４の発現量が高いと判定する。 The level of CTLA-4 expression level can be determined in the same manner as the above Foxp3 expression level determination. That is, when it is higher than the expression level (average value) of CTLA-4 of healthy subjects, preferably when it is 1.5 times or more higher than the expression level (average value) of CTLA-4 of healthy subjects, more preferably CTLA of healthy subjects When the expression level of -4 is higher than the expression level (average value) by 2 times or more, it is determined that the expression level of CTLA-4 is high in patients with rheumatoid collagen disease.
本発明の方法は、
「生物学的製剤による治療が有効である蓋然性が高いリウマチ膠原病性疾患患者を選択する方法であって、以下の（ｄ）〜（ｆ）の工程を有することを特徴とする方法。
（ｄ）生物学的製剤による治療を開始する前に、リウマチ膠原病性疾患患者由来の試料におけるＣＴＬＡ−４の発現量を測定する工程
（ｅ）（ｄ）で得られたＣＴＬＡ−４の発現量を健常者由来の試料におけるＣＴＬＡ−４発現量と比較する工程
（ｆ）健常者由来の試料におけるＣＴＬＡ−４発現量よりＣＴＬＡ−４発現量が高いリウマチ膠原病性疾患患者を選択する工程」と表現することができる。
また、生物学的製剤による治療を開始した後にＣＴＬＡ−４の発現量を測定することにより、生物学的製剤による治療が有効である蓋然性が高いリウマチ膠原病性疾患患者を選択する方法は、生物学的製剤による治療を開始した後にＣＴＬＡ−４の発現量を測定することにより、測定時におけるリウマチ膠原病性疾患の活動性を評価する方法と換言することができる。
The method of the present invention comprises:
“A method for selecting a patient with rheumatoid collagen disease having a high probability of being effectively treated with a biologic, which comprises the following steps (d) to (f):
(D) The expression of CTLA-4 obtained in steps (e) and (d) of measuring the expression level of CTLA-4 in a sample from a patient with rheumatoid collagen disease before starting treatment with a biologic The step of comparing the amount of CTLA-4 expression with the amount of CTLA-4 in the sample derived from a healthy subject (f) The step of selecting patients with rheumatoid collagen disease whose CTLA-4 expression level is higher than the CTLA-4 expression amount in the sample derived from a healthy subject " It can be expressed as
In addition, by measuring the expression level of CTLA-4 after the start of treatment with a biological product, a method for selecting a patient with a high probability of rheumatic collagen disease effective in treatment with the biological product is In other words, by measuring the expression level of CTLA-4 after the start of treatment with a pharmacological preparation, the activity of rheumatoid collagen disease at the time of measurement can be evaluated.
リウマチ膠原病疾患において、疾患の活動性は、例えばＭＭＰ−３、ＣＲＰ、ＤＡＳ２８等を指標として評価されるリウマチの状態を意味する。ＭＭＰ−３は、関節破壊の程度を反映する。ＣＲＰは炎症の強さを反映する。ＤＡＳ２８は、関節リウマチ全体の活動性を示すもので、２８関節を対象に腫脹関節、疼痛関節を評価し、血沈、患者の自覚を示すＶＡＳを組み合わせて計算して示されるものである。 In rheumatoid collagen disease, the activity of the disease means the state of rheumatism evaluated using, for example, MMP-3, CRP, DAS28 and the like as an index. MMP-3 reflects the degree of joint destruction. CRP reflects the intensity of inflammation. The DAS 28 indicates the activity of the entire rheumatoid arthritis. The DAS 28 is obtained by evaluating a swollen joint and a painful joint for 28 joints and calculating a combination of VAS indicating blood sedimentation and patient awareness.
ＤＡＳ２８は、簡便で、関節リウマチの活動性をよく反映するが、評価者により評価が異なる場合があること、患者の自覚症状が患者によってばらつきを示すこと等によって、過大評価や過小評価され得るという問題がある。そこで、リウマチ膠原病性疾患治療、特に関節リウマチ治療においては、疾患活動性を簡便に、かつ再現性良く評価する検査法が望まれている。特に、生物学的製剤を導入した患者において必要性が高い。
このような状況下において、本願発明は、測定時におけるリウマチ膠原病性疾患の活動性評価の参考として用いることができ、リウマチ膠原病性疾患患者のＱＯＬや医療経済状況を改善していくうえで非常に有用であると考えられる。
DAS28 is simple and well reflects the activity of rheumatoid arthritis, but may be overestimated or underestimated due to the fact that the evaluation may vary from evaluator to patient and the patient's subjective symptoms vary from patient to patient. There's a problem. Therefore, in the treatment of rheumatoid collagen disease, particularly in the treatment of rheumatoid arthritis, a test method for evaluating disease activity simply and with good reproducibility is desired. In particular, there is a high need in patients who have introduced biologics.
Under such circumstances, the present invention can be used as a reference for evaluation of the activity of rheumatoid disease disease at the time of measurement, and in improving the QOL and medical economic situation of patients with rheumatoid disease disease. It is considered very useful.
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited to these.
（１）被験患者およびサンプリング
トシリズマブ治療を開始していないリウマチ膠原病性疾患患者１７例（関節リウマチ：１５例、リウマチ性多発筋痛症：１例、ＲＳ３ＰＥ：１例）を被験患者とした。被験患者から、トシリズマブ治療開始前、トシリズマブ治療開始３か月後、トシリズマブ治療開始６か月後の３回採血し、定法によりＰＢＭＣからｃＤＮＡを調製した。また、健康ボランティア２１名から同様にＰＢＭＣ由来のｃＤＮＡを得た。
(1) Test patient and sampling 17 patients with rheumatoid collagen disease who have not started tocilizumab treatment (rheumatoid arthritis: 15 cases, rheumatoid polymyalgia: 1 case, RS3PE: 1 case) were used as test patients. Blood was collected from the test patient three times before the start of tocilizumab treatment, 3 months after the start of tocilizumab treatment, and 6 months after the start of tocilizumab treatment, and cDNA was prepared from PBMC by a conventional method. Similarly, PBMC-derived cDNA was obtained from 21 healthy volunteers.
（２）測定因子
ＩＬ−１β、ＩＬ−２Ｒα、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３Ｒ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＭＣＰ−１、Ｔ−ｂｅｔ、ＧＡＴＡ３、ＲＯＲＣ、Ｆｏｘｐ３、ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＳＴＡＴ−３、ＳＴＡＴ−６、β−ａｃｔｉｎ、β２Ｍおよび１８Ｓ−ＲＮＡの２４種類の因子について、リウマチ膠原病性疾患患者と健康ボランティアとの発現量の差を測定した。測定には、上記２４種類の測定が可能なＴａｑＭａｎ（登録商標）アレイ（applied biosystems）を使用した。
ストックしたサンプル７２検体分を９枚のアレイを用いて測定し、ΔΔＣｔ法を用いて同時解析した。発現補正としてβ−ａｃｔｉｎを選択し、ある健康ボランティアの発現量を仮の１として健康ボランティアの平均を算出した。得られた健康ボランティアの平均発現量を真の１としてリウマチ膠原病性疾患患者の発現量を算出した。
(2) Measuring factors IL-1β, IL-2Rα, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, IL-16, IL-17A, IL-18, IL-23R, IFN-γ, TNF Rheumatoid collagen disease for 24 types of factors: α, MCP-1, T-bet, GATA3, RORC, Foxp3, CTLA-4, GITR, STAT-3, STAT-6, β-actin, β2M and 18S-RNA The difference in the expression level between patients with sexually transmitted diseases and healthy volunteers was measured. For the measurement, TaqMan (registered trademark) arrays (applied biosystems) capable of the 24 types of measurements described above were used.
72 stock samples were measured using 9 arrays and analyzed simultaneously using the ΔΔCt method. Β-actin was selected as the expression correction, and the average of healthy volunteers was calculated with an expression level of a healthy volunteer as a temporary 1. The average expression level of the obtained healthy volunteers was regarded as true 1, and the expression level of patients with rheumatoid collagen disease was calculated.
（３）被験患者と健康ボランティアとの測定因子発現量の比較
トシリズマブ治療開始前の被験患者における上記測定因子の発現量を健康ボランティアの発現量と対比した。
その結果、図１（Ａ）および（Ｂ）に示すように、Ｆｏｘｐ３およびＣＴＬＡ−４において、被験患者と健康ボランティアとの間に有意差が認められた。なお、有意差検定には不等分散の場合のｔ検定（アスピン・ウェルチ）を用いた。
(3) Comparison of measurement factor expression level between test patient and healthy volunteer The expression level of the measurement factor in the test patient before the start of tocilizumab treatment was compared with the expression level of healthy volunteers.
As a result, as shown in FIGS. 1 (A) and 1 (B), a significant difference was observed between the test patient and healthy volunteers in Foxp3 and CTLA-4. Note that the t-test (Aspin Welch) in the case of unequal variance was used for the significant difference test.
（４）測定因子と臨床パラメータとの多変量解析
被験患者から得られた臨床パラメータ（ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質、ＭＭＰ-３：マトリックスメタロプロティナーゼ３、ＤＡＳ−２８ＣＲＰ：関節リウマチの疾患活動性の評価、等）との相関性を、ＪＭＰ８．０ソフトウェア（SAS Institute）を用いて解析した。
(4) Multivariate analysis of measurement factors and clinical parameters Clinical parameters obtained from test patients (CRP: C-reactive protein, MMP-3: matrix metalloproteinase 3, DAS-28CRP: evaluation of disease activity of rheumatoid arthritis , Etc.) was analyzed using JMP 8.0 software (SAS Institute).
その結果、図２に示すように、被験患者のトシリズマブ治療開始前のＦｏｘｐ３発現量と、トシリズマブ治療開始６か月後のＭＭＰ−３値に有意な相関（相関係数：−０．５６３７、ｐ＝０．０１８４）が認められた。この結果から、トシリズマブ治療開始前におけるＦｏｘｐ３発現量が低いリウマチ膠原病性疾患患者より、Ｆｏｘｐ３発現量が高いリウマチ膠原病性疾患患者のほうが、トシリズマブ治療が有効である可能性が高いことが明らかとなった。つまり、リウマチ膠原病性疾患患者のＦｏｘｐ３発現量を測定することにより、トシリズマブ治療が有効である可能性が高い患者を選択できることが示された。 As a result, as shown in FIG. 2, there was a significant correlation between the expression level of Foxp3 before the start of tocilizumab treatment and the MMP-3 value 6 months after the start of tocilizumab treatment (correlation coefficient: -0.5637, p = 0.0184). From this result, it is clear that patients with rheumatoid collagen disease with high Foxp3 expression are more likely to be effective in treatment with rheumatoid disease than those with low Foxp3 expression before starting tocilizumab treatment. became. In other words, it was shown that by measuring the expression level of Foxp3 in patients with rheumatoid collagen disease, it is possible to select patients who are highly likely to benefit from tocilizumab treatment.
また、図３に示すように、被験患者のトシリズマブ治療開始６か月後のＣＴＬＡ−４発現量と、トシリズマブ治療開始６か月後のＭＭＰ−３値に有意な相関（相関係数：−０．５７３５、ｐ＝０．０１６１）が認められた。この結果から、トシリズマブ治療開始後においてＣＴＬＡ−４発現量の高い患者はリウマチの活動性が低く、逆にＣＴＬＡ−４発現量の低い患者はリウマチの活動性が高いことが明らかとなった。つまり、トシリズマブ治療中の患者のＣＴＬＡ−４発現量を測定することにより、その時点におけるトシリズマブ治療効果の高い患者を選択することができる。 Moreover, as shown in FIG. 3, a significant correlation (correlation coefficient: −0) between the CTLA-4 expression level 6 months after the start of tocilizumab treatment and the MMP-3 value 6 months after the start of tocilizumab treatment 5735, p = 0.161). From this result, it became clear that patients with high CTLA-4 expression levels have low rheumatic activity after the initiation of tocilizumab treatment, whereas patients with low CTLA-4 expression levels have high rheumatic activity. That is, by measuring the CTLA-4 expression level of a patient undergoing tocilizumab treatment, a patient having a high tocilizumab treatment effect at that time can be selected.
（５）クラスター分析
被験患者１７例について、ＪＭＰ８．０ソフトウェアを用い、変数として年齢、罹病期間およびトシリズマブ治療開始前のＦｏｘｐ３発現量の３変数を選択することにより、グループＡ（９例）およびグループＢ（８例）の２つのクラスターに分かれた。
図４（Ａ）〜（Ｃ）に、各変数についての各グループの分布を示した。（Ａ）はトシリズマブ治療開始前のＦｏｘｐ３発現量、（Ｂ）は罹病期間、（Ｃ）は年齢である。グループＡは、Ｆｏｘｐ３発現量が低く、罹病期間が短く、年齢が高い傾向を示した。グループＢは、Ｆｏｘｐ３発現量が高く、罹病期間および年齢は広範囲にばらつきがある傾向をし示した。
(5) Cluster analysis By using JMP 8.0 software for 17 test patients, selecting three variables of age, disease duration and Foxp3 expression level before starting tocilizumab treatment as variables, group A (9 cases) and group B (8 cases) was divided into two clusters.
4A to 4C show the distribution of each group for each variable. (A) is Foxp3 expression level before initiation of tocilizumab treatment, (B) is disease duration, and (C) is age. Group A showed a low Foxp3 expression level, a short disease duration, and a high age. Group B showed high Foxp3 expression and tended to vary widely in disease duration and age.
各グループのトシリズマブ治療開始前、トシリズマブ治療開始３か月後、トシリズマブ治療開始６か月後におけるＭＭＰ−３値に注目し、各時期の両グループのＭＭＰ−３値についてｔ−検定を行った。結果を図５に示した。トシリズマブ治療開始３か月後および６か月後のＭＭＰ−３値は、グループＡとＢとの間に有意差が認められた。この結果は、トシリズマブ治療開始前のＦｏｘｐ３発現量が高い傾向のグループＢのほうが、トシリズマブ治療により３か月後および６か月後のＭＭＰ−３値が低くなることを示すものであり、トシリズマブ治療開始前においてＦｏｘｐ３発現量の高いリウマチ膠原病性疾患患者を選択すれば、トシリズマブ治療が有効である可能性が高いことが裏付けられた。 Attention was paid to the MMP-3 values before the start of tocilizumab treatment in each group, 3 months after the start of tocilizumab treatment, and 6 months after the start of tocilizumab treatment, and t-tests were performed on the MMP-3 values of both groups at each period. The results are shown in FIG. There was a significant difference between groups A and B in MMP-3 values at 3 months and 6 months after the start of tocilizumab treatment. This result indicates that the MMP-3 level after 3 months and 6 months is lower in the group B in which Foxp3 expression level tends to be higher before the start of tocilizumab treatment, and the tocilizumab treatment It was confirmed that tocilizumab treatment is likely to be effective if rheumatic collagen disease patients with high Foxp3 expression level are selected before the start.
なお本発明は上述した各実施形態および実施例に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された学術文献および特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。 The present invention is not limited to the above-described embodiments and examples, and various modifications are possible within the scope shown in the claims, and technical means disclosed in different embodiments are appropriately combined. The obtained embodiment is also included in the technical scope of the present invention. Moreover, all the academic literatures and patent literatures described in this specification are incorporated herein by reference.
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| JP2011183059A JP2013044657A (en) | 2011-08-24 | 2011-08-24 | Method of selecting patient suffering from rheumatoid-collagen disease effectively treated by biological preparation |
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|---|---|---|---|---|
| WO2016068226A1 (en) * | 2014-10-30 | 2016-05-06 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 | Rheumatoid arthritis marker |
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2011
- 2011-08-24 JP JP2011183059A patent/JP2013044657A/en not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016068226A1 (en) * | 2014-10-30 | 2016-05-06 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 | Rheumatoid arthritis marker |
| JPWO2016068226A1 (en) * | 2014-10-30 | 2017-09-14 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 | Rheumatoid arthritis marker |
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