JP2013017573A - Intraocular pressure measurement method - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、自然状態あるいは持続的な眼圧測定方法に関し、更には、眼圧の変動が関与する疾患（特に緑内障）のモデル動物として有用な新規動物（ヒト及び非ヒト動物を含む）及びその作製方法、並びにそれを用いる各種方法に関する。 The present invention relates to a method for measuring intraocular pressure in a natural state or continuous, and further, novel animals (including human and non-human animals) useful as model animals for diseases (especially glaucoma) in which fluctuations in intraocular pressure are involved. The present invention relates to a manufacturing method and various methods using the same.
緑内障は、「視神経と視野に特徴的変化を有し、通常、眼圧を十分に下降させることにより視神経障害を改善もしくは抑制しうる眼の機能的構造的異常を特徴とする疾患」〔日本緑内障学会のガイドライン（第二版）〕である。従来、眼圧が上昇することで視神経が障害される病気として理解されてきたが、近年、正常眼圧にもかかわらず緑内障性視神経障害を示す正常眼圧緑内障の存在が明らかになった。特に本邦においては正常眼圧が主流であることが疫学研究で明らかになった。現時点、正常眼圧緑内障でも確証ある治療は眼圧の下降だけである。眼圧測定は、緑内障の診断・治療・および緑内障治療薬の開発において重要である。 Glaucoma is a disease characterized by functional structural abnormalities of the eye that has characteristic changes in the optic nerve and visual field, and can usually improve or suppress optic nerve damage by sufficiently lowering intraocular pressure. Academic guidelines (second edition)]. Conventionally, it has been understood as a disease in which the optic nerve is impaired by an increase in intraocular pressure, but in recent years, the existence of normal-tension glaucoma that exhibits glaucomatous optic neuropathy in spite of normal intraocular pressure has been revealed. Epidemiological studies have revealed that normal intraocular pressure is the mainstream in Japan. At present, the only treatment that can be confirmed for normal-tension glaucoma is a decrease in intraocular pressure. Intraocular pressure measurement is important in the diagnosis and treatment of glaucoma and in the development of drugs for treating glaucoma.
ヒトにおける緑内障の診断の際に用いられる眼圧測定法としては、接触型眼圧測定法と非接触型眼圧測定法が知られている。接触型眼圧測定法は、細隙灯顕微鏡に組み込まれている眼圧計の先端のチップを角膜に接触させて眼圧を測定するものであり、測定前に麻酔薬を点眼する必要がある。一方、非接触型眼圧測定法は、圧縮空気を角膜に吹き付けて眼圧を測定するものであり、麻酔薬の点眼の必要はないが、測定値の誤差が大きい点で問題がある。眼圧には血圧同様に日内変動が存在する。診察あるいは検査時だけの測定値では不十分である。また、被験者の姿勢、体位によって異なる値を示す。いかなる状態にあっても測定値が得られることが重要である。また、いずれの方法も、単回の測定を前提としており、連続的に眼圧を測定し、経時的変化を追跡する用途には不向きである。 As an intraocular pressure measurement method used for diagnosing glaucoma in humans, a contact-type intraocular pressure measurement method and a non-contact-type intraocular pressure measurement method are known. The contact-type intraocular pressure measurement method measures the intraocular pressure by bringing the tip of a tonometer built in a slit lamp microscope into contact with the cornea, and it is necessary to instill an anesthetic before the measurement. On the other hand, the non-contact type intraocular pressure measurement method measures the intraocular pressure by blowing compressed air onto the cornea, and does not require instillation of an anesthetic, but has a problem in that the measurement error is large. There are circadian variations in intraocular pressure as well as blood pressure. Measurements only during the examination or examination are not sufficient. In addition, different values are shown depending on the posture and posture of the subject. It is important that measurements be obtained in any state. Each method is premised on a single measurement, and is not suitable for the purpose of continuously measuring intraocular pressure and tracking changes over time.
また、緑内障治療薬のスクリーニング、あるいは、緑内障治療薬の候補化合物の評価においては、実験動物を使用することが多いが、長期間にわたって連続的に眼圧をモニタリングすることが求められている。更には、接触型眼圧測定法および非接触型眼圧測定法のいずれも、その測定操作自体が眼圧に影響を与える可能性があり、動物本来の生理的環境における眼圧を、より自然な状態で測定することも求められている。両測定法において角膜厚等、解剖学上の相違が測定値に影響を与えることが知られている。人眼球を対象に作成された装置は解剖学的に異なる異種動物の眼圧の正確な測定は不可能である＜第３０回比較眼科学会記念年次大会（２０１０年８月）にて本発明者らにより発表＞。 Further, in the screening of glaucoma therapeutic drugs or evaluation of candidate compounds for glaucoma therapeutic drugs, experimental animals are often used, but it is required to monitor intraocular pressure continuously over a long period of time. Furthermore, both the contact-type intraocular pressure measurement method and the non-contact-type intraocular pressure measurement method may affect the intraocular pressure by the measurement operation itself, and the intraocular pressure in the animal's original physiological environment is more natural. It is also required to measure in a stable state. It is known that anatomical differences such as corneal thickness affect the measurement values in both measurement methods. An apparatus created for the human eyeball cannot accurately measure the intraocular pressure of anatomically different animals. <Invention at the 30th Annual Meeting of the Comparative Ophthalmology Society (August 2010) Announced by the authors>.
これらの課題を解決するためのモデル動物として、ウサギの眼球の所定箇所に圧力センサーを埋め込み、テレメトリックに信号を受信することにより、長期間にわたって連続的に眼圧を測定することが試みられている（非特許文献１〜３）。
非特許文献１には、市販の圧力計測用送信器（model TA11PA-C40; Data Sciences International, St. Paul, MN）を使用し、送信器部分（長さ２５ｍｍ、直径１５ｍｍ、重量９ｇ）は、ウサギの首背部の肩甲骨間の皮下に埋め込み、送信器から延びるセンサーカテーテル（長さ１５ｃｍ、直径０．７ｍｍ）は、皮下を通した後、角膜縁（limbal opening）から前房内に挿入することにより、１８０〜３７０日間にわたって眼圧を測定できたことが開示されている。
非特許文献２には、非特許文献１と同じ圧力計測用送信器を使用し、送信器部分（長さ２５ｍｍ、厚さ１２ｍｍ、重量９ｇ）は首の皮下に埋め込み、頭部から挿入したセンサーカテーテル（長さ１５ｃｍ、幅０．７ｍｍ）は、結膜嚢（superior conjunctival sac）に達するまで皮下を通し、硝子体（midvitreous）〔強角膜接合部（corneoscleral junction）の後方３〜４ｍｍの位置〕に挿入することによって、少なくとも２箇月にわたって眼圧を測定できたことが開示されている。
非特許文献３には、ウサギの角膜に切り込みを入れ、虹彩に圧力センサーを固定したことが開示されている。非特許文献３で用いた圧力センサーは、圧力によってその形状が変形する湾曲チューブ又は螺旋状チューブを備えており、外界（眼球外）からその形状変化を観察することにより、眼圧を決定するものである。
As a model animal for solving these problems, an attempt was made to continuously measure intraocular pressure over a long period of time by embedding a pressure sensor in a predetermined location of a rabbit eyeball and receiving a telemetric signal. (Non-patent
In Non-Patent
Non-Patent Document 2 uses the same transmitter for pressure measurement as
Non-Patent
また、モデル動物としてではなく、治療を目的として圧力センサーを患者の眼球に埋め込む技術が、例えば、特許文献１〜３に開示されている。
特許文献１には患者の角膜に、特許文献２には患者の結膜下に（under the conjunctiva）、特許文献３には患者の角膜又は強膜に、それぞれ、圧力センサーを埋め込むことが開示されている。なお、特許文献３には、硝子体液（vetreous humor）と接触しないように圧力センサーを配置する旨の記載（請求項６）がある。
Moreover, the technique which embeds a pressure sensor in a patient's eyeball not for a model animal but for the purpose of treatment is disclosed by patent documents 1-3, for example.
非特許文献１〜３に記載のモデル動物では、広く使用されている接触型眼圧測定法または非接触型眼圧測定法と異なり、自然状態で連続的に眼圧を測定することが可能である。また、埋め込み手術の後、適切な安静期間を設けることにより、接触型眼圧測定法または非接触型眼圧測定法で懸念される測定操作自体による眼圧への影響を受けることなく、動物本来の生理的環境における眼圧を、より自然な状態で測定することも可能と思われる。
Unlike the widely used contact-type intraocular pressure measurement method or non-contact-type intraocular pressure measurement method, the model animals described in
しかしながら、非特許文献１又は２に記載のモデル動物では、眼球外、例えば、首背部の皮下に送信器部分を埋め込む必要があり、モデル動物にとっては不快であるだけでなく、手術跡を引っ掻いたりして健康を損ねたり、送信器の損傷を引き起こすことがある。また、外部の送信器と連結するカテーテルが眼球の所定内に挿入されているため、眼球運動に制約が生じ、この点においても、モデル動物にストレスを与えることになる。さらに眼球運動にともないカテーテルが湾曲することで、カテーテル内の圧力に影響が生じ正確な眼圧の測定が不可能になる。
However, in the model animal described in Non-Patent
本発明者は、これらの欠点を解決するために鋭意検討したところ、圧力計測用送信器を眼内、例えば眼球の硝子体腔または水晶体嚢内、等に埋め込むことにより、これらの欠点を全て解消できることに気がついた。
意外にも、背景技術欄に記載した先行技術文献の各開示内容から明らかなように、唯一、非特許文献２において、硝子体へのセンサーカテーテルの挿入が開示されている以外は、これまで、硝子体または水晶体内の圧力を測定することは行われていなかった。
それどころか、特許文献３には、圧力センサーを、硝子体液と“接触しないように”角膜又は強膜に配置することが記載されており、この記載からも、当業者にとって、眼内に埋め込むことの発想がいかに意外なものであるかが想像できる。
更に付言すれば、非特許文献３に記載の圧力センサー（虹彩に固定）は、外界（眼球外）からその形状変化を観察することにより、眼圧を決定するものであり、外界からの観察が必須である以上、観察可能な体位、かつ開瞼下でのみ測定可能（従って、就寝時の測定が不可能である）という欠点が存在する。虹彩よりも後方に位置する硝子体または水晶体内に埋め込むことは、非特許文献３の存在を知る当業者にとって、決して容易に想到できるものではない。
The present inventor has intensively studied to solve these drawbacks, and as a result, it is possible to eliminate all of these drawbacks by implanting the pressure measurement transmitter in the eye, for example, the vitreous cavity or the lens capsule of the eyeball. noticed.
Surprisingly, as is apparent from the disclosures of the prior art documents described in the background art section, only Non-Patent Document 2 has disclosed that insertion of a sensor catheter into the vitreous body has been disclosed so far. Measuring the pressure in the vitreous or lens has not been performed.
On the contrary,
In addition, the pressure sensor described in Non-Patent Document 3 (fixed to the iris) determines the intraocular pressure by observing the shape change from the outside (outside of the eyeball), and observation from the outside is not possible. As long as it is essential, there is a drawback that it is possible to measure only in an observable posture and under open eyelids (thus, measurement at bedtime is impossible). Implantation in the vitreous body or lens located behind the iris is not easily conceivable for those skilled in the art who know the existence of Non-Patent
また、本発明者は、前記の解決方法に加え、センサーカテーテルの固定方法を検討することにより、圧力計測用送信器の送信部を眼内または眼外のいずれに設けても、正確な眼圧の測定が可能であることも新たに見出した。
非特許文献１においてカテーテルをナイロン糸で強膜に縫合固定しているように、通常、カテーテルは縫合により固定される。しかしながら、センサーカテーテルの縫合固定は、弱く結べばカテーテルが動き、強く結べばカテーテルの折れやよじれを引き起こす。さらに角膜や強膜は薄い組織であるがゆえに、縫合部が裂けてカテーテルが外れてしまうことも考えられる。これらの問題は追従のために眼球運動を行う動物では特に深刻であり、正確な眼圧測定を妨げる一因となっていた。
In addition to the above-described solution, the present inventor has examined a method for fixing the sensor catheter, so that the accurate intraocular pressure can be obtained regardless of whether the transmitter of the pressure measurement transmitter is provided inside or outside the eye. It was also found that it is possible to measure.
As in
本発明の課題は、より自然に近い状態で、長期間にわたって連続的に眼圧を測定することが可能な新規の眼圧測定方法を提供することにあり、また、前記測定が可能な新規動物を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a novel intraocular pressure measurement method capable of continuously measuring intraocular pressure over a long period of time in a more natural state, and a novel animal capable of the measurement Is to provide.
前記課題は、本発明による、
［１］圧力センサー及び送信部を含む圧力計測用送信器が、眼内に設置されていることを特徴とする、非ヒト動物（以下、本発明の第１の動物と称することがあります）、
［２］複数の平行する切れ目を生体膜に入れ、該切れ目にカテーテルを通すことにより、圧力センサー、あるいは、圧力センサーの少なくとも圧感知部位が眼内に固定されていることを特徴とする、非ヒト動物（以下、本発明の第２の動物と称することがあります）、
［３］非ヒト動物がイヌ、ブタ、またはサルである、［１］又は［２］の非ヒト動物、
［４］眼圧の変動が関与する疾患のモデル動物である、［１］〜［３］のいずれかの非ヒト動物、
［５］［１］〜［４］のいずれかの非ヒト動物を使用する、眼圧の測定方法、
［６］圧力センサー及び送信部を含む圧力計測用送信器を、眼内に設置し、前記圧力計測用送信器から送信される情報から眼圧を決定することを特徴とする、眼圧の測定方法、
［７］複数の平行する切れ目を生体膜に入れ、該切れ目にカテーテルを通すことにより、圧力センサー又は少なくともその圧感知部位を眼内に固定し、前記圧力センサーから得られる情報を、眼内または眼外に設置した送信部から生体外部の受信器に送信することにより眼圧を決定することを特徴とする、眼圧の測定方法、
［８］［１］〜［４］のいずれかの非ヒト動物に供試物質を投与する工程、及び前記動物の眼圧を測定する工程を含む、眼圧の変動が関与する疾患の治療または予防薬のスクリーニング方法、
［９］［１］〜［４］のいずれかの非ヒト動物に供試物質を投与する工程、及び前記動物の眼圧を測定する工程を含む、眼圧の変動が関与する疾患に対する前記供試物質の評価方法、
［１０］［１］〜［４］のいずれかの非ヒト動物に供試物質を投与する工程、及び前記動物の眼圧を測定する工程を含む、前記供試物質の安全性を評価する方法、
［１１］圧力センサー及び送信部を含む圧力計測用送信器を、眼内に設置することを特徴とする、［１］の非ヒト動物の製造方法、
［１２］複数の平行する切れ目を生体膜に入れ、該切れ目にカテーテルを通すことにより、圧力センサー又は少なくともその圧感知部位を眼内に固定することを特徴とする、［２］の非ヒト動物の製造方法、
により、解決することができる。
Said subject is according to the invention,
[1] A non-human animal (hereinafter sometimes referred to as the first animal of the present invention), characterized in that a pressure measuring transmitter including a pressure sensor and a transmitter is installed in the eye.
[2] The pressure sensor or at least the pressure sensing part of the pressure sensor is fixed in the eye by inserting a plurality of parallel cuts into the biological membrane and passing the catheter through the cuts. A human animal (hereinafter sometimes referred to as the second animal of the present invention),
[3] The non-human animal according to [1] or [2], wherein the non-human animal is a dog, a pig, or a monkey,
[4] The non-human animal according to any one of [1] to [3], which is a model animal of a disease associated with fluctuations in intraocular pressure,
[5] A method for measuring intraocular pressure using the non-human animal of any one of [1] to [4],
[6] Measurement of intraocular pressure, wherein a pressure measurement transmitter including a pressure sensor and a transmission unit is installed in the eye, and the intraocular pressure is determined from information transmitted from the pressure measurement transmitter. Method,
[7] A plurality of parallel cuts are placed in the biological membrane, and a catheter is passed through the cuts to fix the pressure sensor or at least the pressure sensing site in the eye, and information obtained from the pressure sensor is stored in the eye or A method of measuring intraocular pressure, characterized by determining intraocular pressure by transmitting to a receiver outside the living body from a transmitter installed outside the eye;
[8] Treatment of a disease associated with fluctuation of intraocular pressure, comprising the step of administering a test substance to the non-human animal of any one of [1] to [4] and measuring the intraocular pressure of the animal or Screening methods for preventive drugs,
[9] The above-mentioned provision for a disease involving fluctuation of intraocular pressure, comprising the step of administering a test substance to the non-human animal of any one of [1] to [4] and measuring the intraocular pressure of the animal. Evaluation method of the test substance,
[10] A method for evaluating the safety of the test substance, comprising the steps of administering the test substance to the non-human animal of any one of [1] to [4] and measuring the intraocular pressure of the animal ,
[11] The method for producing a non-human animal according to [1], wherein a pressure measurement transmitter including a pressure sensor and a transmitter is installed in the eye.
[12] The non-human animal according to [2], wherein a plurality of parallel cuts are put in a biological membrane, and a catheter is passed through the cuts to fix a pressure sensor or at least a pressure sensing part thereof in the eye. Manufacturing method,
Can be solved.
本発明の動物（本発明の第１の動物と本発明の第２の動物の両方を含む）、特に本発明の非ヒト動物は、眼圧の変動が関与する疾患、例えば、緑内障のモデル動物として使用することができる。本発明の動物によれば、長期間にわたって連続的に眼圧を測定することが可能である。また、従来広く使用されている接触型眼圧測定法または非接触型眼圧測定法で懸念される測定操作自体による眼圧への影響あるいはヒトとの眼球構造の相違にもとづく測定誤差を受けることなく、動物本来の生理的環境における眼圧を、より自然な状態で測定することが可能である。更には、これまでのモデル動物で問題となっていた不快感やストレス（例えば、首背部の皮下に埋め込んだ送信器の違和感、あるいは、眼球運動の制約）、眼球運動にともなうカテーテル内圧の変化を回避することができる。 The animal of the present invention (including both the first animal of the present invention and the second animal of the present invention), particularly the non-human animal of the present invention, is a disease in which fluctuations in intraocular pressure are involved, for example, a model animal of glaucoma Can be used as According to the animal of the present invention, it is possible to continuously measure intraocular pressure over a long period of time. In addition, measurement errors based on the effects on the intraocular pressure due to the measurement operation itself or the difference in the eyeball structure with humans, which is a concern with the contact-type tonometry or non-contact-type tonometry methods that have been widely used in the past. In addition, it is possible to measure the intraocular pressure in the animal's original physiological environment in a more natural state. Furthermore, the discomfort and stress (for example, the discomfort of the transmitter embedded under the neck of the back of the neck or the restriction of eye movements) and the change in the internal pressure of the catheter accompanying the eye movement, which have been a problem in conventional model animals, are observed. It can be avoided.
特に本発明の第１の動物では、眼球外にカニュレーションがないことで、（１）より自然に近い眼圧測定が可能であること、（２）眼球運動の影響を受けないこと、（３）眼球運動へ影響を与えず、異物感を生じさせないこと、等の効果を有する。 In particular, in the first animal of the present invention, since there is no cannulation outside the eyeball, (1) it is possible to measure the intraocular pressure closer to nature, (2) it is not affected by eye movement, (3 ) It has effects such as not affecting the eye movement and not causing a foreign body sensation.
本発明の第１の動物は、圧力センサー及び送信部を含む圧力計測用送信器の全体が、眼内に設置されていることを特徴とする。従って、非特許文献２に記載されているようなモデル動物、すなわち、圧力計測用送信器の一部（センサーカテーテルの先端）のみが硝子体に挿入されており、残る部分（先端を除くセンサーカテーテルの大部分と、送信器部分）が眼球外に配置されているモデル動物は、本発明の第１の動物には含まれない。 The first animal of the present invention is characterized in that the entire pressure measurement transmitter including the pressure sensor and the transmission unit is installed in the eye. Accordingly, the model animal as described in Non-Patent Document 2, that is, only a part of the transmitter for pressure measurement (tip of the sensor catheter) is inserted into the vitreous body, and the remaining part (sensor catheter excluding the tip) The model animal in which the most part and the transmitter part) are arranged outside the eyeball are not included in the first animal of the present invention.
本発明の第２の動物は、複数の平行する切れ目を生体膜に入れ、該切れ目にカテーテルを通すことにより、圧力センサー及び送信部を含む圧力計測用送信器の内、少なくとも圧力センサーが、あるいは、圧力センサーの少なくとも圧感知部位が、眼内に固定されていることを特徴とする。従って、本発明の第２の動物では、前記送信部を眼内または眼外のいずれに設けることもできる。 According to the second animal of the present invention, a plurality of parallel cuts are placed in a biological membrane, and a catheter is passed through the cuts, so that at least the pressure sensor or the pressure measurement transmitter including the pressure sensor and the transmission unit, or The pressure sensor has at least a pressure sensing portion fixed in the eye. Therefore, in the second animal of the present invention, the transmitting unit can be provided either inside or outside the eye.
本発明における動物は、眼球という構造を備えた生物である限り、特に限定されるものではなく、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、モルモット）、鳥類、爬虫類、両生類、魚類などの脊椎動物、あるいは、無脊椎動物を挙げることができ、好ましくは、ヒト以外の動物、すなわち、非ヒト動物である。 The animal in the present invention is not particularly limited as long as it is an organism having a structure called an eyeball. For example, mammals (for example, humans, dogs, monkeys, cows, pigs, sheep, cats, rabbits, rats, Vertebrates such as mice, guinea pigs), birds, reptiles, amphibians and fish, and invertebrates, and animals other than humans, that is, non-human animals are preferable.
圧力計測用送信器としては、眼圧を測定可能な圧力センサーと、その圧力センサーから得られる情報を外部の受信器に送信可能な送信部とを少なくとも備えている限り、特に限定されるものではなく、例えば、市販の圧力計測用送信器を使用することができる。このような圧力計測用送信器としては、例えば、マウス用送信器ＰＡ−Ｃ１０〔データ・サイエンシーズ・インターナショナル（Data Sciences International）社製造、プライムテック社販売〕、小動物用送信器ＰＡ−Ｃ４０〔同社〕、ＭＬＥ１０２４ ＴＲ／ミラー血圧送信器〔アドインスツルメンツ（ADINSTRUMENTS）社〕、ソリッドステート圧力変換器〔コニグスバーグ・インスツルメンツ（Konigsberg Instruments, Inc.）社〕が市販されている。 The transmitter for pressure measurement is not particularly limited as long as it includes at least a pressure sensor capable of measuring intraocular pressure and a transmitter capable of transmitting information obtained from the pressure sensor to an external receiver. For example, a commercially available transmitter for pressure measurement can be used. Examples of such pressure measuring transmitters include mouse transmitter PA-C10 (manufactured by Data Sciences International, sold by Prime Tech), and small animal transmitter PA-C40 [the company MLE1024 TR / Miller blood pressure transmitters (ADINSTRUMENTS), solid state pressure transducers (Konigsberg Instruments, Inc.) are commercially available.
例えば、送信器ＰＡ−Ｃ１０は、送信器本体部分（重量：１．４ｇ、容積：１．１ｃｍ３）に生体アンプ、増幅器、送信回路、圧力センサー本体、バッテリーを内蔵しており、送信器本体部分からセンサーカテーテル（先端側に２ｍｍ程度の抗血栓性ゲルが充填されている）が延びている。センサーカテーテルの先端は圧感知部位であり、圧力を伝えるゲルが充填されたカテーテルを通じて、ここで感知した圧力を送信器本体部分に内蔵されたセンサー本体で検出する。
送信器ＰＡ−Ｃ４０は、送信器本体部分（重量：７．６ｇ、容積：４．４ｃｍ３）に生体アンプ、増幅器、送信回路、圧力センサー本体、バッテリーを内蔵しており、送信器本体部分からセンサーカテーテル（先端側に２ｍｍ程度の抗血栓性ゲルが充填されている）が延びている。
ＭＬＥ１０２４ ＴＲ／ミラー血圧送信器は、送信器本体部分（７ｃｍ３）とソリッドステートセンサーカテーテル（先端径０．６６ｍｍ）とからなり、ソリッドステートセンサーであるため圧力センサーはカテーテルの先端にあり、カテーテルに液体やゲルを充填する必要がない。ワイヤレス電源によりイン・ビボで充電可能である。
For example, the transmitter PA-C10 incorporates a biological amplifier, an amplifier, a transmission circuit, a pressure sensor body, and a battery in a transmitter body portion (weight: 1.4 g, volume: 1.1 cm 3 ). A sensor catheter (filled with an antithrombogenic gel of about 2 mm on the tip side) extends from the portion. The tip of the sensor catheter is a pressure sensing part, and the pressure sensed here is detected by the sensor body built in the transmitter body portion through the catheter filled with the gel transmitting pressure.
The transmitter PA-C40 incorporates a biological amplifier, an amplifier, a transmission circuit, a pressure sensor body, and a battery in the transmitter body (weight: 7.6 g, volume: 4.4 cm 3 ). The sensor catheter (the tip side is filled with an antithrombotic gel of about 2 mm) extends.
The MLE1024 TR / mirror blood pressure transmitter is composed of a transmitter body (7 cm 3 ) and a solid state sensor catheter (tip diameter 0.66 mm). Since this is a solid state sensor, the pressure sensor is located at the tip of the catheter. There is no need to fill with liquid or gel. It can be charged in vivo with a wireless power supply.
本体部分からカテーテルが延びているタイプの圧力計測用送信器では、先端に圧感知部位を有するカテーテルであるか、カテーテル先端にセンサーを有するカテーテルであるかを問わず、測定部位と本体部分を固定する部位が別になるように、眼内に設置することができる。カテーテルを必要最小限の長さで使用することにより、あるいは、カテーテルを本体部分に巻き付けることにより、測定部位と本体部分の固定部位とを一致させることもできる。カテーテルを持たず本体自身で圧力計測と送信を行う場合、設置部位と測定部位を一致させることができる。 In a pressure measuring transmitter with a catheter extending from the main body, the measurement site and main body are fixed regardless of whether the catheter has a pressure sensing part at the tip or a catheter at the tip of the catheter. It can be placed in the eye so that the parts to be done are different. By using the catheter with the minimum necessary length, or by winding the catheter around the main body portion, the measurement site and the fixing site of the main body portion can be made to coincide. When pressure measurement and transmission are performed by the main body itself without a catheter, the installation site and the measurement site can be matched.
以下、本発明の第１の動物について説明し、その後、本発明の第２の動物について説明する。
本発明の第１の動物においては、眼内、すなわち、眼外でない部分であれば、任意の部位に圧力計測用送信器を設置することができる。眼内の内、眼球運動の障害とならない部位に設置することが好ましい。圧力計測用送信器を設置する部位としては、例えば、体液が大部分を占める眼内組織（例えば、前房、硝子体腔内）への設置、眼球構成組織間への設置、眼球構成組織内への設置、眼球構成組織除去後の同部位への設置などを挙げることができる。
Hereinafter, the first animal of the present invention will be described, and then the second animal of the present invention will be described.
In the first animal of the present invention, the transmitter for pressure measurement can be installed in an arbitrary portion as long as it is in the eye, that is, a portion that is not outside the eye. It is preferable to install it in a part of the eye that does not hinder eye movement. For example, the transmitter for pressure measurement may be installed in an intraocular tissue (for example, in the anterior chamber or vitreous cavity) in which a large amount of body fluid occupies, between eyeball constituent tissues, or in an eyeball constituent tissue. And installation at the same site after removal of the eyeball constituent tissue.
前房または硝子体腔内へ設置する場合のように、その多くを体液が占める部位では、装置の一部を眼内組織の一部に固定するか、あるいは、浮遊させ設置させることが可能である。眼内組織への固定方法としては、逢着、接着などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。例えば、虹彩、毛様体、毛様溝に逢着し硝子体内に設置、あるいは、角膜、虹彩、隅角に逢着し前房に設置することが可能である。また、眼の生理機構への影響を最低限とし各部位に浮遊させておく方法も可能である。固定・浮遊の状態については、これらの方法に限定されるものではない。 As in the case of installing in the anterior chamber or vitreous cavity, it is possible to fix a part of the device to a part of the intraocular tissue or place it in a floating state at the site where much of the body fluid occupies. . Examples of the fixing method to the intraocular tissue include, but are not limited to, adhesion and adhesion. For example, it can be attached to the iris, ciliary body, ciliary groove and placed in the vitreous, or can be attached to the cornea, iris, corner and placed in the anterior chamber. Further, it is possible to minimize the influence on the physiological mechanism of the eye and keep it floating in each part. The fixed / floating state is not limited to these methods.
眼球構成組織間へ設置する場合には、例えば、網膜と網膜色素上皮細胞の間、網膜色素上皮細胞と脈絡膜の間、虹彩、毛様体、脈絡膜と強膜の間を挙げることができる。
眼球構成組織内へ設置する場合には、例えば、角膜内、強膜内、虹彩・毛様体・脈絡膜内、網膜内、水晶体内を挙げることができる。
眼球構成組織除去後の同部位へ設置する場合には、水晶体の一部あるいは全部、角膜、強膜の一部除去後の水晶体嚢内に設置することができる。
In the case of placing between eyeball constituent tissues, for example, there can be mentioned between the retina and retinal pigment epithelial cells, between the retinal pigment epithelial cells and choroid, iris, ciliary body, and between choroid and sclera.
In the case of installation in the eyeball constituent tissue, examples thereof include the cornea, the sclera, the iris / ciliary body / choroid, the retina, and the crystalline lens.
When it is installed at the same site after removal of the ocular constituent tissue, it can be installed in the lens capsule after part or all of the lens, the cornea, or part of the sclera.
本発明の第１の動物は、本発明の第１の製造方法により作製することができる。本発明の第１の製造方法は、圧力センサー及び送信部を含む圧力計測用送信器を、眼内に設置する工程を含む。以下、具体的な設置工程について説明するが、眼内に圧力計測用送信器を設置することができ、設置後、眼圧を測定することができる限り、以下の説明に限定されるものではない。 The first animal of the present invention can be produced by the first production method of the present invention. The 1st manufacturing method of this invention includes the process of installing the transmitter for pressure measurement containing a pressure sensor and a transmission part in eyes. Hereinafter, a specific installation process will be described. However, the present invention is not limited to the following description as long as the pressure measurement transmitter can be installed in the eye and the intraocular pressure can be measured after the installation. .
硝子体内に圧力計測用送信器を設置する場合には、網膜硝子体手術術式に準じて実施することができる。その一例を示すと、挿入対象動物を全身麻酔した後、散瞳剤を点眼して瞳孔を開いた状態にする。結膜を切開し、強膜切開部位を露出させる。角膜輪部から外側１．５ｍｍの位置で、強膜の１／２層の深さまで垂直に切開する。このときの切開距離は、設置する機器の大きさに依存するが、一般的に３時から９時方向、すなわち、１８０度に亘って切開する。続いて、角膜中心方向へ１．５ｍｍの水平切開を行う。前房を維持するために、粘弾性物質を添加する。前記粘弾性物質は、以下、必要に応じて適宜追加する。更に、眼球中心方向へ垂直切開して前房に入り、水晶体前嚢の部分切除、水晶体の除去、水晶体後嚢の部分切除、硝子体の部分切除を順次行う。各部分切除の程度は、機器の大きさに応じて適宜決定することができる。部分切除により確保した硝子体腔内に、機器を挿入する。 When a transmitter for pressure measurement is installed in the vitreous body, it can be carried out according to the retinal vitreous surgery method. As an example, after anesthetizing the animal to be inserted, the pupil is opened by instilling a mydriatic agent. The conjunctiva is incised to expose the scleral incision site. An incision is made vertically to a depth of 1/2 layer of the sclera at a position 1.5 mm outside from the limbus. The incision distance at this time depends on the size of the device to be installed, but in general, the incision is in the direction from 3 o'clock to 9 o'clock, that is, 180 degrees. Subsequently, a horizontal incision of 1.5 mm is made in the direction of the cornea center. Viscoelastic material is added to maintain the anterior chamber. Hereinafter, the viscoelastic substance is appropriately added as necessary. Further, a vertical incision toward the center of the eyeball is entered into the anterior chamber, and partial excision of the anterior lens capsule, removal of the lens, partial excision of the posterior lens capsule, and partial excision of the vitreous body are sequentially performed. The degree of each partial excision can be appropriately determined according to the size of the device. The device is inserted into the vitreous cavity secured by partial resection.
硝子体腔内に挿入した機器の固定・浮遊の方法としては、本体部分からカテーテルが伸びるタイプでは、例えば、前記カテーテルを毛様体根部に自身の復元力を利用し輪状に設置することができる。必要に応じてカテーテルの逢着や接着も可能である。本体は、カテーテルの装着角度、長さ、復元力で硝子体腔内の自在の位置に網膜等の組織と接触することなく浮遊させることが可能である。カテーテルの設置部位は、前記毛様体根部に加え、毛様体溝、水晶体嚢内、チン小体−毛様体間、水晶体前嚢−毛様体根部間、等が可能であるがこの限りではない。カテーテル自身に加工が施され、本体を硝子体腔内の自在の位置に浮遊させることが可能である。 As a method for fixing / floating the device inserted into the vitreous cavity, in the type in which the catheter extends from the main body portion, for example, the catheter can be installed in a ring shape at its ciliary root using its own restoring force. A catheter can be attached or adhered as required. The main body can be floated at any position within the vitreous cavity without contacting the tissue such as the retina by the mounting angle, length, and restoring force of the catheter. In addition to the ciliary root, the catheter can be placed in the ciliary groove, in the lens capsule, between the tin body and the ciliary body, between the anterior lens capsule and the ciliary root, etc. Absent. The catheter itself is processed and the body can be suspended at a free position within the vitreous cavity.
カテーテルを有さず、本体と一体型の場合は、例えば、毛様体扁平部の最低２方向から本体へ通糸し、硝子体腔内に懸架逢着することが可能である。あるいは、眼球側あるいは本体側に設置された磁石と金属で浮遊した状態で硝子体内へ設置することも可能である。また、本体自身に加工された複数本のループが眼球内に足を広げ、本体を固定する方法も可能である。本体を包む様な生体適合性に富み含水性が高く、眼内圧を検出部に反映するようなゲルで眼内組織との接触を防ぐことも可能であるが、この方法に限定されることはない。 In the case of being integrated with the main body without having a catheter, for example, it is possible to pass through the main body from at least two directions of the ciliary flat portion and suspend it in the vitreous cavity. Alternatively, it can be installed in the vitreous body in a floating state with a magnet and metal installed on the eyeball side or main body side. Also, a method in which a plurality of loops processed in the main body itself spreads the legs in the eyeball and the main body is fixed is also possible. It is rich in biocompatibility like wrapping the main body and has high water content, and it is possible to prevent contact with intraocular tissue with a gel that reflects intraocular pressure in the detection part, but it is limited to this method Absent.
前房に圧力計測用送信器を設置する場合には、散瞳が不要であることを除き、前房に到達するまで前記術式を実施し、機器を前房に挿入することが可能である。 When installing a pressure measurement transmitter in the anterior chamber, it is possible to perform the procedure until the anterior chamber is reached and insert the device into the anterior chamber, except that no mydriasis is required .
水晶体嚢内に水晶体と置換して圧力計測用送信器を設置する場合には、前記術式の水晶体嚢の部分切除の後、水晶体の部分あるいは全切除を行い、機器を水晶体嚢内に設置することが可能である。 When replacing the lens in the lens capsule and installing a transmitter for pressure measurement, after partial excision of the lens capsule of the above-mentioned surgical procedure, partial or complete excision of the lens may be performed, and the device may be installed in the lens capsule Is possible.
本発明の第２の動物においては、圧力センサー及び送信部を含む圧力計測用送信器の内、少なくとも圧力センサー、あるいは、圧力センサーの少なくとも圧感知部位が特定の方法により眼内に固定されている。すなわち、複数の平行する切れ目を生体膜に入れ、その切れ目にカテーテルを通すことにより、圧力センサー又はその圧感知部位を眼内に固定する。
具体的には、生体膜に垂直に切れ目を入れ、前記切れ目と平行に同様の切れ目を入れた後、２本の切れ目の底部を水平切開することで、１本の輪状のバンドを形成することができる。本発明では、前記バンドにカテーテルを通した後、必要に応じて余剰部分を縫合することにより、適度な強度で容易にカテーテルを固定することができる。
前記固定方法によれば、ウサギのみならず、追従のために眼球運動をおこなうイヌ、サル、ブタなどの動物についても、カテーテルのずれや抜けを防ぐことが可能となる。これにより、眼組織の損傷を抑え、長期間にわたって連続的に眼圧を測定することが可能となる。
In the second animal of the present invention, at least the pressure sensor or at least the pressure sensing part of the pressure sensor is fixed in the eye by a specific method among the pressure measurement transmitters including the pressure sensor and the transmitter. . That is, a plurality of parallel cuts are made in the biological membrane, and the catheter is passed through the cuts, thereby fixing the pressure sensor or its pressure sensing site in the eye.
Specifically, a single band is formed by making a cut perpendicular to the biological membrane, making a similar cut parallel to the cut, and then horizontally incising the bottom of the two cuts. Can do. In the present invention, after passing the catheter through the band, the catheter can be easily fixed with an appropriate strength by suturing the surplus portion as necessary.
According to the fixing method, not only the rabbit but also animals such as dogs, monkeys, and pigs that perform eye movements for tracking can be prevented from being displaced or pulled out. As a result, it is possible to suppress ocular tissue damage and continuously measure intraocular pressure over a long period of time.
生体膜としては、カテーテルを固定できる程度に強固な結合組織であればよく、例えば、強膜、結膜、皮下組織などを挙げることができる。
切れ目の長さは留置するカテーテルの大きさに依存し、短すぎるとカテーテルを通し難く、長すぎるとカテーテルを通した後の縫合が煩雑になる。また、切れ目の間隔、すなわちバンドの幅も、留置するカテーテルの大きさにより適宜決定することができる。例えば、ＰＡ−Ｃ４０の場合は、長さ１ｍｍ、幅２ｍｍ程度で良好な固定が可能である。
バンドの本数は、動物の眼球の大きさにより適宜決定することができる。本数が多いとより安定にカテーテルを固定できることから、２本から３本が好ましい。
The biological membrane may be any connective tissue that is strong enough to fix the catheter, and examples thereof include the sclera, conjunctiva, and subcutaneous tissue.
The length of the cut line depends on the size of the catheter to be placed. If the length is too short, it is difficult to pass the catheter, and if it is too long, stitching after passing the catheter becomes complicated. Further, the interval between the cuts, that is, the width of the band can be appropriately determined depending on the size of the catheter to be placed. For example, in the case of PA-C40, good fixing is possible with a length of about 1 mm and a width of about 2 mm.
The number of bands can be appropriately determined depending on the size of the eyeball of the animal. Two to three are preferable because the catheter can be more stably fixed when the number is large.
カテーテルは、組織等に固定する際に一般的に用いられるビーズ等のオプションを施したものを使用してもよい。必要に応じて、バンド間のカテーテル表出部分に接着剤を塗布することにより、カテーテルの横ずれや抜けを防ぐことができる。接着剤としては生体適合性のものであれば特に制限されず、例えば、生体用接着剤（３Ｍ社製ベットボンド（Vetbond））、医療用生体接着剤（Johnson ＆ Johnson社製ダーマボンド（Dermabond））、医療用瞬間接着剤（三共社製アロンアルファＡ（Aronalpha A））、シリコンやポリウレタンなどの樹脂を接着できる接着剤などが挙げられる。より良好に接着することが可能なことから、カテーテルの素材に適応する接着剤を使用することが好ましい。 A catheter provided with options such as beads generally used for fixing to a tissue or the like may be used. If necessary, by applying an adhesive to the exposed portion of the catheter between the bands, it is possible to prevent the catheter from being laterally displaced or pulled out. The adhesive is not particularly limited as long as it is biocompatible. For example, bioadhesive (3M Vetbond), medical bioadhesive (Dermabond, Johnson & Johnson) And instant medical adhesives (Aronalpha A manufactured by Sankyo Co., Ltd.) and adhesives that can adhere resins such as silicon and polyurethane. It is preferable to use an adhesive suitable for the material of the catheter because it can be bonded better.
本発明の第２の動物は、本発明の第２の製造方法により作製することができる。本発明の第２の製造方法は、複数の平行する切れ目を生体膜に入れ、該切れ目にカテーテルを通すことにより、圧力センサーを眼内に固定する工程を含む。以下、具体的な設置工程について説明する。
挿入対象動物を全身麻酔した後、散瞳剤を点眼して瞳孔を開いた状態にする。結膜を切開し、強膜切開部位を露出させる。センサーカテーテルは、血管の少ない部位に留置することが好ましく、右目であれば２時から３時方向、左目であれば９時から１０時方向が挙げられる。また、バンドを圧力センサー挿入部である角膜輪部近傍の強膜に形成することで、圧力センサーを安定させることが可能となる。すなわち、図４に示すように、角膜輪部から外側およそ１．５ｍｍの位置で、強膜１のおよそ１／２層の深さまで垂直な切れ目２ａ，２ｂを平行に２本入れる。前記２本の切れ目を入れた強膜のおよそ１／２層のところ（図４に示す２ｃ）を水平切開することで、１本のバンド３を形成する。同様のバンドを２本形成し、カテーテル９を通す。次いで、角膜輪部に針で穴を開け、前房に粘弾性物質を注入し、カテーテルを前房内に挿入した後、切開部分を縫合する。粘弾性物質としては生体適合性のものであれば特に制限されず、例えば、眼科用粘弾性物質（日本アルコン社製プロビスク（Provisc）ヒアルロン酸ナトリウム）や眼粘弾剤（日本アルコン社製ディスコビスク（Discovisc）ヒアルロン酸ナトリウム／コンドロイチン硫酸エステルナトリウム）などが挙げられる。
The second animal of the present invention can be produced by the second production method of the present invention. The second production method of the present invention includes a step of fixing a pressure sensor in the eye by placing a plurality of parallel cuts in a biological membrane and passing a catheter through the cuts. Hereinafter, a specific installation process will be described.
After general anesthesia of the animal to be inserted, the pupil is opened by instilling a mydriatic agent. The conjunctiva is incised to expose the scleral incision site. The sensor catheter is preferably placed in a site with few blood vessels. Examples of the right eye include 2 o'clock to 3 o'clock direction, and left eye includes 9 o'clock to 10 o'clock direction. Further, the pressure sensor can be stabilized by forming the band on the sclera in the vicinity of the corneal ring portion that is the pressure sensor insertion portion. That is, as shown in FIG. 4, two
送信部の設置位置は、動物の動きによる影響を受けず、動物に与える異物感を抑制できる場所であればよい。例えば、眼窩内では結膜下、眼筋の間、さらに奥の眼筋付着部付近に埋設することが挙げられる。眼窩外であれば目尻、目頭等の眼瞼の近傍や前頭骨上皮下に埋設することが挙げられる。あるいは、頭蓋骨内側を削ることで生じる、頭蓋骨と硬膜の間隙に設置することも可能である。カテーテルが短いほどノイズを抑えることが可能であるため、目尻に設置することが特に好ましい。必要に応じて、圧力センサーの挿入部位から送信器の設置部位までの複数の部位にバンドを形成することで、カテーテルをより強固に固定することが可能となる。 The installation position of the transmission unit may be any place that is not affected by the movement of the animal and can suppress the feeling of foreign matter given to the animal. For example, in the orbit, it is embedded under the conjunctiva, between the eye muscles, and in the vicinity of the back eye muscle adhesion portion. If it is outside the orbit, it may be embedded in the vicinity of the eyelids such as the corners of the eyes and the eyes and under the frontal bone. Alternatively, it can be installed in the gap between the skull and the dura, which is generated by scraping the inside of the skull. Since it is possible to suppress noise as the catheter is shorter, it is particularly preferable to install it at the corner of the eye. If necessary, the catheter can be more firmly fixed by forming bands at a plurality of sites from the pressure sensor insertion site to the transmitter installation site.
以上、本発明の第１および第２の動物について説明したが、本発明の動物（第１の動物であるか、第２の動物であるかを問わず）では、圧力計測用送信器から送信される情報を、動物の外部に設置した受信器で受信し、所定の情報処理を行うことにより、眼圧を決定することができる。市販の前記の各圧力計測用送信器に関して、それぞれの会社から、例えば、受信器、変換器、データ解析システム等が市販されており、適宜、本発明において使用することができる。
なお、送信器ＰＡ−Ｃ１０等は送信距離が２０ｃｍであるため、大型の飼育ケージではデータを受信することができない可能性がある。このような場合、ジャケットや首輪を用いて、中継アンテナ及び体外式テレメトリーシステムを動物に装着することにより、大型ケージでの無麻酔無拘束化における生体信号も、安定して受信することが可能となる。中継アンテナとしては、ＪＥＴ−ＢＰアンテナ（データ・サイエンシーズ・インターナショナル（Data Sciences International）社製造）等、体外式テレメトリーシステムとしては、体外ジャケット式テレメトリーＪＥＴ（送信距離１０ｍ、同社製造）等が挙げられる。
Although the first and second animals of the present invention have been described above, the animal of the present invention (whether it is the first animal or the second animal) transmits from the pressure measurement transmitter. Intraocular pressure can be determined by receiving information to be received by a receiver installed outside the animal and performing predetermined information processing. Regarding each of the commercially available transmitters for pressure measurement, for example, receivers, converters, data analysis systems and the like are commercially available from the respective companies, and can be used in the present invention as appropriate.
In addition, since transmitter PA-C10 grade | etc., Has a transmission distance of 20 cm, there is a possibility that data cannot be received in a large breeding cage. In such a case, by attaching a relay antenna and an extracorporeal telemetry system to an animal using a jacket or a collar, it is possible to stably receive biological signals in anesthesia and non-restraint in a large cage. Become. Examples of the relay antenna include a JET-BP antenna (manufactured by Data Sciences International), and examples of the external telemetry system include an external jacket-type telemetry JET (transmission distance: 10 m, manufactured by the company). .
本発明の動物（特に非ヒト動物）は、眼圧の変動が関与する疾患、例えば、緑内障のモデル動物として使用することができる。また、眼圧の変動（降下または上昇）を指標とすることにより、薬効薬理試験または安全性薬理試験の試験用動物として使用することができる。より具体的には、本発明の動物を使用して、眼圧の変動が関与する疾患の治療または予防薬（眼圧作動薬）のスクリーニング、前記疾患（特には、前記疾患の治療または予防に対する有効性）に関する供試物質の評価、供試物質の安全性評価、外部から間接的に眼圧を測定する機器の開発への利用などを行うことができる。また、本発明をヒトに適用した場合、治療効果の経時的なモニタリングを行うことができる。 The animal of the present invention (particularly a non-human animal) can be used as a model animal for diseases involving changes in intraocular pressure, such as glaucoma. Moreover, it can be used as a test animal for a pharmacological test or a safety pharmacology test by using a fluctuation (decrease or increase) in intraocular pressure as an index. More specifically, using the animal of the present invention, screening for a therapeutic or prophylactic agent (ocular pressure agonist) for a disease associated with fluctuations in intraocular pressure, and for the disease (particularly, the treatment or prevention of the disease) (Effectiveness) can be used for the evaluation of the test substance, the safety evaluation of the test substance, and the development of a device for measuring intraocular pressure indirectly from the outside. In addition, when the present invention is applied to a human, it is possible to monitor the therapeutic effect over time.
本発明のスクリーニング方法は、本発明の動物に供試物質を投与する工程、及び前記動物の眼圧を測定する工程を含む。また、本発明の評価方法は、本発明の動物に、供試物質を投与する工程、及び前記動物の眼圧を測定する工程を含む。
供試物質を投与した後、動物における眼圧変動が検出された場合、その供試物質を眼圧作動薬の候補物質として選択することができ、また、眼圧の変動が関与する疾患に対して、有用であると評価することができる。例えば、供試物質を投与した後、眼圧降下が検出された場合、その供試物質を緑内障の治療または予防薬の候補物質として選択することができ、また、その供試物質は、緑内障に対して有用であると評価することができる。
前記供試物質の投与方法は特に限定されないが、マイクロインフュージョンポンプｉＰＲＥＣＩＯ（プライムテック社製）等の自動投薬装置を使用することが好ましい。動物を興奮させること無く、無麻酔無拘束下で供試物質を投与できるため、より自然な状態で眼圧を測定することが可能となる。
また、テレメトリーによる生体情報と共に、動物の行動をビデオにより監視することにより、動物の振舞によるノイズを確認することができ、より信頼性の高いデータを取得することが可能となる。
The screening method of the present invention includes a step of administering a test substance to the animal of the present invention and a step of measuring intraocular pressure of the animal. The evaluation method of the present invention includes a step of administering a test substance to the animal of the present invention and a step of measuring intraocular pressure of the animal.
If fluctuations in intraocular pressure in an animal are detected after administration of the test substance, the test substance can be selected as a candidate substance for an intraocular pressure agonist, and it can be used for diseases involving fluctuations in intraocular pressure. And can be evaluated as useful. For example, when a drop in intraocular pressure is detected after administration of a test substance, the test substance can be selected as a candidate substance for the treatment or prevention of glaucoma, and the test substance can be used for glaucoma. It can be evaluated that it is useful.
The administration method of the test substance is not particularly limited, but it is preferable to use an automatic dosing device such as a micro infusion pump iPRECIO (manufactured by Prime Tech). Since the test substance can be administered without anesthesia and without restraint, the intraocular pressure can be measured in a more natural state.
Further, by monitoring the behavior of the animal by video together with the biological information by telemetry, it is possible to check the noise due to the behavior of the animal, and it is possible to acquire more reliable data.
本発明の動物を緑内障のモデル動物として使用する場合、正常な動物を出発材料として、眼内に圧力計測用送信器を設置することにより本発明のモデル動物とすることもできる。あるいは、公知の緑内障モデルと組み合わせることもできる。
公知の緑内障モデルとしては、例えば、自然発症によるもの、正常動物に所定の負荷操作を加えるもの、遺伝子操作によるもの等を挙げることができる。
When the animal of the present invention is used as a model animal for glaucoma, the model animal of the present invention can be obtained by installing a transmitter for measuring pressure in the eye using a normal animal as a starting material. Alternatively, it can be combined with a known glaucoma model.
Examples of known glaucoma models include those caused by spontaneous onset, those obtained by applying a predetermined load operation to normal animals, and those obtained by genetic manipulation.
緑内障を発症させる負荷操作としては、例えば、アルミニウム化合物（特には三塩化アルミニウム）を投与することにより、視神経軸索障害を惹起せしめた正常眼圧緑内障を発症させる方法（特開２００４−３１３１８８号公報）、架橋ポリマー（特には架橋カルボキシビニルポリマーまたは架橋ポリビニルアルコール）含有液を前房内に注入することによって高眼圧および視神経損傷を誘発させる方法（特開２００３−１４９２３６号公報）、飲水負荷により浸透圧差を生じさせ、眼内へ水分を流入させる方法、静脈を焼結あるいは結紮し、房水流出抵抗を増大させる方法、隅角にレーザ照射し、流出抵抗を増大させる方法などを挙げることができる。
自然発症によるものとしては、自然発症ビーグル犬（Gellatt, Florida univ.）や緑内障好発犬種、柴犬（加藤、東大）（Kato, K., N. Sasaki, et al. (2007). "Cloning of canine myocilin cDNA and molecular analysis of the myocilin gene in Shiba Inu dogs." Veterinary ophthalmology 10 Suppl 1: 53-62.、Kato, K., N. Sasaki, et al. (2006). "Possible association of glaucoma with pectinate ligament dysplasia and narrowing of the iridocorneal angle in Shiba Inu dogs in Japan." Veterinary ophthalmology 9(2): 71-75.）などを挙げることができる。
As a load operation for causing glaucoma, for example, a method of causing normal-tension glaucoma causing optic nerve axonal damage by administering an aluminum compound (particularly, aluminum trichloride) (Japanese Patent Laid-Open No. 2004-313188). ), A method of inducing ocular hypertension and optic nerve damage by injecting a liquid containing a cross-linked polymer (particularly cross-linked carboxyvinyl polymer or cross-linked polyvinyl alcohol) into the anterior chamber (Japanese Patent Laid-Open No. 2003-149236), Examples include a method of causing an osmotic pressure difference to allow water to flow into the eye, a method of sintering or ligating veins to increase aqueous humor outflow resistance, and a method of increasing the outflow resistance by irradiating a corner with laser. it can.
Naturally occurring beagle dogs (Gellatt, Florida univ.), Glaucoma-prone dog breeds, Shiba inu (Kato, University of Tokyo) (Kato, K., N. Sasaki, et al. (2007). "Cloning of canine myocilin cDNA and molecular analysis of the myocilin gene in Shiba Inu dogs. "
緑内障関連遺伝子候補は既に多数知られており（例えば、Genome-wide association study of normal tension glaucoma: common variants in SRBD1 and ELOVL5 contribute to disease susceptibility. Writing Committee fot the Normal Tension Glaucoma Genetic Study Group of Japan Glaucoma Society, Meguro A, Inoko H, Ota M, Mizuki N, Bahram S. Ophthalmology. 2010 Jul;117(7):1331-8.e5. Epub 2010 Apr 3.）、これらの遺伝子を操作することにより緑内障を発症させることができる。例えば、ＷＯ２００４／０９２３７１には、内在性グルタミン酸トランスポーターＧＬＡＳＴ遺伝子の機能を欠損させた正常眼圧緑内障のモデルマウスが記載されている。
Many glaucoma-related gene candidates are already known (e.g. Genome-wide association study of normal tension glaucoma: common variants in SRBD1 and ELOVL5 contribute to disease susceptibility. Meguro A, Inoko H, Ota M, Mizuki N, Bahram S. Ophthalmology. 2010 Jul; 117 (7): 1331-8.e5. Epub 2010
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be specifically described by way of examples, but these do not limit the scope of the present invention.
《実施例１》
（１）モデル動物の作製
送信部と圧力センサー本体を内蔵する送信器本体部分と、本体部分から延びる、先端の圧感知部位で圧力を感知するセンサーカテーテルとを備える圧力計測用テレメトリー送信器（ＰＡ−Ｃ１０、Data Sciences International社製）を用意した。本体部分のサイズは直径９．３ｍｍ×長さ１４．７ｍｍであり、センサーカテーテル部分のサイズは直径０．４１ｍｍである。次いで、雄性ビーグル犬を麻酔下で強角膜輪部を切開し、テレメトリー送信器を硝子体腔に留置した。続いて、テレメトリー送信器のカテーテル部分を毛様体扁平部に固定し、切開した部分を縫合した。
Example 1
(1) Production of a model animal A telemetry transmitter for pressure measurement (PA) including a transmitter main body portion including a transmitter and a pressure sensor main body, and a sensor catheter that extends from the main body portion and senses pressure at a pressure sensing portion at the tip. -C10, manufactured by Data Sciences International). The size of the main body portion is 9.3 mm in diameter × 14.7 mm in length, and the size of the sensor catheter portion is 0.41 mm in diameter. Subsequently, the male beagle dog was incised in the horny limbus under anesthesia, and the telemetry transmitter was placed in the vitreous cavity. Subsequently, the catheter part of the telemetry transmitter was fixed to the ciliary flat part, and the incised part was sutured.
（２）外圧負荷にともなう眼内圧変動の検出
上記手術後、回復馴化期間を設け、一般身体状態に異常が見られないビーグル犬を用いて、無麻酔拘束化および麻酔下で、テレメトリー送信器から送信される圧信号をテレメトリー方式で受信し、データ取得分析用コンピューターシステムにより、眼内圧を測定した。ビーグル犬の外圧による眼内圧異常に与える影響を調べるために、外部からの物理的圧力をビーグル犬の眼に約１０秒間徐々に加え、眼内圧の変化を測定した。
結果を図１に示す。なお、図１のグラフ中に示す縦のラインは、外部からの物理的圧力の負荷開始点を示す。図１の結果から、外部からの物理的圧力をビーグル犬の眼に加えたときは、眼内圧の上昇が検出された。一方、外部からの物理的圧力をビーグル犬の眼に加えないときは、ビーグル犬の外圧による眼内圧異常の影響は、認められなかった。
(2) Detection of intraocular pressure fluctuation due to external pressure load After the above operation, a recovery habituation period was provided, and a beagle dog with no general physical condition was observed. The transmitted pressure signal was received by the telemetry method, and the intraocular pressure was measured by a computer system for data acquisition analysis. In order to examine the influence of the external pressure of the beagle dog on the intraocular pressure abnormality, physical pressure from the outside was gradually applied to the eye of the beagle dog for about 10 seconds, and the change in the intraocular pressure was measured.
The results are shown in FIG. In addition, the vertical line shown in the graph of FIG. 1 shows the load start point of the physical pressure from the outside. From the results of FIG. 1, when an external physical pressure was applied to the eyes of a beagle dog, an increase in intraocular pressure was detected. On the other hand, when no external physical pressure was applied to the eyes of the beagle dog, no effect of abnormal intraocular pressure due to the external pressure of the beagle dog was observed.
《実施例２》
（１）モデル動物の作製
送信部と圧力センサー本体を内蔵する送信器本体部分と、本体部分から延びる、先端の圧感知部位で圧力を感知するセンサーカテーテルとを備える圧力計測用テレメトリー送信器（ＰＡ−Ｃ４０、Data Sciences International社製）を用意した。本体部分のサイズは直径１５ｍｍ×長さ２４ｍｍであり、センサーカテーテル部分のサイズは直径０．７ｍｍである。次いで、雄性ビーグル犬を麻酔下でカテーテル先端を耳側上方角膜輪部から前房内に刺入した。続いて、カテーテル幹部を強膜に固定した（図４参照）。テレメトリー送信器の本体部分は、前頭骨上皮下に誘導、縫合により固定し、切開した部分を縫合し、当該本体部分を皮下に埋設した。
Example 2
(1) Production of a model animal A telemetry transmitter for pressure measurement (PA) including a transmitter main body portion including a transmitter and a pressure sensor main body, and a sensor catheter that extends from the main body portion and senses pressure at a pressure sensing portion at the tip. -C40, manufactured by Data Sciences International). The size of the main body portion is 15 mm in diameter × 24 mm in length, and the size of the sensor catheter portion is 0.7 mm in diameter. Next, the male beagle dog was anaesthetized, and the tip of the catheter was inserted into the anterior chamber from the ear-side upper corneal ring. Subsequently, the catheter trunk was fixed to the sclera (see FIG. 4). The body portion of the telemetry transmitter was guided subcutaneously under the frontal bone and fixed by suturing, the incised portion was sutured, and the body portion was embedded subcutaneously.
（２）薬剤による麻酔ビーグル犬の血圧および眼内圧に及ぼす作用
麻酔下で、ビーグル犬にジモルホラミン（９ｍｇ／ｂｏｄｙ）を静脈内投与した。ジモルホラミンは、呼吸中枢に直接作用することにより、呼吸興奮を促進し、血圧を上昇させる作用を有する。投与前後で、テレメトリー送信器から送信される圧信号をテレメトリー方式で受信し、データ取得分析用コンピューターシステムにより、眼内圧を測定した。また、大腿動脈からカテーテル型圧力トランスデューサー（SPC-320、Millar Instruments社）を挿入し、カテーテル型圧力トランスデューサーからの信号をプレッシャープロセッサーシグナルコンディショナー（Gould Electronics社）に導き、データ取得分析用コンピューターシステムにより、血圧も同時に測定した。
(2) Effect on blood pressure and intraocular pressure of anesthetized beagle dogs by drugs Dimorphoramine (9 mg / body) was intravenously administered to beagle dogs under anesthesia. Dimorphamine has the effect of promoting respiratory excitement and increasing blood pressure by acting directly on the respiratory center. Before and after administration, the pressure signal transmitted from the telemetry transmitter was received by the telemetry method, and the intraocular pressure was measured by a computer system for data acquisition analysis. In addition, a catheter-type pressure transducer (SPC-320, Millar Instruments) is inserted from the femoral artery, and the signal from the catheter-type pressure transducer is guided to a pressure processor signal conditioner (Gould Electronics). The blood pressure was also measured simultaneously.
その結果、ジモルホラミン投与後３０秒に平均血圧（８２ｍｍＨｇから９５ｍｍＨｇへ）及び平均眼内圧（２９ｍｍＨｇから４０ｍｍＨｇへ）の上昇が認められた。その結果を図２に示す。また、血圧のゆらぎと眼内圧のゆらぎが合致した結果を図３に示す。なお、図２（ａ）及び図３（ａ）が眼内圧による波形、図２（ｂ）及び図３（ｂ）が血圧を示すグラフである。また、図２及び図３のグラフ中に示す縦のラインは、ジモルホラミンを静脈内投与した時点を示す。 As a result, increases in mean blood pressure (from 82 mmHg to 95 mmHg) and mean intraocular pressure (from 29 mmHg to 40 mmHg) were observed 30 seconds after administration of dimorphoamine. The result is shown in FIG. Further, FIG. 3 shows the result of matching between the fluctuation of blood pressure and the fluctuation of intraocular pressure. FIGS. 2A and 3A are graphs showing waveforms due to intraocular pressure, and FIGS. 2B and 3B are graphs showing blood pressure. Moreover, the vertical line shown in the graph of FIG.2 and FIG.3 shows the time of intravenous administration of dimorphoamine.
本発明の動物（特に非ヒト動物）は、緑内障のモデル動物として使用することができ、緑内障の治療または予防薬のスクリーニング、あるいは、供試物質の評価に利用することができる。 The animal of the present invention (especially a non-human animal) can be used as a model animal for glaucoma, and can be used for screening for a therapeutic or prophylactic agent for glaucoma or for evaluating a test substance.
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