JP2012520345A - Derivatives of N-[(2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -aryl-) methyl] -heterobenzamide, their preparation and their use in therapy - Google Patents

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Abstract

本発明は、塩基状態または酸についての付加塩としての一般式（Ｉ）

Figure 2012520345

（式中、Ｒは、水素原子またはハロゲン原子、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ＢｌＣＯＸｙ、ヒドロキシ基から互いに独立して選択される少なくとも１個の基により場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルもしくはアリル基から選択される基を表し；Ｒ１は、ハロゲン原子、（ＣｒＣ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ＢｌＣＯＸｙ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−チオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ、（Ｃ１Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から互いに独立して選択される少なくとも１個の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；Ｈｅｔは、ヘテロアリール基を表し；およびＲ２は、水素原子、ハロゲン原子、ハロ（ｄ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、（Ｃ１Ｃ６）アルキル−チオ、（Ｃ１Ｃ６）アルキル−ＳＯもしくは（Ｃ１Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から選択される少なくとも１個の置換基を表す。）の化合物に関する。本発明はまた、治療における前記化合物の使用および合成方法に関する。The present invention provides compounds of general formula (I) as addition salts for the basic state or acid.
Figure 2012520345

Wherein R is independently selected from a hydrogen atom or a halogen atom, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) BlCOXy, or a hydroxy group. Represents a group selected from (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, benzyl or allyl, optionally substituted by at least one group; R 1 is a halogen atom , (CrC 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) BlCOXy, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, halo (C 1 C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl-thio, (C 1 -C 6) alkyl -SO, or phenyl optionally substituted by at least one substituent selected independently of one another from (C 1 C 6) alkyl -SO 2 group Het represents a heteroaryl group; represents a naphthyl group and R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, halo (d-C 6) alkyl, (C 1 C 6) alkyl, (C 3 -C 7) Cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl- (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, benzyl, (C 1 C 6 ) alkyl-thio, (C 1 C 6 ) alkyl -Represents an at least one substituent selected from -SO or (C 1 C 6 ) alkyl-SO 2 groups). The invention also relates to the use and synthesis methods of said compounds in therapy.

Description

本発明は、Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘキス−１−イル）（アリール）メチル］ヘテロベンズアミド誘導体、この調製およびグリシントランスポーターＧｌｙＴ１が関与する疾患の治療または予防におけるこの治療的用途に関する。   The present invention relates to N-[(2-azabicyclo [2.2.1] hex-1-yl) (aryl) methyl] heterobenzamide derivatives, their preparation and the treatment or prevention of diseases involving the glycine transporter GlyT1. It relates to therapeutic use.

本発明の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態の式（Ｉ）   The compounds of the present invention are represented by the formula (I) in the form of bases or addition salts with acids.

Figure 2012520345
（式中、
− Ｒは、水素原子またはハロゲン原子もしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはヒドロキシル基から互いに独立して選択される１個以上の基により場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルもしくはアリル基から選択される基を表し；
− Ｒ１は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｈｅｔは、ヘテロアリール基を表し；
− Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から選択される１個以上の置換基を表す。）に対応する。
Figure 2012520345
 (Where
- R is a hydrogen atom or a halogen atom or (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 1 -C 6) alkyl, one to be selected independently of one another from (C 1 -C 6) alkoxy or hydroxyl groups Represents a group selected from (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, benzyl or allyl, optionally substituted by the above groups;
-R 1 is a halogen atom or (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxyl, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6) alkylthio, optionally substituted by one or more substituents selected independently of one another from (C 1 -C 6) alkyl -SO or (C 1 -C 6) alkyl -SO 2 group Represents a phenyl or naphthyl group;
-Het represents a heteroaryl group;
- R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a halo (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl ( C 1 -C 3) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, benzyl, (C 1 -C 6) alkylthio, (C 1 -C 6) alkyl -SO or (C 1 -C 6) alkyl -SO 2 Represents one or more substituents selected from the group. ).

式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を含む。従って、これらの化合物は、エナンチオマーの形態で存在することができる。ラセミ混合物を含むこれらのエナンチオマーは、本発明の範囲内である。   The compound of formula (I) contains an asymmetric carbon atom. These compounds can therefore exist in the form of enantiomers. These enantiomers, including racemic mixtures, are within the scope of the present invention.

式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在することができる。このような付加塩は、本発明の範囲内である。   The compounds of formula (I) can exist in the form of bases or in the form of addition salts with acids. Such addition salts are within the scope of the present invention.

これらの塩は、有利には、医薬的に許容される酸を用いて調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離において使用される他の酸の塩も本発明の範囲内である。   These salts are advantageously prepared using pharmaceutically acceptable acids, although other acid salts used, for example, in the purification or isolation of compounds of formula (I) are also of the invention. Within range.

本発明に関して：
− Ｃｔ−Ｃｚは、ｔおよびｚが１から６の値を取ることができ、ｔからｚ個の炭素原子を有することができる炭素鎖を意味するものと解され；例えば、Ｃ１−Ｃ６は、１から６個の炭素原子を有することができる炭素鎖を意味するものと解され；
− アルキルは、飽和の直鎖または分枝鎖の脂肪族基を意味するものと解され；例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭素鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表し；
− アルコキシは、−Ｏ−アルキル基を意味するものと解され；
− ヒドロキシルは、−ＯＨ基を意味するものと解され；
− アリルは、−（ＣＨ２）−ＣＨ＝ＣＨ２基を意味するものと解され；
− アルキルチオは、アルキル基により置換されている硫黄原子を意味するものと解され；
− ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと解され；
− ハロアルキルは、１個以上の水素原子がハロゲンにより置き換えられたアルキル基を意味するものと解される。 Regarding the present invention:
- C t -C z is, t and z can take values from 1 to 6, it is understood to mean a carbon chain which may have a z carbon atoms from t; e.g., C 1 - C 6 is taken to mean a carbon chain which can have 1 to 6 carbon atoms;
-Alkyl is taken to mean a saturated straight-chain or branched aliphatic group; for example, a (C 1 -C 6 ) alkyl group is straight-chain or branched with 1 to 6 carbon atoms Represents a carbon chain of a chain, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl or hexyl;
-Alkoxy is taken to mean an -O-alkyl group;
-Hydroxyl is taken to mean an -OH group;
- allyl, - (CH 2) is understood to mean -CH = CH 2 group;
-Alkylthio is taken to mean a sulfur atom substituted by an alkyl group;
-A halogen atom is taken to mean fluorine, chlorine, bromine or iodine;
-Haloalkyl is taken to mean an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been replaced by halogen.

例として、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチル基を挙げることができ；
− ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５または１０員のヘテロ芳香族単環または二環基を意味するものと解される。ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジン、テトラゾロピリジン、ピロロピリミジン、イミダゾピリミジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、テトラゾロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピラジン、トリアゾロピラジン、テトラゾロピラジン、ピロロピリダジン、イミダゾピリダジン、ピラゾロピリダジン、トリアゾロピリダジン、テトラゾロピリダジン、ピロロトリアジン、イミダゾトリアジン、ピラゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、テトラゾロトリアジン、フロピリジン、フロピリミジン、フロピラジン、フロピリダジン、フロトリアジン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、オキサゾロピラジン、オキサゾロピリダジン、オキサゾロトリアジン、イソオキサゾロピリジン、イソオキサゾロピリミジン、イソオキサゾロピラジン、イソオキサゾロピリダジン、イソオキサゾラトリアジン、オキサジアゾロピリジン、オキサジアゾロピリミジン、オキサジアゾロピラジン、オキサジアゾロピリダジン、オキサジアゾロトリアジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、チエノピリジン、チエノピリミジン、チエノピラジン、チエノピリダジン、チエノトリアジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チアゾロピラジン、チアゾロピリダジン、チアゾロトリアジン、イソチアゾロピリジン、イソチアゾロピリミジン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリダジン、イソチアゾロトリアジン、チアジアゾロピリジン、チアジアゾロピリミジン、チアジアゾロピラジン、チアジアゾロピリダジン、チアジアゾロトリアジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ナフチリジン、ベンゾトリアジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、ピリドトリアジン、ピリミドピリミジン、ピリミドピラジン、ピリミドピリダジン、ピリミドトリアジン、ピラジノピラジン、ピラジノピリダジン、ピラジノトリアジン、ピリダジノピリダジンまたはピリダジノトリアジン基を挙げることができる。 Examples may include trifluoromethyl, trifluoroethyl or pentafluoroethyl groups;
A heteroaryl group is taken to mean a 5- or 10-membered heteroaromatic mono- or bicyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Examples of heteroaryl groups include pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, indole, isodol Indole, benzimidazole, indazole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzo [c] thiophene, pyrrolopyridine, imidazopyridine, pyrazolopyridine, triazolopyridine, tetrazolopyridine, pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolo Pyrimidine, triazolopyrimidine, tetrazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine, triazo Pyrazine, tetrazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine, pyrazolopyridazine, triazolopyridazine, tetrazolopyridazine, pyrrolotriazine, imidazotriazine, pyrazolotriazine, triazolotriazine, tetrazolotriazine, furopyridine, furopyrimidine, furopyrazine Pyridazine, furotriazine, oxazolopyridine, oxazolopyrimidine, oxazolopyrazine, oxazolopyridazine, oxazolotriazine, isoxazolopyridine, isoxazolopyrimidine, isoxazolopyrazine, isoxazolopyridazine, isoxazolatriazine, Oxadiazolopyridine, oxadiazolopyrimidine, oxadiazolopyrazine, oxadiazolopyridazine, oxadiazolotriazi Benzoxazole, benzisoxazole, benzooxadiazole, thienopyridine, thienopyrimidine, thienopyrazine, thienopyridazine, thienotriazine, thiazolopyridine, thiazolopyrimidine, thiazolopyrazine, thiazolopyridazine, thiazolotriazine, isothiazolopyridine, Isothiazolopyrimidine, isothiazolopyrazine, isothiazolopyridazine, isothiazolotriazine, thiadiazolopyridine, thiadiazolopyrimidine, thiadiazolopyrazine, thiadiazolopyridazine, thiadiazolotriazine, benzothiazole, benzoisothiazole, benzothiadiazole , Quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, naphthyridine, benzotriazine, pyridopyrimidine , Pyridopyrazine, pyridopyridazine, pyridotriazine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyrazine, pyrimidopyridazine, pyrimidotriazine, pyrazinopyrazine, pyrazinopyridazine, pyrazinotriazine, pyridazinopyridazine or pyridazinotriazine groups it can.

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１の化合物群は、
− Ｒが、水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し；
− Ｒ１、ＨｅｔおよびＲ２が、上記定義の通りである、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物から構成される。 Of the compounds of general formula (I) that are the subject of the present invention, the first group of compounds is
-R represents a hydrogen atom, a benzyl group or an allyl group;
-R 1 , Het and R 2 are as defined above,
It is composed of compounds in the form of bases or addition salts with acids.

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第２の化合物群は、
− Ｒ１が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から互いに独立して選択される１個以上の基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｒ、ＨｅｔおよびＲ２が、上記定義の通りである、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物から構成される。 Of the compounds of general formula (I) that are the subject of the present invention, the second group of compounds is
-R 1 is one or more groups selected independently from each other from a halogen atom or (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy or halo (C 1 -C 6 ) alkyl groups Represents an optionally substituted phenyl or naphthyl group;
- R, is Het and R 2, are as defined above,
It is composed of compounds in the form of bases or addition salts with acids.

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第３の化合物群は、
− Ｈｅｔが、インドール、チオフェンまたはピリジン基を表し；
− Ｒ、Ｒ１およびＲ２が、上記定義の通りである、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物から構成される。 Of the compounds of general formula (I) that are the subject of the present invention, the third group of compounds is
-Het represents an indole, thiophene or pyridine group;
-R, R 1 and R 2 are as defined above,
It is composed of compounds in the form of bases or addition salts with acids.

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第４の化合物群は、
− Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１個以上の置換基を表し；
− Ｒ、Ｒ１およびＨｅｔが、上記定義の通りである、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物から構成される。 Of the compounds of general formula (I) that are the subject of the present invention, the fourth group of compounds is
-R 2 represents one or more substituents selected from a hydrogen atom, a halogen atom or a halo (C 1 -C 6 ) alkyl, benzyl or (C 1 -C 6 ) alkylthio group;
-R, R 1 and Het are as defined above,
It is composed of compounds in the form of bases or addition salts with acids.

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第５の化合物群は、
− Ｒが、水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し；
− Ｒ１が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｈｅｔが、インドール、チオフェンまたはピリジン基を表し；
− Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１個以上の置換基を表す、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物から構成される。 Of the compounds of general formula (I) that are the subject of the present invention, the fifth group of compounds is:
-R represents a hydrogen atom, a benzyl group or an allyl group;
One or more substituents wherein R 1 is independently selected from a halogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy or halo (C 1 -C 6 ) alkyl group Represents an optionally substituted phenyl or naphthyl group;
-Het represents an indole, thiophene or pyridine group;
-R 2 represents one or more substituents selected from a hydrogen atom, a halogen atom or a halo (C 1 -C 6 ) alkyl, benzyl or (C 1 -C 6 ) alkylthio group,
It is composed of compounds in the form of bases or addition salts with acids.

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第６の化合物群は、
− Ｒが、水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し；
− Ｒ１が、フッ素原子またはメチル、メトキシもしくはトリフルオロメチル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｈｅｔが、インドール、チオフェンまたはピリジン基を表し；
− Ｒ２が、水素原子、臭素もしくは塩素原子またはトリフルオロメチル、メチルチオもしくはベンジル基から選択される１個以上の置換基を表す、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物から構成される。 Of the compounds of general formula (I) that are the subject of the present invention, the sixth group of compounds is:
-R represents a hydrogen atom, a benzyl group or an allyl group;
-R 1 represents a phenyl or naphthyl group optionally substituted by one or more substituents independently selected from one another from a fluorine atom or a methyl, methoxy or trifluoromethyl group;
-Het represents an indole, thiophene or pyridine group;
-R 2 represents one or more substituents selected from a hydrogen atom, a bromine or chlorine atom or a trifluoromethyl, methylthio or benzyl group,
It is composed of compounds in the form of bases or addition salts with acids.

上記第１から第６の群の組合せも、本発明の範囲内である。   Combinations of the first to sixth groups are also within the scope of the present invention.

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、特に、以下の化合物を挙げることができる：
Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
（−）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ナフト−２−イル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ナフト−２−イル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ｍ−トリル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ｍ−トリル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
（＋）−Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド。 Among the compounds of general formula (I) that are the subject of the present invention, mention may be made in particular of the following compounds:
N-[(2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -2,5-dichlorothiophene-3-carboxamide;
(+)-N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide and its hydrochloride salt;
(-)-N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide and its hydrochloride salt;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (4-fluorophenyl) methyl] -3-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -2- (methylsulfanyl) nicotinamide;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -3-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -1-benzyl-1H-indole-4-carboxamide;
N-[(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (naphth-2-yl) methyl] -3-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide and its hydrochloride salt ;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (naphth-2-yl) methyl] -2- (methylsulfanyl) nicotinamide and its hydrochloride salt;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (3-methoxyphenyl) methyl] -3-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide and its hydrochloride salt;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (3-methoxyphenyl) methyl] -2- (methylsulfanyl) nicotinamide and its hydrochloride salt;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (m-tolyl) methyl] -2- (methylsulfanyl) nicotinamide and its hydrochloride salt;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (3- (trifluoromethyl) phenyl) methyl] -3-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide and This hydrochloride;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (m-tolyl) methyl] -3-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide and its hydrochloride salt;
(+)-N-[(2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide;
(-)-N-[(2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide;
N-[(2-Benzyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (3- (trifluoromethyl) phenyl) methyl] -3-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine- 2-carboxamide and its hydrochloride;
N-[(2-Benzyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -2,5-dichlorothiophene-3-carboxamide and its hydrochloride salt;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -3,6-dichloropyridine-2-carboxamide and its hydrochloride salt;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -3-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide;
N-[(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -6-chloro-3- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide.

本発明の化合物は、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤としての特定の活性、特に、改善された活性プロファイルおよび改善された安全性プロファイルを示す。   The compounds of the present invention exhibit particular activity as inhibitors of the glycine transporter GlyT1, in particular an improved activity profile and an improved safety profile.

一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に説明される方法により調製することができる：   Compounds of general formula (I) can be prepared by the method illustrated in Scheme 1 below:

Figure 2012520345
Figure 2012520345

一般式（ＩＩ）（式中、ＲおよびＲ１は、上記定義の通りである。）のジアミンは、特に、Ｒが水素原子またはアリル基を表す場合、当業者に公知の方法を使用して一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｙは、例えば、ベンゼトリアゾールまたはアシル尿素から誘導される脱離基またはハロゲン原子を表し、Ｒ２は、上記定義の通りである。）の活性化酸、例えば、混合無水物を介して活性化された酸または酸塩化物とカップリングさせることができる。 The diamines of general formula (II) (wherein R and R 1 are as defined above), in particular when R represents a hydrogen atom or an allyl group, use methods known to those skilled in the art. An activated acid of the general formula (III) (wherein Y represents, for example, a leaving group or a halogen atom derived from benztriazole or acylurea and R 2 is as defined above), for example Can be coupled with activated acids or acid chlorides via mixed anhydrides.

Ｒが水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが
− 水素化分解により脱保護することができる保護基と、
− アリル基のいずれか
を表す一般式（Ｉ）の化合物から、当業者に公知の方法に従って、例えば、パラジウム（０）錯体により窒素を脱保護することにより調製することもできる。 The compound of general formula (I) in which R represents a hydrogen atom, R is-a protecting group which can be deprotected by hydrogenolysis,
It can also be prepared from a compound of general formula (I) representing any of the allyl groups according to methods known to those skilled in the art, for example by deprotecting nitrogen with a palladium (0) complex.

Ｒが水素原子以外である一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物から、前記一般式（Ｉ）の化合物をアセトニトリル中で無機塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下でＲＸタイプ（式中、Ｒは、上記定義の通りであり、Ｘは、メシラートまたはハロゲンである。）のハロゲン化物もしくはメシラートによりアルキル化することにより；または当業者に公知の方法に従って適切なアルデヒドもしくは適切なケトンによるエシュバイラー・クラークタイプの反応もしくは還元的アミノ化により；または当業者に公知の方法に従って適切なエポキシド誘導体を用いて調製することもできる。   The compound of the general formula (I) in which R is other than a hydrogen atom is obtained by converting the compound of the general formula (I) from the compound of the general formula (I) in which R represents a hydrogen atom into an inorganic base such as potassium carbonate in acetonitrile. By alkylation with a halide or mesylate of the RX type (wherein R is as defined above and X is mesylate or halogen) in the presence of; or according to methods known to those skilled in the art It can also be prepared by Eschweiler-Clark type reaction or reductive amination with a suitable aldehyde or a suitable ketone; or with a suitable epoxide derivative according to methods known to those skilled in the art.

Ｒ１基がヒドロキシルにより置換されているフェニル基である一般式（Ｉ）の化合物は、メトキシにより置換されている一般式（Ｉ）の対応する化合物から、当業者に公知の方法を使用して得ることができる。 Compounds of general formula (I) in which the R 1 group is a phenyl group substituted by hydroxyl are obtained from the corresponding compounds of general formula (I) substituted by methoxy using methods known to those skilled in the art. Obtainable.

一般式（ＩＩ）のジアミンは、アミン（ＩＩａ）については以下のスキーム２およびアミン（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）については以下のスキーム３により説明される方法により調製することができる。   The diamines of general formula (II) can be prepared by the method illustrated by Scheme 2 below for amine (IIa) and Scheme 3 below for amines (IIb) and (IIc).

Figure 2012520345
Figure 2012520345

エステル（ＩＶ）は、溶媒、例えば、トルエンの還流下でトリメチルアルミニウム錯体および適切なアミン、例えば、モルホリンを加熱することによりアミド（Ｖ）に変換する。アミン（Ｖ）は、低温、例えば−７０℃において溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中でフェニルリチウムタイプのリチウム化合物を使用することより脱保護することができる。続いて、周囲温度において溶媒、例えば、アセトニトリル中で塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で臭化アリルを使用してＮ−アリル化を実施して化合物（ＶＩＩ）を得る。式（ＶＩＩ）のモルホリンアミドは、低温においてエーテル溶媒、例えば、エーテルまたはテトラヒドロフラン中で一般式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１は、上記定義の通りである。）のリチオ化芳香族化合物と反応させることができる。こうして一般式（ＩＸ）のケトンを得、ピリジンの還流下でＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて一般式（Ｘ）のオキシムのＺ／Ｅ混合物を得る。 Ester (IV) is converted to amide (V) by heating a trimethylaluminum complex and a suitable amine such as morpholine under reflux of a solvent such as toluene. The amine (V) can be deprotected by using a phenyllithium type lithium compound in a solvent, for example tetrahydrofuran, at a low temperature, for example -70 ° C. Subsequently, N-allylation is carried out using allyl bromide in the presence of a base such as potassium carbonate in a solvent such as acetonitrile at ambient temperature to give compound (VII). The morpholine amide of formula (VII) reacts with a lithiated aromatic compound of general formula (VIII) (wherein R 1 is as defined above) in an ether solvent such as ether or tetrahydrofuran at low temperature. Can be made. A ketone of general formula (IX) is thus obtained and reacted with O-benzylhydroxylamine hydrochloride under reflux of pyridine to give a Z / E mixture of the oxime of general formula (X).

続いて、オキシム（Ｘ）を水素化リチウムアルミニウムによりエーテルの還流下で還元して式（ＩＩａ）のジアミンを提供する。   Subsequently, the oxime (X) is reduced with lithium aluminum hydride under reflux of ether to provide the diamine of formula (IIa).

Figure 2012520345
Figure 2012520345

スキーム３によれば、式（ＸＩ）のニトリルを低温、例えば、−７０℃においてエーテル溶媒、テトラヒドロフランまたはエーテル中でＲ１が上記定義の通りである一般式（ＶＩＩＩ）のリチオ化芳香族化合物と反応させる。こうしてイミンを得、プロトン性溶媒、例えば、メタノール中で還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムにより還元して一般式（ＩＩｂ）のアミンを生じさせる。アミン（ＩＩｂ）をパラジウム触媒の存在下で水素化により脱ベンジル化して脱保護アミン（ＩＩｃ）を提供することができる。 According to Scheme 3, a nitrile of formula (XI) is reacted with a lithiated aromatic compound of general formula (VIII) wherein R 1 is as defined above in an ether solvent, tetrahydrofuran or ether at low temperature, for example -70 ° C. React. The imine is thus obtained and reduced with a reducing agent such as sodium borohydride in a protic solvent such as methanol to give an amine of the general formula (IIb). Amine (IIb) can be debenzylated by hydrogenation in the presence of a palladium catalyst to provide deprotected amine (IIc).

さらに、ＳまたはＲエナンチオマーに対応する一般式（Ｉ）のキラル化合物は、キラルカラム上での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるラセミ化合物の分離により得ることができ、またはキラル酸、例えば、ジベンゾイル酒石酸の使用による一般式（ＩＩ）のラセミアミンの分割もしくはジアステレオ異性体塩の分別再結晶および優先再結晶により得ることができる。   Furthermore, chiral compounds of general formula (I) corresponding to the S or R enantiomers can be obtained by separation of racemates by high performance liquid chromatography (HPLC) on a chiral column, or of chiral acids such as dibenzoyltartaric acid. It can be obtained by resolution of racemic amines of the general formula (II) by use or fractional recrystallization and preferential recrystallization of diastereoisomeric salts.

式（ＩＶ）のエステルは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，９３４８−９３５５に記載の方法に従って調製する。   Esters of formula (IV) are described in J. Am. Org. Chem. , 2003, 9348-9355.

式（ＸＩ）のニトリルは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００６（１７），２５２−２５８に記載の方法に従って調製する。   Nitriles of formula (XI) are prepared according to the method described in Tetrahedron: Asymmetry, 2006 (17), 252-258.

一般式（ＶＩＩＩ）のリチオ化誘導体は、当業者に公知の方法に従って調製することができる。   Lithiated derivatives of general formula (VIII) can be prepared according to methods known to those skilled in the art.

一般式（ＩＩＩ）の酸および酸塩化物は、市販されており、または当業者に公知の方法と類似の方法により調製する。   Acids and acid chlorides of general formula (III) are commercially available or are prepared by methods analogous to those known to those skilled in the art.

以下の実施例は、本発明の一部の化合物の調製を説明する。これらの実施例において：
− 微量元素分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルならびにキラルカラムＨＰＬＣにより、得られた化合物の構造およびエナンチオマー純度を確認し、
− ＮＭＲの説明について、「ｍ」は多重線、「ｓ」は一重線、「ｔ」は三重線、「ｄ」は二重線、「ｑ」は四重線、「ｄ×ｄ」は二重の二重線、「ｔ×ｔ」は三重の三重線、「ｄ×ｔ」は二重の三重線などを意味し、
− 実施例の標題の括弧間に示される番号は、表１の第１欄における番号に対応し、
− 「ｄｅｃｏｍｐ．」は「分解」を意味し、
− 塩形態の化合物について、括弧間の数字は（塩基：酸）比を示し、
− 「ｅｅ」は、エナンチオマー過剰率を意味し、
− 用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ））推奨による命名法である。 The following examples illustrate the preparation of some compounds of the invention. In these examples:
-Confirm the structure and enantiomeric purity of the resulting compound by trace element analysis, IR and NMR spectra and chiral column HPLC,
-For the description of NMR, “m” is a multiple line, “s” is a single line, “t” is a triple line, “d” is a double line, “q” is a quadruple line, “d × d” is a double line. Double double line, “t × t” means triple triple line, “d × t” means double triple line, etc.
The numbers shown between the parentheses in the example title correspond to the numbers in the first column of Table 1,
-"Decomp." Means "decomposition"
-For the salt form of the compound, the number between parentheses indicates the (base: acid) ratio;
“Ee” means enantiomeric excess,
-The nomenclature used is that recommended by IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry).

化合物の名称において、ハイフン「−」は、単語の一部を形成し、「下線」記号「＿」は、改行についてのみ使用され；この記号は改行の不存在下で省略すべきであり、通常のハイフンによってもスペースによっても置き換えるべきでない。   In compound names, the hyphen "-" forms part of the word and the "underscore" symbol "_" is used only for line breaks; this symbol should be omitted in the absence of line breaks, usually Should not be replaced by a hyphen or space.

（化合物番号１）Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド
１．１ （２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン
モルホリン１０ｍｌ（１１５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で５００ｍｌの三口フラスコ中で２Ｎトリメチルアルミニウム２９ｍｌ（５８ｍｍｏｌ）の無水トルエン２００ｍｌ中溶液に滴加し、混合物を６０℃において１５分間加熱する。エチル２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキシラート２０ｇ（７７．１ｍｍｏｌ）の無水トルエン１９０ｍｌ中溶液をチューブを介して反応媒体中に移し、続いて還流下で一晩加熱する。冷却後、混合物を撹拌しながら水６０ｍｌにより慎重に加水分解する。形成された沈殿物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾別し、次いでジクロロメタンによりすすぐ。濾液を減圧下で蒸発させる。 (Compound No. 1) N-[(2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide
1.1 10 ml (115 mmol) of (2-benzoyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (morpholin-4-yl) methanone morpholine was added to 2N trimethyl in a 500 ml three-necked flask under argon. A solution of 29 ml (58 mmol) of aluminum in 200 ml of anhydrous toluene is added dropwise and the mixture is heated at 60 ° C. for 15 minutes. A solution of 20 g (77.1 mmol) of ethyl 2-benzoyl-2-azabicyclo [2.1.1] hexane-1-carboxylate in 190 ml of anhydrous toluene is transferred via a tube into the reaction medium, followed by one under reflux. Heat overnight. After cooling, the mixture is carefully hydrolyzed with 60 ml of water with stirring. The precipitate formed is filtered off over Celite® and then rinsed with dichloromethane. The filtrate is evaporated under reduced pressure.

得られた残留物をエーテルから粉砕する。こうして（２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン１８．３５ｇを、暗ベージュ色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６−７．４５（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４−３．２６（ｍ，９Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）。
融点：１７６−１７７℃ The residue obtained is triturated from ether. There are thus obtained 18.35 g of (2-benzoyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (morpholin-4-yl) methanone in the form of a dark beige solid.
1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 3.76 (d, J = 7. 7 Hz, 1H), 3.64-3.26 (m, 9H), 2.73 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.97 (m, 1H) 1.52 (m, 1H).
Melting point: 176-177 ° C

１．２．（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン
（２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン（段階１．１に従って得られた化合物）１０ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で１ｌの三口フラスコ中で−７０℃において無水テトラヒドロフラン４００ｍｌ中に装入する。０．８Ｍフェニルリチウム（シクロヘキサン／エーテル）５０ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた溶液を−７０℃において１時間撹拌しておく。 1.2. (2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (morpholin-4-yl) methanone (2-benzoyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (morpholine-4 -Yl) methanone (compound obtained according to step 1.1) 10 g (33.3 mmol) are charged in 400 ml of anhydrous tetrahydrofuran in a 1 l three neck flask under argon at -70 [deg.] C. 50 ml (40 mmol) of 0.8 M phenyl lithium (cyclohexane / ether) are added dropwise and the resulting solution is stirred at −70 ° C. for 1 hour.

加水分解を水１００ｍｌにより実施し、混合物を周囲温度に戻す。抽出後、有機相を濃縮し、次いで残留物をエーテル中に取る。このエーテル相を予備酸性化させた水相中に注ぐ。抽出後、水相をアンモニア水により塩基性化し、次いでジクロロメタン（３×２００ｍｌ）により抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。こうして（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン５．２ｇを暗ベージュ色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）。
融点：９７．５−９８℃ Hydrolysis is carried out with 100 ml of water and the mixture is returned to ambient temperature. After extraction, the organic phase is concentrated and the residue is then taken up in ether. The ether phase is poured into a pre-acidified aqueous phase. After extraction, the aqueous phase is basified with aqueous ammonia and then extracted with dichloromethane (3 × 200 ml). The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. This gives 5.2 g of (2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (morpholin-4-yl) methanone in the form of a dark beige solid.
1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 3.71 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.69 (broad s, 1H), 2.60 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.43 (m, 2H).
Melting point: 97.5-98 ° C

１．３．（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン
（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン（段階１．２に従って得られた化合物）７．４ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）を、５００ｍｌの丸底フラスコ中でアセトニトリル１００ｍｌおよび炭酸カリウム１０．４ｇ（７５．４ｍｍｏｌ）中に装入する。臭化アリル３．９ｍｌ（４５．２ｍｍｏｌ）の溶液をこの懸濁液に滴加する。反応媒体を周囲温度において一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。 1.3. (2-Allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (morpholin-4-yl) methanone (2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (morpholine-4 Yl) methanone (compound obtained according to step 1.2) 7.4 g (37.7 mmol) is charged in 100 ml acetonitrile and 10.4 g (75.4 mmol) potassium carbonate in a 500 ml round bottom flask. . A solution of 3.9 ml (45.2 mmol) of allyl bromide is added dropwise to this suspension. The reaction medium is stirred overnight at ambient temperature and then concentrated under reduced pressure.

残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中で溶解させる。有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、次いで減圧下で蒸発させる。こうして（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン８．９ｇを油状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ５．８５（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）。 The residue is dissolved in 100 ml of dichloromethane. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulphate, filtered and then evaporated under reduced pressure. There are thus obtained 8.9 g of (2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (morpholin-4-yl) methanone in the form of an oil.
1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 5.85 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 3.78 (broad t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.05 (broad d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (broad s, 2H) 2.56 (broad t, J = 3 Hz, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).

１．４．（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノン
（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン（段階１．３に従って得られた化合物）３．２ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で２５０ｍｌの三口フラスコ中で−７０℃においてテトラヒドロフラン７０ｍｌ中に装入する。１Ｍのフェニルリチウム（シクロヘキサン／エーテル）１６．２ｍｌを滴加し、混合物を−７０℃において１時間放置する。水２０ｍｌにより加水分解した後、混合物を周囲温度に戻す。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を酢酸エチル中に取る。抽出後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出を石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物により実施する。こうして（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノン２ｇを油状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｔｘｔ，Ｊ＝７．３ ａｎｄ １．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，Ｊ＝１７ ａｎｄ ２Ｈｚ，１Ｈ）、５（ｍ，Ｊ＝１０ ａｎｄ ２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｘｔ，Ｊ＝５．６ ａｎｄ １．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９−１．８５（ｍ，４Ｈ）。 1.4. (2-Allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methanone (2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (morpholine-4 -Yl) Methanone (compound obtained according to step 1.3) 3.2 g (13.5 mmol) is charged in 70 ml of tetrahydrofuran at -70 ° C. in a 250 ml three-necked flask under argon. 16.2 ml of 1M phenyllithium (cyclohexane / ether) are added dropwise and the mixture is left at −70 ° C. for 1 hour. After hydrolysis with 20 ml of water, the mixture is returned to ambient temperature. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is taken up in ethyl acetate. After extraction, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, elution being carried out with a mixture of petroleum ether and ethyl acetate. There are thus obtained 2 g of (2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methanone in the form of an oil.
1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 8.28 (m, 2H), 7.64 (txt, J = 7.3 and 1.4 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H) 5.73 (m, 1H), 5.20 (m, J = 17 and 2 Hz, 1H), 5 (m, J = 10 and 2 Hz, 1H), 2.99 (dxt, J = 5.6 and 1.5 Hz, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.70 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 1.99-1.85 (m, 4H).

１．５．（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノンＯ−ベンジルオキシム
（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノン（段階１．４による化合物）０．８ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの丸底フラスコ中でピリジン１２ｍｌ中に装入し、次いでＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩０．９１ｇ（７．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を一晩還流加熱し、次いで減圧下で濃縮する。 1.5. (2-Allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methanone O-benzyloxime (2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) 0.8 g (3.7 mmol) of (phenyl) methanone (compound according to step 1.4) is charged into 12 ml of pyridine in a 50 ml round bottom flask and then 0.91 g of O-benzylhydroxylamine hydrochloride (7 .4 mmol) is added. The reaction medium is heated at reflux overnight and then concentrated under reduced pressure.

残留物を水中に取り、アンモニア水により塩基性化し、次いでジクロロメタンにより３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗製生成物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合物により実施する。こうして（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノンＯ−ベンジルオキシム１．２ｇを油状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．２６（ｍ，８Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｍ，Ｊ＝１７Ｈｚ ａｎｄ １．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄｘｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ ａｎｄ １．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）。 The residue is taken up in water, basified with aqueous ammonia and then extracted three times with dichloromethane. The organic phases are combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography on a column of silica gel, elution being carried out with a mixture of dichloromethane and ammoniacal methanol. There are thus obtained 1.2 g of (2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methanone O-benzyloxime in the form of an oil.
1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 7.49-7.45 (m, 2H), 7.42-7.26 (m, 8H), 5.76 (m, 1H), 5 .17 (m, J = 17 Hz and 1.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.06 (dxt, J = 5.9 Hz and 1.4 Hz, 2H), 2.66 (broad s, 2H), 2.62 (broad t, J = 3 Hz, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.63 (m, 2H).

１．６．［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン
水素化リチウムアルミニウム０．３２ｇ（８．４ｍｍｏｌ）を、窒素下で５０ｍｌの三口フラスコ中でエーテル１５ｍｌ中に装入する。続いて、（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノン Ｏ−ベンジルオキシム（段階１．５に従って得られた化合物）０．７ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のエーテル３ｍｌ中溶液を添加し、次いで混合物を４０℃において３時間加熱する。冷却後、反応媒体を０．１Ｍの酒石酸カリウムナトリウム水溶液１．４ｍｌにより０℃において一晩加水分解する。 1.6. [(2-Allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] amine 0.32 g (8.4 mmol) of lithium aluminum hydride in a 50 ml three-necked flask under nitrogen To 15 ml of ether. Subsequently, 0.7 g (2.1 mmol) of (2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methanone O-benzyloxime (compound obtained according to step 1.5) ) In 3 ml of ether, and then the mixture is heated at 40 ° C. for 3 hours. After cooling, the reaction medium is hydrolyzed overnight at 0 ° C. with 1.4 ml of 0.1M aqueous potassium sodium tartrate solution.

反応媒体を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合物により実施する。こうして［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン０．３ｇを油状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．３６−７．１５（ｍ，５Ｈ）、５．８７（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，Ｊ＝１３．５ ａｎｄ ５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，Ｊ＝１３．５ ａｎｄ ６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、１．３９−１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｍ，１Ｈ）。 After filtering the reaction medium, the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, elution being carried out with a mixture of dichloromethane and ammoniacal methanol. There are thus obtained 0.3 g of [(2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] amine in the form of an oil.
1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 7.36-7.15 (m, 5H), 5.87 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.06 (m , 1H), 4.14 (s, 1H), 3.36 (m, J = 13.5 and 5.5 Hz, 1H), 3.06 (m, J = 13.5 and 6.4 Hz, 1H) 2.76 (broad d, J = 8 Hz, 1H), 2.43 (m, 2H), 1.78 (broad s, 2H), 1.39-1.21 (m, 3H), 1.08 (M, 1H).

１．７．Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド
［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン（段階１．６に従って得られた化合物）１．７５ｇ（７．６６ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌの丸底フラスコ中で炭酸カリウム２．１ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）の存在下で０℃においてジクロロメタン３０ｍｌ中に装入する。４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボニルクロリド２．８ｇ（９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍｌ中溶液を添加し、混合物を周囲温度において一晩撹拌しておく。続いて、反応媒体をジクロロメタン１００ｍｌにより希釈し、次いで水（５０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）により連続的に洗浄する。 1.7. N-[(2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide [(2-allyl-2-azabicyclo [ 2.1.1] 1.75 g (7.66 mmol) of hex-1-yl) (phenyl) methyl] amine (compound obtained according to step 1.6) in a 250 ml round bottom flask. Charge in 30 ml of dichloromethane at 0 ° C. in the presence of 1 g (15.3 mmol). A solution of 2.8 g (9.2 mmol) of 4,5-dibromothiophene-2-carbonyl chloride in 20 ml of dichloromethane is added and the mixture is left stirring overnight at ambient temperature. The reaction medium is subsequently diluted with 100 ml of dichloromethane and then washed successively with water (50 ml), 1N sodium hydroxide solution (50 ml) and saturated sodium chloride solution (50 ml).

有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合物により実施する。こうしてＮ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド３．２ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ｐｐｍ ７．４０−７．０８（ｍ，７Ｈ）、５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．２２（ｍ，４Ｈ）。
融点＝５９−６０℃ The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, elution being carried out with a mixture of dichloromethane and ammoniacal methanol. Thus, 3.2 g of N-[(2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide is obtained.
1 H NMR (400 MHz, CDCL 3 ) δ ppm 7.40-7.08 (m, 7H), 5.79 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.06 (m, 1H) ), 4.98 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.46 (M, 1H), 1.55-1.22 (m, 4H).
Melting point = 59-60 ° C.

（化合物番号２）Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン２ｍｌ中に溶解させたパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）４．７ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸０．１９ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を、還流凝縮器を備える１０ｍｌの丸底フラスコ中にアルゴン下で装入する。反応媒体を４０℃に加熱し、次いでジクロロメタン２ｍｌ中のＮ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド（化合物１）０．２ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を４０℃においてさらに２時間加熱する。冷却後、混合物をジクロロメタン１０ｍｌにより希釈し、続いて炭酸ナトリウム溶液５ｍｌにより加水分解する。 (Compound No. 2) P-tetrakis dissolved in 2 ml of N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide dichloromethane 4.7 mg (0.004 mmol) of (triphenylphosphine) and 0.19 g (1.2 mmol) of N, N-dimethylbarbituric acid are charged under argon into a 10 ml round bottom flask equipped with a reflux condenser. . The reaction medium is heated to 40 ° C. and then N-[(2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene in 2 ml of dichloromethane. 2-Carboxamide (compound 1) 0.2 g (0.4 mmol) is added and the mixture is then heated at 40 ° C. for a further 2 hours. After cooling, the mixture is diluted with 10 ml of dichloromethane and subsequently hydrolyzed with 5 ml of sodium carbonate solution.

有機相を分離し、１Ｎの塩酸５ｍｌにより２回洗浄する。水相を合わせ、次いでアンモニア水によりｐＨ９に塩基性化し、続いてジクロロメタン２５ｍｌにより２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合物により実施する。こうしてＮ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド７０ｍｇを粉末の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）。
融点＝１８９−１９０℃ The organic phase is separated and washed twice with 5 ml of 1N hydrochloric acid. The aqueous phases are combined and then basified to pH 9 with aqueous ammonia and subsequently extracted twice with 25 ml of dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, elution being carried out with a mixture of dichloromethane and ammoniacal methanol. In this way, 70 mg of N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide is obtained in the form of a powder.
1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 8.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (M, 2H), 7.26 (m, 1H), 5.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.63 (m, J = 2.8 Hz) , 1H), 1.62 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
Melting point = 189-190 ° C.

（化合物番号１７）（＋）−Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４．５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド
この化合物は、ＣＨＩＲＡＬｐａｋ（登録商標）ＡＤ２０μｍおよび溶媒として８０／２０のアセトニトリル／プロパン−２−オール混合物を使用してＮ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４．５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド（化合物番号１）を分取ＨＰＬＣにより分離することにより得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｍ，３Ｈ）。
ｅｅ＝９９．７％
［αＤ］２０℃ ＭｅＯＨ＝＋３９．２℃＝０．４７５ｇ／１００ ｍｌ (Compound No. 17) (+)-N-[(2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4.5-dibromothiophene-2-carboxamide this The compound is N-[(2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-, using CHIRALpak® AD 20 μm and an 80/20 acetonitrile / propan-2-ol mixture as solvent. Yl) (phenyl) methyl] -4.5-dibromothiophene-2-carboxamide (Compound No. 1) is obtained by separation by preparative HPLC.
1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 8.65 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H), 5.75 (m , 1H), 5.40 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2 .60-2.50 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.4 (m, 3H).
ee = 99.7%
[Α D ] 20 ° C. MeOH = + 39.2 ° C. = 0.475 g / 100 ml

（化合物番号４）（＋）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
この化合物は、実施例２に記載の方法に従って、実施例３に記載の化合物番号１７から出発し、エーテル中で塩基を溶解させることにより塩酸塩形態で塩形成させ、過剰のエーテル中１Ｎ塩酸を添加し、次いで減圧下で濃縮した後に得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ９．７７（ｍ，１Ｈ）、９．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．９３（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）。
融点＝２１１−２１３℃
ｅｅ＝９９．７％
［αＤ］２０℃ ＭｅＯＨ＝＋３５．５℃＝１．０２ｇ／１００ ｍｌ (Compound No. 4) (+)-N-[(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide hydrochloride (1: 1)
This compound is salted in the hydrochloride form by dissolving the base in ether according to the method described in Example 2, starting with compound number 17 described in Example 3, and excess 1N hydrochloric acid in ether. Obtained after addition and then concentration under reduced pressure.
1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 9.77 (m, 1H), 9.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.46 (S, 1H), 7.56-7.38 (m, 5H), 5.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.84 (m, 1H) ), 2.10 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.66 (m, 2H).
Melting point = 211-213 ° C.
ee = 99.7%
[Α D ] 20 ° C. MeOH = + 35.5 ° C. = 1.02 g / 100 ml

（化合物番号１８）（−）−Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド
本化合物は、ＣＨＩＲＡＬｐａｋ（登録商標）ＡＤ２０μｍカラムおよび溶媒として８０／２０のアセトニトリル／プロパン−２−オール混合物を使用してＮ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド（化合物番号１）を分取ＨＰＬＣにより分離することにより得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｍ，３Ｈ）。
ｅｅ＝１００％
［aＤ］２０℃ ＭｅＯＨ＝−３６．４℃＝０．４５ｇ／１００ ｍｌ (Compound No. 18) (-)-N-[(2-Allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide The compound is prepared using N-[(2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1 using a CHIRALpak® AD 20 μm column and an 80/20 acetonitrile / propan-2-ol mixture as solvent. -Yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide (compound no. 1) is obtained by separation by preparative HPLC.
1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 8.65 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H), 5.75 (m , 1H), 5.40 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2 .60-2.50 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.4 (m, 3H).
ee = 100%
[A D ] 20 ° C. MeOH = −36.4 ° C. = 0.45 g / 100 ml

（化合物番号５）（−）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
この化合物は、実施例２に記載の方法に従って、実施例５に記載の化合物番号１８から出発し、エーテル中で塩基を溶解させることにより塩酸塩形態で塩形成させ、過剰のエーテル中１Ｎ塩酸を添加し、次いで減圧下で濃縮した後に得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ９．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）。
融点＝２２７−２２８℃
ｅｅ＝１００％
［aＤ］２０℃ ＭｅＯＨ＝−３６．２℃＝１．０２ｇ／１００ ｍｌ (Compound No. 5) (-)-N-[(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide hydrochloride (1: 1)
This compound is salted in the hydrochloride form by dissolving the base in ether according to the method described in Example 2, starting with compound no. 18 described in Example 5, and excess 1N hydrochloric acid in ether. Obtained after addition and then concentration under reduced pressure.
1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 9.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.50-7.34 (m, 5H) 5.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.83 (m, 1H) ), 1.62 (m, 2H).
Melting point = 227-228 ° C.
ee = 100%
[A D ] 20 ° C. MeOH = −36.2 ° C. = 1.02 g / 100 ml

（化合物番号７）Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミド
７．１ ［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボニトリル（ＸＩ）３ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で５００ｍｌの三口フラスコ中で無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に−７０℃において装入する。フェニルリチウムの０．８Ｍ溶液（シクロヘキサン／エーテル）３７．８ｍｌ（３０．２ｍｍｏｌ）を滴加する。 (Compound No. 7) N-[(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -2- (methylsulfanyl) nicotinamide
7.1 [(2-Benzyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] amine 2-benzyl-2-azabicyclo [2.1.1] hexane-1-carbo Nitrile (XI) 3 g (15.1 mmol) is charged in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran at −70 ° C. in a 500 ml three neck flask under argon. 37.8 ml (30.2 mmol) of a 0.8M solution of phenyllithium (cyclohexane / ether) are added dropwise.

反応混合物を−７０℃において２時間半撹拌しておき、次いで水３０ｍｌにより−２０℃において加水分解する。   The reaction mixture is allowed to stir at −70 ° C. for 2.5 hours and then hydrolyzed at −20 ° C. with 30 ml of water.

抽出後、有機相を濃縮し、次いで残留物をメタノール４０ｍｌ中に取る。この残留物に水素化ホウ素ナトリウム２．８ｇ（７５ｍｍｏｌ）を分けて添加する。反応媒体を周囲温度において一晩撹拌しておく。   After extraction, the organic phase is concentrated and the residue is then taken up in 40 ml of methanol. To this residue, 2.8 g (75 mmol) of sodium borohydride is added in portions. The reaction medium is left stirring overnight at ambient temperature.

減圧下で蒸発させた後、残留物をエーテル１００ｍｌおよび水１００ｍｌ中に取る。   After evaporation under reduced pressure, the residue is taken up in 100 ml ether and 100 ml water.

媒体を１Ｎ塩酸溶液により酸性化し、次いでエーテル相を抽出する。   The medium is acidified with 1N hydrochloric acid solution and then the ether phase is extracted.

水相をアンモニア水により塩基性化し、次いでジクロロメタン１００ｍｌにより２回再抽出する。有機相を合わせ、次いで硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。こうして［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン（ＩＩｂ）４．１５ｇを低温で結晶化する油状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．６−７．３（ｍ，５Ｈ）、４．４（ｓ，１Ｈ）、４．２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、１．６−１．２（ｍ，４Ｈ）。
融点＝６３．５−６４℃。 The aqueous phase is basified with aqueous ammonia and then re-extracted twice with 100 ml of dichloromethane. The organic phases are combined and then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. In this way 4.15 g of [(2-benzyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] amine (IIb) are obtained in the form of an oil which crystallizes at low temperature.
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 7.6-7.3 (m, 5H), 4.4 (s, 1H), 4.2 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.6 (D, J = 16 Hz, 1H), 3.0 (d, J = 9 Hz, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (d, J = 9 Hz, 1H), 1.8 (broad) s, 2H), 1.6-1.2 (m, 4H).
Melting point = 63.5-64 ° C.

分析試料は、エーテル中で塩基を溶解させ、過剰のエーテル中１Ｎ塩酸を添加し、次いで減圧下で濃縮することにより塩酸塩の形態で得る。
融点＝１４０−１４２℃ An analytical sample is obtained in the form of the hydrochloride salt by dissolving the base in ether, adding excess 1N hydrochloric acid in ether and then concentrating under reduced pressure.
Melting point = 140-142 ° C.

７．２ ［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン
［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン０．４３ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）を、水素４気圧下で４０℃において３時間、Ｐａｒｒボトル中でスパチュラ先端量の１０％炭上パラジウムの存在下でエタノール２０ｍｌおよび１Ｎ塩酸５ｍｌ中に装入する。 7.2 [(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] amine [(2-benzyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) ( Phenyl) methyl] amine 0.43 g (1.54 mmol) in 4 ml of hydrogen at 40 ° C. for 3 hours in 20 ml of ethanol and 5 ml of 1N hydrochloric acid in a Parr bottle in the presence of a spatula tip of 10% palladium on charcoal. To charge.

触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、残留物をジクロロメタン３０ｍｌおよび水３０ｍｌ中に取り、アンモニア水により塩基性化する。抽出後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。こうして ［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン０．２４ｇを低温で凝固する黄色油状物の形態で得、以下の段階においてこのまま使用する。
融点＝４６．５−４７℃ After filtering the catalyst and concentrating the filtrate under reduced pressure, the residue is taken up in 30 ml of dichloromethane and 30 ml of water and basified with aqueous ammonia. After extraction, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. There are thus obtained 0.24 g of [(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] amine in the form of a yellow oil which solidifies at low temperature and is used as such in the following steps.
Melting point = 46.5-47 ° C.

分析試料は、エーテル中で塩基を溶解させ、過剰のエーテル中１Ｎ塩酸を添加し、次いで減圧下で濃縮することにより塩酸塩の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １０．１２−８．７１（ｍ，４Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ，６Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
融点＝２２０−２２３℃（ｄｅｃｏｍｐ．） An analytical sample is obtained in the form of the hydrochloride salt by dissolving the base in ether, adding excess 1N hydrochloric acid in ether and then concentrating under reduced pressure.
1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 10.12-8.71 (m, 4H), 7.46-7.35 (m, 6H), 4.83 (m, 1H), 3 .15 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.57 (broad t, J = 9.3 Hz, 1H) 1.36 (broad t, J = 9.3 Hz, 1H).
Melting point = 220-223 ° C. (decomp.)

７．３ Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミド
２−（メチルスルファニル）ニコチン酸０．２２ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１７ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．２５ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌの丸底フラスコ中でジクロロメタン２ｍｌ中に溶解させて装入し、混合物を周囲温度において１５分間撹拌する。ジクロロメタン２ｍｌ中で溶解させた［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度において一晩撹拌する。 7.3 N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -2- (methylsulfanyl) nicotinamide 2- (methylsulfanyl) nicotinic acid 0.22 g (1 .27 mmol), 0.17 g (1.27 mmol) of hydroxybenzotriazole and 0.25 g (1.27 mmol) of 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride in a 25 ml round bottom flask Is dissolved in 2 ml of dichloromethane and charged at ambient temperature for 15 minutes. 0.2 g (1.0 mmol) of [(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] amine dissolved in 2 ml of dichloromethane is added and the mixture is left overnight at ambient temperature. Stir.

続いて、反応媒体をジクロロメタン１０ｍｌにより希釈し、次いで水（５ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍｌ）により連続的に洗浄する。   The reaction medium is subsequently diluted with 10 ml of dichloromethane and then washed successively with water (5 ml), 1N sodium hydroxide solution (5 ml) and saturated sodium chloride solution (5 ml).

有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合物により実施する。こうしてＮ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミド６３ｍｇを粉末の形態で得る。
融点＝１４１−１４３℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄｘｄ，Ｊ＝５Ｈｚおよび１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｘｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚおよび１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．１８（ｍ，６Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｍ，２Ｈ）。 The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, elution being carried out with a mixture of dichloromethane and ammoniacal methanol. There are thus obtained 63 mg of N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -2- (methylsulfanyl) nicotinamide in the form of a powder.
Melting point = 141-143 ° C.
1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 8.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.55 (dxd, J = 5 Hz and 1.7 Hz, 1H), 7.76 ( dxd, J = 7.5 Hz and 1.8 Hz, 1H), 7.43-7.18 (m, 6H), 5.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.77 (m, 2H) ), 2.63 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.14 (m, 2H).

表１に記載の他の化合物は、実施例１から７に記載の方法に従って、適切な式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）のアミンから、適切な式（ＶＩＩＩ）のリチウム化合物から、または適切な式（ＩＩＩ）のカルボン酸誘導体から出発して得る。   Other compounds described in Table 1 can be obtained from the appropriate amine of formula (IIa), (IIb) or (IIc), from the appropriate lithium compound of formula (VIII), according to the methods described in Examples 1-7. Or obtained starting from a suitable carboxylic acid derivative of formula (III).

本発明の一部の化合物の化学構造を以下の表１に説明する。   The chemical structures of some compounds of the present invention are illustrated in Table 1 below.

欄において：
− 「塩」：「−」は塩基の形態の化合物を示し、「ＨＣｌ」は塩酸塩を示し、括弧内の数字は（酸：塩基）比を示し、
− 表中の化合物は、１個以上の水分子により溶媒和されている塩酸塩の形態で提供し、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２欄において：
− 「Ｃｌ」は塩素を意味し、
− 「Ｂｒ」は臭素を意味し、
− 「ＣＨ３」はメチルを意味し、
− 「ＯＣＨ３」はメトキシを意味し、
− 「Ｐｈ」はフェニルを意味し、
− 「ＣＦ３」はトリフルオロメチルを意味し、
− 「Ｂｎ」はベンジルを意味し；
− 「Ｒ２」欄において、置換基前部の数字は、一般式（Ｉ）における位置を示す。 In the column:
-"Salt": "-" indicates the compound in base form, "HCl" indicates the hydrochloride salt, the numbers in parentheses indicate the (acid: base) ratio,
The compound in the table is provided in the form of a hydrochloride salt solvated by one or more water molecules;
In the R, R 1 and R 2 columns:
-"Cl" means chlorine,
-"Br" means bromine,
- "CH 3" means methyl,
“OCH 3 ” means methoxy;
“Ph” means phenyl;
“CF 3 ” means trifluoromethyl;
“Bn” means benzyl;
- In "R 2" column, the numbers of the substituents front indicates a position in the general formula (I).

表１の化合物の物理的特性、融点および旋光度を表２に挙げる。   The physical properties, melting points and optical rotations of the compounds in Table 1 are listed in Table 2.

表２において：
− ［αＤ］２０°Ｃ欄は、波長５８９ｎＭおよび温度２０℃における表中の化合物の旋光度についての分析結果を挙げる。括弧内に示す溶媒は度における旋光度の計測の実施において用いる溶媒に対応し、文字「ｃ」は溶媒の濃度をｇ／１００ｍｌで示す。「Ｎ．Ａ．」は、旋光度の計測が適用することができないことを意味し、
− 「ｍ／ｚ」欄は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ−ＭＳＤ Ｔｒａｐタイプの装置上でポジティブＥＳＩモードにおいて実施されるＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィーを直結させた質量分析）による、またはＤＣＩ−ＮＨ３技術を使用するＡｕｔｏｓｐｅｃ Ｍ（ＥＢＥ）装置上でのＭＳ（質量分析）による直接導入による、もしくはＷａｔｅｒｓ ＧＣＴタイプの装置上での電子衝撃技術を使用することによる質量分析による生成物の分析により観察される分子イオン（Ｍ＋Ｈ＋）または（Ｍ＋）を挙げる。 In Table 2:
-[ΑD] The 20 ° C column lists the analysis results for the optical rotation of the compounds in the table at a wavelength of 589 nM and a temperature of 20 ° C. The solvent shown in parentheses corresponds to the solvent used in carrying out the optical rotation measurement in degrees, and the letter “c” indicates the solvent concentration in g / 100 ml. “NA” means that optical rotation measurement is not applicable,
-"M / z" column is by LC-MS (mass spectrometry with direct liquid chromatography) performed in positive ESI mode on an Agilent LC-MSD Trap type instrument or using DCI-NH 3 technology Ions observed by analysis of products by mass spectrometry by direct introduction by MS (mass spectrometry) on an Autospec M (EBE) instrument or by using electron impact technology on a Waters GCT type instrument List (M + H + ) or (M + ).

Figure 2012520345
Figure 2012520345
Figure 2012520345
Figure 2012520345

Figure 2012520345
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本発明の化合物を一連の薬理学的試験に供し、該試験により治療活性を有する物質としてのこの利点が実証された。   The compounds of the invention were subjected to a series of pharmacological tests which demonstrated this advantage as a substance with therapeutic activity.

未変性ヒトトランスポーターＧｌｙＴ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞におけるグリシン輸送の試験
［１４Ｃ］グリシンの取り込みを、未変性ヒトトランスポーターＧｌｙＴ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ヒト神経上皮細胞）において、試験化合物の存在または不存在下で組み込まれる放射能を計測することにより試験する。細胞は、０．０２％のフィブロネクチンにより前処理したプレート中で単層として４８時間培養する。実験当日、培養培地を除去し、細胞をｐＨ７．４のクレブス−ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）緩衝液により洗浄する。緩衝液（対照バッチ）または種々の濃度の試験化合物またはグリシン１０ｍＭ（非特異的取り込みの測定）の存在下で３７℃において１０分間プレインキュベートした後、続いて［１４Ｃ］グリシン１０μＭ（比放射能１１２ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を添加する。インキュベーションを３７℃において１０分間継続し、ｐＨ７．４のクレブス−ＨＥＰＥＳ緩衝液により２回洗浄することにより反応を停止させる。次いで、細胞により組み込まれた放射能を、液体シンチラント１００μｌを添加し、１時間撹拌した後に評価する。計数は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉ−Ｌｕｘ（商標）カウンターにより実施する。化合物の有効性は、ＩＣ５０、即ち、対照バッチおよび１０ｍＭのグリシンを受けたバッチにより組み込まれた放射能の差異により定義されるグリシンの特異的取り込みを５０％だけ低減する化合物の濃度により決定する。 Test of glycine transport in SK-N-MC cells expressing native human transporter GlyT1 [ 14 C] Glycine uptake, SK-N-MC cells expressing native human transporter GlyT1 (human neuroepithelial cells) Test by measuring the radioactivity incorporated in the presence or absence of the test compound. Cells are cultured as a monolayer for 48 hours in plates pretreated with 0.02% fibronectin. On the day of the experiment, the culture medium is removed and the cells are washed with Krebs-HEPES (4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-ethanesulfonic acid) buffer at pH 7.4. Preincubation for 10 minutes at 37 ° C. in the presence of buffer (control batch) or various concentrations of test compound or 10 mM glycine (measurement of non-specific uptake) followed by 10 μM [ 14 C] glycine (specific radioactivity) 112 mCi / mmol) is added. Incubation is continued at 37 ° C. for 10 minutes and the reaction is stopped by washing twice with pH 7.4 Krebs-HEPES buffer. The radioactivity incorporated by the cells is then assessed after adding 100 μl of liquid scintillant and stirring for 1 hour. Counting is performed with a Microbeta Tri-Lux ™ counter. Compound efficacy is determined by the IC 50 , ie, the concentration of compound that reduces by 50% the specific uptake of glycine as defined by the difference in radioactivity incorporated by the control batch and the batch that received 10 mM glycine. .

本発明の化合物は、この試験において、０．０１−１０μＭの順でのＩＣ５０を有する。 The compounds of the invention have an IC 50 in this test in the order of 0.01-10 μM.

本発明による化合物についてのＩＣ５０結果の一部の例を表３に示す。   Some examples of IC50 results for compounds according to the invention are shown in Table 3.

Figure 2012520345
Figure 2012520345

一般式（Ｉ）による本発明のキラル化合物およびこのラセミ体について実施したインビトロ試験の結果は、これらの化合物が脳内に存在するグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤であることを示す。   The results of the in vitro tests carried out on the chiral compounds of the invention according to general formula (I) and this racemate show that these compounds are inhibitors of the glycine transporter GlyT1 present in the brain.

これらの結果は、本発明の化合物が、神経変性疾患または認知症に伴う認知障害および／または行動障害の治療のため；精神病、特に統合失調症（欠損型および産出型）；または神経弛緩薬により誘発される急性もしくは慢性の錐体外路症状の治療のため；種々の形態の不安神経症、パニック発作、恐怖症もしくは強迫性障害の治療のため；種々の形態の精神病性うつ病を含むうつ病の治療のため；双極性障害、躁病もしくは気分障害の治療のため；またはアルコール依存症もしくはアルコール離脱に起因する障害、性行動障害、摂食障害、偏頭痛、疼痛もしくは睡眠障害の治療のために使用することができることを示唆する。   These results indicate that the compounds of the present invention are for the treatment of cognitive and / or behavioral disorders associated with neurodegenerative diseases or dementia; psychosis, particularly schizophrenia (deficient and output); or by neuroleptics For the treatment of induced acute or chronic extrapyramidal symptoms; for the treatment of various forms of anxiety, panic attacks, phobias or obsessive-compulsive disorder; depression, including various forms of psychotic depression For the treatment of bipolar disorder, mania or mood disorder; or for the treatment of disorders caused by alcoholism or alcohol withdrawal, sexual behavior disorders, eating disorders, migraines, pain or sleep disorders Suggest that it can be used.

従って、本発明による化合物は、医薬品の調製、特にグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤である医薬品の調製において使用することができる。   Thus, the compounds according to the invention can be used in the preparation of pharmaceuticals, in particular in the preparation of pharmaceuticals that are inhibitors of the glycine transporter GlyT1.

従って、本発明の別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される塩との式（Ｉ）の化合物の付加塩を含む医薬品である。   Thus, according to another aspect of the present invention, the subject of the present invention is a medicament comprising an addition salt of a compound of formula (I) with a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt.

本発明の別の主題は、本発明による少なくとも１種の化合物の有効用量を、塩基または医薬的に許容される塩の形態で、必要に応じて、好適な賦形剤との混合物として含む医薬組成物である。   Another subject of the invention is a medicament comprising an effective dose of at least one compound according to the invention in the form of a base or a pharmaceutically acceptable salt, optionally in admixture with suitable excipients. It is a composition.

前記賦形剤は、所望される医薬形態および投与方法に従って選択される。   The excipient is selected according to the desired pharmaceutical form and method of administration.

従って、本発明による医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸または眼内投与を意図することができる。   Accordingly, the pharmaceutical composition according to the invention can be intended for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal, rectal or intraocular administration.

単位投与形態は、例えば、錠剤、ゼラチンカプセル剤、顆粒剤、散剤、経口服用もしくは注射すべき液剤もしくは懸濁液剤、貼付剤または坐剤であり得る。局所投与については、軟膏剤、ローション剤および洗眼液を想定することができる。   The unit dosage form can be, for example, a tablet, gelatin capsule, granule, powder, liquid or suspension for oral administration or injection, patch or suppository. For topical administration, ointments, lotions, and eye washes can be envisioned.

前記単位形態は、医薬剤形に従って体重１ｋｇ当たり活性成分０．０１から２０ｍｇの１日投与を可能にするように投与される。   The unit form is administered according to the pharmaceutical dosage form to allow daily administration of 0.01 to 20 mg of active ingredient per kg body weight.

錠剤を調製するため、希釈剤、例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはデンプンなど、および配合助剤、例えば結合剤（ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、流動化剤（ｆｌｏｗ ａｇｅｎｔ）、例えば、シリカまたは潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルトリベヘナートまたはナトリウムステアリルフマラートから構成することができる医薬ビヒクルが、微粒化されたまたは微粒化されていない活性成分に添加される。湿潤剤または界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを添加することもできる。   For preparing tablets, diluents such as lactose, microcrystalline cellulose or starch, and formulation aids such as binders (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, etc.), flow agents such as silica or A pharmaceutical vehicle, which can be composed of a lubricant, such as magnesium stearate, stearic acid, glyceryl tribehenate or sodium stearyl fumarate, is added to the micronized or non-micronized active ingredient. Wetting agents or surfactants such as sodium lauryl sulfate can also be added.

調製技術は、直接打錠、乾式造粒、湿式造粒または加熱溶融であり得る。   The preparation technique can be direct tableting, dry granulation, wet granulation or heat melting.

錠剤は、裸錠、糖衣錠、例えばショ糖による糖衣錠または種々のポリマーもしくは他の適切な材料によりコーティングされた錠剤であり得る。これらの錠剤は、ポリマーマトリックスまたはコーティングにおいて使用される特定のポリマーにより活性成分の速放、緩放または徐放を可能にするように設計することができる。   The tablets can be open tablets, dragees, for example sugar-coated tablets with sucrose, or tablets coated with various polymers or other suitable materials. These tablets can be designed to allow immediate, slow or sustained release of the active ingredient depending on the particular polymer used in the polymer matrix or coating.

ゼラチンカプセル剤を調製するため、活性成分は乾燥医薬ビヒクル（単純混合、乾式もしくは湿式造粒または加熱溶融）または液体もしくは半固形の医薬ビヒクルと混合される。   To prepare gelatin capsules, the active ingredients are mixed with a dry pharmaceutical vehicle (simple mixing, dry or wet granulation or heat melting) or a liquid or semi-solid pharmaceutical vehicle.

ゼラチンカプセル剤は、急速活性、持続活性または遅延活性（例えば、腸溶性形態のために）を有するように硬カプセル剤でも軟カプセル剤でもよく、または薄型フィルムによりコーティングされていてもコーティングされていなくてもよい。   Gelatin capsules may be hard or soft capsules with rapid activity, sustained activity or delayed activity (eg, for enteric forms), or uncoated or coated with a thin film May be.

シロップもしくはエリキシルの形態またはドロップの形態における投与のための形態の組成物は、活性成分を甘味料、好ましくは、カロリーゼロの甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味増強剤および着色料と共に含むことができる。   A composition in the form for administration in the form of syrup or elixir or in the form of a drop comprises the active ingredient as a sweetener, preferably a zero calorie sweetener, methyl or propylparaben as preservative, flavor enhancer and colorant Can be included.

水分散性の散剤および顆粒剤は、活性成分を、分散化剤もしくは湿潤剤または分散化剤、例えばポリビニルピロリドンならびに甘味料および香味矯正剤との混合物として含むことができる。   Water dispersible powders and granules can contain the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent or dispersing agent such as polyvinylpyrrolidone and sweetening and flavoring agents.

直腸投与には、直腸温において溶融する結合剤、例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコールを用いて調製された坐剤が使用される。   For rectal administration, suppositories prepared with binders that melt at rectal temperature, such as cocoa butter or polyethylene glycols, are used.

非経口投与には、薬理学的に適合性を示す分散化剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含む水性懸濁液、等張食塩液または注射用無菌溶液が使用される。   For parenteral administration, pharmacologically compatible dispersing and / or wetting agents such as aqueous suspensions containing propylene glycol or butylene glycol, isotonic saline or sterile injectable solutions are used.

活性成分は、場合により１種以上のビヒクルもしくは添加剤と、そうでなければポリマーマトリックスと、またはシクロデキストリン（貼付剤または徐放形態）とマイクロカプセルの形態で配合することもできる。   The active ingredient can optionally be formulated in the form of one or more vehicles or additives, otherwise a polymer matrix, or cyclodextrin (patch or sustained release form) and microcapsules.

本発明による局所用組成物は、皮膚との適合性を示す媒体を含む。これらの組成物は、特に水性、アルコール性もしくは水性／アルコール性液剤の形態、ゲル剤の形態、クリームまたはゲルの外観を有する油中水型もしくは水中油型エマルションの形態またはマイクロエマルション剤もしくはエアゾール剤の形態またはイオン性および／もしくは非イオン性の脂質を含む小胞分散液剤の形態で提供することができる。これらの医薬剤形は、当分野において慣用の方法に従って調製される。   The topical composition according to the invention comprises a medium that is compatible with the skin. These compositions are in particular in the form of an aqueous, alcoholic or aqueous / alcoholic liquid, in the form of a gel, in the form of a water-in-oil or oil-in-water emulsion having the appearance of a cream or gel, or a microemulsion or aerosol. Or in the form of vesicle dispersions containing ionic and / or non-ionic lipids. These pharmaceutical dosage forms are prepared according to methods routine in the art.

例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
経口的に与えられる場合、１日に投与される活性成分の用量は、１回以上の摂取において０．１から２０ｍｇ／ｋｇに達してよい。 By way of example, a unit dosage form of a compound according to the invention in tablet form may contain the following components:
50.0 mg of the compound according to the invention
Mannitol 223.75mg
Croscarmellose sodium 6.0mg
Corn starch 15.0mg
Hydroxypropyl methylcellulose 2.25mg
Magnesium stearate 3.0mg
When given orally, the dose of active ingredient administered per day may reach 0.1 to 20 mg / kg in one or more intakes.

より多いまたは少ない投与量が適切である特定の場合が存在し得るが；このような投与量は本発明の範囲から逸脱するものではない。慣例の実務によれば、各患者に適切な投与量は、投与方法、ならびに前記患者の体重および応答に従って医師により決定される。   There may be specific cases where higher or lower dosages are appropriate; such dosages do not depart from the scope of the invention. According to conventional practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the physician according to the method of administration and the weight and response of the patient.

本発明の別の態様によれば、本発明はまた、本発明による化合物、または医薬的に許容されるこの塩の１種の有効用量を患者に投与することを含む、上記の病変を治療する方法に関する。   According to another aspect of the present invention, the present invention also treats a lesion as described above, comprising administering to a patient an effective dose of a compound according to the present invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts. Regarding the method.

Claims (24)

塩基の形態または酸との付加塩の形態の一般式（Ｉ）：
Figure 2012520345
 （式中、
− Ｒは、水素原子またはハロゲン原子もしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはヒドロキシル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルもしくはアリル基から選択される基を表し；
− Ｒ１は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｈｅｔは、ヘテロアリール基を表し；
− Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から選択される１個以上の置換基を表す。）の化合物。 General formula (I) in the form of a base or of an addition salt with an acid:
Figure 2012520345
 (Where
- R is a hydrogen atom or a halogen atom or (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 1 -C 6) alkyl, one to be selected independently of one another from (C 1 -C 6) alkoxy or hydroxyl groups Represents a group selected from (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, benzyl or allyl, optionally substituted by the above substituents;
-R 1 is a halogen atom or (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxyl, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C Optionally substituted by one or more substituents independently selected from 1- C 6 ) alkylthio, (C 1 -C 6 ) alkyl-SO or (C 1 -C 6 ) alkyl-SO 2 groups Represents a phenyl or naphthyl group;
-Het represents a heteroaryl group;
- R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a halo (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl ( C 1 -C 3) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, benzyl, (C 1 -C 6) alkylthio, (C 1 -C 6) alkyl -SO or (C 1 -C 6) alkyl -SO 2 Represents one or more substituents selected from the group. ). − Ｒが、水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し；
− Ｒ１、ＨｅｔおよびＲ２が、請求項１に定義の通りである
ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。 -R represents a hydrogen atom, a benzyl group or an allyl group;
Compound of general formula (I) according to claim 1 in the form of a base or in the form of an addition salt with an acid, characterized in that R 1 , Het and R 2 are as defined in claim 1 . Ｒ１が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から互いに独立して選択される１個以上の基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
Ｒ、ＨｅｔおよびＲ２が、請求項１に定義の通りである
ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。 When R 1 is a halogen atom or one or more groups selected independently from each other from a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy or halo (C 1 -C 6 ) alkyl group Represents a phenyl or naphthyl group substituted by
R, Het and R 2, characterized in that it is as defined in claim 1, compounds of general formula (I) according to claim 1 in the form of addition salts with bases or in the form of an acid. − Ｈｅｔが、インドール、チオフェンまたはピリジン基を表し；
− Ｒ、Ｒ１およびＲ２が、請求項１に定義の通りである
ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。 -Het represents an indole, thiophene or pyridine group;
A compound of the general formula (I) according to claim 1 in the form of a base or in the form of an addition salt with an acid, characterized in that R, R 1 and R 2 are as defined in claim 1 . Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１個以上の置換基を表し；
Ｒ、Ｒ１およびＨｅｔが、請求項１に定義の通りである
ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。 R 2 represents one or more substituents selected from a hydrogen atom, a halogen atom or a halo (C 1 -C 6 ) alkyl, benzyl or (C 1 -C 6 ) alkylthio group;
A compound of general formula (I) according to claim 1 in the form of a base or in the form of an addition salt with an acid, characterized in that R, R 1 and Het are as defined in claim 1. − Ｒが、水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し；
− Ｒ１が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｈｅｔが、インドール、チオフェンまたはピリジン基を表し；
− Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１個以上の置換基を表す
ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。 -R represents a hydrogen atom, a benzyl group or an allyl group;
One or more substituents wherein R 1 is independently selected from a halogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy or halo (C 1 -C 6 ) alkyl group Represents an optionally substituted phenyl or naphthyl group;
-Het represents an indole, thiophene or pyridine group;
- R 2, characterized in that a hydrogen atom, a halogen atom or a halo (C 1 -C 6) alkyl, benzyl or (C 1 -C 6) 1 or more substituents selected from alkylthio groups, 2. A compound of general formula (I) according to claim 1 in the form of a base or in the form of an addition salt with an acid. − Ｒが、水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し；
− Ｒ１が、フッ素原子またはメチル、メトキシもしくはトリフルオロメチル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｈｅｔが、インドール、チオフェンまたはピリジン基を表し；
− Ｒ２が、水素原子、臭素もしくは塩素原子またはトリフルオロメチル、メチルチオもしくはベンジル基から選択される１個以上の置換基を表す
ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１または６に記載の一般式（Ｉ）の化合物。 -R represents a hydrogen atom, a benzyl group or an allyl group;
-R 1 represents a phenyl or naphthyl group optionally substituted by one or more substituents independently selected from one another from a fluorine atom or a methyl, methoxy or trifluoromethyl group;
-Het represents an indole, thiophene or pyridine group;
-R 2 represents one or more substituents selected from a hydrogen atom, a bromine or chlorine atom or a trifluoromethyl, methylthio or benzyl group, in the form of a base or in the form of an addition salt with an acid 7. The compound of the general formula (I) according to claim 1 or 6. 以下から選択されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物：
Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
（−）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ナフト−２−イル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ナフト−２−イル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ｍ−トリル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ｍ−トリル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
（＋）−Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド。 8. A compound according to any one of claims 1 to 7, characterized in that it is selected from:
N-[(2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -2,5-dichlorothiophene-3-carboxamide;
(+)-N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide and its hydrochloride salt;
(-)-N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide and its hydrochloride salt;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (4-fluorophenyl) methyl] -3-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -2- (methylsulfanyl) nicotinamide;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -3-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -1-benzyl-1H-indole-4-carboxamide;
N-[(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (naphth-2-yl) methyl] -3-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide and its hydrochloride salt ;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (naphth-2-yl) methyl] -2- (methylsulfanyl) nicotinamide and its hydrochloride salt;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (3-methoxyphenyl) methyl] -3-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide and its hydrochloride salt;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (3-methoxyphenyl) methyl] -2- (methylsulfanyl) nicotinamide and its hydrochloride salt;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (m-tolyl) methyl] -2- (methylsulfanyl) nicotinamide and its hydrochloride salt;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (3- (trifluoromethyl) phenyl) methyl] -3-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide and This hydrochloride;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (m-tolyl) methyl] -3-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide and its hydrochloride salt;
(+)-N-[(2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide;
(-)-N-[(2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -4,5-dibromothiophene-2-carboxamide;
N-[(2-Benzyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (3- (trifluoromethyl) phenyl) methyl] -3-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine- 2-carboxamide and its hydrochloride;
N-[(2-Benzyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -2,5-dichlorothiophene-3-carboxamide and its hydrochloride salt;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -3,6-dichloropyridine-2-carboxamide and its hydrochloride salt;
N-[(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -3-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide;
N-[(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) (phenyl) methyl] -6-chloro-3- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide. 一般式（ＩＩ）：
Figure 2012520345
 （式中、ＲおよびＲ１は、請求項１に定義の通りである。）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
Figure 2012520345
 （式中、Ｙは、脱離基または塩素原子を表し、ならびにＨｅｔおよびＲ２は、請求項１に定義の通りである。）の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法。 General formula (II):
Figure 2012520345
 Wherein R and R 1 are as defined in claim 1, wherein the compound of general formula (III):
Figure 2012520345
 The compound according to claim 1, characterized in that it is reacted with a compound wherein Y represents a leaving group or a chlorine atom, and Het and R 2 are as defined in claim 1. A process for preparing a compound of general formula (I) 式（ＩＩ）
Figure 2012520345
 （式中、ＲおよびＲ１は、請求項１に定義の通りである。）の化合物。 Formula (II)
Figure 2012520345
 Wherein R and R 1 are as defined in claim 1. 請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸とのこの化合物の付加塩を含むことを特徴とする医薬品。   9. A pharmaceutical product comprising a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 or an addition salt of this compound with a pharmaceutically acceptable acid. 請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩およびさらに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。   A compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt of this compound and further comprising at least one pharmaceutically acceptable excipient. A pharmaceutical composition. 神経変性疾患または認知症に伴う認知障害および／または行動障害の治療用の医薬品の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。   Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 in the preparation of a medicament for the treatment of cognitive and / or behavioral disorders associated with neurodegenerative diseases or dementia. 精神病、統合失調症（欠損型および産出型）または神経弛緩薬により誘発される急性もしくは慢性の錐体外路症状の治療用の医薬品の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。   9. The preparation of a medicament for the treatment of psychosis, schizophrenia (deficient and output) or acute or chronic extrapyramidal symptoms induced by neuroleptics, according to any one of claims 1-8. Use of a compound of formula (I). 種々の形態の不安神経症、パニック発作、恐怖症または強迫性障害の治療用の医薬品の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。   Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 in the preparation of a medicament for the treatment of various forms of anxiety, panic attacks, phobias or obsessive compulsive disorder. 種々の形態の精神病性うつ病を含むうつ病の治療；双極性障害、躁病もしくは気分障害の治療；またはアルコール依存症もしくはアルコール離脱に起因する障害、性行動障害、摂食障害もしくは偏頭痛の治療用の医薬品の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。   Treatment of depression, including various forms of psychotic depression; treatment of bipolar disorder, mania or mood disorder; or treatment of disorders caused by alcoholism or alcohol withdrawal, sexual behavior disorders, eating disorders or migraine Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 in the preparation of a medicament for use. 疼痛の治療用の医薬品の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。   Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 in the preparation of a medicament for the treatment of pain. 睡眠障害の治療用の医薬品の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。   Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 in the preparation of a medicament for the treatment of sleep disorders. 神経変性疾患または認知症に伴う認知障害および／または行動障害の治療のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。   9. A compound according to any one of claims 1 to 8 for the treatment of cognitive and / or behavioral disorders associated with neurodegenerative diseases or dementia. 精神病、統合失調症（欠損型および産出型）または神経弛緩薬により誘発される急性もしくは慢性の錐体外路症状の治療のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。   9. A compound according to any one of claims 1 to 8 for the treatment of psychosis, schizophrenia (deficient and output) or acute or chronic extrapyramidal symptoms induced by neuroleptics. 種々の形態の不安神経症、パニック発作、恐怖症または強迫性障害の治療のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。   9. A compound according to any one of claims 1 to 8 for the treatment of various forms of anxiety, panic attacks, phobias or obsessive compulsive disorder. 種々の形態の精神病性うつ病を含むうつ病の治療；双極性障害、躁病もしくは気分障害の治療；またはアルコール依存症もしくはアルコール離脱に起因する障害、性行動障害、摂食障害もしくは偏頭痛の治療のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。   Treatment of depression, including various forms of psychotic depression; treatment of bipolar disorder, mania or mood disorder; or treatment of disorders caused by alcoholism or alcohol withdrawal, sexual behavior disorders, eating disorders or migraine 9. A compound according to any one of claims 1 to 8 for 疼痛の治療のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。   9. A compound according to any one of claims 1 to 8 for the treatment of pain. 睡眠障害の治療のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。   9. A compound according to any one of claims 1 to 8 for the treatment of sleep disorders.
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