JP2012513588A - exvivo受動的防御菌血症アッセイ - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年12月22日に出願され、参照によりその全体が、すべての目的について本明細書に組み込まれる、米国仮出願第61/139,988号に対する優先権を主張する。
本業績は、NIHの米国国立アレルギー感染症研究所からの公衆衛生局助成金第RO1 AI46464号による助成を受けた。米国連邦政府は、本発明において、一定の権利を有する。
本明細書で用いられる「殺菌性抗体」とは、補体を介する細菌の死滅を促進する抗体を指す。
本開示は、非免疫ヒトドナーに由来する新鮮なヒト全血を用いることにより、試料中の殺菌性抗体を検出するための、殺菌活性のex vivoモデルを提供する。したがって、本開示は、完全なヒト血液成分を用いて、試料中の抗体の殺菌活性を評価するための系を提供する。これらのアッセイは、任意の供給源に由来する、例えば、熱不活化血清試料中の殺菌性抗体を検出するのに用いることができる。このアッセイを適用して、並行的なアッセイにおいて、免疫化前血清および免疫化後血清中の殺菌性抗体の存在または不在を検討することが、特に関心の対象となる。また、このアッセイでは、単一のドナーに由来する血液を用いてすべてのアッセイを実施しうるので、バックグラウンドを対照化することにより、異なるワクチンを用いる免疫化により誘発される殺菌性抗菌抗体の力価を同時に比較することも可能となる。言い換えると、本開示のアッセイでは、同じ反応混合物環境内で並行して複数の試料をアッセイすることが可能となり、ヒト補体系および他のヒト血液成分を介する殺菌活性のex vivoモデルが提供される。こうして、本開示のアッセイを用いて、試料が、補体媒介性殺菌活性、オプソニン作用性殺菌活性、またはこれら2つの機構の組合せにより、血液から細菌を除去する能力についての情報をもたらしうるため、本明細書では、したがって、場合によって、全血PPAアッセイを、「ex vivo受動的防御アッセイ」と称する。対象のアッセイでは、非免疫ヒトドナーに由来する新鮮な全血を用いるが、この血液は、補体の活性化または補体活性に有意な影響を及ぼさない抗凝血剤を用いることにより改変される。この種類の例示的な抗凝血剤には、レピルジンなど、特定のトロンビン阻害剤が含まれる。
特定の実施形態では、本開示が、試料中の抗Neisseria属殺菌性抗体を検出するための方法および組成物を提供する。
本開示のアッセイでは、ヒトの非免疫ドナーに由来する新鮮な全血を用いる。「新鮮なヒト全血」との関連で用いられる「新鮮な血液」とは、通常、対象から得られた後の保存時間が通常は約6時間を超えておらず、通常は約4時間以下の血液を意味する。通常、新鮮な血液は、それが、その元の補体溶血活性のうち、少なくとも約90%を示すように維持される。新鮮な血液は、アッセイにおいて用いられる時点まで、18℃〜26℃で保存することができる。例示的な実施形態では、新鮮な血液を、周囲温度(室温)で保存する。
例えば、対象(例えば、血液または血液画分(例えば、血清)、粘膜分泌物など)から、細胞培養物から(例えば、抗体分泌細胞(例えば、ハイブリドーマ)の上清から)得られる、例えば、生物学的試料など、殺菌性抗体(例えば、抗Neisseria属殺菌性抗体)を含有することが疑われる任意の試料をアッセイすることができる。殺菌性抗体を含有することが疑われる血清試料が、特に関心の対象である。例示的な実施形態では、試料が、ワクチンにより免疫化された動物に由来しうる。例えば、マウス、ウサギ、非ヒト霊長動物などである。試料は、関心の対象に由来することが可能であり、ヒトが特に関心の対象である。
本開示のアッセイは、対象の任意の病原性グラム陰性菌に対する殺菌性抗体を評価するのに用いることができる。アッセイは、このような殺菌性抗体が、血清試料が得られるヒト対象における防御的免疫反応を示すものとして当分野で受け入れられている、血清中の殺菌性抗体を評価するのに特に用いられる。Neisseria属が、特に関心の対象である。
アッセイの反応混合物は、任意の適切な順序で、アッセイ試薬(例えば、抗凝血剤を伴う新鮮な全血)と、被験血清と、Neisseria属細菌とを混合することにより調製する。反応混合物は、これらの成分を、試験管、マイクロタイタープレートのウェル、または毛細管など、任意の適切な容器内において混合することにより作製することができる。反応混合物の成分は、完全に混合するものとするが、これは、任意の適切な方法により(例えば、撹拌により)達成することができる。一般に、アッセイは、非希釈の熱不活化被験血清と、非希釈血液と、所望のCFU/mlを達成するように細菌懸濁液を含有する、可能な限り少量の生理学的に適合する緩衝液とを伴って実施される。目的は、全血中に存在する血清および血液細胞それぞれの濃度を可能な限り厳密に模倣する条件を創出することである。反応混合物の反応容量は、変化する場合があり、通常、マイクロリットルからミリリットルのオーダー(例えば、50μl、100μl、500μl、1mlなど)である。例えば、アッセイは、ドナーに由来する新鮮な全血と被験試料とを用いて実施することができ、この場合、血液および被験試料両方の総容量は、約25μl、50μl、75μl、100μl、500μl、または1000μlなど、マイクロリットルの範囲にある。特定の実施形態では、アッセイを、マイクロタイタープレート内で実施することができる。特定の実施形態では、アッセイを、部分的または完全に自動化することができる。被験試料は、例えば、1:2、1:4、1:5、1:6、1:8、1:10、1:12、1:14、1:16、1:18、1:20、1:22、1:24以上など、反応混合物中で異なる希釈率で提供することができるが、1:64以上の希釈率が対象の希釈率である。
被験試料と共にインキュベーションした後で、反応混合物中のNeisseria属の生存率を評価することにより、抗Neisseria属殺菌性抗体の存在または不在を検出する。これは、例えば、反応混合物を、適切な培地(例えば、寒天プレート)上に播種し、コロニー形成単位を評価することにより、この反応混合物を培養液中で培養し、細胞密度、FACS(例えば、Mountzourosら、2000、J.Clin.Microbiol.38:2878〜2884を参照されたい)などにより細菌の増殖を評価することにより達成することができる。殺菌力価は、対照と比較して、生存Neisseria属の減少が観察される血清の希釈率(例えば、ミリリットル当たりのCFUの減少)、典型的には、生存率の50%もしくは0.5log10の低下、または1.0log10の低下(90%の低下)、または2.0log10の低下(99%の低下)を結果としてもたらす希釈率として定義される。結果はまた、時点ゼロにおける陰性対照の生存率と比較して、生存率の50%の低下を結果としてもたらす血清希釈率としても説明することができる。
本明細書で開示されるアッセイはまた、それらが細菌による感染を予防または改善する能力について、ワクチン候補物質をスクリーニングするのにも用いることができる。一般に、「ワクチン」とは、投与後において、宿主が、標的病原体に対する免疫反応を引き起こすのを促進する薬剤である。誘発される体液性免疫反応、細胞性免疫反応、または体液性/細胞性免疫反応は、それに対してワクチンが開発される病原体による感染の阻害を促進しうる。Neisseria属細菌、例えば、Neisseria meningitidis、N.gonorrhoeaeなどによる感染および/またはこれらの複製を阻害する防御的免疫反応を誘発する予防的ワクチンが特に関心の対象である。例えば、抗Neisseria属殺菌性抗体を生成することにより、抗原攻撃に対する防御をもたらす治療的ワクチンもまた関心の対象である。
以下の実施例は、本発明の利点および特徴をさらに例示する目的で提示されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。これらは、用いられうる手順、方法、または技法のうちの典型的なものではあるが、当業者に知られる他の手順、方法、または技法を代替的に用いることもできる。
血清試料:被験3成分(5抗原:GNA2091、fHbp変異型1、GNA2132、GNA1030、およびNadA)組換えワクチン(カリフォルニア州、エメリービル、Chiron Vaccines社製(現マサチューセッツ州、ケンブリッジ、Novartis Vaccines社製))と共に、第1相臨床試験の保存血清試料が、Novartis Vaccines社により提供された(Giuliani,M.M.ら、2006、Proc Natl Acad Sci USA 103(29):10834〜9)。これらの血清は、18〜50歳の36例の対象に由来した。ワクチンの用量は、投与1回当たりの個々のタンパク質当たり60μg(総量=180μg)であり、これらを、水酸化アルミニウム(注射1回当たりの総量1.65mg)により吸着させた。対象には、各回を1カ月間の間隔で隔てて、3回にわたり投与した。免疫化の直前に得た血清試料(免疫前血清)と、3回目の投与の1カ月後に得た血清試料(3回にわたる免疫後血清)とをアッセイした。血清は、56℃で30分間にわたり加熱して、内部の補体を不活化した。SBA、OPA、およびPPAにおいて用いた最終的な血清希釈率は、1:4であった。
3成分ワクチン(5抗原ワクチン;「材料と方法」を参照されたい)を3回にわたり投与することにより免疫化した36例の健常成人に由来する、保存免疫化前血清および保存免疫化後血清を、SBAおよびOPAによりアッセイした。OPAは、C6枯渇補体の代わりに、高C6補体(すなわち、C6非枯渇補体)を用いた点を除き、説明されている通り(PlestedおよびGranoff、2008、Clin Vaccine Immunol 15(5):799〜804)に実施した。図1、パネルAは、3成分(5抗原)ワクチンによる免疫化の前および後において、防御的SBA力価が1:4以上である対象の比率を示す。H44/76株、NZ98/254株、およびS3032株に対する血清殺菌活性をアッセイした。図1、パネルBは、3成分(5抗原)ワクチンによる免疫化の前および後において、防御的OPA力価が1:4以上である対象の比率を示す。NZ98/254株およびS3032株に対するオプソニン作用活性をアッセイした。
5つの菌株:MC58、H44/76、4243、NZ98/254、およびS3032に対する抗Neisseria属殺菌性抗体の存在について、健常ドナーに由来する血液を調べた。この同じドナーを、その結果を図1に示すSBAおよびOPAの血清供給源として用いた。
本開示の例示的なex vivo菌血症受動的防御アッセイ(PPA)を用いて、3成分ワクチン(5抗原ワクチン;「材料と方法」を参照されたい)を3回にわたり投与することにより免疫化した36例の健常成人に由来する、保存免疫化前血清および保存免疫化後血清をアッセイした。NZ989/254株およびS3032株に対するこれらの血清の殺菌活性は、「材料と方法」において説明した通りに実施した。これらの菌株は、血清の殺菌活性およびオプソニン作用活性に対して比較的耐性であった。各血清を、実施例2で同定した非免疫ドナーに由来する全血中で1:4に希釈した。非免疫ドナーに由来する新鮮な全血と、被験血清とを含む反応混合物中に被験菌株を接種した0および1.5時間後において試料を採取し、CFU/mlを決定した。NZ98/254株の場合、36例の免疫化前血清について、log10によるCFU/mlの平均変化は−0.12log10であり、これは、免疫化後に得られたそれぞれの血清に対する−1.0log10と比べて増殖を示す(P<0.001)。S3032株について、対応するlog10によるCFU/mlの変化は、免疫化後の−1.69に対して、免疫化前の−0.59であった(P<0.001)。
PPAを用いて、1〜3カ月間にわたる異なる時点において、36例中14例の対象に由来する、保存免疫化前血清試料および保存免疫化後血清試料をアッセイした。全血の供給源は、実施例2で同定した非免疫ドナーであった。熱不活化血清の各々を、新鮮な全血中で、1:4に希釈した。14例の対象に由来する血清を、1〜14に標識するが、ここで、Aが免疫化前血清を示すのに対し、Bは免疫化後血清を示す。陽性のPPAとは、細菌接種の1.5時間後において、時点ゼロにおける陰性対照の力価と比較して、CFU/mlが0.5log10減少することとして定義する。図4、パネルAおよびBは、それぞれ、NZ98/254株およびS3032株を用いるPPAの結果を示す。各血清は、3回ずつアッセイした。S3032株に対する血清1Aを例外として、3回の個別の機会に実施された個別の実験において血清を調べたとき、その3回の各々について、結果は再現的であった。
NZ98/254株に対するSBAおよびPPAを用いて、3成分ワクチンを接種した対象に由来する血清を調べた。PPAは、3回の個別の機会に実施された3つの個別の実験において実施した。SBA力価が1:4未満である対象は、PPAによりアッセイした。SBA力価が1:4未満である一部の対象は、NZ98/254株に対する抗Neisseria属殺菌性抗体を有することがPPAにより示されることを、図5AのパネルAは示す。SBA力価が1:4未満である一部の対象は、NZ98/254株に対する抗Neisseria属殺菌性抗体を有さないことがPPAにより示されることを、パネルBは示す。パネルCは、SBA力価が1:4以上である血清に対して、PPAによりアッセイされた殺菌活性の測定値である。パネルAをパネルCと比較することにより、log10変化の大きさが両方のSBA力価について同等であったため、PPAは、SBA力価が1:4未満の場合に殺菌活性が測定されることに加えて、SBA力価が1:4未満の場合にも殺菌活性が測定されることを示す。
3成分ワクチン(5抗原ワクチン;「材料と方法」を参照されたい)を3回にわたり投与することにより免疫化した36例の健常成人に由来する、保存免疫化前血清および保存免疫化後血清を、SBA、OPA、およびPPAによりアッセイした。各アッセイでは、血清を1:4に希釈した。陽性のSBA力価またはOPA力価とは、細菌接種の1時間後において、時点0における陰性対照の力価と比較して、CFU/mlが50%減少することとして定義した。陽性のPPAとは、細菌接種の1.5時間後において、時点ゼロにおける陰性対照の力価と比較して、CFU/mlが0.5log10減少することとして定義する。図6から明らかな通り、PPAは、SBAおよびOPAのいずれよりも高感度である。免疫化後血清において、陽性PPAは、被験株であるNZ98/254株およびS3032株のいずれに対しても、SBA力価が1:4以上の場合より2〜3倍高頻度であった。同様に、陽性PPAは、被験株であるNZ98/254株およびS3032株のそれぞれに対して、OPA力価が1:4以上の場合より1.5〜約2倍高頻度であった。ヒト補体およびヒトPMNにより測定したオプソニン作用性殺菌力価が1:4以上の場合は、SBA力価が1:4以上の場合より、約10%〜50%多くの免疫化後血清において検出された。したがって、オプソニン作用性殺菌活性の測定は、殺菌性抗体の検出について、血清殺菌活性より高感度でありうるが、オプソニン作用アッセイによる利点の増大は、所望されるほど大きくはなかった。
Claims (17)
- 生物学的試料中の殺菌性抗体を検出する方法であって、
反応混合物中で、
殺菌性抗体を含有することが疑われる生物学的試料、
対象の生存病原性グラム陰性菌、及び
対象の病原性細菌に対して有効である検出可能な殺菌性抗体を含有しない、非免疫ヒトドナーから得られる新鮮なヒト全血を混合するステップであって、
ヒト生物学的試料が得られたヒトが非免疫ヒトドナーではなく、前記新鮮なヒト全血が、補体の活性化または補体活性に有意な影響を及ぼさない抗凝血剤を含有するステップ、及び
前記グラム陰性菌の生存率を評価することにより、前記試料中の殺菌性抗体の存在または不在を検出するステップを含み、
前記生物学的試料の存在下において前記グラム陰性菌の生存率が低下することが、前記試料が殺菌性抗菌抗体を含有することを示す方法。 - 前記生物学的試料が、ヒト血清である、請求項1に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、ヒト血漿である、請求項1に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、抗体分泌細胞の上清である、請求項1に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、マウス血清である、請求項1に記載の方法。
- 反応混合物中の前記生物学的試料が、免疫前生物学的試料であり、
別個の反応混合物中で、
殺菌性抗体を含有することが疑われる免疫後生物学的試料、
対象の生存グラム陰性菌、及び
対象の細菌に対して有効である検出可能な殺菌性抗体を含有しない新鮮なヒト全血を混合するステップであって、前記免疫後試料と前記免疫前試料とが同じ対象から得られ、前記免疫後試料が前記対象に免疫原性組成物を投与した後で得られ、前記新鮮なヒト全血が非免疫ヒトドナーから得られ、ヒト生物学的試料が得られたヒトが非免疫ヒトドナーではなく、前記新鮮なヒト全血が補体の活性化または補体活性に有意な影響を及ぼさない抗凝血剤を含有するステップ、及び
前記試料中の前記細菌の生存率を評価することにより、前記免疫前試料中および前記免疫後試料中の殺菌性抗体の存在または不在を検出するステップを含む、前記検出するステップをさらに含み、
前記免疫前試料と比較した、前記免疫後試料中の殺菌性抗体の存在または不在が、前記対象に投与された免疫原性組成物の前記グラム陰性菌に対して殺菌性である抗体を誘発する能力を示す、請求項1に記載の方法。 - 前記グラム陰性菌がNeisseria属細菌であり、前記免疫原性組成物が、抗Neisseria属抗体を誘発することが意図される抗原を含む、請求項6に記載の方法。
- 前記Neisseria属細菌が、Neisseria meningitidisである、請求項7に記載の方法。
- 前記免疫前試料および前記免疫後試料が、それぞれ、免疫前血清試料および免疫後血清試料である、請求項6に記載の方法。
- 前記免疫前血清試料および前記免疫後血清試料が、前記混合するステップの前に熱不活化される、請求項7に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項6に記載の方法。
- 前記対象がマウスである、請求項6に記載の方法。
- ワクチン候補物質をスクリーニングする方法であって、
第1の反応混合物中で、
免疫原性組成物を含むワクチン候補物質を投与する前に対象から得られる免疫前生物学的試料、
生存グラム陰性菌、及び
対象の細菌に対して有効である検出可能な殺菌性抗体を含有しない新鮮なヒト全血を混合するステップであって、前記新鮮なヒト全血が非免疫ヒトドナーから得られ、前記ヒト免疫前試料が得られるヒトが前記ワクチン候補物質が投与される対象ではなく、前記新鮮なヒト全血が補体の活性化または補体活性に有意な影響を及ぼさない抗凝血剤を含有するステップ、及び
第2の反応混合物中で、
前記ワクチン候補物質を投与した後で前記対象から得られる免疫後試料、
前記新鮮なヒト全血、及び
前記生存グラム陰性菌を混合するステップ、及び
前記細菌の生存率を評価することにより、前記免疫前試料および免疫後試料の各々における殺菌性抗菌抗体の存在または不在を検出するステップを含む方法。 - 前記免疫前試料および免疫後試料が、ヒト血清試料である、請求項13に記載の方法。
- 前記グラム陰性菌が、Neisseria属細菌である、請求項13に記載の方法。
- 前記Neisseria属細菌が、Neisseria meningitidisである、請求項15に記載の方法。
- 殺菌性抗体を含有することが疑われる生物学的試料、
対象の生存グラム陰性菌、及び
対象の細菌に対して有効である検出可能な殺菌性抗体を含有しない新鮮なヒト全血を含み、前記新鮮なヒト全血が非免疫ヒトドナーから得られ、ヒト生物学的試料が得られたヒトが非免疫ヒトドナーではなく、前記新鮮なヒト全血が補体の活性化または補体活性に有意な影響を及ぼさない抗凝血剤を含有する、反応混合物。
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