JP2012506388A

JP2012506388A - Method for the synthesis of substituted pyrazoles

Info

Publication number: JP2012506388A
Application number: JP2011532476A
Authority: JP
Inventors: ウォン、ヘイラム; ハンゼルマン、パウル; ベンガー、ボルフガング
Original assignee: Lonza AG
Current assignee: Lonza AG
Priority date: 2008-10-23
Filing date: 2008-10-23
Publication date: 2012-03-15
Also published as: WO2010045764A1; KR20110070885A; CN102177138A

Abstract

３−アシルオキシラン−２−カルボキシレートおよびヒドラジン化合物から４，５−二置換ピラゾールカルボキシレートおよび２，４，５−三置換ピラゾールカルボキシレートを製造する方法。
【選択図】なしA method for producing 4,5-disubstituted pyrazole carboxylate and 2,4,5-trisubstituted pyrazole carboxylate from 3-acyloxirane-2-carboxylate and hydrazine compound.
[Selection figure] None

Description

本発明は、４，５−二置換ピラゾール３−カルボキシレートおよび２，４，５−三置換ピラゾール３−カルボキシレートの製造方法に関する。 The present invention relates to a process for producing 4,5-disubstituted pyrazole 3-carboxylates and 2,4,5-trisubstituted pyrazole 3-carboxylates.

ＪＰ−Ａ２００１−３４２１７８は、２，５−二置換ピラゾール３−カルボキシレートを得るための、アルキルα，γ−ジケトアルカノエートの置換されたヒドラジンとの反応について開示しており、４位の置換基は、クロロメチル化により第２の段階で導入される。βおよびδ位の両方にアルキル置換基を有するアルキルα，γ−ジケトアルカノエートは、不安定であるか、または存在さえせず、これは例えば、対応するラクトンの形態でのみ単離され得る「エチル３−メチル２，４−ジオキソペンタノエート」である。ＢｅｃｈｔＪ．−Ｍ．ｅｔａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００６，６２，４４３０−４４３４を参照されたい。 JP-A 2001-342178 discloses the reaction of alkyl α, γ-diketoalkanoates with substituted hydrazines to give 2,5-disubstituted pyrazole 3-carboxylates, Substituents are introduced in the second stage by chloromethylation. Alkyl α, γ-diketoalkanoates with alkyl substituents in both the β and δ positions are unstable or not even present, which can be isolated, for example, only in the form of the corresponding lactone “Ethyl 3-methyl 2,4-dioxopentanoate”. Becht J.H. -M. et al, Tetrahedron 2006, 62, 4430-4434.

本発明の目的は、４，５−二置換ピラゾール３−カルボキシレートおよび２，４，５−三置換ピラゾール３−カルボキシレートの代替の製造方法を提供することである。 The object of the present invention is to provide an alternative process for the preparation of 4,5-disubstituted pyrazole 3-carboxylates and 2,4,5-trisubstituted pyrazole 3-carboxylates.

特許請求の範囲に記載されるのは、式

What is stated in the claims is the formula

の化合物の製造方法であって、
式中、Ｒ^１は、水素であるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびアラルキルから選択され、それらの各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、アリール、アリールオキシおよびアラルキルからなる群より選択される１以上の置換基を有し、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびアラルキルから選択され、それらの各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、アリール、アリールオキシおよびアラルキルから選択される１以上の置換基を任意に有するか、または、Ｒ^３およびＲ^４はともにＣ_３−５アルキレン基を形成し、故に５〜７員環の一部であり、前記環は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシから選択される１以上の置換基を任意に有し、
式

A method for producing the compound of
Wherein R ¹ is hydrogen or is selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and aralkyl, each of which is halo, cyano, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, Having one or more substituents selected from the group consisting of C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, aryl, aryloxy and aralkyl, wherein R ² , R ³ and R ⁴ are independently alkyl, Selected from alkenyl, alkynyl, aryl and aralkyl, each of which is halo, cyano, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, aryl, aryloxy And optionally having one or more substituents selected from aralkyl, or R ³ and R ⁴ are both C _3-5 Forms an alkylene group and is therefore part of a 5- to 7-membered ring, wherein said ring optionally has one or more substituents selected from halo, cyano, nitro, C _1-6 alkyl and C _1-6 alkoxy Have
formula

の化合物であって、式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は上で規定した通りである化合物の、
式

Wherein R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above,
formula

のヒドラジンであって、Ｒ^１は上で規定した通りであるヒドラジンとの反応を含む製造方法である。 Wherein R ¹ is a process comprising a reaction with hydrazine as defined above.

本発明の方法の好ましい実施形態において、各々のアルキルは、独立して、Ｃ_１−２０アルキルであり、より好ましくはＣ_１−８アルキルであり、各々のアルケニルは、独立して、Ｃ_２−２０アルケニルであり、より好ましくはＣ_２−８アルケニルであり、各々のアルキニルは、独立して、Ｃ_２−２０アルキニルであり、より好ましくはＣ_２−８アルキニルである。 In a preferred embodiment of the method of the present invention, each alkyl is independently C _1-20 alkyl, more preferably C _1-8 alkyl, and each alkenyl is independently C _{2- 20} alkenyl, more preferably C _2-8 alkenyl, and each alkynyl is independently C _2-20 alkynyl, more preferably C _2-8 alkynyl.

特に好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルからなる群より選択され、各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、アリール、アリールオキシおよびアラルキルからなる群より選択される１以上のさらなる置換基を任意に有し、好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４はアルキルまたはアリールであり、各々は上述した通り置換されるか；または、Ｒ^３およびＲ^４は、共にＣ_４アルキレン基であり、故に６員環の一部である。アルキルまたはアリール置換基の各々、およびＣ_４アルキレン基は、上述した通り任意に置換される。 Particularly preferably R ³ and R ⁴ are selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or aralkyl, each of which is halo, cyano, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, C ₂ Optionally having one or more additional substituents selected from the group consisting of _-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, aryl, aryloxy and aralkyl, preferably R ³ and R ⁴ are alkyl or aryl; Each is substituted as described above; or R ³ and R ⁴ are both C ₄ alkylene groups and are therefore part of a 6-membered ring. Each alkyl or aryl substituents, and C ₄ alkylene group is optionally substituted as described above.

反応は好ましくは、酸の存在下で行われる。 The reaction is preferably carried out in the presence of an acid.

好ましい一実施形態において、酸は有機酸である。より好ましくは、前記有機酸は、アルカン酸、好ましくはＣ_２−５アルカン酸、より好ましくは酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、２−クロロプロピオン酸およびｔｅｒｔ−ブタン酸から選択される。 In a preferred embodiment, the acid is an organic acid. More preferably, the organic acid is selected from alkanoic acids, preferably C _2-5 alkanoic acids, more preferably acetic acid, propionic acid, butyric acid, trifluoroacetic acid, 2-chloropropionic acid and tert-butanoic acid.

別の好ましい実施形態において、酸は、非酸化性無機酸である。好ましくは、前記無機酸は、ブレンステッド酸、例えば、臭化水素酸、塩酸もしくはホウ酸、またはルイス酸、例えば、塩化スズ（ＩＩ）、塩化スズ（ＩＶ）、臭化スズ（ＩＩ）、臭化スズ（ＩＶ）、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテラート、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、トリアルキルアルミニウム、塩化ジアルキルアルミニウム、二塩化アルキルアルミニウム、三塩化アルミニウム、塩化スカンジウム、臭化スカンジウム、ヨウ化スカンジウム、塩化チタン、臭化チタン、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化バナジウム、塩化クロム、塩化マンガン、塩化ジルコニウム、臭化ジルコニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化イットリウム、塩化モリブデンもしくは塩化ルテニウム、もしくは塩化ランタニド、例えば、三塩化ランタン、三塩化セリウムもしくは三塩化イッテルビウムである。 In another preferred embodiment, the acid is a non-oxidizing inorganic acid. Preferably, the inorganic acid is a Bronsted acid such as hydrobromic acid, hydrochloric acid or boric acid, or a Lewis acid such as tin (II) chloride, tin (IV) chloride, tin (II) bromide, odor Tin (IV) fluoride, boron trifluoride, boron trifluoride etherate, boron trichloride, boron tribromide, trialkylaluminum, dialkylaluminum chloride, alkylaluminum dichloride, aluminum trichloride, scandium chloride, scandium bromide, Scandium iodide, titanium chloride, titanium bromide, iron (III) chloride, vanadium chloride, chromium chloride, manganese chloride, zirconium chloride, zirconium bromide, zinc chloride, zinc bromide, yttrium chloride, molybdenum chloride or ruthenium chloride, or Lanthanide chloride, for example, lanthanum trichloride, cerium trichloride Or a three-ytterbium chloride.

本発明の方法は、溶媒の添加なしに行うことができるが、好ましい実施形態において、反応は溶媒、例えば、アルカン酸、アルコール、エーテル、チオエーテル、スルホン、スルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−アルキルピロリドン、フラン、チオフェン、ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、ジクロロメンタン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、クロロヘキサンまたはそれらの混合物の存在下で行われる。より好ましい溶媒は、アルカン酸、アルコール、エーテル、チオエーテル、スルホン、スルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびＮ−アルキルピロリドンから選択される極性溶媒である。 Although the process of the invention can be carried out without the addition of a solvent, in preferred embodiments the reaction is carried out in a solvent such as an alkanoic acid, alcohol, ether, thioether, sulfone, sulfoxide, dimethylformamide, N-alkylpyrrolidone, furan. , Thiophene, benzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, p-dichlorobenzene, dichloromenthane, toluene, hexane, cyclohexane, pentane, chlorohexane or mixtures thereof. More preferred solvents are polar solvents selected from alkanoic acids, alcohols, ethers, thioethers, sulfones, sulfoxides, dimethylformamide and N-alkylpyrrolidones.

さらに好ましい実施形態において、アルコールは、直鎖状または枝分かれしたＣ_１−１２アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、１，２−エタンジオール、１，２−ブロパンジオール、１，２−ブタンジール、２，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２，３−プロパントリオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノアセテート、トリエチレングリコール、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテルまたはトリエチレングリコールモノアセテートである。特に好ましくは、Ｃ_１−６アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、２，２−ジメチルプロパノール、３，３−ジメチル−２−ブタノール、２，２，２−トリクロロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、２−プロペン−１−オールまたは２−ジメチルアミノエタノールである。 In a further preferred embodiment, the alcohol is a linear or branched C _1-12 alcohol, such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, isobutanol, sec-butanol, tert-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-hexanol, 2-hexanol, 2,2,2-trifluoroethanol, 1,2-ethanediol, 1,2-bropandiol, 1,2-butanediol, 2 , 3-butanediol, 1,4-butanediol, 1,2,3-propanetriol, 1,2,6-hexanetriol, diethylene glycol, diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol Nobutyl ether, diethylene glycol monoacetate, triethylene glycol, triethylene glycol monomethyl ether, triethylene glycol monoethyl ether, triethylene glycol monobutyl ether or triethylene glycol monoacetate. Particularly preferred are C _1-6 alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, tert-butanol, pentanol, 2,2-dimethylpropanol, 3,3- Dimethyl-2-butanol, 2,2,2-trichloroethanol, 2,2,2-trifluoroethanol, 2-propen-1-ol or 2-dimethylaminoethanol.

別の好ましい実施形態において、アルコールは、ベンジルアルコールまたはフェノールであり、各々は任意に置換される。適切な例は、フェノール、ベンジルアルコール、トリチルアルコール、４−クロロフェノールおよび４−ニトロフェノールである。 In another preferred embodiment, the alcohol is benzyl alcohol or phenol, each optionally substituted. Suitable examples are phenol, benzyl alcohol, trityl alcohol, 4-chlorophenol and 4-nitrophenol.

適切なエーテルおよびチオエーテルは、例えば、ジアルキルエーテルおよびチオエーテル；１または２個の酸素または硫黄原子を含む環状エーテルおよびチオエーテル；ならびに、独立して、Ｃ_１−６アルキルである直鎖状または枝分かれしたアルキル部分および１以上のハロゲン原子により任意に置換されるフェニルであるアリール部分を含むアルキルアリールエーテルおよびチオエーテルである。 Suitable ethers and thioethers are, for example, dialkyl ethers and thioethers; cyclic ethers and thioethers containing 1 or 2 oxygen or sulfur atoms; and linear or branched alkyls that are independently C _1-6 alkyl Alkyl aryl ethers and thioethers containing moieties and aryl moieties that are phenyl optionally substituted with one or more halogen atoms.

さらに好ましい実施形態において、エーテルおよびチオエーテルは、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、エチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラフドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルフィド、ジエチルスルフィド、エチルメチルスルフィドおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルスルフィド、１，４−ジチアン、テトラヒドロチオフェン、およびそれらの混合物から選択される。 In a further preferred embodiment, the ether and thioether are dimethyl ether, diethyl ether, ethyl methyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethyl sulfide, diethyl sulfide, ethyl methyl sulfide and tert-butyl. Selected from methyl sulfide, 1,4-dithiane, tetrahydrothiophene, and mixtures thereof.

適切なスルホンおよびスルホキシドは、例えば、スルホランおよびジメチルスルホキシドである。 Suitable sulfones and sulfoxides are, for example, sulfolane and dimethyl sulfoxide.

溶媒は全て、混合物として、任意に水の存在下で使用することができる。 All solvents can be used as a mixture, optionally in the presence of water.

更なる好ましい実施形態において、反応は還流条件下で、任意に、加圧された容器内で、より好ましくは、２０〜１８０℃の温度で行われ得る。 In a further preferred embodiment, the reaction can be carried out under reflux conditions, optionally in a pressurized vessel, more preferably at a temperature of 20-180 ° C.

アルキルの語は、直鎖状または枝分かれしたアルキル基を示し、一方、「Ｃ_１−ｎアルキル」は、１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を示す。Ｃ_１−１８アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシルおよびオクタデシルを示す。 The term alkyl refers to a straight or branched alkyl group, while “C _1-n alkyl” refers to an alkyl group having _{1 to n} carbon atoms. C _1-18 alkyl represents, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl, dodecyl and octadecyl.

アルキレンの語は、直鎖状のアルキレン基を示し、本願において、これは炭素環の一部である。「Ｃ_３−５アルキレン」は、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン基、即ち、Ｃ_３Ｈ_６−ｐ−、−Ｃ_４Ｈ_８−ｐ−または−Ｃ_５Ｈ_１０−ｐ−を示し、ここで、ｐは整数であり、水素とは異なる、前記アルキレン基に結合している独立した置換基の可能な最大数を示し、これは２つの残基、好ましくはＲ_３およびＲ_４に結合し、故に、環式化合物を形成している。 The term alkylene refers to a linear alkylene group, which in this application is part of a carbocycle. “C _3-5 alkylene” refers to an alkylene group having 3-5 carbon atoms, ie, C ₃ H _6-p —, —C ₄ H _8-p — or —C ₅ H _10-p —. Where p is an integer and is different from hydrogen and indicates the maximum possible number of independent substituents attached to said alkylene group, which is in two residues, preferably R ₃ and R ₄ Bound, thus forming a cyclic compound.

ここで、アルケニルの語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または枝分かれした基を示し、一方、「Ｃ_２−ｎアルケニル」は、２〜ｎ個の炭素原子を有するアルケニル基を示す。Ｃ_２−６アルケニルは、例えば、エテニル（ビニル）、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル（アリル）、ブテン−１−イルまたはヘキセン−１−イルを示す。 Here, the term alkenyl refers to a linear or branched group having at least one carbon-carbon double bond, whereas “C _2-n alkenyl” is an alkenyl having _{2 to n} carbon atoms. Indicates a group. C _2-6 alkenyl represents, for example, ethenyl (vinyl), propen-1-yl, propen-2-yl (allyl), buten-1-yl or hexen-1-yl.

ここで、アルキニルの語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または枝分かれした基を示し、ここで、「Ｃ_２−ｎアルキニル」は、２〜ｎ個の炭素原子を有するアルキニル基を示す。Ｃ_２−６アルキニルは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルまたは１−ヘキシニルを示す。 Here, the term alkynyl refers to a linear or branched group having at least one carbon-carbon triple bond, wherein “C _2-n alkynyl” is alkynyl having _{2 to n} carbon atoms. Indicates a group. C _2-6 alkynyl represents, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl or 1-hexynyl.

アルコキシの語は、直鎖状または枝分かれしたアルコキシ基を示し、一方、「Ｃ_１−Ｃ_ｎアルコキシ」は、１〜ｎ個の炭素原子を有するアルコキシ基を示す。Ｃ_１−６アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、またはヘキシルオキシを示す。 The term alkoxy denotes a straight-chain or branched alkoxy group, while “C ₁ -C _n alkoxy” denotes an alkoxy group having _{1 to} _n carbon atoms. C _1-6 alkoxy represents, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, or hexyloxy.

アリールの語は、芳香族基を示し、これは、１以上のハロゲン原子、アミノ基および／または任意に置換されるＣ_１−６アルキルもしくはＣ_１−６アルコキシもしくはジ−Ｃ_１−６−アルキルアミノ基により任意に置換され、ここで、アルキルまたはアルコキシ部分は、１以上のハロゲン原子により任意に置換される。Ｃ_６−２０アリールは、例えば、フェニルまたはナフチルおよび上述したそれらの誘導体を示す。 The term aryl denotes an aromatic group, which is one or more halogen atoms, amino groups and / or optionally substituted C _1-6 alkyl or C _1-6 alkoxy or di-C _1-6 -alkyl. Optionally substituted with an amino group, wherein the alkyl or alkoxy moiety is optionally substituted with one or more halogen atoms. C _6-20 aryl represents, for example, phenyl or naphthyl and their derivatives mentioned above.

アリールオキシの語は、酸素原子を介して結合した芳香族基を示し、前記芳香族基は、１以上のハロゲン原子、アミノ基および／または任意に置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基により任意に置換され、ここで、アルキルまたはアルコキシ部分は、１以上のハロゲン原子により任意に置換される。Ｃ_６−２０アリールオキシは、例えば、フェノキシまたはナフチルオキシおよび上述したそれらの誘導体を示す。 The term aryloxy refers to an aromatic group bonded through an oxygen atom, wherein the aromatic group is one or more halogen atoms, amino groups and / or optionally substituted C _1-6 alkyl, C _1- Optionally substituted with a ₆ alkoxy or di-C _1-6 alkylamino group, wherein the alkyl or alkoxy moiety is optionally substituted with one or more halogen atoms. C _6-20 aryloxy represents, for example, phenoxy or naphthyloxy and their derivatives mentioned above.

アラルキルの語は、芳香族基を示し、これは、アラルキル残基のアルキル部分が直鎖状のＣ_１−８アルキルであり、アリール部分は好ましくは、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニルから選択され、これらは、１以上のハロゲン原子、アミノ基および／または任意に置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基により任意に置換される。 The term aralkyl refers to an aromatic group in which the alkyl portion of the aralkyl residue is a linear C _1-8 alkyl, and the aryl portion is preferably phenyl, naphthyl, furanyl, thienyl, benzo [b ] Furanyl, benzo [b] thienyl, which are one or more halogen atoms, amino groups and / or optionally substituted C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy or di-C _1-6 alkyl Optionally substituted with an amino group.

本発明の主な目的は、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の反応である。しかしながら、式ＩＩの化合物は、ピラゾールの製造のための出発化合物としては開示されていなかった。可能な経路はスキームＩに示される：

The main object of the present invention is the reaction of compounds of formula II and III. However, the compound of formula II was not disclosed as a starting compound for the preparation of pyrazole. Possible routes are shown in Scheme I:

残基Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ、上述の残基Ｒ^３およびＲ^４またはＲ^４およびＲ^３を示す。Ｒ^ａとＲ^ｂが異なり、共に非対称的に置換されたアルキレン基を形成しない場合、化合物ＩＩは、２つの異性体からなってもよく、ここで、Ｒ^３およびＲ^４は、交換される。 Residues R ^a and R ^b represent residues R ³ and R ⁴ or R ⁴ and R ³ as described above, respectively. If R ^a and R ^b are different and do not form an asymmetrically substituted alkylene group together, compound II may consist of two isomers, wherein R ³ and R ⁴ are exchanged.

式ＩＶ、ＶおよびＩＩの化合物を得るための反応順序は、Payne G.B., /. Org. Chem. 1968, 33, 3517-3523から既知であるが、ピラゾールの合成に関連して開示されているわけではない。残基Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、１以上のハロゲン原子により任意に置換されるＣ_１−６アルキルであるか、または、Ｒ^５、Ｒ^６および硫黄原子は、共に５、６または７員環の飽和または不飽和複素環を形成し、前記複素環は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基を任意に有する。 The reaction sequence for obtaining compounds of the formulas IV, V and II is known from Payne GB, /. Org. Chem. 1968, 33, 3517-3523, but is not disclosed in connection with the synthesis of pyrazoles. is not. Residues R ⁵ and R ⁶ are independently C _1-6 alkyl optionally substituted with one or more halogen atoms, or R ⁵ , R ⁶ and the sulfur atom are both 5, 6 or Forms a 7-membered saturated or unsaturated heterocycle, wherein the heterocycle optionally has one or more substituents selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, C _1-6 alkyl and C _1-6 alkoxy Have.

式ＩＩの化合物を製造するための１つの重要な経路は、スキーム１の方法であり、故に、本発明のさらなる側面は、式ＩＩの化合物を安価な出発物質から提供することである。 One important route for preparing compounds of formula II is the method of Scheme 1, and therefore a further aspect of the invention is to provide compounds of formula II from inexpensive starting materials.

さらに特許請求の範囲に記載されるのは、式

What is further recited in the claims is the formula

の化合物の製造方法であって、
式中、Ｒ^１は水素であるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびアラルキルから選択され、それらの各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、アリール、アリールオキシおよびアラルキルからなる群より選択される１以上の置換基を有しており、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルニキル、アリールまたはアラルキルから選択され、それらの各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、アリール、アリールオキシおよびアラルキルから選択される１以上の置換基を任意に有するか；または、Ｒ^３およびＲ^４はともにＣ_３−５アルキレン基を形成し、故に、５〜７員環の一部であり、前記環はハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基を任意に有し、
式

A method for producing the compound of
In which R ¹ is hydrogen or is selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and aralkyl, each of which is halo, cyano, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, C Having ² or more substituents selected from the group consisting of _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, aryl, aryloxy and aralkyl, wherein R ² , R ³ and R ⁴ are independently alkyl , Alkenyl, alkenyl, aryl or aralkyl, each of which is halo, cyano, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, aryl, aryl Optionally having one or more substituents selected from oxy and aralkyl; or R ³ and R ⁴ are both C ₃ One or more selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, C _1-6 alkyl and C _1-6 alkoxy, which forms a _-5 alkylene group and is therefore part of a 5- to 7-membered ring Optionally having a substituent of
formula

Wherein R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above,
formula

のヒドラジンであって、式中、Ｒ^１は上で規定した通りであるヒドラジンとの反応を含む製造方法であり、ここにおいて、式ＩＩの前記化合物は、式

Wherein R ¹ is a process comprising a reaction with hydrazine as defined above, wherein said compound of formula II is of formula

の化合物であって、式中、Ｒ^２は上で規定した通りであり、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、１以上のハロゲン原子により任意に置換されるＣ_１−６アルキルからなる群より選択されるか、またはＲ^５、Ｒ^６および硫黄原子は、共に５、６または７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成し、前記複素環は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基を任意に有する化合物を、
式

Wherein R ² is as defined above, and R ⁵ and R ⁶ are independently a group consisting of C _1-6 alkyl optionally substituted with one or more halogen atoms. Or R ⁵ , R ⁶ and the sulfur atom together form a 5-, 6- or 7-membered saturated or unsaturated heterocycle, said heterocycle being halo, cyano, nitro, C _1- A compound optionally having one or more substituents selected from the group consisting of ₆ alkyl and C _1-6 alkoxy,
formula

の化合物であって、式中、Ｒ^３およびＲ^４は上で規定した通りである化合物と反応させることにより得られる。 Wherein R ³ and R ⁴ are obtained by reacting with a compound as defined above.

好ましい実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は同一であり、Ｒ^３およびＲ^４の各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシから選択される１以上の置換基を任意に有するか；または、Ｒ^３およびＲ^４は、共にＣ_３−５アルキレン基を形成し、故に、５〜７員環の一部であり、前記環は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基を任意に有する。 In preferred embodiments, R ³ and R ⁴ are the same, and each of R ³ and R ⁴ is one or more substituents selected from halo, cyano, nitro, C _1-6 alkyl and C _1-6 alkoxy. Or R ³ and R ⁴ together form a C _3-5 alkylene group and are therefore part of a 5-7 membered ring, said ring being halo, cyano, nitro, C _It optionally has one or more substituents selected from the group consisting of _1-6 alkyl and C _1-6 alkoxy.

好ましい実施形態において、式Ｖのスルホニウム化合物のＲ^５−Ｓ−Ｒ^６部分は、対応する化合物、例えば、ジメチルスルフィド、ジエチルスルフィド、エチルメチルスルフィドおよびテトラフドロチオフェンに由来する。 In a preferred embodiment, the R ⁵ —S—R ⁶ moiety of the sulfonium compound of formula V is derived from the corresponding compounds such as dimethyl sulfide, diethyl sulfide, ethyl methyl sulfide and tetrahydrodrophene.

さらに、２，４，５−三置換ピラゾール３−カルボキシレート（ここで、Ｒ^１は水素以外の置換基である）は、４，５−二置換ピラゾール３−カルボキシレート、即ち、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ^１は水素である）をＮ−置換ヒドラジンと反応させることにより容易に得られることが強調される。 In addition, 2,4,5-trisubstituted pyrazole 3-carboxylate (where R ¹ is a substituent other than hydrogen) is a 4,5-disubstituted pyrazole 3-carboxylate, ie a compound of formula I It is emphasized that it can be easily obtained by reacting (where R ¹ is hydrogen) with N-substituted hydrazine.

例
以下の例は、これらに限定されることなく、本発明に従う方法がどのように実施されるかについて説明する。 Examples The following examples illustrate how the method according to the invention is carried out without being limited thereto.

例１：化合物ＩＶａ（化合物ＩＶ：Ｒ^２＝エチル、Ｒ^５＝Ｒ^６＝メチル）
エチルブロモ酢酸（１０６ｇ、６３５ｍｍｏｌ、１．０等量）およびジメチルスルフィド（４５．６ｇ、７３４ｍｍｏｌ、１．１６等量）のアセトン溶液（２００ｍＬ）を３日間（ｄ）攪拌し、その間、白色固体が沈殿した。沈殿をろ過により回収し、真空下乾燥し、白色固体として化合物ＩＶａを得た（１２０．０ｇ、８２．６％）。 Example 1: Compound IVa (Compound IV: R ² = ethyl, R ⁵ = R ⁶ = methyl)
Ethyl bromoacetic acid (106 g, 635 mmol, 1.0 eq) and dimethyl sulfide (45.6 g, 734 mmol, 1.16 eq) in acetone (200 mL) were stirred for 3 days (d), during which time a white solid precipitated. did. The precipitate was collected by filtration and dried under vacuum to give compound IVa as a white solid (120.0 g, 82.6%).

例２：化合物ＩＶｂ（化合物ＩＶ：Ｒ^２＝エチル、Ｒ^５およびＲ^６＝−（ＣＨ_２）_４−）
テトラヒドロチオフェン（１０．７０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）およびエチルブロモ酢酸（１６．７０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（４０ｍＬ）を３日間攪拌した。沈殿を回収し、アセトン（６０ｍＬ）で洗浄し、ろ過により回収し、白色固体として化合物ＩＶｂを得た（２１．４ｇ、８４％）。生成物は更に精製することなく化合物Ｖｂの製造に直接的に使用することができる。 Example 2: Compound IVb (Compound IV: ^{R 2} = ethyl, ^{R 5} and ^{_{_{R 6 = - (CH 2)}}} 4 -)
A solution of tetrahydrothiophene (10.70 g, 122 mmol) and ethyl bromoacetic acid (16.70 g, 100 mmol) in acetone (40 mL) was stirred for 3 days. The precipitate was collected, washed with acetone (60 mL) and collected by filtration to give compound IVb as a white solid (21.4 g, 84%). The product can be used directly for the preparation of compound Vb without further purification.

例３：化合物Ｖａ（化合物Ｖ：Ｒ^２＝エチル、Ｒ^５＝Ｒ^６＝メチル）
０℃において、化合物ＩＶのトリクロロメタン溶液（７５ｍＬ）に１２．５ＮＮａＯＨ（４ｍＬ）および飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液（６０ｍＬ）をそれぞれ添加した。混合物を、１５分、室温（ＲＴ）まで暖め、室温で２０分間攪拌した。有機相を分離し、水相をトリクロロメタン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせられた有機相をＫ_２ＣＯ_３上で乾燥し、減圧下濃縮し、液体として化合物Ｖａを得た（１１．１８ｇ、７５．５％）。 Example 3: Compound Va (Compound V: R ² = ethyl, R ⁵ = R ⁶ = methyl)
At 0 ° C., 12.5 N NaOH (4 mL) and saturated K ₂ CO ₃ solution (60 mL) were added to a trichloromethane solution of Compound IV (75 mL), respectively. The mixture was warmed to room temperature (RT) for 15 minutes and stirred at room temperature for 20 minutes. The organic phase was separated and the aqueous phase was washed with trichloromethane (2 × 30 mL). The combined organic phases were dried over K ₂ CO ₃ and concentrated under reduced pressure to give compound Va as a liquid (11.18 g, 75.5%).

例４：化合物Ｖｂ（化合物Ｖ：Ｒ^５およびＲ^６＝−（ＣＨ_２）_４−）
化合物ＩＶｂ（８．３０ｇ、３３ｍｍｏｌ）のトリクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、１２．５ＮＮａＯＨ（２．６ｍＬ）および飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液（１９．６ｍＬ）をそれぞれ添加した。混合物を、氷浴冷却しながら、さらに１５分間、１５〜１７℃でさらに１５分間、攪拌した。有機相を分離し、水相をトリクロロメタン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を組み合わせ、Ｋ_２ＣＯ_３上で乾燥し、減圧下濃縮し、黄色液体として化合物Ｖｂを得た（５．３０ｇ、９３％）。 Example 4: Compound Vb (Compound V: ^{R 5} and ^{_{_{R 6 = - (CH 2)}}} 4 -)
To a solution of compound IVb (8.30 g, 33 mmol) in trichloromethane (20 mL) was added 12.5 N NaOH (2.6 mL) and saturated K ₂ CO ₃ solution (19.6 mL), respectively. The mixture was stirred for an additional 15 minutes at 15-17 ° C. with ice bath cooling for an additional 15 minutes. The organic phase was separated and the aqueous phase was washed with trichloromethane (2 × 30 mL). The organic phases were combined, dried over K ₂ CO ₃ and concentrated under reduced pressure to give compound Vb as a yellow liquid (5.30 g, 93%).

例５：化合物ＩＩａ（化合物ＩＩ：Ｒ^２＝エチル、Ｒ^３＝Ｒ^４＝メチル）
２，３−ブタンジオン（５．８７ｇ、６８ｍｍｏｌ、１．０等量）のトルエン溶液（１７ｍＬ）を、化合物Ｖａ（１０．１ｇ、６８ｍｍｏｌ、１．０等量）のトルエン溶液（６８ｍＬ）に、４８℃で、２時間以内に滴下した。添加後、室温に冷却するまで、溶液を同じ温度で１時間攪拌し、さらに室温で１８時間攪拌した。残渣のトルエンを減圧下除去し、残渣をトルエン（３×３０ｍＬ）で再度洗浄した。トルエンを減圧下除去し、オイルを得て、これを次に真空蒸留に供し、１０４〜１０６℃（１ｍｂａｒ）の沸点を有する薄黄色のオイルとして化合物ＩＩａを得た（５．０ｇ、４２．６％）。 Example 5: Compound IIa (Compound II: R ² = ethyl, R ³ = R ⁴ = methyl)
A toluene solution (17 mL) of 2,3-butanedione (5.87 g, 68 mmol, 1.0 equivalent) was added to a toluene solution (68 mL) of compound Va (10.1 g, 68 mmol, 1.0 equivalent). It was added dropwise at 2 ° C within 2 hours. After the addition, the solution was stirred at the same temperature for 1 hour and then at room temperature for 18 hours until cooled to room temperature. Residual toluene was removed under reduced pressure and the residue was washed again with toluene (3 × 30 mL). Toluene was removed under reduced pressure to give an oil which was then subjected to vacuum distillation to give compound IIa as a light yellow oil having a boiling point of 104-106 ° C. (1 mbar) (5.0 g, 42.6). %).

例６：化合物ＩＩｂ（化合物ＩＩ：Ｒ^２＝エチル、Ｒ^３＝Ｒ^４＝フェニル）
１，２−ジフェニルエタン−１，２−ジオン（ベンジル、２．１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（８ｍＬ）を、化合物Ｖｂ（２．１０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．２等量）のトルエン溶液（８ｍＬ）に、４５〜４６℃で２時間以内に滴下した。混合物をさらに１時間、４５〜４６℃で加熱し、室温で１８時間攪拌した。反応した混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル；１２：１；ｖ：ｖ）に供し、化合物ＩＩｂを黄色液体として得た（２．２ｇ、収率：７４％）。 Example 6: Compound IIb (Compound II: R ² = ethyl, R ³ = R ⁴ = phenyl)
A toluene solution (8 mL) of 1,2-diphenylethane-1,2-dione (benzyl, 2.10 g, 10 mmol) was added to a toluene solution (8 mL) of compound Vb (2.10 g, 12 mmol, 1.2 equivalents). The solution was added dropwise at 45 to 46 ° C. within 2 hours. The mixture was heated for an additional hour at 45-46 ° C. and stirred at room temperature for 18 hours. The reacted mixture was concentrated and the residue was subjected to flash chromatography (petroleum ether: ethyl acetate; 12: 1; v: v) to give compound IIb as a yellow liquid (2.2 g, yield: 74%).

例７：化合物ＩＩｂ（化合物ＩＩ：Ｒ^２＝エチル、Ｒ^３＝Ｒ^４＝フェニル）
ベンジル（９．６５ｇ、４５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２３ｍＬ）を化合物Ｖａ（６．８０ｇ、４５ｍｍｏｌ、１．０等量）のトルエン溶液（５０ｍＬ）に滴下し、４５〜４６℃で２時間以内に４５℃まで加熱した。反応を、４５〜４６℃でさらに２時間、室温で１８時間攪拌した。反応した混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル；１２：１；ｖ：ｖ）に供し、化合物ＩＩａを無色の液体として得た（９．８０ｇ、収率：７２％、純度：＞９５％）。 Example 7: Compound IIb (Compound II: R ² = ethyl, R ³ = R ⁴ = phenyl)
A toluene solution (23 mL) of benzyl (9.65 g, 45 mmol) was added dropwise to a toluene solution (50 mL) of compound Va (6.80 g, 45 mmol, 1.0 equivalent), and 45 hours within 45 hours at 45 to 46 ° C. Heated to ° C. The reaction was stirred at 45-46 ° C. for an additional 2 hours and at room temperature for 18 hours. The reacted mixture was concentrated and the residue was subjected to flash chromatography (petroleum ether: ethyl acetate; 12: 1; v: v) to give compound IIa as a colorless liquid (9.80 g, yield: 72%, Purity:> 95%).

例８：化合物ＩＩｃ（化合物ＩＩ：Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝エチル）
３，４−ヘキサンジオン（１．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ）を、化合物Ｖｂ（２．１０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．２等量）のトルエン溶液（８ｍＬ）に滴下し、２時間以内に４５〜４６℃まで加熱した。混合物をその温度範囲において１時間加熱し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応した混合物を減圧下濃縮し、黄色の液体として化合物ＩＩｃを得た（２．０ｇ、９５％）。 Example 8: Compound IIc (Compound II: R ² = R ³ = R ⁴ = Ethyl)
A toluene solution (5 mL) of 3,4-hexanedione (1.14 g, 10 mmol) was added dropwise to a toluene solution (8 mL) of compound Vb (2.10 g, 12 mmol, 1.2 equivalents) within 2 hours. Heated to 45-46 ° C. The mixture was heated at that temperature range for 1 hour and stirred at room temperature for an additional 18 hours. The reacted mixture was concentrated under reduced pressure to obtain Compound IIc as a yellow liquid (2.0 g, 95%).

例９：化合物ＩＩｃ（化合物ＩＩ：Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝エチル）
３，４−ヘキサンジオン（３．４２ｇ、３０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（８ｍＬ）を化合物Ｖａ（５．０６ｇ、３５ｍｍｏｌ、１．１７等量）のトルエン溶液（３０ｍＬ）に滴下し、２時間以内に４６〜４７℃で加熱した。混合物をその温度範囲で１時間加熱し、室温でさらに２４時間攪拌した。反応した混合物を減圧下濃縮し、褐色の液体として化合物ＩＩｃを得た（５．３ｇ、収率：８８％、純度：＞９７．９％）。 Example 9: Compound IIc (Compound II: R ² = R ³ = R ⁴ = Ethyl)
A toluene solution (8 mL) of 3,4-hexanedione (3.42 g, 30 mmol) was added dropwise to a toluene solution (30 mL) of compound Va (5.06 g, 35 mmol, 1.17 equivalents) within 46 hours. Heated at ˜47 ° C. The mixture was heated at that temperature range for 1 hour and stirred at room temperature for an additional 24 hours. The reacted mixture was concentrated under reduced pressure to obtain Compound IIc as a brown liquid (5.3 g, yield: 88%, purity:> 97.9%).

例１０：化合物Ｉａ（化合物Ｉ：Ｒ^１＝フェニル、Ｒ^２＝エチル、Ｒ^３＝Ｒ^４＝メチル）
フェニルヒドラジン（１４０．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．３等量）を、０℃で酢酸（５０ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、０．８７等量）のエタノール溶液（１ｍＬ）に添加した。溶液をさらに５分攪拌し、次に、２５℃で化合物ＩＩａ（１７２．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ、１．０等量）のエタノール溶液（２ｍＬ）に添加し、エタノール（１ｍＬ）ですすいだ。溶液を加熱し、３時間還流した。溶液を冷却し、揮発分を減圧下除去した。混合物に、塩化メチレン（２５ｍＬ）および飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ）を添加した。水相を分離し、塩化メチレン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせられた有機相を濃縮し、褐色の液体を得て、これをシリカゲル上のカラムゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；８：１；ｖ：ｖ）に供し、黄色の液体として化合物Ｉａを得た（２０３ｍｇ、８３％）。 Example 10: Compound Ia (Compound I: R ¹ = phenyl, R ² = ethyl, R ³ = R ⁴ = methyl)
Phenylhydrazine (140.6 mg, 1.3 mmol, 1.3 eq) was added to an ethanol solution (1 mL) of acetic acid (50 mL, 0.87 mmol, 0.87 eq) at 0 ° C. The solution was stirred for an additional 5 minutes and then added to an ethanol solution (2 mL) of compound IIa (172.20 g, 1.0 mmole, 1.0 eq) at 25 ° C. and rinsed with ethanol (1 mL). The solution was heated to reflux for 3 hours. The solution was cooled and volatiles were removed under reduced pressure. To the mixture was added methylene chloride (25 mL) and saturated Na ₂ CO ₃ (10 mL). The aqueous phase was separated and washed with methylene chloride (2 × 25 mL). The combined organic phases are concentrated to give a brown liquid which is subjected to column gel chromatography on silica gel (hexane: ethyl acetate; 8: 1; v: v) to give compound Ia as a yellow liquid (203 mg, 83%).

例１１：化合物Ｉｂ（化合物Ｉ：Ｒ^１＝水素、Ｒ^２＝エチル、Ｒ^３＝Ｒ^４＝メチル）
ＩＩａ（３０３ｍｇ）およびヒドラジン水和物（８０％、１３２ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）を加熱し、３時間還流した。粗混合物を濃縮し、シリカゲル上のカラムゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；３：１；ｖ：ｖ）に供し、白色固体として化合物Ｉｂ（２４．５ｍｇ）を得た。 Example 11: Compound Ib (Compound I: R ¹ = hydrogen, R ² = ethyl, R ³ = R ⁴ = methyl)
A solution of IIa (303 mg) and hydrazine hydrate (80%, 132 mg) in ethanol (2 mL) was heated to reflux for 3 hours. The crude mixture was concentrated and subjected to column gel chromatography on silica gel (hexane: ethyl acetate; 3: 1; v: v) to give compound Ib (24.5 mg) as a white solid.

例１２：化合物Ｉｃ（化合物Ｉ：Ｒ^１＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝メチル、Ｒ^２＝エチル）
メチルヒドラジン（６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）および酢酸（５０ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で、ＩＩａ（１７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物をエタノール（１ｍＬ）で希釈し、加熱して２時間還流した。次に混合物を冷却し、減圧下蒸発させた。残渣を塩化メチレン（２５ｍＬ）および飽和Ｎａ_２ＣＯ_３に溶解した。相を分離し、水相を塩化メチレン（２×２５ｍＬ）により２回洗浄した。有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。化合物Ｉｃをカラムゲルクロマトグラフィーにより黄色のオイルとして分離した（９０ｍｇ、４９％）。 Example 12: Compound Ic (Compound I: R ¹ = R ³ = R ⁴ = methyl, R ² = ethyl)
A solution of methyl hydrazine (60 mg, 1.3 mmol) in ethanol (1 mL) and acetic acid (50 mL, 0.87 mmol) was added to a mixture of IIa (172 mg, 1.0 mmol) and ethanol (2 mL) at 0 ° C. The reaction mixture was diluted with ethanol (1 mL), heated to reflux for 2 hours. The mixture was then cooled and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride (25 mL) and saturated Na ₂ CO ₃ . The phases were separated and the aqueous phase was washed twice with methylene chloride (2 × 25 mL). The organic phases were combined, dried over sodium sulfate and concentrated. Compound Ic was isolated as a yellow oil by column gel chromatography (90 mg, 49%).

例１３：化合物Ｉｄ（化合物Ｉ：Ｒ^１＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝フェニル、Ｒ^２＝エチル）
フェニルヒドラジン（３．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１．７０等量）を、酢酸（０．８ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ、０．８６等量）のエタノール溶液（１６ｍＬ）に、冷却温度調整のために氷水浴を用いて、５分以内に添加した。溶液をさらに５分攪拌し、次に化合物ＩＩｂ（４．８０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３２ｍＬ）を室温で１０分以内に添加した。溶液を７時間還流した。混合物を冷却し、揮発分を減圧下除去した。混合物に塩化メチレン（６０ｍＬ）および飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液（６０ｍＬ）を添加した。水相を分離し、塩化メチレン（２×６０ｍＬ）で洗浄した。組み合わされた有機相を濃縮し、褐色の液体を得て、これをフラッシュクロメトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル；３０：１；ｖ：ｖ）、次に石油エーテル／酢酸エチル；１５：１；ｖ：ｖ）により精製し、黄色固体として化合物Ｉｄを得た（２．１０ｇ、３６．５％）。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.93 (t, 3 H, /=7.2 Hz, CH₃), 4.07 (d, 2 H, /=7.2 Hz, OCH₂), 7.26-7.28 (m, 3 H, Ar-H), 7.35-7.40 (m, 5 H, Ar-H), 7.43-7.52 (m, 7 H, Ar-H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 13.4, 61.2, 125.1, 125.4, 127.6, 127.9, 128.1, 128.2, 128.2, 128.4, 128.8, 130.5, 132.3, 132.3, 132.7, 140.6, 150.2, 160.1。 Example 13: Compound Id (Compound I: R ¹ = R ³ = R ⁴ = phenyl, R ² = ethyl)
Phenylhydrazine (3.00 g, 27.7 mmol, 1.70 equivalents) was added to an ethanol solution (16 mL) of acetic acid (0.8 mL, 14.0 mmol, 0.86 equivalents) in ice water to adjust the cooling temperature. Added within 5 minutes using bath. The solution was stirred for an additional 5 minutes and then an ethanol solution (32 mL) of compound IIb (4.80 g, 16.2 mmol) was added within 10 minutes at room temperature. The solution was refluxed for 7 hours. The mixture was cooled and volatiles were removed under reduced pressure. To the mixture was added methylene chloride (60 mL) and saturated K ₂ CO ₃ solution (60 mL). The aqueous phase was separated and washed with methylene chloride (2 × 60 mL). The combined organic phases are concentrated to give a brown liquid which is flash chromatographed (petroleum ether / ethyl acetate; 30: 1; v: v) and then petroleum ether / ethyl acetate; 15: 1; Purification by v: v) gave compound Id as a yellow solid (2.10 g, 36.5%). ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 0.93 (t, 3 H, /=7.2 Hz, CH ₃ ), 4.07 (d, 2 H, /=7.2 Hz, OCH ₂ ), 7.26- 7.28 (m, 3 H, Ar-H), 7.35-7.40 (m, 5 H, Ar-H), 7.43-7.52 (m, 7 H, Ar-H). ¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ 13.4, 61.2, 125.1, 125.4, 127.6, 127.9, 128.1, 128.2, 128.2, 128.4, 128.8, 130.5, 132.3, 132.3, 132.7, 140.6, 150.2, 160.1.

例１４：化合物Ｉｅ（化合物Ｉ：Ｒ^１＝水素、Ｒ^２＝エチル、Ｒ^３＝Ｒ^４＝フェニル）
ヒドラジン（８０％、１８０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．３７等量）を酢酸（０．２ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ、０．８３等量）のエタノール溶液（２ｍＬ）に、冷却温度調整のために氷水浴を用いて、５分以内に添加した。溶液をさらに５分間攪拌し、次に、化合物ＩＩｂ（１．２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４ｍＬ）を室温で１５分以内に添加した。溶液を加熱し、６時間還流した。次に、室温でそれを１８時間攪拌した。揮発分を減圧下除去し、褐色液体（９００ｍｇ）を得た。褐色液体をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：トリエチルアミン；３：１；ｖ：ｖ）により精製し、化合物Ｉｅを白色固体として得た（９０ｍｇ、９．８６％）。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.22 (t, 3 H, /=7.20 Hz, CH₃), 4.28 (q, 2 H, /=7.20 Hz, OCH₂), 7.28-7.39 (m, 10 H, Ar-H). 1³C-NMR (IOO MHz, CDCl₃): δ 12.9, 60.1, 126.5, 126.9, 126.93, 127.2, 127.4, 129.6, 130.1, 130.9, 159.5。 Example 14: Compound Ie (Compound I: R ¹ = hydrogen, R ² = ethyl, R ³ = R ⁴ = phenyl)
Hydrazine (80%, 180 mg, 2.88 mmol, 1.37 equivalents) in acetic acid (0.2 mL, 3.50 mmol, 0.83 equivalents) in ethanol (2 mL) and ice water bath for cooling temperature adjustment Was added within 5 minutes. The solution was stirred for an additional 5 minutes and then a solution of compound IIb (1.20 g, 4.05 mmol) in ethanol (4 mL) was added within 15 minutes at room temperature. The solution was heated to reflux for 6 hours. It was then stirred at room temperature for 18 hours. Volatiles were removed under reduced pressure to give a brown liquid (900 mg). The brown liquid was purified by flash chromatography (dichloromethane: triethylamine; 3: 1; v: v) to give compound Ie as a white solid (90 mg, 9.86%). ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.22 (t, 3 H, /=7.20 Hz, CH ₃ ), 4.28 (q, 2 H, /=7.20 Hz, OCH ₂ ), 7.28- . 7.39 (m, 10 H, Ar-H) 1 3 C-NMR (IOO MHz, CDCl 3): δ 12.9, 60.1, 126.5, 126.9, 126.93, 127.2, 127.4, 129.6, 130.1, 130.9, 159.5.

例１５：化合物Ｉｆ（化合物Ｉ：Ｒ^１＝フェニル、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝エチル）
フェニルヒドラジン（１．４０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．３０等量）を酢酸（０．５ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ、０．８６等量）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、冷却温度調整のための氷水浴を用いて、５分以内に添加した。溶液をさらに５分間攪拌し、次に、化合物ＩＩｆ（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）を室温で１０分以内に添加した。溶液を６時間還流し、次に室温まで冷却した。揮発分を減圧下除去した。混合物に塩化メチレン（３０ｍＬ）および飽和Ｋ_２ＣＯ_３（３０ｍＬ）を添加した。水相を分離し、塩化メチレン（２×３０ｍＬ）により洗浄した。組み合わされた有機相を濃縮し、褐色液体を得て、これを次に２回ゲルクロマトグラフィーに供し（１回目：石油エーテル：酢酸エチル；３０：１，ｖ：ｖ，２回目：石油エーテル／酢酸エチル；１５：１；ｖ：ｖ）、褐色液体として化合物Ｉｆを得た（１．０５ｇ、３８．６％）。 Example 15: Compound If (Compound I: R ¹ = phenyl, R ² = R ³ = R ⁴ = ethyl)
Phenylhydrazine (1.40 g, 13.1 mmol, 1.30 eq) in ethanol solution (10 mL) of acetic acid (0.5 mL, 8.75 mmol, 0.86 eq) in an ice water bath for cooling temperature adjustment Was added within 5 minutes. The solution was stirred for an additional 5 minutes and then a solution of compound IIf (2.00 g, 10.1 mmol) in ethanol (20 mL) was added within 10 minutes at room temperature. The solution was refluxed for 6 hours and then cooled to room temperature. Volatiles were removed under reduced pressure. To the mixture was added methylene chloride (30 mL) and saturated K ₂ CO ₃ (30 mL). The aqueous phase was separated and washed with methylene chloride (2 × 30 mL). The combined organic phases are concentrated to give a brown liquid, which is then subjected to gel chromatography twice (first: petroleum ether: ethyl acetate; 30: 1, v: v, second: petroleum ether / Ethyl acetate; 15: 1; v: v), compound If was obtained as a brown liquid (1.05 g, 38.6%).

例１６：化合物Ｉｆ（化合物Ｉ：Ｒ^１＝フェニル、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝エチル）
ヒドラジン（８０％、１８０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．３７等量）を酢酸（０．１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ、０．７０等量）のエタノール溶液（２ｍＬ）に、冷却温度調整のために氷水浴を用いて、５分以内に添加した。溶液をさらに５分間攪拌し、次に化合物ＩＩｆ（０．５０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（８ｍＬ）を室温で１５分以内に添加した。溶液を３時間還流し、次に室温まで冷却した。揮発分を減圧下除去した。褐色液体（６５０ｍｇ）をゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：トリエチルアミン；４６：１５：２，ｖ：ｖ：ｖ）に供し、少量の化合物Ｉｆを得た。 Example 16: Compound If (Compound I: R ¹ = phenyl, R ² = R ³ = R ⁴ = ethyl)
Hydrazine (80%, 180 mg, 2.88 mmol, 1.37 equivalents) in acetic acid (0.1 mL, 1.75 mmol, 0.70 equivalents) in ethanol (2 mL) and ice water bath to adjust cooling temperature Was added within 5 minutes. The solution was stirred for an additional 5 minutes and then an ethanol solution (8 mL) of compound IIf (0.50 g, 2.50 mmol) was added within 15 minutes at room temperature. The solution was refluxed for 3 hours and then cooled to room temperature. Volatiles were removed under reduced pressure. The brown liquid (650 mg) was subjected to gel chromatography (petroleum ether: ethyl acetate: triethylamine; 46: 15: 2, v: v: v) to give a small amount of Compound If.

Claims

formula

A method for producing the compound of
Wherein R ¹ is hydrogen or selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and aralkyl, each of which is halo, cyano, nitro, C _1-6 alkyl, C _1- Optionally having one or more substituents selected from the group consisting of ₆ alkoxy, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, aryl, aryloxy, and aralkyl; R ² , R ³ and R ⁴ are Independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and aralkyl, each of which is halo, cyano, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, C _2-6 alkenyl, C Optionally having one or more additional substituents selected from the group consisting of _2-6 alkynyl, aryl, aryloxy, and aralkyl. Or R ³ and R ⁴ together form a C _3-5 alkylene group and thus are part of a 5-7 membered ring, said ring being halo, cyano, nitro, C _1-6 Optionally having one or more substituents selected from the group consisting of alkyl and C _1-6 alkoxy;
formula

Wherein R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above,
formula

A process comprising the reaction with hydrazine wherein R ¹ is as defined above.

R ³ and R ⁴ are selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or aralkyl, each of halo, cyano, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, C _2-6 alkenyl, Optionally having one or more additional substituents selected from the group consisting of C _2-6 alkynyl, aryl, aryloxy and aralkyl, preferably R ³ and R ⁴ are alkyl or aryl; or R ³ and R ⁴ together form a C ₄ alkylene group, therefore, the method according to claim 1 which is a part of the 6-membered ring.

The method according to claim 1 or 2, wherein the reaction is carried out in the presence of an acid.

The acid is an alkanoic acid, preferably a C _2-5 alkanoic acid, more preferably selected from the group consisting of acetic acid, propionic acid, butyric acid, trifluoroacetic acid, 2-chloropropionic acid and tert-butanoic acid. The method according to claim 3.

The reaction is preferably performed in the presence of a solvent, preferably alkanoic acid, alcohol, ether, thioether, sulfone, sulfoxide, dimethylformamide, N-alkylpyrrolidone, furan, thiophene, benzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene. 5. The reaction is carried out in the presence of a polar solvent selected from the group consisting of: p-dichlorobenzene, dichloromethane, toluene, hexane, cyclohexane, pentane, cyclohexane, or a mixture thereof. 2. The method according to item 1.

The reaction is carried out in the presence of an alkanoic acid and / or alcohol, preferably the acid is a C _2-5 alkanoic acid and the alcohol is a linear or branched C ₁ -C ₁₂ alkyl alcohol. 6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that it is.

The method according to any one of claims 1 to 8, wherein the reaction is carried out under a reflux condition, optionally in a pressurized container.

According to any one of claims 1 to 8, a process for the preparation of a compound of formula I, R ¹ is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, selected from the group consisting of aryl or aralkyl, each, One or more substituents selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, aryl, aryloxy and aralkyl Wherein R ² , R ³ and R ⁴ are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or aralkyl, each of which is halo, cyano, nitro, C _1-6 alkyl, C 1 or more selected from the group consisting of _1-6 alkoxy, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, aryl, aryloxy, and aralkyl Optionally having the further substituents above, or R ³ and R ⁴ together represent a chaining group, the main chain contains 3, 4 or 5 carbon atoms and is halo, cyano, nitro, Optionally having one or more substituents selected from the group consisting of C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy,
The compound of formula II is
formula

Wherein R ² is as defined above, and R ⁵ and R ⁶ are independently a group consisting of C _1-6 alkyl optionally substituted with one or more halogen atoms. Or R ⁵ , R ⁶ and the sulfur atom together form a 5-, 6- or 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group, said heterocyclic group being halo, cyano, nitro, A compound optionally having one or more substituents selected from the group consisting of C _1-6 alkyl and C _1-6 alkoxy,
formula

Wherein R ³ and R ⁴ are obtained by reacting with a compound as defined above.

The method of claim 8, said ^{R 3} and ^{R 4} are identical and each is halo, cyano, _nitro, one or more substituents selected from _{C 1-6} alkyl and _{C 1-6} alkoxy Optionally have a group; or R ³ and R ⁴ together form a C _3-5 alkylene group and are therefore part of a 5-7 membered ring, said ring being halo, cyano, nitro, A method optionally having one or more substituents selected from the group consisting of C _1-6 alkyl and C _1-6 alkoxy.