JP2012232955A - Anti hcv drug - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）薬に関する。 The present invention relates to anti-hepatitis C virus (HCV) drugs.
抗ウイルス化学療法の進歩は、多くのウイルス疾患に対する選択的な抗ウイルス剤の創製を成し遂げ、臨床における有効性も確認されている。しかし、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）については、未だ満足な結果が得られていない。ＨＣＶのキャリアは世界に１億人近くいると推定され、また、日本のＨＣＶキャリアの数は約１６０万人で、全人口の１．３％と推定されている。また、毎年３万人が肝硬変で、３千人が肝癌で死亡している。 Advances in antiviral chemotherapy have resulted in the creation of selective antiviral agents for many viral diseases and confirmed clinical efficacy. However, satisfactory results have not yet been obtained for hepatitis C virus (HCV). It is estimated that there are nearly 100 million HCV carriers in the world, and the number of HCV carriers in Japan is approximately 1.6 million, which is estimated to be 1.3% of the total population. Also, every year 30,000 people die from cirrhosis and 3,000 people die from liver cancer.
ＨＣＶに対しては、既に、インターフェロンとリバビリン（１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）との併用療法により、ある程度の治療効果を上げている。しかし、日本に多いウイルスのタイプ（１ｂ）はインターフェロンが効きにくく、また、インターフェロンやリバビリンは高価であり、副作用が強いため治療を中断せざるを得ない場合も多い。したがって、リバビリンよりも副作用が少なく安価である有効な抗ＨＣＶ薬の開発が望まれている。 For HCV, interferon and ribavirin (1-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) oxolan-2-yl] -1H-1,2, 4-Triazole-3-carboxamide) has a certain therapeutic effect. However, the type of virus (1b) that is common in Japan is difficult to work with interferon, and interferon and ribavirin are expensive and have strong side effects, so there are many cases where treatment must be interrupted. Therefore, development of an effective anti-HCV drug that has fewer side effects and is less expensive than ribavirin is desired.
現在、抗ＨＣＶ活性を有する多くの薬剤が開発中であるが、薬剤耐性ウイルスの出現や副作用の問題等から、さらに新規な化学構造を有する有効な抗ＨＣＶ薬の創製と開発が望まれている。 Currently, many drugs having anti-HCV activity are under development. However, due to the emergence of drug-resistant viruses and problems of side effects, the creation and development of effective anti-HCV drugs having a new chemical structure is desired. .
上記課題を解決するため、本発明者らは、培養細胞におけるＨＣＶ遺伝子複製の抑制を指標として、新規化合物の探索及び構造展開研究を遂行することにより、選択的な抗ＨＣＶ活性を有する新規骨格の化合物を同定することに成功し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の要旨は次の通りである。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors conducted a search for a new compound and a structure development study by using suppression of HCV gene replication in cultured cells as an index, thereby enabling a novel skeleton having selective anti-HCV activity. The identification of the compound was successful and the present invention was completed. That is, the gist of the present invention is as follows.
（１）式Ｉ
で表される化合物を含有する抗ＨＣＶ薬。
（２）アリール基が、フェニル基又は２−ナフチル基である上記（１）に記載の抗ＨＣＶ薬。
(1) Formula I
An anti-HCV drug containing a compound represented by:
(2) The anti-HCV drug according to (1) above, wherein the aryl group is a phenyl group or a 2-naphthyl group.
本発明における化合物は、高い抗ＨＣＶ活性を有し、抗ＨＣＶ薬として好適に用いることができる。 The compound in the present invention has high anti-HCV activity and can be suitably used as an anti-HCV drug.
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の抗ＨＣＶ薬は、式Ｉで表される化合物を含有する。
The anti-HCV drug of the present invention contains a compound represented by Formula I.
ここで、式Ｉ中、Ａｒは置換又は無置換のアリール基である。置換又は無置換のアリール基としては、置換基を有していても良い炭素数６〜２４の芳香族基であり、具体的には、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−アントリル基、９−アントリル基、２−フルオレニル基、フェナントリル基、ピレニル基、クリセニル基、ペリレニル基、ピセニル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、２−エチルフェニル基、４−ｎ−プロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、４−ｎ−ブチルフェニル基、４−イソブチルフェニル基、４−ｓｅｃ−ブチルフェニル基、２−ｓｅｃ−ブチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−ｎ−ペンチルフェニル基、４−イソペンチルフェニル基、２−ネオペンチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル基、４−ｎ−ヘキシルフェニル基、４−（２’−エチルブチル）フェニル基、４−ｎ−ヘプチルフェニル基、４−ｎ−オクチルフェニル基、４−（２’−エチルヘキシル）フェニル基、４−ｔｅｒｔ−オクチルフェニル基、４−ｎ−デシルフェニル基、４−ｎ−ドデシルフェニル基、４−ｎ−テトラデシルフェニル基、４−シクロペンチルフェニル基、４−シクロヘキシルフェニル基、４−（４’−メチルシクロヘキシル）フェニル基、４−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）フェニル基、３−シクロヘキシルフェニル基、２−シクロヘキシルフェニル基、４−エチル−１−ナフチル基、６−ｎ−ブチル−２−ナフチル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，４−ジエチルフェニル基、２，３，５−トリメチルフェニル基、２，３，６−トリメチルフェニル基、３，４，５−トリメチルフェニル基、２，６−ジエチルフェニル基、２，５−ジイソプロピルフェニル基、２，６−ジイソブチルフェニル基、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル基、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル基、９−メチル−２−フルオレニル基、９−エチル−２−フルオレニル基、９−ｎ−ヘキシル−２−フルオレニル基、９，９−ジメチル−２−フルオレニル基、９，９−ジエチル−２−フルオレニル基、９，９−ジ−ｎ−プロピル−２−フルオレニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、４−ｎ−プロポキシフェニル基、３−ｎ−プロポキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、２−イソプロポキシフェニル基、４−ｎ−ブトキシフェニル基、４−イソブトキシフェニル基、２−ｓｅｃ−ブトキシフェニル基、４−ｎ−ペンチルオキシフェニル基、４−イソペンチルオキシフェニル基、２−イソペンチルオキシフェニル基、４−ネオペンチルオキシフェニル基、２−ネオペンチルオキシフェニル基、４−ｎ−ヘキシルオキシフェニル基、２−（２’−エチルブチル）オキシフェニル基、４−ｎ−オクチルオキシフェニル基、４−ｎ−デシルオキシフェニル基、４−ｎ−ドデシルオキシフェニル基、４−ｎ−テトラデシルオキシフェニル基、４−シクロヘキシルオキシフェニル基、２−シクロヘキシルオキシフェニル基、２−メトキシ−１−ナフチル基、４−メトキシ−１−ナフチル基、４−ｎ−ブトキシ−１−ナフチル基、５−エトキシ−１−ナフチル基、６−メトキシ−２−ナフチル基、６−エトキシ−２−ナフチル基、６−ｎ−ブトキシ−２−ナフチル基、６−ｎ−ヘキシルオキシ−２−ナフチル基、７−メトキシ−２−ナフチル基、７−ｎ−ブトキシ−２−ナフチル基、２−メチル−４−メトキシフェニル基、２−メチル−５−メトキシフェニル基、３−メチル−４−メトキシフェニル基、３−メチル−５−メトキシフェニル基、３−エチル−５−メトキシフェニル基、２−メトキシ−４−メチルフェニル基、３−メトキシ−４−メチルフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，５−ジエトキシフェニル基、３，５−ジ−ｎ−ブトキシフェニル基、２−メトキシ−４−エトキシフェニル基、２−メトキシ−６−エトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、４−ビフェニリル基、３−ビフェニリル基、２−ビフェニリル基、４−（４’−メチルフェニル）フェニル基、４−（３’−メチルフェニル）フェニル基、４−（４’−メトキシフェニル）フェニル基、４−（４’−ｎ−ブトキシフェニル）フェニル基、２−（２’−メトキシフェニル）フェニル基、４−（４’−クロロフェニル）フェニル基、３−メチル−４−フェニルフェニル基、３−メトキシ−４−フェニルフェニル基、ターフェニル基、３，５−ジフェニルフェニル基、１０−フェニル−９−アントリル基、１０−（３，５−ジフェニルフェニル）−９−アントリル基、９−フェニル−２−フルオレニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−クロロ−１−ナフチル基、４−クロロ−２−ナフチル基、６−ブロモ−２−ナフチル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，５−ジブロモフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、２，４−ジクロロ−１−ナフチル基、１，６−ジクロロ−２−ナフチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニル基、２−フルオロ−５−メチルフェニル基、３−フルオロ−２−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メチルフェニル基、２−メチル−４−フルオロフェニル基、２−メチル−５−フルオロフェニル基、３−メチル−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−５−メチルフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、２−メチル−３−クロロフェニル基、２−メチル−４−クロロフェニル基、３−クロロ−４−メチルフェニル基、３−メチル−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル基、２−メトキシ−４−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニル基、２−フルオロ−４−エトキシフェニル基、２−フルオロ−６−メトキシフェニル基、３−フルオロ−４−エトキシフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、２−メトキシ−５−クロロフェニル基、３−メトキシ−６−クロロフェニル基、５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル基等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
Here, in Formula I, Ar is a substituted or unsubstituted aryl group. The substituted or unsubstituted aryl group is an aromatic group having 6 to 24 carbon atoms which may have a substituent, and specifically includes, for example, a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group. 2-anthryl group, 9-anthryl group, 2-fluorenyl group, phenanthryl group, pyrenyl group, chrysenyl group, perylenyl group, picenyl group, 4-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 2-methylphenyl group, 4 -Ethylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 2-ethylphenyl group, 4-n-propylphenyl group, 4-isopropylphenyl group, 2-isopropylphenyl group, 4-n-butylphenyl group, 4-isobutylphenyl group 4-sec-butylphenyl group, 2-sec-butylphenyl group, 4-tert-butylphenyl group, 3-tert-butylphenyl Group, 2-tert-butylphenyl group, 4-n-pentylphenyl group, 4-isopentylphenyl group, 2-neopentylphenyl group, 4-tert-pentylphenyl group, 4-n-hexylphenyl group, 4 -(2'-ethylbutyl) phenyl group, 4-n-heptylphenyl group, 4-n-octylphenyl group, 4- (2'-ethylhexyl) phenyl group, 4-tert-octylphenyl group, 4-n-decyl Phenyl group, 4-n-dodecylphenyl group, 4-n-tetradecylphenyl group, 4-cyclopentylphenyl group, 4-cyclohexylphenyl group, 4- (4'-methylcyclohexyl) phenyl group, 4- (4'- tert-butylcyclohexyl) phenyl group, 3-cyclohexylphenyl group, 2-cyclohexylphenyl group, 4- Til-1-naphthyl group, 6-n-butyl-2-naphthyl group, 2,4-dimethylphenyl group, 2,5-dimethylphenyl group, 3,4-dimethylphenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, 2,6-dimethylphenyl group, 2,4-diethylphenyl group, 2,3,5-trimethylphenyl group, 2,3,6-trimethylphenyl group, 3,4,5-trimethylphenyl group, 2,6- Diethylphenyl group, 2,5-diisopropylphenyl group, 2,6-diisobutylphenyl group, 2,4-di-tert-butylphenyl group, 2,5-di-tert-butylphenyl group, 4,6-di- tert-butyl-2-methylphenyl group, 5-tert-butyl-2-methylphenyl group, 4-tert-butyl-2,6-dimethylphenyl group, 9-methyl-2-fluoro Renyl, 9-ethyl-2-fluorenyl, 9-n-hexyl-2-fluorenyl, 9,9-dimethyl-2-fluorenyl, 9,9-diethyl-2-fluorenyl, 9,9-di -N-propyl-2-fluorenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-ethoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 2-ethoxyphenyl group, 4-n- Propoxyphenyl group, 3-n-propoxyphenyl group, 4-isopropoxyphenyl group, 2-isopropoxyphenyl group, 4-n-butoxyphenyl group, 4-isobutoxyphenyl group, 2-sec-butoxyphenyl group, 4 -N-pentyloxyphenyl group, 4-isopentyloxyphenyl group, 2-isopentyloxyphenyl group, 4-neopene Tyloxyphenyl group, 2-neopentyloxyphenyl group, 4-n-hexyloxyphenyl group, 2- (2′-ethylbutyl) oxyphenyl group, 4-n-octyloxyphenyl group, 4-n-decyloxyphenyl Group, 4-n-dodecyloxyphenyl group, 4-n-tetradecyloxyphenyl group, 4-cyclohexyloxyphenyl group, 2-cyclohexyloxyphenyl group, 2-methoxy-1-naphthyl group, 4-methoxy-1- Naphthyl group, 4-n-butoxy-1-naphthyl group, 5-ethoxy-1-naphthyl group, 6-methoxy-2-naphthyl group, 6-ethoxy-2-naphthyl group, 6-n-butoxy-2-naphthyl group Group, 6-n-hexyloxy-2-naphthyl group, 7-methoxy-2-naphthyl group, 7-n-butoxy-2-naphthyl group 2-methyl-4-methoxyphenyl group, 2-methyl-5-methoxyphenyl group, 3-methyl-4-methoxyphenyl group, 3-methyl-5-methoxyphenyl group, 3-ethyl-5-methoxyphenyl group, 2-methoxy-4-methylphenyl group, 3-methoxy-4-methylphenyl group, 2,4-dimethoxyphenyl group, 2,5-dimethoxyphenyl group, 2,6-dimethoxyphenyl group, 3,4-dimethoxyphenyl Group, 3,5-dimethoxyphenyl group, 3,5-diethoxyphenyl group, 3,5-di-n-butoxyphenyl group, 2-methoxy-4-ethoxyphenyl group, 2-methoxy-6-
上記の中でも、置換又は無置換のフェニル基又は２−ナフチル基が好ましく、置換基の数は１又は２置換であることが好ましい。置換基の種類としては、特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等の炭素数１〜４個のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の炭素数１〜４個のアルコキシ基、フッ素、塩素等のハロゲンであることが好ましい。 Among the above, a substituted or unsubstituted phenyl group or a 2-naphthyl group is preferable, and the number of substituents is preferably 1 or 2 substitution. As the types of substituents, in particular, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group It is preferable that it is halogens, such as C1-C4 alkoxy groups, such as fluorine, and chlorine.
特に、抗ＨＣＶ活性及び細胞毒性の観点から、パラ位が炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基もしくはハロゲンで置換されたフェニル基、又は無置換の２−ナフチル基が好ましい。 In particular, from the viewpoint of anti-HCV activity and cytotoxicity, the para-position of an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a halogen, or unsubstituted 2-naphthyl Groups are preferred.
上記の各化合物は、慣用の有機合成法により得ることができる。具体的には、コウジ酸（５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピロン、式Ｉにおいて、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒが−Ｈである化合物に相当する）を原料として合成することができる。コウジ酸は、グルコース等の糖を麹菌で発酵させることによって得ることができ、このコウジ酸を、所定のＡｒ基を有する芳香族カルボン酸、酸クロリド又は酸無水物とエステル化反応させることにより目的の式Ｉの化合物を得ることができる。この際、コウジ酸の３位のＯＨ基は、必要に応じて、予めベンジル基等の保護基で保護した上でエステル化を行ない、その後に脱保護して反応を行うことができる。 Each of the above compounds can be obtained by a conventional organic synthesis method. Specifically, it can be synthesized using kojic acid (5-hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyrone, corresponding to a compound in which —C (═O) Ar is —H in Formula I) as a raw material. . Kojic acid can be obtained by fermenting a sugar such as glucose with Aspergillus oryzae, and this kojic acid is obtained by subjecting it to an esterification reaction with an aromatic carboxylic acid, acid chloride or acid anhydride having a predetermined Ar group. Of the formula I can be obtained. At this time, the OH group at the 3-position of kojic acid can be reacted with a protecting group such as a benzyl group in advance, if necessary, and then esterified and then deprotected to carry out the reaction.
上記の化合物は、抗ＨＣＶ薬として、慣用の製剤担体と組み合わせて製剤化することができる。投与形態としては、特に限定はなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。 The above compounds can be formulated as anti-HCV drugs in combination with conventional pharmaceutical carriers. The dosage form is not particularly limited, and can be appropriately selected and used as necessary. Tablets, capsules, granules, fine granules, powders, sustained-release preparations, solutions, suspensions, emulsions, syrups And oral agents such as elixirs and parenteral agents such as injections and suppositories.
経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。また、これらに加えて、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜添加することができる。 The oral preparation is produced according to a conventional method using, for example, starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, inorganic salts and the like. In addition to these, a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a corrigent, a colorant, a fragrance, and the like can be appropriately added.
結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。 Examples of the binder include starch, dextrin, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl starch, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol and the like.
崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。 Examples of the disintegrant include starch, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０等が挙げられる。
Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, sucrose fatty acid ester,
滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等が挙げられる。 Examples of the lubricant include talc, waxes, hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, polyethylene glycol and the like.
流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。 Examples of the fluidity promoter include light anhydrous silicic acid, dry aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate, magnesium silicate and the like.
注射剤は、常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。また、注射剤は、安定性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。式Ｉの化合物の注射剤中における割合は、５〜５０重量％の間で変動させ得るが、これに限定されるものではない。 Injections are produced according to conventional methods, and generally used as diluents are distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, olive oil, sesame oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol and the like. . Further, if necessary, bactericides, preservatives, stabilizers, isotonic agents, soothing agents and the like may be added. In addition, from the viewpoint of stability, the injection can be frozen after filling into a vial or the like, the water can be removed by a normal freeze-drying technique, and the solution can be re-prepared from the freeze-dried product immediately before use. The proportion of the compound of formula I in the injection can vary between 5 and 50% by weight, but is not limited thereto.
その他の非経口剤としては、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。 Other parenterals include suppositories for rectal administration and the like, and are produced according to conventional methods.
製剤化した抗ＨＣＶ薬は、剤形、投与経路等により異なるが、例えば、１日１〜４回を１週間から３ヶ月の期間、投与することが可能である。 The formulated anti-HCV drug varies depending on the dosage form, administration route and the like, but can be administered, for example, 1 to 4 times a day for a period of 1 week to 3 months.
経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、式Ｉの化合物の重量として、例えば０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇを、１日数回に分けて服用することが適当である。 In order to exert the desired effect as an oral preparation, it varies depending on the age, body weight and degree of disease of the patient, but in the case of a normal adult, the weight of the compound of formula I is, for example, 0.1 to 1000 mg, preferably It is appropriate to take 1 to 500 mg divided into several times a day.
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、式Ｉの化合物の重量として、例えば０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇを、静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射により投与することが適当である。 In order to exert the desired effect as a parenteral agent, although it varies depending on the age, body weight, and degree of disease of the patient, in the case of a normal adult, the weight of the compound of formula I is, for example, 0.1 to 1000 mg, preferably Is suitably administered by intravenous injection, intravenous drip injection, subcutaneous injection or intramuscular injection.
また、本発明の化合物は、ＨＣＶ感染に対して有効な他の薬剤と合わせて使用しても良い。これらは、治療の過程において別々に投与されるか、例えば錠剤、静脈用溶液、又はカプセルのような単一の剤形において、本発明の化合物と合わせられる。このような他の薬剤としては、例えば、インターフェロン−α、リバビリン、あるいは、現在臨床試験中の化合物、具体的には、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター（例えば、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＭＫ−７００９、ＴＭＣ４３５、Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ（ＳＣＨ５０３０３４）、Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ等）、ＲＮＡポリメラーゼインヒビター（例えば、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、Ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ等）、ＤＥＢＩＯ−０２５（シクロフィリンインヒビター）、Ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ（グルコシダーゼＩインヒビター）、ＢＭＳ−７９００５２（ＮＳ５Ａインヒビター）等が挙げられる。 The compounds of the present invention may also be used in combination with other drugs effective against HCV infection. These are administered separately during the course of therapy or are combined with the compounds of the invention in a single dosage form such as a tablet, intravenous solution, or capsule. Such other agents include, for example, interferon-α, ribavirin, or compounds currently in clinical trials, specifically HCV protease inhibitors (eg, ITMN-191 (R-7227), MK-7909, TMC435, Boceprevir (SCH503034), Telaprevir, etc., RNA polymerase inhibitors (eg, R7128, VCH-759, Valopititabine, etc.), DEBIO-025 (cyclophilin inhibitor), Celgosivir (glucosidase I inhibitor), BMS-790052 N (SMS5A inhibitor N) Is mentioned.
以下、実施例に基づき本発明をさらに詳細に説明するが、これに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated further in detail based on an Example, it is not limited to this.
ルシフェラーゼ遺伝子含有サブゲノムＨＣＶ ＲＮＡレプリコン細胞（ＬｕｃＮｅｏ＃２、Goto M, Watashi K, Murata T, Hishiki T, Hijikata M, Shimotohno K. "Evaluation of the anti-hepatitis C virus effects of cyclophilin inhibitors, cyclosporin A, and NIM811." Biochem. Bipphys. Res. Commun. 343: 879-884, 2006.を参照）を、１０％ＦＢＳ及び１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（タンパク質合成阻害剤）を添加したＤＭＥＭ培地に懸濁させた（５０，０００細胞／ｍｌ）。２４時間のインキュベーションの後、各試験化合物を様々な濃度で含有する、Ｇ４１８を含まない新鮮な培養培地で細胞を３日間インキュベートした。 Luciferase gene-containing subgenomic HCV RNA replicon cells (LucNeo # 2, Goto M, Watashi K, Murata T, Hishiki T, Hijikata M, Shimotohno K. "Evaluation of the anti-hepatitis C virus effects of cyclophilin inhibitors, cyclosporin A, and NIM811 Biochem. Bipphys. Res. Commun. 343: 879-884, 2006.) was suspended in DMEM medium supplemented with 10% FBS and 1 mg / ml G418 (protein synthesis inhibitor) (50 1,000 cells / ml). After 24 hours of incubation, cells were incubated for 3 days in fresh culture medium without G418, containing various concentrations of each test compound.
ルシフェラーゼアッセイのため、細胞をＰＢＳで洗い、断続的に振盪させながら溶菌液で１０分間処理した。そして、細胞溶解物（２５μｌ）を白色マイクロタイタープレートに移した。各ウェルにルシフェラーゼアッセイ試薬（１００μｌ）を加え、ルシフェラーゼ活性を照度計で測定した。細胞生存アッセイについては、テトラゾリウム色素溶液（１０μｌ）を各ウェルに加えた。１時間のインキュベーションの後、マイクロプレートリーダーにより比吸光度（４５０ｎｍ）を測定した。その結果を表１及び図１〜６に示す。 For the luciferase assay, cells were washed with PBS and treated with lysate for 10 minutes with intermittent shaking. Cell lysates (25 μl) were then transferred to white microtiter plates. Luciferase assay reagent (100 μl) was added to each well, and luciferase activity was measured with a luminometer. For cell viability assays, tetrazolium dye solution (10 μl) was added to each well. After 1 hour incubation, the specific absorbance (450 nm) was measured with a microplate reader. The results are shown in Table 1 and FIGS.
表及び図１〜６に示すように、本発明の化合物（Ｎｏ．５〜１３）は、それ以外の化合物に比べて、高い抗ＨＣＶ活性を有し、細胞毒性が低いため、抗ＨＣＶ薬として優れた化合物である。特に、置換基Ａｒが、メチル基（Ｎｏ．６）、メトキシ基（Ｎｏ．７）、フッ素（Ｎｏ．９）及び塩素（Ｎｏ．１０）で置換されたフェニル基、及び２−ナフチル基（Ｎｏ．１２）である場合は、より高い抗ＨＣＶ活性を示すことが明らかとなった。 As shown in the table and FIGS. 1 to 6, the compounds of the present invention (Nos. 5 to 13) have high anti-HCV activity and low cytotoxicity compared to other compounds, and therefore, as anti-HCV drugs. It is an excellent compound. Particularly, the substituent Ar is a phenyl group substituted with a methyl group (No. 6), a methoxy group (No. 7), fluorine (No. 9) and chlorine (No. 10), and a 2-naphthyl group (No. .12) was found to show higher anti-HCV activity.
Claims (2)
で表される化合物を含有する抗ＨＣＶ薬。 Formula I
An anti-HCV drug containing a compound represented by:
The anti-HCV drug according to claim 1, wherein the aryl group is a phenyl group or a 2-naphthyl group.
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