JP2012136478A - Osteonecrosis preventive and/or therapeutic agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、イソキノリン化合物を有効成分として含む骨壊死予防及び／又は治療剤、並びに骨壊死の進展抑制剤に関する。 The present invention relates to an agent for preventing and / or treating osteonecrosis comprising an isoquinoline compound as an active ingredient, and an agent for inhibiting the progression of osteonecrosis.
骨壊死とは、骨を構成する細胞の死滅した状態で、骨髄細胞の消失と骨小腔の空胞化を特徴とする骨疾患である。代表的な疾患の一つとして大腿骨頭壊死症が挙げられる。治療法としては、骨切り術、人工骨頭置換術、股関節置換術といった手術療法が用いられているが、薬物療法として満足のいく医薬は現在のところ無い。従って、安全性の高い骨壊死予防及び／又は治療剤、或いは骨壊死の進展抑制剤の開発が望まれている。 Osteonecrosis is a bone disease characterized by the disappearance of bone marrow cells and the vacuolation of bone cavities in the state in which the cells that make up the bone are killed. One typical disease is femoral head necrosis. As therapeutic methods, surgical treatments such as osteotomy, artificial head replacement, and hip replacement are used, but there are currently no satisfactory drugs as pharmacotherapy. Therefore, development of an osteonecrosis prevention and / or treatment agent with high safety or an osteonecrosis progression inhibitor is desired.
一方、一般式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒｈｏキナーゼ、ミオシン軽鎖リン酸化酵素、プロテインキナーゼＣといったキナーゼ阻害活性を有し、血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧低下作用、脳、心臓保護作用等を示し、血管拡張剤（特に、狭心症治療剤）、高血圧治療剤、脳、心臓保護剤、動脈硬化症治療剤等において有効な物質であることは、既に公知である（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、又は非特許文献４参照）。しかしながら、一般式（Ｉ）で示される化合物が骨壊死の治療に有用であることは知られておらず、またそのことを示唆する記載も知られていない。 On the other hand, the compound represented by the general formula (I) has kinase inhibitory activities such as Rho kinase, myosin light chain phosphorylase, protein kinase C, vascular smooth muscle relaxing action, blood flow increasing action, blood pressure reducing action, brain It is already known that it is a substance that exhibits cardioprotective action and the like and is effective in vasodilators (especially angina treatment agents), hypertension treatment agents, brain, cardioprotective agents, arteriosclerosis treatment agents, etc. (For example, Patent Literature 1, Patent Literature 2, Patent Literature 3, Patent Literature 4, Patent Literature 5, Patent Literature 6, Patent Literature 7, Patent Literature 8, Patent Literature 9, Non-Patent Literature 1, Non-Patent Literature 2, Non-patent Literature (See Patent Document 3 or Non-Patent Document 4). However, it is not known that the compound represented by the general formula (I) is useful for the treatment of osteonecrosis, and a description suggesting this is not known.
本発明の課題は、骨壊死を予防及び／又は治療するための医薬、並びに骨壊死の進展を抑制するための医薬を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a medicament for preventing and / or treating osteonecrosis, and a medicament for suppressing the development of osteonecrosis.
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が、ステロイド性家兎骨壊死モデルにおける骨壊死に対して顕著な効果を有することを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have surprisingly found that the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is a steroid. It was found to have a significant effect on osteonecrosis in the sexual rabbit osteonecrosis model. The present invention has been completed based on the above findings.
すなわち、本発明は以下に関する。
（１）下記一般式（Ｉ）
(1) The following general formula (I)
（２）当該骨壊死が大腿骨頭壊死症である上記（１）記載の医薬。
（３）当該大腿骨壊死症が特発性大腿骨壊死症である上記（１）記載の医薬。
（４）骨移植、骨切り術、人工骨頭置換術、及び人工股関節置換術からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の外科的治療を施す前の患者に用いるための上記（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬。
（５）骨移植、骨切り術、人工骨頭置換術、及び人工股関節置換術からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の外科的治療の治療中、又は上記治療を施した後の患者に用いるための、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
(2) The medicament according to (1) above, wherein the osteonecrosis is femoral head necrosis.
(3) The medicament according to (1) above, wherein the femoral necrosis is idiopathic femoral necrosis.
(4) The above (1) to (3) for use in a patient before performing at least one surgical treatment selected from the group consisting of bone grafting, osteotomy, artificial head replacement, and hip replacement ) The medicine according to any one of
(5) To be used for a patient during or after treatment of at least one surgical treatment selected from the group consisting of bone grafting, osteotomy, artificial head replacement, and hip replacement. The preventive and / or therapeutic agent according to any one of (1) to (3) above.
（６）上記一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1は水素原子又は水酸基を表す）で示される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む骨壊死の進展抑制のための医薬。
（７）当該骨壊死が大腿骨頭壊死症である上記（６）記載の医薬。
（８）当該大腿骨壊死症が特発性大腿骨壊死症である上記（７）記載の医薬。
（９）骨移植、骨切り術、人工骨頭置換術、及び人工股関節置換術からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の外科的治療を施す前の患者に用いるための上記（６）〜（８）のいずれかに記載の医薬。
（１０）骨移植、骨切り術、人工骨頭置換術、及び人工股関節置換術からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の外科的治療の治療中、又は上記治療を施した後の患者に用いるための上記（６）〜（８）のいずれかに記載の医薬。
(6) Progression of osteonecrosis comprising the compound represented by the above general formula (I) (wherein R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group) or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient Medicine for suppression.
(7) The medicament according to (6) above, wherein the osteonecrosis is femoral head necrosis.
(8) The medicament according to (7) above, wherein the femoral necrosis is idiopathic femoral necrosis.
(9) The above (6) to (8) for use in a patient before performing at least one surgical treatment selected from the group consisting of bone grafting, osteotomy, artificial head replacement, and hip replacement. ) The medicine according to any one of
(10) For use in a patient during or after the treatment of at least one surgical treatment selected from the group consisting of bone grafting, osteotomy, artificial head replacement, and hip replacement Of any one of (6) to (8) above.
（１３）骨壊死予防のために用いる上記（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬。
（１４）骨壊死治療のために用いる上記（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬。
（１５）骨壊死の発生抑制のために用いる上記（６）〜（８）のいずれかに記載の医薬。
（１６）骨壊死の予防及び／又は治療方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
（１７）骨壊死の進展を抑制する方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
（１８）上記（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬、上記（６）〜（８）のいずれかに記載の医薬の製造のための上記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用。
(13) The medicament according to any one of (1) to (5), which is used for preventing osteonecrosis.
(14) The medicament according to any one of (1) to (5), which is used for the treatment of osteonecrosis.
(15) The medicament according to any one of (6) to (8), which is used for suppressing the occurrence of osteonecrosis.
(16) A method for preventing and / or treating osteonecrosis, wherein the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is administered to mammals including humans. A method comprising steps.
(17) A method for suppressing the development of osteonecrosis, comprising administering a compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof to mammals including humans. Including methods.
(18) The compound represented by the above general formula (I) for the manufacture of the pharmaceutical according to any one of (1) to (5) above, or the pharmaceutical according to any one of (6) to (8) above. Or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
（１９）少なくとも下記の（ａ）に記載の化合物の投与、及び（ｂ）に記載の治療との組み合わせを含む骨壊死の治療又は進展抑制方法；
（ａ）一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1は水素原子、又は水酸基を表す）で示される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物、
（ｂ）骨移植、骨切り術、人工骨頭置換術、及び人工股関節置換術からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の外科的治療法。
（２０）治療方法である上記（１９）に記載の方法。
（２１）進展抑制方法である上記（１９）に記載の方法。
(19) A method for treating or inhibiting osteonecrosis comprising at least the administration of the compound described in (a) below and a combination with the treatment described in (b);
(A) a compound represented by the general formula (I) (wherein R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group) or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof,
(B) At least one surgical treatment method selected from the group consisting of bone grafting, osteotomy, artificial head replacement, and hip replacement.
(20) The method according to (19) above, which is a therapeutic method.
(21) The method according to (19) above, which is a method for suppressing progress.
本発明の医薬は骨壊死を抑制する効果を有しており、有効性の高い骨壊死の予防及び／又は治療のための医薬、あるいは骨壊死の進展抑制を可能にする医薬として利用できる。 The medicament of the present invention has an effect of suppressing osteonecrosis, and can be used as a highly effective medicament for prevention and / or treatment of osteonecrosis, or a medicament capable of suppressing the progression of osteonecrosis.
一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1は水素原子又は水酸基を表す）で示される化合物は、公知の方法、例えば、特開昭６１−１５２６５８号公報、又はＣｈｅｍ．Ｐｈａｒａｍ．Ｂｕｌｌ． ４０，（３）ｐ７７０−７７３（１９９２）等に記載されている方法に従って合成することができる。一般式（Ｉ）で示される化合物の塩の形態は特に限定されないが、例えば酸付加塩としては薬学上許容される非毒性の塩が好ましく、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、及び酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物としては、例えば１／２水和物又は溶媒和物、１水和物又は溶媒和物、３水和物又は溶媒和物を挙げることができるが、これらに限定されることはない。 The compound represented by the general formula (I) (wherein R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group) can be obtained by a known method, for example, JP-A No. 61-152658 or Chem. Phram. Bull. 40, (3) p770-773 (1992) and the like. The form of the salt of the compound represented by formula (I) is not particularly limited. For example, the acid addition salt is preferably a pharmaceutically acceptable non-toxic salt, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc. And inorganic acid salts such as acetic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, and methanesulfonic acid. Examples of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof include 1/2 hydrate, solvate, monohydrate or solvate, 3 A hydrate or a solvate can be mentioned, but is not limited thereto.
本明細書において「骨壊死」の用語は骨を構成する細胞が死滅した状態を意味しており、骨髄細胞の消失と骨小腔の空胞化を含む全ての骨疾患を包含する。
本発明における骨壊死の例としては、大腿骨頭壊死症、骨端症、又は膝関節特発性骨壊死等が挙げられ、大腿骨頭壊死症が好ましい例として挙げられる。
本発明における大腿骨頭壊死症の例としては、特発性大腿骨壊死症、又は症候性大腿壊死症が挙げられ、特発性大腿骨壊死症が好ましい例として挙げられる。
また、本発明における骨壊死をその成因から分類を考えた場合、ステロイドの服用によるステロイド性骨壊死が好適な例として挙げられる。
As used herein, the term “bone necrosis” means a state in which cells constituting bone are killed, and includes all bone diseases including disappearance of bone marrow cells and vacuolation of bone cavities.
Examples of osteonecrosis in the present invention include femoral head necrosis, epiphysis, or knee joint idiopathic osteonecrosis, and femoral head necrosis is a preferred example.
Examples of femoral head necrosis in the present invention include idiopathic femoral necrosis or symptomatic femoral necrosis, and idiopathic femoral necrosis is a preferred example.
Further, when considering the classification of osteonecrosis in the present invention from the origin, steroidal osteonecrosis due to taking steroids is a suitable example.
本発明における骨壊死の外科的治療法としては、骨移植、骨切り術、人工骨頭置換術、又は人工股関節置換術が挙げられる。また、骨切り術の好適な例としては内反骨切り術や回転骨切り術が挙げられ、骨頭回転骨切り術が好適な例として挙げられる。 Examples of the surgical treatment for osteonecrosis in the present invention include bone grafting, osteotomy, artificial head replacement, or artificial hip joint replacement. Further, preferred examples of osteotomy include varus osteotomy and rotary osteotomy, and preferred examples include rotary head osteotomy.
本発明の医薬を投与する目的としては、骨壊死の予防目的、骨壊死の治療目的、又は骨壊死の進展抑制を目的とする投与が挙げられ、これらのうち予防を目的とする投与が好ましい。治療目的のための投与が大変に好ましい態様もある。また、進展抑制目的としての投与が好ましい別の態様もある。なお、本発明において用いられる「進展抑制」という用語は、既に形成された骨壊死の進展を抑制することのほか、骨壊死の発生を抑制することを含む概念である。 Examples of the purpose of administering the medicament of the present invention include administration for the purpose of preventing osteonecrosis, the purpose of treating osteonecrosis, or the purpose of inhibiting the progression of osteonecrosis. Among these, administration for the purpose of prevention is preferred. In some embodiments, administration for therapeutic purposes is highly preferred. In addition, there is another mode in which administration for the purpose of suppressing the progress is preferred. The term “progression suppression” used in the present invention is a concept that includes the suppression of the development of osteonecrosis that has already been formed, as well as the suppression of the occurrence of osteonecrosis.
本発明の医薬は、例えば、骨移植、骨切り術、人工骨頭置換術、及び人工股関節置換術からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の外科的治療を施す前の患者に投与することが好ましい。また、別の態様としては、本発明の医薬は、骨移植、骨切り術、人工骨頭置換術、及び人工股関節置換術からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の外科的治療を施した以後の患者に投与することが好ましい。上記外科的治療中に投与することが好ましい場合もある。さらに別の態様としては、外科的治療を施す予定のない患者に投与することが挙げられる。これらの投与時期を適宜組み合わせて複数の時期に投与してもよい。 The medicament of the present invention is preferably administered to a patient before performing at least one surgical treatment selected from the group consisting of, for example, bone transplantation, osteotomy, artificial head replacement, and hip replacement. . In another aspect, the medicament of the present invention is a pharmaceutical composition after at least one surgical treatment selected from the group consisting of bone grafting, osteotomy, artificial head replacement, and hip replacement. Preferably it is administered to a patient. It may be preferred to administer during the surgical treatment. Yet another embodiment includes administration to patients who are not scheduled to receive surgical treatment. These administration periods may be appropriately combined and administered at a plurality of periods.
また、少なくとも下記の（ａ）に記載の化合物の投与と（ｂ）に記載の治療法とを組み合わせてなる骨壊死の治療的又は進展抑制的な組み合わせによる骨壊死の治療方法又は骨壊死の進展抑制方法も本発明の一態様である。
（ａ）一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1は水素原子又は水酸基を表す）で示される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物、
（ｂ）骨移植、骨切り術、人工骨頭置換術、及び人工股関節置換術からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の外科的治療法。
In addition, a method for treating osteonecrosis or a progression of osteonecrosis by a therapeutic or progression-inhibiting combination of osteonecrosis comprising a combination of administration of the compound described in (a) below and the treatment described in (b) The suppression method is also an embodiment of the present invention.
(A) a compound represented by the general formula (I) (wherein R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group) or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof,
(B) At least one surgical treatment method selected from the group consisting of bone grafting, osteotomy, artificial head replacement, and hip replacement.
本発明の医薬の形態としては、上述の一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、公知の医薬上許容される担体とを混合すればよい。この担体としては、例えば、ゼラチン；乳糖、グルコース等の糖類；小麦、米、とうもろこし澱粉等の澱粉類；ステアリン酸等の脂肪酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；タルク；植物油；ステアリンアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール；ガム；ポリアルキレングリコール等が挙げられる。 As the pharmaceutical form of the present invention, the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, and a known pharmaceutically acceptable carrier may be mixed. . Examples of the carrier include gelatin; sugars such as lactose and glucose; starches such as wheat, rice and corn starch; fatty acids such as stearic acid; fatty acid salts such as calcium stearate and magnesium stearate; talc; vegetable oil; stearic alcohol And alcohol such as benzyl alcohol; gum; polyalkylene glycol and the like.
液状担体としては、一般に水、生理食塩液、デキストロースまたは類似の糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンルリコール等のグルコール類が挙げられる。カプセル剤となす場合には、通常ゼラチンを用いてカプセルを調整することが好ましい。 Examples of the liquid carrier generally include water, physiological saline, dextrose or a similar sugar solution, glycols such as ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol and polypropylene glycol. When preparing capsules, it is usually preferable to prepare capsules using gelatin.
本発明の医薬の投与方法は特に限定されず、経口投与又は非経口投与のいずれの投与方法で投与してもよい。通常０．０１重量％以上、また８０重量％以下、好ましくは６０重量％以下の一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含む例が挙げられる。経口投与に適した剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、又はエリキシル剤等が挙げられ、非経口投与に適した剤形としては、例えば注射剤又は点滴剤などの溶液剤が挙げられる。非経口的に、例えば筋肉内注射、静脈内注射、若しくは皮下注射、又は点滴により投与する場合、一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を等張にするために、食塩又はグルコース等の他の溶質を添加した無菌溶液として投与することができる。 The administration method of the medicament of the present invention is not particularly limited, and the administration method may be any of oral administration and parenteral administration. Examples that contain a compound of general formula (I) or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof of usually 0.01% by weight or more and 80% by weight or less, preferably 60% by weight or less. . Examples of dosage forms suitable for oral administration include tablets, capsules, powders, granules, solutions, and elixirs. Examples of dosage forms suitable for parenteral administration include injections and infusions. A solution agent is mentioned. When administered parenterally, for example, by intramuscular injection, intravenous injection, subcutaneous injection, or infusion, the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, etc. To make it taut, it can be administered as a sterile solution with the addition of other solutes such as saline or glucose.
注射により投与する場合の溶解液としては、例えば、滅菌水、塩酸リドカイン溶液（筋肉内注射用）、生理食塩液、ブドウ糖、静脈内注射用溶液、電解質溶液（静脈内注射用）等が例示される。このようにして溶解した場合の一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の下限は、好ましくは０．０１重量％以上、さらに好ましくは０．１重量％以上、上限は好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１０重量％以下、程度である。経口投与の液剤の場合、０．０１−２０重量％の有効成分を含む懸濁液又はシロップが好ましい例として挙げられる。この場合における担体としては、香料、シロップ、製剤的ミセル体等の水様賦形剤が挙げられる。 Examples of the solution for administration by injection include sterilized water, lidocaine hydrochloride solution (for intramuscular injection), physiological saline, glucose, intravenous injection solution, electrolyte solution (for intravenous injection) and the like. The The lower limit of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof when dissolved in this manner is preferably 0.01% by weight or more, more preferably 0.1%. The upper limit is preferably 20% by weight or less, more preferably 10% by weight or less. In the case of a solution for oral administration, a preferable example is a suspension or syrup containing 0.01 to 20% by weight of an active ingredient. Examples of the carrier in this case include aqueous excipients such as fragrances, syrups, and pharmaceutical micelles.
本発明の医薬の投与量は、被投与者の年齢、健康状態、体重、症状の程度、同時処置があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の性質、あるいは投与経路や投与計画などによって異なるが、非経口投与の場合に一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の投与量が０．０１−２０ｍｇ／ｋｇ・日、好ましくは０．０５−１０ｍｇ／ｋｇ・日、より好ましくは０．１−１０ｍｇ／ｋｇ・日となるように、経口投与の場合に一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の投与量が０．０２−１００ｍｇ／ｋｇ・日、好ましくは０．０５−２０ｍｇ／ｋｇ・日、より好ましくは０．１−１０ｍｇ／ｋｇ・日となるように選択することができる。 The dose of the medicament of the present invention depends on the age, health status, body weight, symptom level, type of treatment, frequency of treatment, nature of desired effect, administration route, administration schedule, etc. In the case of parenteral administration, the dose of the compound represented by formula (I) or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is 0.01-20 mg / kg · day, preferably 0. In the case of oral administration, the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, or a hydrate thereof or the like so as to be 05-10 mg / kg · day, more preferably 0.1-10 mg / kg · day The solvate dosage can be selected to be 0.02-100 mg / kg · day, preferably 0.05-20 mg / kg · day, more preferably 0.1-10 mg / kg · day. .
以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明するが、本発明の範囲は以下の例に限定されることはない。
［実施例１］ステロイド性家兎骨壊死モデルにおける骨壊死発生に対する作用
ステロイド性家兎骨壊死モデルは、Arthritis. Rheum. 40, 2055-2064, 1997. に準じて作成した。雄性日本白色家兎にメチルプレドニゾロン(20 mg/kg) を筋注した。メチルプレドニゾロン投与直前より、一般式（Ｉ）（式中Ｒ1は水素原子）で示される化合物の塩酸塩・１／２水和物を 15 mg/kgで１日朝・夕２回７日間各３０分かけて点滴静注した。メチルプレドニゾロン投与１４日後に大腿骨および上腕骨を摘出し、骨壊死を病理組織学的に検討した。
EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated more concretely based on an Example, the scope of the present invention is not limited to the following examples.
[Example 1] Effect on generation of osteonecrosis in steroidal rabbit osteonecrosis model A steroidal rabbit osteonecrosis model was prepared according to Arthritis. Rheum. 40, 2055-2064, 1997. Methyl prednisolone (20 mg / kg) was intramuscularly injected into male Japanese white rabbits. From immediately before the administration of methylprednisolone, 30 mg / kg of the hydrochloride / 1/2 hydrate of the compound represented by the general formula (I) (wherein R 1 is a hydrogen atom) at 30 mg / kg twice a day for 7 days Intravenous infusion over a minute. The femur and humerus were excised 14 days after methylprednisolone administration, and osteonecrosis was examined histopathologically.
一般式（Ｉ）（式中Ｒ1は水素原子）で示される化合物は、骨壊死の発生を有意に抑制した。その結果を以下に示す。
生理食塩液投与群：
２０例中１５例（７５％）で骨壊死発生
一般式（Ｉ）（式中Ｒ1は水素原子）で示される化合物投与群：
２５例中８例（３２％）で骨壊死発生
The compound represented by the general formula (I) (wherein R 1 is a hydrogen atom) significantly suppressed the occurrence of osteonecrosis. The results are shown below.
Saline solution administration group:
Compound administration group represented by general formula (I) in which osteonecrosis occurred in 15 of 20 cases (75%) (wherein R 1 is a hydrogen atom):
Osteonecrosis occurred in 8 of 25 cases (32%)
［参考例１］急性毒性試験
本発明の化合物の急性毒性試験を、ラット（Jcl:Wistar,５週齢）およびマウス（Slc:ddY,５週齢）を用いて実施した結果、低毒性であることが確認された。その結果を以下に示す。
[Reference Example 1] Acute toxicity test Acute toxicity test of the compound of the present invention was carried out using rats (Jcl: Wistar, 5 weeks old) and mice (Slc: ddY, 5 weeks old). It was confirmed. The results are shown below.
［参考例２］製剤例（無菌注射剤）
下記の成分を注射用蒸留水に溶解し、その後、注射用蒸留水を添加し、必要な最終重量とし、この溶液２ｍｌをアンプルに密封し、加熱滅菌した。
[Reference Example 2] Formulation example (sterile injection)
The following components were dissolved in water for injection, and then water for injection was added to the required final weight, and 2 ml of this solution was sealed in an ampoule and sterilized by heating.
［参考例３］製剤例（錠剤）
下記の成分を含む錠剤を常法により調整した。
[Reference Example 3] Formulation Example (Tablet)
A tablet containing the following components was prepared by a conventional method.
本発明の医薬は、骨壊死モデル動物において顕著な効果を有することから、骨壊死の予防及び／又は治療、並びに骨壊死の進展予防に対して極めて有効な医薬として利用できる。 Since the medicament of the present invention has a remarkable effect in an osteonecrosis model animal, it can be used as an extremely effective medicament for prevention and / or treatment of osteonecrosis and prevention of progression of osteonecrosis.
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| JP2010290604A Withdrawn JP2012136478A (en) | 2010-12-27 | 2010-12-27 | Osteonecrosis preventive and/or therapeutic agent |
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|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017006908A1 (en) * | 2015-07-07 | 2017-01-12 | 旭化成ファーマ株式会社 | Agent for preventing onset of idiopathic osteonecrosis of femoral head and/or suppressing progress of same |
-
2010
- 2010-12-27 JP JP2010290604A patent/JP2012136478A/en not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017006908A1 (en) * | 2015-07-07 | 2017-01-12 | 旭化成ファーマ株式会社 | Agent for preventing onset of idiopathic osteonecrosis of femoral head and/or suppressing progress of same |
| JPWO2017006908A1 (en) * | 2015-07-07 | 2018-01-11 | 旭化成ファーマ株式会社 | Preventive and / or progression inhibitor of idiopathic femoral head necrosis |
| CN107635576A (en) * | 2015-07-07 | 2018-01-26 | 旭化成制药株式会社 | The morbidity prevention and/or progression inhibiting agent of idiopathic caput femoris necrosis disease |
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