JP2012126719A - Improved method for manufacturing candesartan cilexetil - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、高血圧治療剤(angiotensin2 receptor antagonist)として使われているカンデサルタン・シレキセチルの改善された製造方法に関する。 The present invention relates to an improved process for producing candesartan cilexetil used as an antihypertensive agent (angiotensin 2 receptor antagonist).
カンデサルタン・シレキセチル(Candesartan Cilexetil)は下記化学式１で表される。
<化学式１>
<Chemical formula 1>
従来、カンデサルタン・シレキセチルの製造方法として、下記化学式２の化合物に含まれているトリフェニルメタン保護基を脱保護化して目的化合物のカンデサルタン・シレキセチルを製造する方法が用いられた。
<化学式２>
<Chemical formula 2>
すなわち、下記反応式１のように、化学式２の化合物であるトリチルカンデサルタン・シレキセチル化合物としての（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレートのトリフェニルメタン保護基を脱保護化してカンデサルタン・シレキセチルを製造した。
<反応式１>
<Reaction Formula 1>
前記反応式１のようにカンデサルタン・シレキセチルを製造する方法が特許文献１、特許文献２および特許文献３に開示されている。
特許文献１に開示された製造方法は、前記反応式１において、トリフェニルメタン保護基を除去するために１Ｎ−ＨＣｌを用いて室温で１時間攪拌し、ワークアップ(work-up)した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてカンデサルタン・シレキセチルを分離することを特徴とする。
ところが、上述した従来の技術は、塩酸を過量（２．７当量）使用し、収率が低い（トリチルカンデサルタンから４７％の２段階収率）という大きな欠点を持っており、カラムクロマトグラフィーを用いるために量産には適さない。
特許文献２は、特許文献１の改善された方法であって、トリフェニルメタン保護基を除去するためにメタノールに溶けている塩化水素を用いて、５℃で３．５時間攪拌してカンデサルタン・シレキセチルを製造することを特徴とする。
Patent Document 1, Patent Document 2 and Patent Document 3 disclose methods for producing candesartan cilexetil as shown in Reaction Scheme 1.
The production method disclosed in Patent Document 1 is the same as that in Reaction Scheme 1, after stirring for 1 hour at room temperature using 1N HCl to remove the triphenylmethane protecting group, It is characterized by separating candesartan and cilexetil using silica gel column chromatography.
However, the above-described conventional technique has a major disadvantage that it uses an excessive amount (2.7 equivalents) of hydrochloric acid and the yield is low (a two-stage yield of 47% from trityl candesartan), and column chromatography is used. Therefore, it is not suitable for mass production.
Patent Document 2 is an improved method of Patent Document 1, which uses hydrogen chloride dissolved in methanol to remove the triphenylmethane protecting group, and is stirred for 3.5 hours at 5 ° C. It is characterized by producing cilexetil.
ところが、このような従来の技術は、トリフェニルメタン保護基を除去するためにアルコールに溶けている塩化水素の使用により、下記化学式３で表される副産物としてのカンデサルタン・シレキセチルケトン化合物が１．０％程度と高く得られるという欠点があり、塩化水素ガスの使用が製造工程の危険性をもたらすうえ、製造工程が長くて量産に適さない。
<化学式３>
<Chemical formula 3>
特許文献３は、トリメチルカンデサルタン・シレキセチル化合物を水とメタノールを用いて１６．５時間還流攪拌して脱保護した後、メタノールで精製してカンデサルタン・シレキセチルの５９．７３％の収率と９９．８２％のＨＰＬＣ純度で製造し、或いはトルエン、ギ酸およびメタノールを用いて１０時間還流攪拌して脱保護した後、メタノールで精製してカンデサルタン・シレキセチルの６６．０２％の収率と９９．８３％のＨＰＬＣ純度で製造することを特徴とする。 In Patent Document 3, the trimethylcandesartan / cilexetil compound is deprotected by stirring under reflux for 16.5 hours using water and methanol, and then purified with methanol to obtain a 59.73% yield of candesartan / cilexetil and 99.82. Or purified with methanol for 10 hours under reflux with toluene, formic acid and methanol, and then purified with methanol to yield 66.02% and 99.83% of candesartan cilexetil. Manufactured with HPLC purity.
ところが、前記製造方法は、トリフェニルメタン保護基を除去するために１０〜１６．５時間長らく還流攪拌しなければならないという欠点があり、収率が５９.７３％および６６．０２％と非常に低くて量産には適さない。 However, the above production method has a disadvantage that it must be refluxed for 10 to 16.5 hours for removing the triphenylmethane protecting group, and the yields are very high at 59.73% and 66.02%. It is low and not suitable for mass production.
したがって、前記反応式１によるカンデサルタン・シレキセチルの従来の製造方法は、化学式２の化合物を脱保護化する段階で長い時間の反応時間を必要とするか、或いは反応完結の後に長い製造工程を経るか、或いはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離しなければならないなど製造工程が複雑であって、量産には適さない。 Therefore, does the conventional method for producing candesartan cilexetil according to the reaction formula 1 require a long reaction time in the step of deprotecting the compound of the chemical formula 2 or a long production process after the completion of the reaction? Alternatively, the production process is complicated, such as separation by silica gel column chromatography, which is not suitable for mass production.
そこで、本発明者は、前記反応式１でトリフェニルメタン保護基を除去し、カンデサルタン・シレキセチルを高い純度および収率で得るための製造方法を研究したところ、アルコールに塩化アセチルを添加した溶液を用いてトリフェニルメタン保護基を除去し、カンデサルタン・シレキセチルを製造することにより、カンデサルタン・シレキセチルの量産に適し、特に高純度および高収率で製造することができる、改善された製造方法を完成した。 Therefore, the present inventor researched a production method for removing the triphenylmethane protecting group in the above reaction formula 1 and obtaining candesartan cilexetil in high purity and yield. As a result, a solution obtained by adding acetyl chloride to alcohol was obtained. By using it to remove the triphenylmethane protecting group and producing candesartan cilexetil, an improved production method suitable for mass production of candesartan cilexetil, which can be produced in particularly high purity and high yield, was completed. .
本発明の目的は、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート化合物からトリフェニルメタン保護基を除去し、高収率および高純度で目的化合物としてのカンデサルタン・シレキセチルを製造する方法を提供することにある。 The object of the present invention is (±) -1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl-2-ethoxy-1-[[2 ′-(N-triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4- [Il] Methyl-1H-benzimidazole-7-carboxylate The compound is removed from the triphenylmethane protecting group to provide a method for producing candesartan cilexetil as a target compound in high yield and purity.
上記目的を達成するために、本発明は、下記化学式２で表される（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート化合物からトリフェニルメタン保護基を除去することにより、下記化学式１で表される化合物としてのカンデサルタン・シレキセチルを製造する方法において、
（ａ）化学式２の化合物をジクロロメタン溶液に溶解させる段階と、
（ｂ）前記ジクロロメタン溶液にアルコールと塩化アセチルとの混合溶液を添加し、反応させてトリフェニルメタン保護基を除去し、化学式１の化合物を生成させる段階と、
（ｃ）酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒を添加して化学式１の化合物の結晶を析出させる段階とを含んでなる、化学式１の化合物であるカンデサルタン・シレキセチルの製造方法を提供する。
<化学式１>
<反応式１>
(A) dissolving the compound of Formula 2 in a dichloromethane solution;
(B) adding a mixed solution of alcohol and acetyl chloride to the dichloromethane solution and reacting to remove the triphenylmethane protecting group to form a compound of Formula 1;
And (c) adding a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to precipitate crystals of the compound of Formula 1 to provide a method for producing candesartan cilexetil, which is a compound of Formula 1.
<Chemical formula 1>
<Reaction Formula 1>
本発明は、化学式２の化合物に含まれているトリフェニルメタン保護基を脱保護化するために、化学式２の化合物をジクロロメタン溶液に溶解させた後、前記ジクロロメタン溶液にアルコールと塩化アセチルとの混合溶液を添加し、反応させてトリフェニルメタン保護基を除去し、化学式１の化合物を生成させるのである。 In the present invention, in order to deprotect the triphenylmethane protecting group contained in the compound of Formula 2, the compound of Formula 2 is dissolved in a dichloromethane solution and then mixed with alcohol and acetyl chloride in the dichloromethane solution. The solution is added and reacted to remove the triphenylmethane protecting group to produce the compound of Formula 1.
本発明において、化学式２の化合物を脱保護化するための反応温度は低温であることがよく、好ましくは−２５℃〜２５℃の範囲、さらに好ましくは−１０℃〜１０℃の範囲を維持することがよい。 In the present invention, the reaction temperature for deprotecting the compound of Chemical Formula 2 is preferably a low temperature, preferably in the range of -25 ° C to 25 ° C, more preferably in the range of -10 ° C to 10 ° C. It is good.
また、本発明は、化学式２の化合物のトリフェニルメタン保護基を脱保護化して、化学式１で表される化合物としてのカンデサルタン・シレキセチルを生成させるに際して、アルコールと塩化アセチルとの混合溶液を添加して反応させることにより、化学式２の化合物のトリフェニルメタン保護基を脱保護化して、化学式１の化合物であるカンデサルタン・シレキセチルを生成することができる。 In addition, in the present invention, when the triphenylmethane protecting group of the compound of Formula 2 is deprotected to produce candesartan cilexetil as the compound represented by Formula 1, a mixed solution of alcohol and acetyl chloride is added. In this way, the triphenylmethane protecting group of the compound of Formula 2 can be deprotected to produce candesartan cilexetil, which is a compound of Formula 1.
本発明において、化学式２の化合物のトリフェニルメタン保護基を脱保護化して、化学式１の化合物であるカンデサルタン・シレキセチルを生成させるために使用されるアルコールと塩化アセチルとの混合溶液は、塩化アセチルがアルコールと反応して塩化水素と酢酸アルキルになり、反応溶媒中で塩化水素を生成させてトリフェニルメタン保護基を除去するために作用するものであるから、従来の技術のように塩化水素ガスを別途注入する必要がなくて製造工程が安全であり、化学式２の化合物を基準として、アルコールは３倍量、塩化アセチルは１．６当量を使用することが反応時間、純度および収率を最適化することができる。 In the present invention, the mixed solution of alcohol and acetyl chloride used to deprotect the triphenylmethane protecting group of the compound of Formula 2 to produce candesartan cilexetil, which is the compound of Formula 1, It reacts with alcohol to form hydrogen chloride and alkyl acetate, and acts to remove the triphenylmethane protecting group by generating hydrogen chloride in the reaction solvent. Optimized reaction time, purity, and yield by using 3 times the amount of alcohol and 1.6 equivalents of acetyl chloride based on the compound of Formula 2 without the need for separate injection. can do.
また、本発明で化学式２の化合物を脱保護化するために使用されるアルコール溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールまたはこれらの混合溶媒を使用することができる。 In addition, as an alcohol solvent used for deprotecting the compound of Formula 2 in the present invention, methanol, ethanol, isopropanol, 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol or a mixed solvent thereof should be used. Can do.
本発明は、前記化学式２の化合物のトリフェニルメタン保護基を脱保護化して、化学式１の化合物であるカンデサルタン・シレキセチルを生成させる反応が完結すると、アルコールとジクロロメタンとの反応混合物（生成物を含む）に精製水を添加した後、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを中性に調節して層分離させ、生成物を含んでいる有機層（下層）を得た後、有機層の溶媒を蒸留で除去し、しかる後に、酢酸エチルとｎ−ヘキサンを添加して、化学式１の化合物であるカンデサルタン・シレキセチル結晶を析出させて得ることができる。 When the reaction for deprotecting the triphenylmethane protecting group of the compound of Formula 2 to produce candesartan cilexetil which is the compound of Formula 1 is completed, the reaction mixture of alcohol and dichloromethane (including the product) After adding purified water to), the pH is adjusted to neutral using an aqueous sodium hydroxide solution and the layers are separated to obtain an organic layer (lower layer) containing the product, and then the organic layer solvent is distilled. After that, ethyl acetate and n-hexane are added, and candesartan cilexetil crystals, which are the compound of Chemical Formula 1, are precipitated.
この際、結晶を析出させるために添加される酢酸エチルとｎ−ヘキサンの比率は、最も好ましくは化学式２の化合物の使用量を基準として酢酸エチルは３〜７倍、ｎ−ヘキサンは８〜１２倍とするとき、高収率と高純度で目的化合物としての化学式１の化合物を得ることができる。 At this time, the ratio of ethyl acetate and n-hexane added for precipitating crystals is most preferably 3 to 7 times that of ethyl acetate based on the amount of the compound of Formula 2, and 8 to 12 if n-hexane is used. When doubled, the compound of Formula 1 as the target compound can be obtained in high yield and purity.
本発明は、析出された化学式１の化合物、すなわちカンデサルタン・シレキセチル結晶を公知の方法でアルコール溶媒を用いて精製することができ、アルコール溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールまたはこれらの混合溶媒を使用することができる。 In the present invention, the precipitated compound of Formula 1, that is, candesartan cilexetil crystals can be purified using an alcohol solvent by a known method. As the alcohol solvent, methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol or a mixture thereof can be used. A solvent can be used.
本発明によれば、化学式２の化合物に含まれているトリフェニルメタン保護基を除去させてカンデサルタン・シレキセチルを製造するに際して、アルコールに塩化アセチルを添加した混合溶液を用いてトリフェニルメタン保護基を除去させてカンデサルタン・シレキセチルを生成させることで、有機溶媒で長時間還流攪拌が不要であり、塩化水素ガスを使用しないため危険ではなく、全体的な反応工程が温和な条件で単純化されて量産に適するうえ、特に製造収率を大きく向上させることができ（反応収率は９５．１％）、高純度（ＨＰＬＣ純度は９９．９％以上）のカンデサルタン・シレキセチルを製造する上で有用に利用できる。 According to the present invention, when the triphenylmethane protecting group contained in the compound of Chemical Formula 2 is removed to produce candesartan cilexetil, the triphenylmethane protecting group is added using a mixed solution in which acetyl chloride is added to alcohol. By removing it and producing candesartan and cilexetil, it is not dangerous because it does not require reflux stirring for a long time with an organic solvent, and hydrogen chloride gas is not used, and the overall reaction process is simplified under mild conditions for mass production. In particular, the production yield can be greatly improved (reaction yield is 95.1%), and it is useful for producing high purity (HPLC purity of 99.9% or higher) candesartan cilexetil. it can.
以下、本発明の製造方法を下記の実施例に基づいてさらに詳細に説明する。ところが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the production method of the present invention will be described in more detail based on the following examples. However, the present invention is not limited to these examples.
<参考実験例１>本発明に係る化学式１で表される化合物の結晶析出溶媒比率の実験
一つ目、ｎ−ヘキサンの量を定めるために、化学式２の化合物の使用量を基準として、酢酸エチルを５倍に固定し、ｎ−ヘキサンの量を６、８、１２、１４倍に変化させながら、下記実施例１と同様の方法で製造して得られた化学式１の化合物に対する収率および結晶状態は、下記表１のとおりである。
表１に示すように、ｎ−ヘキサンを６倍使用した場合には目的化合物としての化学式１で表される化合物の収率が８９．１％と比較的低く、ｎ−ヘキサンを１４倍使用した場合には結晶状態が不良であって、本発明で目的とする化学式１の化合物を高収率で製造するためには、化学式２の化合物の使用量を基準として酸エチルを５倍にするとき、ｎ−ヘキサンの量を８〜１２倍にした。 As shown in Table 1, when n-hexane was used 6 times, the yield of the compound represented by Chemical Formula 1 as the target compound was relatively low at 89.1%, and n-hexane was used 14 times. In some cases, the crystalline state is poor, and in order to produce the target compound of formula 1 in a high yield in the present invention, when the amount of ethyl acid is increased 5 times based on the amount of the compound of formula 2 used The amount of n-hexane was increased 8 to 12 times.
二つ目、酢酸エチルの量を定めるために、化学式２の化合物の使用量を基準として、ｎ−ヘキサンを１０倍に固定し、酢酸エチルの量を１、３、７、９倍に変化させながら、下記実施例１と同様の方法で製造して得られた化学式１の化合物に対する収率および結晶状態は、下記表２のとおりである。
表２に示すように、酢酸エチルを１倍使用した場合には目的化合物としての化学式１の化合物を製造するための結晶状態が不良であり、酢酸エチルを９倍使用した場合には収率が８８．２％と低くて、本発明で目的とする化合物１の化合物を高収率で製造するためには、化学式２の化合物の使用量を基準としてｎ−ヘキサンを１０倍にするとき、酢酸エチルの量を３〜７倍にした。 As shown in Table 2, when ethyl acetate was used 1 time, the crystal state for producing the compound of Formula 1 as the target compound was poor, and when ethyl acetate was used 9 times, the yield was low. In order to produce the compound 1 of the target compound of the present invention in a high yield as low as 88.2%, acetic acid is used when n-hexane is 10 times based on the amount of the compound of formula 2 used. The amount of ethyl was increased 3-7 times.
したがって、本発明に係る目的化合物としての化学式１の化合物を製造するための結晶析出溶媒は化学式２の化合物の使用量を基準として酢酸エチル３〜７倍とｎ−ヘキサン８〜１２倍の混合溶媒を使用するが、この混合溶媒で析出、濾過して粗カンデサルタン・シレキセチルを得た後、イソプロパノールで精製して９５．１％の高収率と高純度（ＨＰＬＣ純度：９９．９％以上）で目的化合物としての化学式１の化合物を得ることができる。 Accordingly, the crystal precipitation solvent for producing the compound of the chemical formula 1 as the target compound according to the present invention is a mixed solvent of ethyl acetate 3 to 7 times and n-hexane 8 to 12 times based on the amount of the compound of the chemical formula 2 used. However, after precipitation with this mixed solvent and filtration to obtain crude candesartan / cilexetil, the product was purified with isopropanol to obtain a high yield of 95.1% and high purity (HPLC purity: 99.9% or more). The compound of Chemical Formula 1 as the target compound can be obtained.
<実施例１>カンデサルタン・シレキセチル（化学式１）の製造
メタノール３０ｍＬに５〜１０℃で塩化アセチル１．３３ｍＬを入れ、１時間攪拌して混合溶液を製造した。ジクロロメタン５０ｍＬに（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート１０ｇを仕込み、攪拌しながら−１０〜１０℃に冷却した後、前記で製造した混合溶液をゆっくり添加した。反応混合物を−１０〜１０℃で１時間攪拌した後、精製水４０ｍＬを添加し、しかる後に、１０〜１５℃で水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ６．８程度に調節し、３０分間攪拌した。有機層を分離した後、真空蒸留した。蒸留液に酢酸エチル５０ｍＬとｎ−ヘキサン１００ｍＬを添加して２０〜２５℃で１６時間攪拌した。生成された結晶を濾過して粗カンデサルタン・シレキセチルを得た後、イソプロパノール５５ｍＬを添加して３８〜４２℃で２４時間加熱攪拌した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却した後、濾過、洗浄および乾燥させてカンデサルタン・シレキセチル６．８１ｇを得た（収率９５．１％）。
m/e 610.7(parention); 1H NMR(DMSO-d6) δ1.18(m, 1H), 1.26(m, 2H), 1.33(m,2H), 1.37(t, 3H), 1.38(d, 3H), 1.43(m, 1H), 1.60(m, 2H), 1.79(m, 2H), 4.53(m,1H), 4.57(q, 2H), 5.47(dd, 2H), 6.75(q, 1H), 6.86(d, 2H), 6.96(d, 2H), 7.18(dd,1H), 7.42(bd, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.51(ddd, 1H), 7.59(1H), 7.60(1H), 7.70(dd,1H)
Example 1 Production of Candesartan / Silexetil (Chemical Formula 1) To 30 mL of methanol, 1.33 mL of acetyl chloride was added at 5 to 10 ° C. and stirred for 1 hour to prepare a mixed solution. (±) -1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl-2-ethoxy-1-[[2 ′-(N-triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl in 50 mL of dichloromethane After charging 10 g of -1H-benzimidazole-7-carboxylate and cooling to −10 to 10 ° C. with stirring, the mixed solution prepared above was slowly added. After stirring the reaction mixture at −10 to 10 ° C. for 1 hour, 40 mL of purified water was added, and then adjusted to about pH 6.8 using an aqueous sodium hydroxide solution at 10 to 15 ° C. and stirred for 30 minutes. The organic layer was separated and then vacuum distilled. Ethyl acetate 50mL and n-hexane 100mL were added to the distillate, and it stirred at 20-25 degreeC for 16 hours. The produced crystals were filtered to obtain crude candesartan / cilexetil, and then 55 mL of isopropanol was added thereto, followed by heating and stirring at 38 to 42 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was cooled to 20-25 ° C., filtered, washed and dried to obtain 6.81 g of candesartan cilexetil (yield 95.1%).
m / e 610.7 (parention); 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.18 (m, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.37 (t, 3H), 1.38 (d , 3H), 1.43 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.57 (q, 2H), 5.47 (dd, 2H), 6.75 (q, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.42 (bd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.59 (1H), 7.60 (1H), 7.70 (dd, 1H)
<実施例２>カンデサルタン・シレキセチル（化学式１）の製造
メタノール３０ｍＬに５〜１０℃で塩化アセチル１．３３ｍＬを入れ、１時間攪拌して混合溶液を製造した。ジクロロメタン５０ｍＬに（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート１０ｇを仕込み、攪拌しながら−１０〜１０℃に冷却した後、前記で製造した混合溶液をゆっくり添加した。反応混合物を−１０〜１０℃で１時間攪拌した後、精製水４０ｍＬを添加し、しかる後に、１０〜１５℃で水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ６．９程度に調節し、３０分間攪拌した。有機層を分離した後、真空蒸留した。蒸留液に酢酸エチル５０ｍＬとｎ−ヘキサン１２０ｍＬを添加して２０〜２５℃で１６時間攪拌した。生成された結晶を濾過して粗カンデサルタン・シレキセチルを得た後、イソプロパノール５５ｍＬを添加して３８〜４２℃で２４時間加熱攪拌した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却した後、濾過、洗浄および乾燥させてカンデサルタン・シレキセチル６．８６ｇを得た（収率９５．８％）。
<Example 2> Production of candesartan cilexetil (chemical formula 1) 1.33 mL of acetyl chloride was added to 30 mL of methanol at 5 to 10C and stirred for 1 hour to prepare a mixed solution. (±) -1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl-2-ethoxy-1-[[2 ′-(N-triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl in 50 mL of dichloromethane After charging 10 g of -1H-benzimidazole-7-carboxylate and cooling to −10 to 10 ° C. with stirring, the mixed solution prepared above was slowly added. The reaction mixture was stirred at −10 to 10 ° C. for 1 hour, 40 mL of purified water was added, and then adjusted to pH 6.9 with an aqueous sodium hydroxide solution at 10 to 15 ° C. and stirred for 30 minutes. The organic layer was separated and then vacuum distilled. Ethyl acetate 50mL and n-hexane 120mL were added to the distillate, and it stirred at 20-25 degreeC for 16 hours. The produced crystals were filtered to obtain crude candesartan / cilexetil, and then 55 mL of isopropanol was added thereto, followed by heating and stirring at 38 to 42 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was cooled to 20-25 ° C., filtered, washed and dried to obtain 6.86 g of candesartan cilexetil (yield 95.8%).
<実施例３>カンデサルタン・シレキセチル（化学式１）の製造
メタノール３０ｍＬに５〜１０℃で塩化アセチル１．３３ｍＬを入れ、１時間攪拌して混合溶液を製造した。ジクロロメタン５０ｍＬに（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート１０ｇを仕込み、攪拌しながら−１０〜１０℃に冷却した後、前記で製造した混合溶液をゆっくり添加した。反応混合物を−１０〜１０℃で１時間攪拌した後、精製水４０ｍＬを添加し、しかる後に、１０〜１５℃で水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ６．９程度に調節し、３０分間攪拌した。有機層を分離した後、真空蒸留した。蒸留液に酢酸エチル５０ｍＬとｎ−ヘキサン１００ｍＬを添加して２０〜２５℃で１６時間攪拌した。生成された結晶を濾過して粗カンデサルタン・シレキセチルを得た後、イソプロパノール５５ｍＬを添加して３８〜４２℃で２４時間加熱攪拌した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却した後、濾過、洗浄および乾燥させてカンデサルタン・シレキセチル６．７７ｇを得た（収率９４．６％）。
<Example 3> Production of candesartan cilexetil (Chemical formula 1) To 30 mL of methanol, 1.33 mL of acetyl chloride was added at 5 to 10C and stirred for 1 hour to prepare a mixed solution. (±) -1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl-2-ethoxy-1-[[2 ′-(N-triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl in 50 mL of dichloromethane After charging 10 g of -1H-benzimidazole-7-carboxylate and cooling to −10 to 10 ° C. with stirring, the mixed solution prepared above was slowly added. The reaction mixture was stirred at −10 to 10 ° C. for 1 hour, 40 mL of purified water was added, and then adjusted to pH 6.9 with an aqueous sodium hydroxide solution at 10 to 15 ° C. and stirred for 30 minutes. The organic layer was separated and then vacuum distilled. Ethyl acetate 50mL and n-hexane 100mL were added to the distillate, and it stirred at 20-25 degreeC for 16 hours. The produced crystals were filtered to obtain crude candesartan / cilexetil, and then 55 mL of isopropanol was added thereto, followed by heating and stirring at 38 to 42 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was cooled to 20-25 ° C., filtered, washed and dried to obtain 6.77 g of candesartan cilexetil (yield 94.6%).
Claims (5)
（ａ）化学式２の化合物をジクロロメタン溶液に溶解させる段階と、
（ｂ）前記ジクロロメタン溶液にアルコールと塩化アセチルとの混合溶液を添加し、脱保護反応させてトリフェニルメタン保護基を除去し、化学式１の化合物を生成させる段階と、
（ｃ）酢酸エチルとｎ−ヘキサンを添加して化学式１の化合物の結晶を析出させる段階とを含んでなる、下記化学式１の化合物であるカンデサルタン・シレキセチルの製造方法。
<化学式１>
(A) dissolving the compound of Formula 2 in a dichloromethane solution;
(B) adding a mixed solution of alcohol and acetyl chloride to the dichloromethane solution and deprotecting to remove the triphenylmethane protecting group to form a compound of Formula 1;
(C) The manufacturing method of candesartan cilexetil which is a compound of the following Chemical formula 1, comprising adding ethyl acetate and n-hexane to precipitate crystals of the compound of Chemical Formula 1.
<Chemical formula 1>
The method further includes the step of adding purified water to the compound of Formula 1 generated in step (b), adjusting the pH to neutral using an aqueous sodium hydroxide solution, and then separating the organic layer containing the product. The manufacturing method of candesartan cilexetil of any one of Claims 1-4 characterized by the above-mentioned.
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