JP2012126689A

JP2012126689A - Method for producing fluorinated adamantane derivative

Info

Publication number: JP2012126689A
Application number: JP2010281400A
Authority: JP
Inventors: Takumi Kagawa; 巧香川
Original assignee: Tosoh F Tech Inc
Current assignee: Tosoh F Tech Inc
Priority date: 2010-12-17
Filing date: 2010-12-17
Publication date: 2012-07-05

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing a fluorinated adamantane derivative which is useful as a synthetic intermediate of medicine and agricultural chemical.SOLUTION: The method for producing the fluorinated adamantane derivative represented by formula (2) is provided in which a mono- or di-substituted adamantane derivative is directly fluorinated by a fluorine gas in a nitrile-based solvent. [in formula, A denotes a hydroxy carbonyl group, a cyano group and the like, C denotes a hydrogen atom, a hydroxycabonyl group, a fluorine atom and the like and D denotes a fluorine atom or a hydrogen atom].

Description

本発明はフッ素ガスを用いた直接フッ素化による三級炭素上のみにフッ素原子を導入したフッ素化アダマンタン誘導体の製造方法に関する。フッ素化アダマンタン誘導体は、医農薬の合成中間体や電子材料の合成中間体として有用な化合物である。 The present invention relates to a method for producing a fluorinated adamantane derivative in which a fluorine atom is introduced only onto tertiary carbon by direct fluorination using fluorine gas. The fluorinated adamantane derivative is a useful compound as a synthetic intermediate for medical and agricultural chemicals and a synthetic intermediate for electronic materials.

従来より、アダマンタン骨格の３級炭素上に直接フッ素原子を導入する方法としては、フルオロトリクロロメタン等の特殊なハロゲン化炭化水素溶媒中、フッ素ガスにより直接１原子のフッ素原子を導入する方法（特許文献１）、アダマンタン骨格上の３級炭素に結合した臭素原子やヨウ素原子をフッ素ガスを用いフッ素原子に置換する方法（非特許文献１）、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）等により１原子のフッ素原子を導入する方法（非特許文献２）、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド等を用いアダマンタン骨格の３級炭素上の水酸基をフッ素原子に置換する方法（特許文献２）、フッ素供給源となる媒体を用い電解フッ素化によりアダマンタン骨格の３級炭素上にフッ素原子を導入する方法（特許文献３）が知られている。 Conventionally, as a method of directly introducing fluorine atoms onto the tertiary carbon of the adamantane skeleton, a method of directly introducing one atom of fluorine atoms with a fluorine gas in a special halogenated hydrocarbon solvent such as fluorotrichloromethane (patent) Reference 1), a method in which a bromine atom or iodine atom bonded to a tertiary carbon on an adamantane skeleton is substituted with a fluorine atom using a fluorine gas (Non-Patent Document 1), N-fluoro-N ′-(chloromethyl) triethylenediamine A method of introducing one fluorine atom with bis (tetrafluoroborate) or the like (Non-Patent Document 2), a method of substituting a hydroxyl group on the tertiary carbon of the adamantane skeleton with a fluorine atom using (diethylamino) sulfur trifluoride, etc. (Patent Document 2), tertiary carbon of an adamantane skeleton by electrolytic fluorination using a medium serving as a fluorine supply source Method of introducing fluorine atom (Patent Document 3) are known.

米国特許第４，２８４，５５８号明細書U.S. Pat. No. 4,284,558 特許第２，９５１，３１３号公報Japanese Patent No. 2,951,313 特開２００９−９１６０８号公報JP 2009-91608 A

S;Rozen, et. al., J. Org. Chem., 1981, 46, 733-736S; Rozen, et. Al., J. Org. Chem., 1981, 46, 733-736 R;Chambers, et. al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 2190R; Chambers, et. Al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 2190

従来の特許文献１に記載の方法は、アダマンタン骨格上の３級炭素上に１つのフッ素原子を導入する方法としては優れた方法であるが、フルオロトリクロロメタン等の特殊なハロゲン化炭化水素系溶剤が必要で、さらに−７５℃の低温で実施する必要があり、工業的な製法と言えない。 The conventional method described in Patent Document 1 is an excellent method for introducing one fluorine atom onto a tertiary carbon on an adamantane skeleton, but a special halogenated hydrocarbon solvent such as fluorotrichloromethane. It is necessary to carry out at a low temperature of −75 ° C. and cannot be said to be an industrial production method.

また、非特許文献１に記載の方法は、アダマンタン骨格上の臭素原子等をフッ素原子で置換する反応のため、あらかじめ臭素化アダマンタン類を調製する必要があり、工程が増える問題がある。 In addition, the method described in Non-Patent Document 1 has a problem of increasing the number of steps because it is necessary to prepare brominated adamantane in advance for the reaction of substituting a bromine atom or the like on the adamantane skeleton with a fluorine atom.

さらに、非特許文献２に記載の方法もアダマンタン骨格上の３級炭素上に１つのフッ素原子を導入する方法のみしか知られていない。 Further, the method described in Non-Patent Document 2 is only known as a method for introducing one fluorine atom onto the tertiary carbon on the adamantane skeleton.

加えて、特許文献２に記載の方法は、あらかじめ３級炭素上に水酸基を導入する操作が必要で工程が増え、かつ高価なフッ素化剤の(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリドが必要であり、工業的な製法と言えない。 In addition, the method described in Patent Document 2 requires an operation for introducing a hydroxyl group onto the tertiary carbon in advance, increases the number of steps, and requires an expensive fluorinating agent (diethylamino) sulfur trifluoride. It cannot be said that it is a simple manufacturing method.

一方、特許文献３に記載の電解フッ素化は、アダマンタンの３級炭素上にのみフッ素原子を導入したフッ素化アダマンタン類を高収率で得る有効な方法であるが、特殊なフッ素化電解槽が必要で、反応時の基質濃度として１％以下という希薄な条件下で実施する必要があり、生産効率が低いという問題がある。 On the other hand, the electrolytic fluorination described in Patent Document 3 is an effective method for obtaining a high yield of fluorinated adamantanes in which fluorine atoms are introduced only on the tertiary carbon of adamantane. Necessary and it is necessary to carry out under a dilute condition of 1% or less as the substrate concentration at the time of the reaction, and there is a problem that the production efficiency is low.

本発明者は、アダマンタン誘導体の３級炭素上にのみ、１原子以上のフッ素原子を導入する方法について鋭意検討した結果、アセトニトリル等のニトリル系溶剤を反応溶剤として用い、フッ素ガスにより直接フッ素化することにより、アダマンタン骨格上の３級炭素上に選択的にフッ素原子が１〜３原子導入可能であることを見出し、本発明を完成させるに至った。 As a result of intensive studies on a method of introducing one or more fluorine atoms only onto the tertiary carbon of the adamantane derivative, the present inventor directly fluorinated with fluorine gas using a nitrile solvent such as acetonitrile as a reaction solvent. Thus, it has been found that 1 to 3 fluorine atoms can be selectively introduced onto the tertiary carbon on the adamantane skeleton, and the present invention has been completed.

すなわち本発明は、
［項１］下記一般式（１） That is, the present invention
[Claim 1] The following general formula (1)

（式中、Ａはヒドロキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数３〜６の直鎖、分岐若しくは環式のアルキルオキシカルボニル基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、アセトキシメチル基、トリフルオロアセトキシメチル基、シアノ基、アセトアミノ基又はトリフルオロアセトアミノ基を示し、Ｂは水素原子、ヒドロキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数３〜６の直鎖、分岐若しくは環式のアルキルオキシカルボニル基、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、アセトキシメチル基、トリフルオロアセトキシメチル基、シアノ基、アセトアミノ基又はトリフルオロアセトアミノ基を示す）
で表されるアダマンタン誘導体を、ニトリル系溶剤中、フッ素ガスにより直接フッ素化することを特徴とする、下記一般式（２） (In the formula, A represents a hydroxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a linear, branched or cyclic alkyloxycarbonyl group having 3 to 6 carbon atoms, an acetoxy group, a trifluoroacetoxy group, an acetoxymethyl group, a trimethyl group, A fluoroacetoxymethyl group, a cyano group, an acetamino group or a trifluoroacetamino group, wherein B is a hydrogen atom, a hydroxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a linear, branched or cyclic group having 3 to 6 carbon atoms; Alkyloxycarbonyl group, acetoxy group, trifluoroacetoxy group, acetoxymethyl group, trifluoroacetoxymethyl group, cyano group, acetamino group or trifluoroacetamino group)
Wherein the adamantane derivative represented by the formula (2) is directly fluorinated with a fluorine gas in a nitrile solvent:

（式中Ａは前記に同じ。Ｃは前記式中Ｂ又はフッ素原子を示し、Ｄはフッ素原子又は水素原子を示す）
で表されるフッ素化アダマンタン誘導体の製造方法。 (In the formula, A is the same as above. C represents B or a fluorine atom in the formula, and D represents a fluorine atom or a hydrogen atom.)
The manufacturing method of the fluorinated adamantane derivative represented by these.

［項２］項１において、プロトン源存在下反応することを特徴とする項１に記載の製造方法。 [Item 2] The method according to Item 1, wherein the reaction is performed in the presence of a proton source.

［項３］Ａがヒドロキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、トリフルオロアセトキシ基、トリフルオロアセトキシメチル基又はシアノ基、Ｂが水素原子、Ｃ及びＤが水素原子又はフッ素原子を示すことを特徴とする項１又は項２に記載の製造方法。 [Item 3] A represents a hydroxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a trifluoroacetoxy group, a trifluoroacetoxymethyl group or a cyano group, B represents a hydrogen atom, and C and D represent a hydrogen atom or a fluorine atom. Item 3. The method according to Item 1 or Item 2, wherein the method is characterized.

［項４］Ａ、Ｂ及びＣがヒドロキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、トリフルオロアセトキシ基、トリフルオロアセトキシメチル基又はシアノ基、Ｄが水素原子又はフッ素原子を示すことを特徴とする項１又は項２に記載の製造方法。 [Item 4] A, B and C are a hydroxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a trifluoroacetoxy group, a trifluoroacetoxymethyl group or a cyano group, and D is a hydrogen atom or a fluorine atom. Item 3. The method according to Item 1 or Item 2.

［項５］Ａ、Ｂ及びＣがメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、トリフルオロアセトキシ基、トリフルオロアセトキシメチル基又はシアノ基、Ｄが水素原子又はフッ素原子を示すことを特徴とする項１又は項２に記載の製造方法。 [Item 5] Item 1 or Item, wherein A, B and C are a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a trifluoroacetoxy group, a trifluoroacetoxymethyl group or a cyano group, and D is a hydrogen atom or a fluorine atom. 2. The production method according to 2.

［項６］項１乃至項５のいずれか１項に記載のフッ素化アダマンタン誘導体の製造方法において、所定量未満のフッ素ガスを供給して得られる低フッ素化アダマンタン誘導体又は混合物を単離の後、再フッ素化することを特徴とするフッ素化アダマンタン誘導体の製造方法。 [Item 6] In the method for producing a fluorinated adamantane derivative according to any one of Items 1 to 5, after isolating a low-fluorinated adamantane derivative or mixture obtained by supplying less than a predetermined amount of fluorine gas A method for producing a fluorinated adamantane derivative, characterized by refluorination.

［項７］項１乃至項６のいずれか１項に記載の一般式（１）で表され、Ａ又はＢがヒドロキシカルボニル基でないアダマンタン誘導体を、ニトリル系溶剤中、フッ素ガスにより直接フッ素化した後、加水分解することを特徴とする下記一般式（３） [Item 7] An adamantane derivative represented by the general formula (1) described in any one of Items 1 to 6 and in which A or B is not a hydroxycarbonyl group was directly fluorinated with a fluorine gas in a nitrile solvent. Then, the following general formula (3) characterized by hydrolysis

（式中、Ｅはヒドロキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基又はアミノ基、Ｇは水素原子、フッ素原子、ヒドロキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基又はアミノ基、Ｘはフッ素原子又は水素原子を示す）
で表されるフッ素化アダマンタン誘導体の製造方法
を提供するものである。 Wherein E is a hydroxycarbonyl group, hydroxy group, hydroxymethyl group or amino group, G is a hydrogen atom, fluorine atom, hydroxycarbonyl group, hydroxy group, hydroxymethyl group or amino group, X is a fluorine atom or hydrogen atom. Show)
The manufacturing method of the fluorinated adamantane derivative represented by these is provided.

本発明により、医農薬や電子材料の合成中間体として有用な、アダマンタン骨格の３級炭素上にのみフッ素原子を導入した含フッ素アダマンタン誘導体の工業的な製法が提案された。 According to the present invention, an industrial process for producing a fluorine-containing adamantane derivative in which a fluorine atom is introduced only on the tertiary carbon of an adamantane skeleton, which is useful as a synthetic intermediate for medical and agricultural chemicals and electronic materials, has been proposed.

以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.

本発明に適用可能な一般式（１）で表されるアダマンタン誘導体としては、具体的には例えば、アダマンタン−１−カルボン酸、アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル、アダマンタン−１−カルボン酸エチルエステル、アダマンタン−１−カルボン酸ｎ−プロピルエステル、アダマンタン−１−カルボン酸ｉｓｏ−プロピルエステル、アダマンタン−１−カルボン酸ｎ−ブチルエステル、アダマンタン−１−カルボン酸ｉｓｏ−ブチルエステル、アダマンタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、アダマンタン−１−カルボン酸ｎ−ペンチルエステル、アダマンタン−１−カルボン酸ｎ−ヘキシルエステル、アダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノメチルエステル、アダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノエチルエステル、アダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｎ−プロピルエステル、アダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｉｓｏ−プロピルエステル、アダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｎ−ブチルエステル、アダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｉｓｏ−ブチルエステル、アダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステル、アダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｎ−ペンチルエステル、アダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｎ−ヘキシルエステル、アダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル、アダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル、アダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｎ−プロピルエステル、アダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｉｓｏ−プロピルエステル、アダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｎ−ブチルエステル、アダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｉｓｏ−ブチルエステル、アダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルエステル、アダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｎ−ペンチルエステル、アダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｎ−ヘキシルエステル、１−アセトキシアダマンタン、１−トリフルオロアセトキシアダマンタン、１，３−ジアセトキシアダマンタン、１，３−ビス（トリフルオロアセトキシ）アダマンタン、１−アセトキシメチルアダマンタン、１−トリフルオロアセトキシメチルアダマンタン、１，３−ビス（アセトキシメチル）アダマンタン、１，３−ビス（トリフルオロアセトキシメチル）アダマンタン、１−シアノアダマンタン、１，３−ジシアノアダマンタン、１−アセトアミノアダマンタン、１，３−ビス（アセトアミノ）アダマンタン、１−トリフルオロアセトアミノアダマンタン、１，３−ビス（トリフルオロアセトアミノ）アダマンタン、３−アセトキシアダマンタン−１−カルボン酸、３−アセトキシアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル、３−トリフルオロアセトキシアダマンタン−１−カルボン酸、３−トリフルオロアセトキシアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル、３−アセトキシメチルアダマンタン−１−カルボン酸、３−アセトキシメチルアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル、３−トリフルオロアセトキシメチルアダマンタン−１−カルボン酸、３−トリフルオロアセトキシメチルアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル、３−シアノアダマンタン−１−カルボン酸、３−シアノアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル等があげられる。 Specific examples of the adamantane derivative represented by the general formula (1) applicable to the present invention include adamantane-1-carboxylic acid, adamantane-1-carboxylic acid methyl ester, and adamantane-1-carboxylic acid ethyl ester. Adamantane-1-carboxylic acid n-propyl ester, adamantane-1-carboxylic acid iso-propyl ester, adamantane-1-carboxylic acid n-butyl ester, adamantane-1-carboxylic acid iso-butyl ester, adamantane-1-carboxyl Acid tert-butyl ester, adamantane-1-carboxylic acid n-pentyl ester, adamantane-1-carboxylic acid n-hexyl ester, adamantane-1,3-dicarboxylic acid monomethyl ester, adamantane-1,3-dicarboxylic acid monoethyl ester Adamantane-1,3-dicarboxylic acid mono n-propyl ester, adamantane-1,3-dicarboxylic acid mono iso-propyl ester, adamantane-1,3-dicarboxylic acid mono n-butyl ester, adamantane-1,3-dicarboxylic acid Acid monoiso-butyl ester, adamantane-1,3-dicarboxylic acid mono tert-butyl ester, adamantane-1,3-dicarboxylic acid mono n-pentyl ester, adamantane-1,3-dicarboxylic acid mono n-hexyl ester, adamantane 1,3-dicarboxylic acid dimethyl ester, adamantane-1,3-dicarboxylic acid diethyl ester, adamantane-1,3-dicarboxylic acid di n-propyl ester, adamantane-1,3-dicarboxylic acid diiso-propyl ester, adamanta 1,3-dicarboxylic acid di-n-butyl ester, adamantane-1,3-dicarboxylic acid diiso-butyl ester, adamantane-1,3-dicarboxylic acid di-tert-butyl ester, adamantane-1,3-dicarboxylic acid di n-pentyl ester, adamantane-1,3-dicarboxylic acid di n-hexyl ester, 1-acetoxyadamantane, 1-trifluoroacetoxyadamantane, 1,3-diacetoxyadamantane, 1,3-bis (trifluoroacetoxy) adamantane 1-acetoxymethyladamantane, 1-trifluoroacetoxymethyladamantane, 1,3-bis (acetoxymethyl) adamantane, 1,3-bis (trifluoroacetoxymethyl) adamantane, 1-cyanoadamantane, 1,3-dicyanoadamer 1-acetaminoadamantane, 1,3-bis (acetamino) adamantane, 1-trifluoroacetaminoadamantane, 1,3-bis (trifluoroacetamino) adamantane, 3-acetoxyadamantane-1-carboxylic acid, 3 -Acetoxyadamantane-1-carboxylic acid methyl ester, 3-trifluoroacetoxyadamantane-1-carboxylic acid, 3-trifluoroacetoxyadamantane-1-carboxylic acid methyl ester, 3-acetoxymethyladamantane-1-carboxylic acid, 3- Acetoxymethyladamantane-1-carboxylic acid methyl ester, 3-trifluoroacetoxymethyladamantane-1-carboxylic acid, 3-trifluoroacetoxymethyladamantane-1-carboxylic acid methyl ester, 3-cyano Adamantane-1-carboxylic acid, 3-cyano-adamantane-1-carboxylic acid methyl ester and the like.

本発明の一般式（２）で表されるフッ素化アダマンタン誘導体としては、具体的に例えば３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸、３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸、３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン酸、３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル、３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル、３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル、３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸エチルエステル、３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸エチルエステル、３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン酸エチルエステル、３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｎ−プロピルエステル、３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｎ−プロピルエステル、３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｎ−プロピルエステル、３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｉｓｏ−プロピルエステル、３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｉｓｏ−プロピルエステル、３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｉｓｏ−プロピルエステル、３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｎ−ブチルエステル、３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｎ−ブチルエステル、３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｎ−ブチルエステル、３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｉｓｏ−ブチルエステル、３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｉｓｏ−ブチルエステル、３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｉｓｏ−ブチルエステル、３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｎ−ペンチルエステル、３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｎ−ペンチルエステル、３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｎ−ペンチルエステル、３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｎ−ヘキシルエステル、３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｎ−ヘキシルエステル、３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン酸ｎ−ヘキシルエステル、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノメチルエステル、５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノメチルエステル、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノエチルエステル、５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノエチルエステル、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｎ−プロピルエステル、５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｎ−プロピルエステル、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｉｓｏ−プロピルエステル、５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｉｓｏ−プロピルエステル、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｉｓｏ−プロピルエステル、５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｉｓｏ−プロピルエステル、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｉｓｏ−ブチルエステル、５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｉｓｏ−ブチルエステル、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステル、５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステル、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｎ−ペンチルエステル、５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｎ−ペンチルエステル、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｎ−ヘキシルエステル、５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸モノｎ−ヘキシルエステル、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル、５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル、５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｎ−プロピルエステル、５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｎ−プロピルエステル、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｉｓｏ−プロピルエステル、５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｉｓｏ−プロピルエステル、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｎ−ブチルエステル、５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｎ−ブチルエステル、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｉｓｏ−ブチルエステル、５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｉｓｏ−ブチルエステル、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルエステル、５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルエステル、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｎ−ペンチルエステル、５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｎ−ペンチルエステル、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｎ−ヘキシルエステル、５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸ジｎ−ヘキシルエステル、１−アセトキシ−３−フルオロアダマンタン、１−アセトキシ−３，５−ジフルオロアダマンタン、１−アセトキシ−３，５，７−トリフルオロアダマンタン、１−トリフルオロアセトキシ−３−フルオロアダマンタン、１−トリフルオロアセトキシ−３，５−ジフルオロアダマンタン、１−トリフルオロアセトキシ−３，５，７−トリフルオロアダマンタン、１，３−ジアセトキシ−３−フルオロアダマンタン、１，３−ジアセトキシ−５，７−ジフルオロアダマンタン、１，３−ビス（トリフルオロアセトキシ）−５−フルオロアダマンタン、１，３−ビス（トリフルオロアセトキシ）−５，７−ジフルオロアダマンタン、１−アセトキシメチル−３−フルオロアダマンタン、１−アセトキシメチル−３，５−ジフルオロアダマンタン、１−アセトキシメチル−３，５，７−トリフルオロアダマンタン、１−トリフルオロアセトキシメチル−３−フルオロアダマンタン、１−トリフルオロアセトキシメチル−３，５−ジフルオロアダマンタン、１−トリフルオロアセトキシメチル−３，５，７−トリフルオロアダマンタン、１，３−ビス（アセトキシメチル）−５−フルオロアダマンタン、１，３−ビス（アセトキシメチル）−５，７−ジフルオロアダマンタン、１，３−ビス（トリフルオロアセトキシメチル）−５−フルオロアダマンタン、１，３−ビス（トリフルオロアセトキシメチル）−５，７−ジフルオロアダマンタン、１−シアノ−３−フルオロアダマンタン、１−シアノ−３，５−ジフルオロアダマンタン、１−シアノ−３，５，７−トリフルオロアダマンタン、１，３−ジシアノ−５−フルオロアダマンタン、１，３−ジシアノ−５，７−ジフルオロアダマンタン、１−アセトアミノ−３−フルオロアダマンタン、１−アセトアミノ−３，５−ジフルオロアダマンタン、１−アセトアミノ−３，５，７−トリフルオロアダマンタン、１，３−ビス（アセトアミノ）−５−フルオロアダマンタン、１，３−ビス（アセトアミノ）−５，７−ジフルオロアダマンタン、１−トリフルオロアセトアミノ−３−フルオロアダマンタン、１−トリフルオロアセトアミノ−３，５−ジフルオロアダマンタン、１−トリフルオロアセトアミノ−３，５，７−トリフルオロアダマンタン、１，３−ビス（トリフルオロアセトアミノ）−５−フルオロアダマンタン、１，３−ビス（トリフルオロアセトアミノ）−５，７−ジフルオロアダマンタン、３−アセトキシ−５−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸、３−アセトキシ−５，７−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸、３−アセトキシ−５−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル、３−アセトキシ−５，７−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル、３−トリフルオロアセトキシ−５−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸、３−トリフルオロアセトキシ−５，７−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸、３−トリフルオロアセトキシ−５−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル、３−トリフルオロアセトキシ−５，７−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル、３−アセトキシメチル−５−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸、３−アセトキシメチル−５，７−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸、３−アセトキシメチル−５−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル、３−アセトキシメチル−５，７−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル、３−トリフルオロアセトキシメチル−５−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸、３−トリフルオロアセトキシメチル−５，７−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸、３−トリフルオロアセトキシメチル−５−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル、３−トリフルオロアセトキシメチル５，７−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル、３−シアノ−５−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸、３−シアノ−５，７−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸、３−シアノ−５−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル、又は、３−シアノ−５，７−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル等があげられる。 Specific examples of the fluorinated adamantane derivative represented by the general formula (2) of the present invention include 3-fluoroadamantane-1-carboxylic acid, 3,5-difluoroadamantane-1-carboxylic acid, 3,5,7, and the like. -Trifluoroadamantane-1-carboxylic acid, 3-fluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester, 3,5-difluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester, 3,5,7-trifluoroadamantane-1-carboxylic acid Methyl ester, 3-fluoroadamantane-1-carboxylic acid ethyl ester, 3,5-difluoroadamantane-1-carboxylic acid ethyl ester, 3,5,7-trifluoroadamantane-1-carboxylic acid ethyl ester, 3-fluoroadamantane -1-carboxylic acid n-propyl ester, 3,5- Fluoroadamantane-1-carboxylic acid n-propyl ester, 3,5,7-trifluoroadamantane-1-carboxylic acid n-propyl ester, 3-fluoroadamantane-1-carboxylic acid iso-propyl ester, 3,5-difluoro Adamantane-1-carboxylic acid iso-propyl ester, 3,5,7-trifluoroadamantane-1-carboxylic acid iso-propyl ester, 3-fluoroadamantane-1-carboxylic acid n-butyl ester, 3,5-difluoroadamantane -1-carboxylic acid n-butyl ester, 3,5,7-trifluoroadamantane-1-carboxylic acid n-butyl ester, 3-fluoroadamantane-1-carboxylic acid iso-butyl ester, 3,5-difluoroadamantane- 1-carboxylic acid iso- Chill ester, 3,5,7-trifluoroadamantane-1-carboxylic acid iso-butyl ester, 3-fluoroadamantane-1-carboxylic acid tert-butyl ester, 3,5-difluoroadamantane-1-carboxylic acid tert-butyl ester 3,5,7-trifluoroadamantane-1-carboxylic acid tert-butyl ester, 3-fluoroadamantane-1-carboxylic acid n-pentyl ester, 3,5-difluoroadamantane-1-carboxylic acid n-pentyl ester, 3,5,7-trifluoroadamantane-1-carboxylic acid n-pentyl ester, 3-fluoroadamantane-1-carboxylic acid n-hexyl ester, 3,5-difluoroadamantane-1-carboxylic acid n-hexyl ester, 3, , 5,7-trifluoroa Damantane-1-carboxylic acid n-hexyl ester, 5-fluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid monomethyl ester, 5,7-difluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid monomethyl ester, 5-fluoroadamantane-1,3- Dicarboxylic acid monoethyl ester, 5,7-difluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid monoethyl ester, 5-fluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid mono n-propyl ester, 5,7-difluoroadamantane-1,3 -Dicarboxylic acid mono n-propyl ester, 5-fluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid monoiso-propyl ester, 5,7-difluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid monoiso-propyl ester, 5-fluoroadamantane- 1,3- Carboxylic acid monoiso-propyl ester, 5,7-difluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid monoiso-propyl ester, 5-fluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid monoiso-butyl ester, 5,7-difluoroadamantane -1,3-dicarboxylic acid monoiso-butyl ester, 5-fluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid mono tert-butyl ester, 5,7-difluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid mono tert-butyl ester, 5 -Fluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid mono n-pentyl ester, 5,7-difluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid mono n-pentyl ester, 5-fluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid mono n-hexyl Ester, 5,7- Fluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid mono n-hexyl ester, 5-fluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid dimethyl ester, 5,7-difluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid dimethyl ester, 5-fluoroadamantane- 1,3-dicarboxylic acid diethyl ester, 5,7-difluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid diethyl ester, 5-fluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid di-n-propyl ester, 5,7-difluoroadamantane-1 , 3-dicarboxylic acid di-n-propyl ester, 5-fluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid diiso-propyl ester, 5,7-difluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid diiso-propyl ester, 5-fluoro Adamantane-1, 3-dicarboxylic acid di-n-butyl ester, 5,7-difluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid di-n-butyl ester, 5-fluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid diiso-butyl ester, 5,7- Difluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid diiso-butyl ester, 5-fluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid ditert-butyl ester, 5,7-difluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid ditert-butyl ester 5-fluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid di n-pentyl ester, 5,7-difluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid di n-pentyl ester, 5-fluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid di-n -Hexyl ester, 5,7-difluoroadamantane-1 3-dicarboxylic acid di-n-hexyl ester, 1-acetoxy-3-fluoroadamantane, 1-acetoxy-3,5-difluoroadamantane, 1-acetoxy-3,5,7-trifluoroadamantane, 1-trifluoroacetoxy- 3-fluoroadamantane, 1-trifluoroacetoxy-3,5-difluoroadamantane, 1-trifluoroacetoxy-3,5,7-trifluoroadamantane, 1,3-diacetoxy-3-fluoroadamantane, 1,3-diacetoxy -5,7-difluoroadamantane, 1,3-bis (trifluoroacetoxy) -5-fluoroadamantane, 1,3-bis (trifluoroacetoxy) -5,7-difluoroadamantane, 1-acetoxymethyl-3-fluoro Adamantane, 1-acetoxy Methyl-3,5-difluoroadamantane, 1-acetoxymethyl-3,5,7-trifluoroadamantane, 1-trifluoroacetoxymethyl-3-fluoroadamantane, 1-trifluoroacetoxymethyl-3,5-difluoroadamantane, 1-trifluoroacetoxymethyl-3,5,7-trifluoroadamantane, 1,3-bis (acetoxymethyl) -5-fluoroadamantane, 1,3-bis (acetoxymethyl) -5,7-difluoroadamantane, , 3-bis (trifluoroacetoxymethyl) -5-fluoroadamantane, 1,3-bis (trifluoroacetoxymethyl) -5,7-difluoroadamantane, 1-cyano-3-fluoroadamantane, 1-cyano-3, 5-difluoroadamantane, 1-cyano -3,5,7-trifluoroadamantane, 1,3-dicyano-5-fluoroadamantane, 1,3-dicyano-5,7-difluoroadamantane, 1-acetamino-3-fluoroadamantane, 1-acetamino-3, 5-difluoroadamantane, 1-acetamino-3,5,7-trifluoroadamantane, 1,3-bis (acetamino) -5-fluoroadamantane, 1,3-bis (acetamino) -5,7-difluoroadamantane, 1 -Trifluoroacetamino-3-fluoroadamantane, 1-trifluoroacetamino-3,5-difluoroadamantane, 1-trifluoroacetamino-3,5,7-trifluoroadamantane, 1,3-bis (trifluoro Acetamino) -5-fluoroadamantane, 1,3-bi (Trifluoroacetamino) -5,7-difluoroadamantane, 3-acetoxy-5-fluoroadamantane-1-carboxylic acid, 3-acetoxy-5,7-difluoroadamantane-1-carboxylic acid, 3-acetoxy-5 Fluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester, 3-acetoxy-5,7-difluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester, 3-trifluoroacetoxy-5-fluoroadamantane-1-carboxylic acid, 3-trifluoroacetoxy- 5,7-difluoroadamantane-1-carboxylic acid, 3-trifluoroacetoxy-5-fluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester, 3-trifluoroacetoxy-5,7-difluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester, 3-aceto Cymethyl-5-fluoroadamantane-1-carboxylic acid, 3-acetoxymethyl-5,7-difluoroadamantane-1-carboxylic acid, 3-acetoxymethyl-5-fluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester, 3-acetoxymethyl -5,7-difluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester, 3-trifluoroacetoxymethyl-5-fluoroadamantane-1-carboxylic acid, 3-trifluoroacetoxymethyl-5,7-difluoroadamantane-1-carboxylic acid 3-trifluoroacetoxymethyl-5-fluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester, 3-trifluoroacetoxymethyl 5,7-difluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester, 3-cyano-5-fluoroadamantane-1 -Carboxylic acid, 3-cyano-5,7-difluoroadamantane-1-carboxylic acid, 3-cyano-5-fluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester, or 3-cyano-5,7-difluoroadamantane-1 -Carboxylic acid methyl ester etc. are mention | raise | lifted.

本発明に適用可能なニトリル系溶剤としては、例えば、アセトニトリル、ｎ−プロピオニトリル等であり、反応に具する一般式（１）で表されるアダマンタン誘導体に対して、１〜１００重量倍量使用可能であるが、反応性及び経済性より好ましくは、２〜５０倍量である。また必要によりクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶剤を５〜５０重量％添加しても良い。 Examples of the nitrile solvent applicable to the present invention include acetonitrile, n-propionitrile, and the like, and 1 to 100 times by weight the amount of the adamantane derivative represented by the general formula (1) included in the reaction. Although it can be used, it is preferably 2 to 50 times the amount of reactivity and economy. If necessary, a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform or dichloromethane may be added in an amount of 5 to 50% by weight.

本発明はニトリル系単独溶剤のみでも実施可能であるが、必要に応じてプロトン源を添加することにより、さらに、収率が向上する。 Although the present invention can be carried out with only a nitrile-based single solvent, the yield is further improved by adding a proton source as necessary.

本発明に適用可能なプロトン源としては、水、塩酸、無水塩化水素、フッ化水素酸、無水フッ化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、テトラフルオロほう酸等があげられ、各々単独又は混合して、反応に具するアダマンタン誘導体に対して、０．０５〜１０モル量の範囲で使用する。 Examples of proton sources applicable to the present invention include water, hydrochloric acid, anhydrous hydrogen chloride, hydrofluoric acid, anhydrous hydrogen fluoride, acetic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, tetrafluoroboric acid, and the like. Or it mixes and it uses in the range of 0.05-10 molar amount with respect to the adamantane derivative with which reaction is equipped.

本発明に使用するフッ素ガスは通常、窒素で希釈して使用する。希釈したフッ素ガスの濃度としては、３０容量％以下で実施可能であるが、経済性及び安全性の面から、５〜１５容量％に希釈して、反応系に供給する。 The fluorine gas used in the present invention is usually diluted with nitrogen. The concentration of the diluted fluorine gas can be 30% by volume or less, but from the viewpoint of economy and safety, it is diluted to 5 to 15% by volume and supplied to the reaction system.

本発明に使用するフッ素ガスの使用量としては、理論的には、基質に対して導入するフッ素原子の数と等モル量で可能であるが、装置の形状、フッ素ガスの供給方法の違いによるフッ素ガスの接触効率、副反応としての溶剤等のフッ素化による分解、反応に具する一般式（１）で表されるアダマンタン誘導体のメチレン部位へのラジカル付加反応等が発生するため、通常、１原子のフッ素の導入に対して、化学量論量以上、５０モル以下の量を使用し、反応を経時で追跡し、目的とするフッ素化度となった時点で反応を停止する。 The amount of fluorine gas used in the present invention can theoretically be the same as the number of fluorine atoms introduced into the substrate, but it depends on the shape of the apparatus and the fluorine gas supply method. Since the contact efficiency of fluorine gas, decomposition due to fluorination of a solvent or the like as a side reaction, radical addition reaction to the methylene moiety of the adamantane derivative represented by the general formula (1), which is included in the reaction, etc. are usually generated. The amount of stoichiometric amount or more and 50 mol or less is used for introduction of atomic fluorine, the reaction is monitored over time, and the reaction is stopped when the desired degree of fluorination is reached.

本発明に使用するフッ素ガスの供給速度は、所定の反応温度で実施可能な除熱の範囲内であれば、特に規定はない。 The supply rate of the fluorine gas used in the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of heat removal that can be performed at a predetermined reaction temperature.

本発明の反応温度としては、反応に具する一般式（１）で表される基質の違い及びフッ素化度により異なるが、通常０℃〜−４０℃の温度範囲で実施する。 The reaction temperature of the present invention is usually in the temperature range of 0 ° C. to −40 ° C., although it varies depending on the difference in the substrate represented by the general formula (1) included in the reaction and the degree of fluorination.

本発明のフッ素化反応後の後処理としては、フッ素ガスの供給を停止した後に、窒素ガスを供給し、系内の余剰のフッ素ガスを除去し、濃縮しても良いし、必要に応じて炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後に、硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過、濃縮することによりフッ素化された粗製物を得る。得られた粗製物は、再結晶、蒸留、カラム精製等をすることにより、高純度とすることが可能である。 As a post-treatment after the fluorination reaction of the present invention, after supply of fluorine gas is stopped, nitrogen gas is supplied, excess fluorine gas in the system may be removed and concentrated, and if necessary, After washing with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, drying, filtration and concentration with sodium sulfate or the like yields a fluorinated crude product. The obtained crude product can be highly purified by recrystallization, distillation, column purification, or the like.

また、本発明のフッ素化方法として、反応に具する一般式（１）で表されるアダマンタン誘導体に対して、所定量未満のフッ素ガスを供給し得られる低フッ素化アダマンタン誘導体又は混合物を単離の後、再フッ素化し一般式（２）で表されるフッ素化アダマンタン誘導体を得ても良い。その際の２回に分けるフッ素ガスの供給量比はあらゆる量比で可能であり、後処理操作の簡便さ等より必要に応じて分割して実施することが可能である。例えば、一般式（１）で表されＢが水素原子であるアダマンタン誘導体に対して、フッ素原子を３個導入する場合は、１又は２個のフッ素原子を導入した低フッ素化の状態で、前述の後処理を行い単離した後、再びフッ素化を行い、３個目のフッ素原子を導入する方法がより好ましい。 Further, as a fluorination method of the present invention, a low fluorinated adamantane derivative or mixture obtained by supplying less than a predetermined amount of fluorine gas to an adamantane derivative represented by the general formula (1) included in the reaction is isolated. Then, it may be refluorinated to obtain a fluorinated adamantane derivative represented by the general formula (2). The supply amount ratio of the fluorine gas divided into two at that time can be any ratio, and can be divided and implemented as necessary from the standpoint of post-processing operation. For example, when three fluorine atoms are introduced into the adamantane derivative represented by the general formula (1) and B is a hydrogen atom, the above-described low fluorination state in which one or two fluorine atoms are introduced is described above. A method of introducing a third fluorine atom by performing fluorination again after isolation by post-treatment is more preferable.

本発明のフッ素化反応により得られた一般式（２）で表され、Ａ及び／又はＣがメトキシカルボニル基、トリフルオロアセトキシ基、トリフルオロアセトキシメチル基のエステル類については、例えばアルカリを用いた加水分解を行うことにより一般式（３）で表されるフッ素化アダマンタン誘導体を得ることが可能である。また、本発明のフッ素化反応により得られた一般式（２）で表され、Ａ及び／又はＣがシアノ基のフッ素化アダマンタン誘導体のシアン化物の加水分解の方法としては、アルカリ又は酸存在下、反応させることにより可能である。さらに、本発明のフッ素化反応により得られた一般式（２）で表され、Ａ及び／又はＣがトリフルオロアセトアミノ基のフッ素化アダマンタン誘導体のトリフルオロアセトアミド化物の加水分解の方法としては、酸存在下、反応させることにより可能である。 The ester represented by the general formula (2) obtained by the fluorination reaction of the present invention, wherein A and / or C is a methoxycarbonyl group, a trifluoroacetoxy group, or a trifluoroacetoxymethyl group, for example, used an alkali. It is possible to obtain the fluorinated adamantane derivative represented by the general formula (3) by performing hydrolysis. Moreover, as a method of hydrolyzing the cyanide of the fluorinated adamantane derivative represented by the general formula (2) obtained by the fluorination reaction of the present invention, wherein A and / or C is a cyano group, an alkali or an acid is present. It is possible by reacting. Furthermore, as a method of hydrolysis of a trifluoroacetamido compound of a fluorinated adamantane derivative represented by the general formula (2) obtained by the fluorination reaction of the present invention, wherein A and / or C is a trifluoroacetamino group, This is possible by reacting in the presence of an acid.

本発明の一般式（３）で表されるフッ素化アダマンタン誘導体としては、具体的には例えば、３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸、３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸、３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン酸、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸、５，７−ジフルオロ−１，３−ジカルボン酸、３−フルオロ−１−アダマンタノール、３，５−ジフルオロ−１−アダマンタノール、３，５，７−トリフルオロ−１−アダマンタノール、５−フルオロアダマンタン−１，３−ジオール、５，７−ジフルオロ−１，３−ジオール、３−フルオロアダマンタン−１−メタノール、３，５−ジフルオロアダマンタン−１−メタノール、３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−メタノール、１，３−ビス（ヒドロキシメチル）−５−フルオロアダマンタン、1，３−ビス（ヒドロキシメチル）−５，７−ジフルオロアダマンタン、１−アミノ−３−フルオロアダマンタン、１−アミノ−３，５−ジフルオロアダマンタン、１−アミノ−３，５，７−トリフルオロアダマンタン、１，３−ジアミノ−３−フルオロアダマンタン、１，３−ジアミノ−５，７−ジフルオロアダマンタン等があげられる。 Specific examples of the fluorinated adamantane derivative represented by the general formula (3) of the present invention include 3-fluoroadamantane-1-carboxylic acid, 3,5-difluoroadamantane-1-carboxylic acid, and 3,5. , 7-trifluoroadamantane-1-carboxylic acid, 5-fluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid, 5,7-difluoro-1,3-dicarboxylic acid, 3-fluoro-1-adamantanol, 3,5- Difluoro-1-adamantanol, 3,5,7-trifluoro-1-adamantanol, 5-fluoroadamantane-1,3-diol, 5,7-difluoro-1,3-diol, 3-fluoroadamantane-1 Methanol, 3,5-difluoroadamantane-1-methanol, 3,5,7-trifluoroadamantane-1-methano 1,3-bis (hydroxymethyl) -5-fluoroadamantane, 1,3-bis (hydroxymethyl) -5,7-difluoroadamantane, 1-amino-3-fluoroadamantane, 1-amino-3,5- Examples thereof include difluoroadamantane, 1-amino-3,5,7-trifluoroadamantane, 1,3-diamino-3-fluoroadamantane, 1,3-diamino-5,7-difluoroadamantane and the like.

本発明のフッ素化反応により得られたフッ素化アダマンタン誘導体のエステル類の加水分解に適用可能なアルカリとしては、具体的には例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム等があげられ、反応に具する一般式（２）で表されるフッ素化アダマンタン誘導体のエステル類に対して、１．０〜３．０モル量使用するが、反応を完結させる目的及び経済的な面で１．１〜２．０モル量を使用することが好ましい。 Specific examples of the alkali applicable to the hydrolysis of esters of the fluorinated adamantane derivative obtained by the fluorination reaction of the present invention include, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, rubidium hydroxide, Cesium hydroxide and the like are used, and the amount of the fluorinated adamantane derivative represented by the general formula (2) used in the reaction is 1.0 to 3.0 mol, but the purpose of completing the reaction From the economical viewpoint, it is preferable to use 1.1 to 2.0 moles.

本発明のフッ素化反応により得られたフッ素化アダマンタン誘導体のエステル類の加水分解に適用可能な溶剤としては、反応に具する一般式（２）で表されるフッ素化アダマンタン誘導体のエステル類、一般式（３）で表される加水分解されたフッ素化アダマンタン誘導体並びに反応に使用するアルカリを溶解可能で、反応に不活性のものであればあらゆる溶剤が適用可能であるが、通常好ましくはメタノール、エタノール等のアルコール類と水の混合溶媒を用い、
アルコール類と水との混合比は５／９５〜９５／５容量比の範囲で可能である。溶剤の使用量としては、反応に具する一般式（２）で表されるフッ素化アダマンタン誘導体のエステル類、一般式（３）で表される加水分解されたフッ素化アダマンタン誘導体並びに反応に使用するアルカリを溶解可能な量であれば問題なく、通常、１〜１００重量倍量使用するが、経済的な面で好ましくは５〜３０重量倍量の範囲である。 Solvents applicable to the hydrolysis of esters of fluorinated adamantane derivatives obtained by the fluorination reaction of the present invention include esters of fluorinated adamantane derivatives represented by the general formula (2) for reaction, Any solvent can be used as long as it can dissolve the hydrolyzed fluorinated adamantane derivative represented by the formula (3) and the alkali used in the reaction and is inert to the reaction. Using a mixed solvent of alcohol such as ethanol and water,
The mixing ratio of alcohols and water can be in the range of 5/95 to 95/5 volume ratio. The amount of the solvent used is the ester of the fluorinated adamantane derivative represented by the general formula (2), the hydrolyzed fluorinated adamantane derivative represented by the general formula (3) and the reaction. There is no problem as long as it is an amount capable of dissolving the alkali, and usually 1 to 100 times by weight is used, but it is preferably in the range of 5 to 30 times by weight from the economical aspect.

本発明のフッ素化反応により得られたフッ素化アダマンタン誘導体のエステル類の加水分解の反応温度及び時間としては、反応に具する一般式（２）で表されるフッ素化アダマンタン誘導体のエステル類の種類及び使用するアルカリの種類により異なるが、通常、０〜５０℃の温度範囲で０．５〜２４時間反応させることにより反応は完結する。 The reaction temperature and time for the hydrolysis of the ester of the fluorinated adamantane derivative obtained by the fluorination reaction of the present invention is the kind of ester of the fluorinated adamantane derivative represented by the general formula (2) included in the reaction. Depending on the type of alkali used, the reaction is usually completed by reacting in the temperature range of 0 to 50 ° C. for 0.5 to 24 hours.

本発明のフッ素化反応により得られたフッ素化アダマンタン誘導体のシアン化物の加水分解に適用可能なアルカリ又は酸としては、具体的には例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム等のアルカリ、塩酸、硫酸、硝酸等の酸があげられ、加水分解反応に具するフッ素化アダマンタン誘導体のシアン化物に対して１．０〜１０．０モル量使用する。 Specific examples of the alkali or acid applicable to the hydrolysis of the cyanide of the fluorinated adamantane derivative obtained by the fluorination reaction of the present invention include, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydroxide Examples include alkalis such as rubidium and cesium hydroxide, and acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid, and are used in an amount of 1.0 to 10.0 moles relative to the cyanide of the fluorinated adamantane derivative provided for the hydrolysis reaction.

本発明のフッ素化反応により得られたフッ素化アダマンタン誘導体のシアン化物の加水分解に適用可能な溶剤は、水で、加水分解反応に具するフッ素化アダマンタン誘導体のシアン化物に対して３〜１００重量倍量使用する。 The solvent applicable to the hydrolysis of the cyanide of the fluorinated adamantane derivative obtained by the fluorination reaction of the present invention is water and is 3 to 100% by weight with respect to the cyanide of the fluorinated adamantane derivative included in the hydrolysis reaction. Use double the amount.

本発明のフッ素化反応により得られたフッ素化アダマンタン誘導体のシアン化物の加水分解の反応温度及び時間としては、通常、８０〜１００℃の温度範囲で、８〜７２時間反応を行うことにより反応は完結する。 As the reaction temperature and time for the hydrolysis of the cyanide of the fluorinated adamantane derivative obtained by the fluorination reaction of the present invention, the reaction is usually carried out in the temperature range of 80 to 100 ° C. for 8 to 72 hours. Complete.

本発明のフッ素化反応により得られたフッ素化アダマンタン誘導体のトリフルオロアセトアミド化物の加水分解に適用可能な酸としては、具体的には例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の酸があげられ、加水分解反応に具するフッ素化アダマンタン誘導体のトリフルオロアセトアミド化物に対して１．０〜１０．０モル量使用する。 Specific examples of the acid applicable to the hydrolysis of the trifluoroacetamido derivative of the fluorinated adamantane derivative obtained by the fluorination reaction of the present invention include acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid. It is used in an amount of 1.0 to 10.0 moles with respect to the trifluoroacetamido product of the fluorinated adamantane derivative to be reacted.

本発明のフッ素化反応により得られたフッ素化アダマンタン誘導体のトリフルオロアセトアミド化物の加水分解に適用可能な溶剤は、水で、加水分解反応に具するフッ素化アダマンタン誘導体のシアン化物に対して３〜１００重量倍量使用する。 The solvent applicable to the hydrolysis of the trifluoroacetamido derivative of the fluorinated adamantane derivative obtained by the fluorination reaction of the present invention is water, and 3 to 3 relative to the cyanide of the fluorinated adamantane derivative included in the hydrolysis reaction. Use 100 times the weight.

本発明のフッ素化反応により得られたフッ素化アダマンタン誘導体のトリフルオロアセトアミド化物の加水分解の反応温度及び時間としては、通常、８０〜１００℃の温度範囲で、８〜７２時間反応を行うことにより反応は完結する。 As the reaction temperature and time for hydrolysis of the trifluoroacetamido derivative of the fluorinated adamantane derivative obtained by the fluorination reaction of the present invention, the reaction is usually carried out in the temperature range of 80 to 100 ° C. for 8 to 72 hours. The reaction is complete.

本発明の加水分解により得られたフッ素化アダマンタン誘導体は、周知の後処理を行い粗製物を得、再結晶、蒸留、カラム精製等をすることにより、高純度とすることが可能である。 The fluorinated adamantane derivative obtained by the hydrolysis of the present invention can be made highly pure by subjecting it to a known post-treatment to obtain a crude product, followed by recrystallization, distillation, column purification and the like.

以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited only to these examples.

生成物の同定、定量には、ＢＲＵＫＥＲ製ＡＶＡＮＣＥ II ４００を用い実施した。 For product identification and quantification, AVANCE II 400 manufactured by BRUKER was used.

実施例１３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸の調製 Example 1 Preparation of 3-fluoroadamantane-1-carboxylic acid

攪拌子を備えた１００ｍｌのポリ四フッ化エチレン製筒型フラスコに、アダマンタン−１−カルボン酸（１．０ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍｌ）、酢酸（０．５ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素をバブリング供給しながら、−２０℃に冷却した。次いで、これに、窒素で１０％に希釈したフッ素ガスを流速３０ｍｌ／ｍｉｎで３時間（フッ素供給量５４０ｍｌ，２４．１１ｍｍｏｌ）供給し反応を行った。 To a 100 ml polytetrafluoroethylene cylindrical flask equipped with a stirrer, adamantane-1-carboxylic acid (1.0 g, 5.55 mmol), acetonitrile (30 ml), acetic acid (0.5 g, 8.33 mmol) were added. The mixture was charged and cooled to −20 ° C. while bubbling nitrogen. Next, a fluorine gas diluted to 10% with nitrogen was supplied thereto at a flow rate of 30 ml / min for 3 hours (fluorine supply amount 540 ml, 24.11 mmol) to carry out a reaction.

反応終了後、窒素を３０ｍｌ／ｍｉｎで３０分供給し、系内のフッ素ガスを除去した後、反応液を減圧濃縮し、粗製物を得た。 After completion of the reaction, nitrogen was supplied at 30 ml / min for 30 minutes to remove the fluorine gas in the system, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.

得られた粗製物についてヘキサフルオロベンゼンを内部標準物質として用いた^１９Ｆ−ＮＭＲ定量分析において、収量０．７９２ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）、収率７２％であった。 In the ¹⁹ F-NMR quantitative analysis using hexafluorobenzene as an internal standard substance for the obtained crude product, the yield was 0.792 g (3.99 mmol), and the yield was 72%.

得られた粗製物をヘキサンで再結晶することにより、３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸（０．６３３ｇ，収率５８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．８０−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．９５−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．５２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１２９．８８ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３０．６４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、３５．９６、３７．０９、４１．２８（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ）、４３．１９（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ）、４４．５６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、９２．７３（ｄ，Ｊ＝１８８．１Ｈｚ）、１８２．０９ｐｐｍ。 The obtained crude product was recrystallized from hexane to obtain 3-fluoroadamantane-1-carboxylic acid (0.633 g, yield 58%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.80-1.85 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 4H), 1.95-2.50 (m, 4H), 2 50-2.17 (m, 2H), 2.31-2.52 (m, 2H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-129.88 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 30.64 (d, J = 10.1 Hz), 35.96, 37.09, 41.28 (d, J = 18.1 Hz), 43.19 ( d, J = 20.1 Hz), 44.56 (d, J = 10.1 Hz), 92.73 (d, J = 188.1 Hz), 182.09 ppm.

実施例２３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製 Example 2 Preparation of 3-fluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester

実施例１と同じ反応装置を用い、アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）、４８％フッ化水素酸（０．５ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍｌ）を仕込み、−３０℃で１０％フッ素ガスを流速３０ｍｌ／ｍｉｎで２．５時間供給（フッ素供給量４５０ｍｌ，２０．０９ｍｍｏｌ）した。 Using the same reaction apparatus as in Example 1, adamantane-1-carboxylic acid methyl ester (1.0 g, 5.15 mmol), 48% hydrofluoric acid (0.5 g, 12.00 mmol) and acetonitrile (30 ml) were charged. Then, 10% fluorine gas was supplied at −30 ° C. at a flow rate of 30 ml / min for 2.5 hours (fluorine supply amount 450 ml, 20.09 mmol).

反応終了後、反応液を飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液に投入、分液、トルエンで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、粗製物を得た。 After completion of the reaction, the reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, separated, extracted with toluene, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.

得られた粗製物についてヘキサフルオロベンゼンを内部標準物質として用いた^１９Ｆ−ＮＭＲ定量分析において、収量０．８３０ｇ（３．９１ｍｍｏｌ）、収率７６％であった。 The obtained crude product was analyzed by ¹⁹ F-NMR quantitative analysis using hexafluorobenzene as an internal standard substance. The yield was 0.830 g (3.91 mmol) and the yield was 76%.

次いで得られた粗製物はヘキサンで再結晶することにより、３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（０．６９７ｇ，収率６４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．９８−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．５２（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１３０．２２ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３０．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、３４．５２、３７．２４、４１．６０（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ）、４３．３５（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ）、４４．５８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、５１．６０、９１．８６（ｄ，Ｊ＝１８４．１Ｈｚ）、１８３．０１ｐｐｍ。 Subsequently, the obtained crude product was recrystallized from hexane to obtain 3-fluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester (0.697 g, yield 64%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.75-1.85 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 4H), 1.98-2.50 (m, 4H), 2 50-2.17 (m, 2H), 2.31-2.52 (m, 2H), 3.61 (s, 3H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-130.22 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 30.85 (d, J = 9.1 Hz), 34.52, 37.24, 41.60 (d, J = 18.1 Hz), 43.35 ( d, J = 20.1 Hz), 44.58 (d, J = 10.1 Hz), 51.60, 91.86 (d, J = 184.1 Hz), 183.01 ppm.

実施例３３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸エチルエステルの調製 Example 3 Preparation of 3,5-difluoroadamantane-1-carboxylic acid ethyl ester

実施例１と同じ反応装置を用い、アダマンタン−１−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ，６．５８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍｌ）を仕込み、−４０℃で１０％フッ素ガスを流速３０ｍｌ／ｍｉｎで７時間供給（フッ素供給量１２６０ｍｌ，５６．２５ｍｍｏｌ）した。 Using the same reaction apparatus as in Example 1, adamantane-1-carboxylic acid ethyl ester (1.0 g, 4.80 mmol), trifluoroacetic acid (0.5 ml, 6.58 mmol) and acetonitrile (30 ml) were charged, and -40 At 10 ° C., 10% fluorine gas was supplied at a flow rate of 30 ml / min for 7 hours (fluorine supply amount 1260 ml, 56.25 mmol).

得られた粗製物についてヘキサフルオロベンゼンを内部標準物質として用いた^１９Ｆ−ＮＭＲ定量分析において、収量０．６２５ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）、収率５９％であった。 In the ¹⁹ F-NMR quantitative analysis using hexafluorobenzene as an internal standard substance for the obtained crude product, the yield was 0.625 g (2.83 mmol) and the yield was 59%.

得られた粗製物はヘキサンで再結晶することにより、３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸エチルエステル（０．４２８ｇ，収率４０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ１．２４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．６８−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．９４−２．０４（ｍ，４Ｈ）、２．０４−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，2Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ−１３６．６８ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ１３．１５、３０．４９（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３５．９０、３９．６３−３９．９６（ｍ）、４２．０９−４２．４０（ｍ）、４５．４８（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、４６．８４（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ）、６０．６３、９２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１８７．１Ｈｚ，１４．１Ｈｚ）、１７４．０７ｐｐｍ。 The obtained crude product was recrystallized from hexane to obtain 3,5-difluoroadamantane-1-carboxylic acid ethyl ester (0.428 g, yield 40%).
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ CN) δ 1.24 (t, J = 3.4 Hz, 3H), 1.68-1.75 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 4H) ) 1.94-2.04 (m, 4H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.45-2.57 (m, 1H), 4.11 (q, J = 6) .5Hz, 2H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CD ₃ CN) δ-136.68 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CD ₃ CN) δ 13.15, 30.49 (t, J = 11.1 Hz), 35.90, 39.63-39.96 (m), 42.09-42 .40 (m), 45.48 (t, J = 10.6 Hz), 46.84 (t, J = 19.1 Hz), 60.63, 92.70 (dd, J = 187.1 Hz, 14. 1 Hz), 174.07 ppm.

実施例４３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製 Example 4 Preparation of 3,5-difluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester

実施例１と同じ反応装置を用い、アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ，１３．０７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍｌ）を仕込み、−４０℃で１０％フッ素ガスを流速３０ｍｌ／ｍｉｎで８時間供給（フッ素供給量１４４０ｍｌ，６４．２９ｍｍｏｌ）した。 Using the same reaction apparatus as in Example 1, adamantane-1-carboxylic acid methyl ester (1.0 g, 5.15 mmol), trifluoroacetic acid (1.0 ml, 13.07 mmol) and acetonitrile (15 ml) were charged, and −40 At 10 ° C., 10% fluorine gas was supplied at a flow rate of 30 ml / min for 8 hours (fluorine supply amount 1440 ml, 64.29 mmol).

得られた粗製物についてヘキサフルオロベンゼンを内部標準物質として用いた^１９Ｆ−ＮＭＲ定量分析において、収量０．６１６ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）、収率５２％であった。 The obtained crude product was subjected to ¹⁹ F-NMR quantitative analysis using hexafluorobenzene as an internal standard substance. The yield was 0.616 g (2.68 mmol) and the yield was 52%.

次いで粗製物をヘキサンで再結晶することにより、３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（０．４６２ｇ，収率３９％）を得た。
外観：白色結晶。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．３７（ｂｓ，２Ｈ）、１．６４−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｂｓ，１Ｈ）、２．０７−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１３６．８６ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３０．６４（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３６．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４０．８１−４１．２３（ｍ）、４２．９５−４３．２７（ｍ）、４７．８３（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ）、９０．９７（ｓ）、９３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１８７．６Ｈｚ，１３．６Ｈｚ）ｐｐｍ。 Subsequently, the crude product was recrystallized from hexane to obtain 3,5-difluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester (0.462 g, yield 39%).
Appearance: White crystals.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.37 (bs, 2H), 1.64-1.68 (m, 4H), 1.76-1.85 (m, 2H), 2.03 (bs , 1H), 2.07-2.09 (m, 2H), 2.46-2.51 (m, 1H), 3.38 (s, 1H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-136.86 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 30.64 (t, J = 11.1 Hz), 36.39 (d, J = 2.0 Hz), 40.81-41.23 (m), 42 .95-43.27 (m), 47.83 (t, J = 19.1 Hz), 90.97 (s), 93.65 (dd, J = 187.6 Hz, 13.6 Hz) ppm.

比較例１３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例１と同じ反応装置を用い、アセトニトリル（１５ｍｌ）をクロロホルム（１５ｍｌ）に替えた以外、実施例４と同じ操作を行った。 Comparative Example 1 Preparation of 3,5-difluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester The same operation as in Example 4 was performed except that acetonitrile (15 ml) was replaced with chloroform (15 ml) using the same reaction apparatus as in Example 1. It was.

得られた粗製物のヘキサフルオロベンゼンを内部標準物質として用いた^１９Ｆ−ＮＭＲ定量分析において、収量０．２１３ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）、収率１８％であった。 In ¹⁹ F-NMR quantitative analysis using the obtained crude hexafluorobenzene as an internal standard substance, the yield was 0.213 g (0.93 mmol) and the yield was 18%.

実施例５３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例４において使用するトリフルオロ酢酸を用いない以外は実施例４と同じ操作を行い、
収率４９％で、３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルを得た。 Example 5 Preparation of 3,5-difluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester The same operation as in Example 4 was performed except that trifluoroacetic acid used in Example 4 was not used.
3,5-Difluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester was obtained with a yield of 49%.

実施例６３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸の調製 Example 6 Preparation of 3,5-difluoroadamantane-1-carboxylic acid

滴下ロート及び攪拌子を備えた三つ口丸底フラスコに、実施例４と同じ方法で調製した３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍｌ）を仕込み、室温下、攪拌し溶解させた。次いで、これに水（５ｍｌ）を添加し、氷浴上で５℃以下に冷却した後、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を滴下ロートを用い、１時間かけて滴下した。滴下終了後、室温に戻し、さらに１時間攪拌した。 To a three-necked round bottom flask equipped with a dropping funnel and a stir bar, 3,5-difluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester (1.0 g, 4.34 mmol) prepared in the same manner as in Example 4 and methanol ( 5 ml) was added and stirred at room temperature to dissolve. Next, water (5 ml) was added thereto, and the mixture was cooled to 5 ° C. or lower on an ice bath, and then a 10% aqueous sodium hydroxide solution (2.6 g, 6.50 mmol) was added using a dropping funnel over 1 hour. It was dripped. After completion of the dropwise addition, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was further stirred for 1 hour.

反応終了後、溶剤を減圧留去、水を添加、トルエンで抽出、３５％塩酸添加、酢酸エチルで抽出（×３回）、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより目的物の３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸（０．８６４ｇ，収率９２％）を得た。
外観：白色結晶。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．７１−１．７７（ｂｓ，２Ｈ）、１．８０−１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．９６−２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．５９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１３７．７１ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３０．６４（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３６．２９、４０．２７−４０．５８（ｍ）、４２．３７−４２．６９（ｍ）、４５．６８（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４７．４４（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ）、９２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１８９．１Ｈｚ，１４．１Ｈｚ）、１８１．１２ｐｐｍ。 After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, extracted with toluene, 35% hydrochloric acid was added, extracted with ethyl acetate (x 3 times), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the desired 3,5 -Difluoroadamantane-1-carboxylic acid (0.864 g, yield 92%) was obtained.
Appearance: White crystals.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.71-1.77 (bs, 2H), 1.80-1.88 (m, 4H), 1.96-2.05 (m, 4H), 2 .08-2.15 (m, 2H), 2.49-1.59 (m, 1H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-137.71 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 30.64 (t, J = 11.1 Hz), 36.29, 40.27-40.58 (m), 42.37-42.69 (m) 45.68 (t, J = 11.1 Hz), 47.44 (t, J = 19.1 Hz), 92.74 (dd, J = 189.1 Hz, 14.1 Hz), 181.12 ppm.

実施例７３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製 Example 7 Preparation of 3,5,7-trifluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester

実施例１と同じ反応装置を用い、実施例４と同じ方法で調製した３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（０．６００ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ，１３．０７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍｌ）を仕込み、−４０℃で１０％フッ素ガスを流速３０ｍｌ／ｍｉｎで８時間供給（フッ素供給量１４４０ｍｌ，６４．２９ｍｍｏｌ）した。 3,5-Difluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester (0.600 g, 2.61 mmol) prepared in the same manner as in Example 4 using the same reaction apparatus as in Example 1, trifluoroacetic acid (1.0 ml, 13.07 mmol) and acetonitrile (15 ml) were charged, and 10% fluorine gas was supplied at −40 ° C. at a flow rate of 30 ml / min for 8 hours (fluorine supply amount 1440 ml, 64.29 mmol).

得られた粗製物についてヘキサフルオロベンゼンを内部標準物質として用いた^１９Ｆ−ＮＭＲ定量分析において、収量０．４３３ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）、収率６７％であった。 The obtained crude product was analyzed by ¹⁹ F-NMR quantitative analysis using hexafluorobenzene as an internal standard substance. The yield was 0.433 g (1.75 mmol) and the yield was 67%.

得られた粗製物は２−プロパノール−ヘキサンで再結晶することにより、３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（０．２９４ｇ，収率４５％）を得た。
外観：白色結晶。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．９８（ｂｓ，６Ｈ）、２．０７−２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．１１−２．３０（ｍ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１４３．８０ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４１．８６−４２．２１（ｍ）、４３．３０（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４６．１６−４６．６９（ｍ）、５２．６７、９１．８４（ｄｔ，Ｊ＝１９１．１Ｈｚ，１５．１Ｈｚ）、１７３．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）ｐｐｍ。 The obtained crude product was recrystallized from 2-propanol-hexane to obtain 3,5,7-trifluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester (0.294 g, yield 45%).
Appearance: White crystals.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.98 (bs, 6H), 2.07-2.10 (m, 3H), 2.11-2.30 (m, 3H), 3.73 (s , 3H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-143.80 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 41.86-42.21 (m), 43.30 (q, J = 12.1 Hz), 46.16-46.69 (m), 52.67 91.84 (dt, J = 191.1 Hz, 15.1 Hz), 173.51 (d, J = 4.0 Hz) ppm.

比較例２３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例１と同じ反応装置を用い、アセトニトリル（１５ｍｌ）をクロロホルム（１５ｍｌ）に替えた以外、実施例７と同じ操作を行った。 Comparative Example 2 Preparation of 3,5,7-trifluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester Same as Example 7 except that acetonitrile (15 ml) was replaced with chloroform (15 ml) using the same reactor as in Example 1. The operation was performed.

得られた粗製物のヘキサフルオロベンゼンを内部標準物質として用いた^１９Ｆ−ＮＭＲ定量分析において、収量０．１４９ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）、収率２３％であった。 In ¹⁹ F-NMR quantitative analysis using the obtained crude hexafluorobenzene as an internal standard substance, the yield was 0.149 g (0.60 mmol), and the yield was 23%.

実施例８３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン酸の調製 Example 8 Preparation of 3,5,7-trifluoroadamantane-1-carboxylic acid

滴下ロート及び攪拌子を備えた三つ口丸底フラスコに、実施例７と同じ方法で調製した３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍｌ）を仕込み、室温下、攪拌し溶解させた。次いで、これに水（１０ｍｌ）を添加し、氷浴上で５℃以下に冷却した後、５％の水酸化ナトリウム水溶液（１．９３ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）を滴下ロートを用い、０．５時間かけて滴下した。滴下終了後、室温に戻し、さらに２時間攪拌した。 In a three-necked round bottom flask equipped with a dropping funnel and a stir bar, 3,5,7-trifluoroadamantane-1-carboxylic acid methyl ester prepared in the same manner as in Example 7 (1.0 g, 4.03 mmol) , Methanol (10 ml) was added and dissolved by stirring at room temperature. Next, water (10 ml) was added thereto and cooled to 5 ° C. or lower on an ice bath, and then 5% aqueous sodium hydroxide solution (1.93 g, 4.84 mmol) was added using a dropping funnel for 0.5 hour. It was dripped over. After completion of the dropwise addition, the temperature was returned to room temperature and further stirred for 2 hours.

反応終了後、溶剤を減圧留去、水を添加、トルエンで抽出、３５％塩酸添加、酢酸エチルで抽出（×３回）、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより目的物の３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン酸（０．９０６ｇ，収率９６％）を得た。
外観：白色結晶。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．９２−２．０６（ｍ，６Ｈ）、２．０６−２．１４（ｍ，３Ｈ）、２．１４−２．２６（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１４３．７８ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４１．５６−４１．６９（ｍ）、４２．５４−４３．２４（ｍ）、４５．９４−４６．６４（ｍ）、９１．７５（ｄｔ，Ｊ＝１９１．１Ｈｚ，１５．１Ｈｚ）、１７７．３４ｐｐｍ。 After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, extracted with toluene, 35% hydrochloric acid was added, extracted with ethyl acetate (x 3 times), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the desired 3,5 , 7-trifluoroadamantane-1-carboxylic acid (0.906 g, yield 96%) was obtained.
Appearance: White crystals.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.92-2.06 (m, 6H), 2.06-2.14 (m, 3H), 2.14-2.26 (m, 3H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-143.78 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 41.56-41.69 (m), 42.54-43.24 (m), 45.94-46.64 (m), 91.75 (dt , J = 191.1 Hz, 15.1 Hz), 177.34 ppm.

実施例９１−トリフルオロアセトキシメチル−３−フルオロアダマンタンの調製 Example 9 Preparation of 1-trifluoroacetoxymethyl-3-fluoroadamantane

実施例１と同じ反応装置を用い、１−トリフルオロアセトキシメチルアダマンタン（１．３１ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．９７ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍｌ）を仕込み、−２５℃で、濃度１５％のフッ素ガスを流速４０ｍｌ／ｍｉｎで１．５時間供給し、反応を行った（フッ素供給量５４０ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）。反応終了後、実施例２と同じ後処理操作を行い、目的物の１−トリフルオロアセトキシメチル−３−フルオロアダマンタンを得た。^１９Ｆ−ＮＭＲによる定量で、収量０．９９３ｇ、収率７１％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５１０（ｂｓ，４Ｈ）、１．５３−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．７２（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．４１（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１３３．０５、−７５．４７ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３０．７９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、３５．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３８．１８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、４２．０７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、４３．９６（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ）、７６．６１、９２．２５（ｄ，Ｊ＝１８４．１Ｈｚ）、１１４．７６（ｑ，Ｊ＝２８５．７Ｈｚ）、１５７．６６（ｑ，Ｊ＝３７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。 Using the same reaction apparatus as in Example 1, 1-trifluoroacetoxymethyladamantane (1.31 g, 5.00 mmol), trifluoroacetic acid (0.97 g, 8.50 mmol) and acetonitrile (20 ml) were charged, and the temperature was −25 ° C. Then, a 15% concentration fluorine gas was supplied at a flow rate of 40 ml / min for 1.5 hours to carry out the reaction (fluorine supply amount 540 ml, 24.1 mmol). After completion of the reaction, the same post-treatment operation as in Example 2 was performed to obtain the target product, 1-trifluoroacetoxymethyl-3-fluoroadamantane. ^As determined by ¹⁹ F-NMR, the yield was 0.993 g and the yield was 71%.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.510 (bs, 4H), 1.53-1.70 (m, 2H), 1.70-1.72 (m, 2H), 2.38-2 .41 (m, 2H), 4.04 (s, 2H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-133.05, −75.47 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 30.79 (d, J = 10.1 Hz), 35.12 (d, J = 2.0 Hz), 37.53 (d, J = 2.0 Hz) 38.18 (d, J = 10.1 Hz), 42.07 (d, J = 17.1 Hz), 43.96 (d, J = 18.1 Hz), 76.61, 92.25 (d, J = 184.1 Hz), 114.76 (q, J = 285.7 Hz), 157.66 (q, J = 37.2 Hz) ppm.

実施例１０３−フルオロアダマンタン−１−メタノールの調製 Example 10 Preparation of 3-fluoroadamantane-1-methanol

滴下ロート及び攪拌子を備えた三つ口丸底フラスコに、実施例９と同じ方法で調製した１−トリフルオロアセトキシメチル−３−フルオロアダマンタン（１．０ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍｌ）を仕込み、室温下、攪拌し溶解させた。次いで、これに水（３ｍｌ）を添加し、氷浴上で５℃以下に冷却した後、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２．８ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）を滴下ロートを用い、１時間かけて滴下した。滴下終了後、室温に戻し、さらに１時間攪拌した。 In a three-necked round bottom flask equipped with a dropping funnel and a stir bar, 1-trifluoroacetoxymethyl-3-fluoroadamantane (1.0 g, 3.57 mmol) prepared in the same manner as in Example 9 and methanol (3 ml) Was stirred and dissolved at room temperature. Next, water (3 ml) was added thereto, and the mixture was cooled to 5 ° C. or lower on an ice bath, and then a 10% aqueous sodium hydroxide solution (2.8 g, 7.14 mmol) was added using a dropping funnel over 1 hour. It was dripped. After completion of the dropwise addition, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was further stirred for 1 hour.

反応終了後、溶剤を減圧留去、水を添加、トルエンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより目的物の３−フルオロアダマンタン−１−メタノール（０．４５３ｇ，収率６９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４４（ｂｓ，４Ｈ）、１．５５−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．２６−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｂｓ，１Ｈ）、３．２８（Ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１３１．８２ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３１．１０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、３５．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、３７．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、３９．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４２．４１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、４４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、７２．１８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、９３．３２（ｄ，Ｊ＝１８３．３Ｈｚ）ｐｐｍ。 After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, extracted with toluene, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the desired 3-fluoroadamantane-1-methanol (0.453 g, 69% yield). Got.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.44 (bs, 4H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 2H), 1.78-1 .91 (m, 4H), 2.26-2.36 (m, 2H), 2.48 (bs, 1H), 3.28 (S, 2H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-131.82 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 31.10 (d, J = 9.9 Hz), 35.52 (d, J = 1.9 Hz), 37.68 (d, J = 1.7 Hz) 39.71 (d, J = 19.0 Hz), 42.41 (d, J = 17.1 Hz), 44.18 (d, J = 17.5 Hz), 72.18 (d, J = 1. 1 Hz), 93.32 (d, J = 183.3 Hz) ppm.

実施例１１１−トリフルオロアセトキシメチル−３，５−ジフルオロアダマンタンの調製 Example 11 Preparation of 1-trifluoroacetoxymethyl-3,5-difluoroadamantane

実施例１と同じ反応装置を用い、１−トリフルオロアセトキシメチルアダマンタン（１．３１ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．９４ｇ，１７．００ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍｌ）を仕込み、−４０℃で、濃度１０％のフッ素ガスを流速３０ｍｌ／ｍｉｎで７．５時間供給し、反応を行った（フッ素供給量１３４４ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）。反応終了後、実施例２と同じ後処理操作を行い、目的物の１−トリフルオロアセトキシメチル−３，５−ジフルオロアダマンタンを得た。^１９Ｆ−ＮＭＲによる定量で、収量０．８３４ｇ、収率５６％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４２（ｂｓ，２Ｈ）、１．６６−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．５２（ｍ，1Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１３７．７４、−７５．４９ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３０．３１（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３６．２０（ｓ）、３９．３３（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、４０．４２−４０．６４（ｍ）、４２．６８−４２．９９（ｍ）、４７．５１（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），７４．１９、９２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１８９．１Ｈｚ，１４．１Ｈｚ）、１１４．６４（ｑ，Ｊ＝２８５．７Ｈｚ）、１５７．３７（ｑ，Ｊ＝４２．３Ｈｚ）ｐｐｍ。 Using the same reaction apparatus as in Example 1, 1-trifluoroacetoxymethyladamantane (1.31 g, 5.00 mmol), trifluoroacetic acid (1.94 g, 17.00 mmol) and acetonitrile (30 ml) were charged, and the temperature was −40 ° C. Then, fluorine gas having a concentration of 10% was supplied at a flow rate of 30 ml / min for 7.5 hours to carry out the reaction (fluorine supply amount 1344 ml, 60.0 mmol). After completion of the reaction, the same post-treatment operation as in Example 2 was performed to obtain the target product, 1-trifluoroacetoxymethyl-3,5-difluoroadamantane. ^As determined by ¹⁹ F-NMR, the yield was 0.834 g and the yield was 56%.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.42 (bs, 2H), 1.66-1.71 (m, 2H), 1.75-1.87 (m, 2H), 2.01-2 .11 (m, 2H), 2.50-2.52 (m, 1H), 4.11 (s, 2H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-137.74, −75.49 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 30.31 (t, J = 10.6 Hz), 36.20 (s), 39.33 (t, J = 10.6 Hz), 40.42-40 .64 (m), 42.68-42.99 (m), 47.51 (t, J = 19.1 Hz), 74.19, 92.70 (dd, J = 189.1 Hz, 14.1 Hz) 114.64 (q, J = 285.7 Hz), 157.37 (q, J = 42.3 Hz) ppm.

実施例１２３，５−ジフルオロアダマンタン−１−メタノールの調製 Example 12 Preparation of 3,5-difluoroadamantane-1-methanol

滴下ロート及び攪拌子を備えた三つ口丸底フラスコに、実施例１１と同じ方法で調製した１−トリフルオロアセトキシメチル−３，５−ジフルオロアダマンタン（１．０ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍｌ）を仕込み、室温下、攪拌し溶解させた。次いで、これに水（１０ｍｌ）を添加し、氷浴上で５℃以下に冷却した後、２０％の水酸化カリウム水溶液（１．１０ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を滴下ロートを用い、１時間かけて滴下した。滴下終了後、室温に戻し、さらに１時間攪拌した。 In a three-necked round bottom flask equipped with a dropping funnel and a stir bar, 1-trifluoroacetoxymethyl-3,5-difluoroadamantane (1.0 g, 3.35 mmol) prepared in the same manner as in Example 11 and ethanol ( 10 ml) and stirred at room temperature to dissolve. Next, water (10 ml) was added thereto and cooled to 5 ° C. or lower on an ice bath, and then a 20% aqueous potassium hydroxide solution (1.10 g, 3.85 mmol) was added using a dropping funnel over 1 hour. It was dripped. After completion of the dropwise addition, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was further stirred for 1 hour.

反応終了後、溶剤を減圧留去、水を添加、トルエンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより目的物の３，５−ジフルオロアダマンタン−１−メタノール（０．５２９ｇ，収率７８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．３７（ｂｓ，２Ｈ）、１．６４−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｂｓ，１Ｈ）、２．０７−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１３６．８６ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３０．６４（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３６．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４０．８１−４１．２３（ｍ）、４２．９５−４３．２７（ｍ）、４７．８３（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ）、９０．９７、９３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１８７．６Ｈｚ，１３．６Ｈｚ）ｐｐｍ。 After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, extracted with toluene, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the desired 3,5-difluoroadamantane-1-methanol (0.529 g, yield 78). %).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.37 (bs, 2H), 1.64-1.68 (m, 4H), 1.76-1.85 (m, 2H), 2.03 (bs , 1H), 2.07-2.09 (m, 2H), 2.46-2.51 (m, 1H), 3.38 (s, 1H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-136.86 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 30.64 (t, J = 11.1 Hz), 36.39 (d, J = 2.0 Hz), 40.81-41.23 (m), 42 .95-43.27 (m), 47.83 (t, J = 19.1 Hz), 90.97, 93.65 (dd, J = 187.6 Hz, 13.6 Hz) ppm.

実施例１３１−トリフルオロアセトキシメチル−３，５，７−トリフルオロアダマンタンの調製 Example 13 Preparation of 1-trifluoroacetoxymethyl-3,5,7-trifluoroadamantane

実施例１と同じ反応装置を用い、１−トリフルオロアセトキシメチルアダマンタン（１．３１ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．９４ｇ，１７．００ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍｌ）を仕込み、−４０℃で、濃度１０％のフッ素ガスを流速３０ｍｌ／ｍｉｎで１５．０時間供給し、反応を行った（フッ素供給量２７００ｍｌ、１２０．５ｍｍｏｌ）。反応終了後、実施例２と同じ後処理操作を行い、目的物の１−トリフルオロアセトキシメチル−３，５，７−トリフルオロアダマンタンを得た。^１９Ｆ−ＮＭＲによる定量で、収量０．５２１ｇ、収率３３％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．７１（ｂｓ，６Ｈ）、２．０５−２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．１７−２．１９（ｍ，３Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１４４．２９、−７５．３９ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３７．１４（ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４１．８３−４２．１８（ｍ）、４６．２１−４６．７３（ｍ）、７３．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、９１．６１（ｄｑ，Ｊ＝１９１．１Ｈｚ，１５．１Ｈｚ）、１１４．５４（ｑ，Ｊ＝２８５．２Ｈｚ）、１５７．２６（ｑ，Ｊ＝４２．８Ｈｚ）ｐｐｍ。 Using the same reaction apparatus as in Example 1, 1-trifluoroacetoxymethyladamantane (1.31 g, 5.00 mmol), trifluoroacetic acid (1.94 g, 17.00 mmol) and acetonitrile (15 ml) were charged, and the temperature was −40 ° C. Then, a fluorine gas having a concentration of 10% was supplied at a flow rate of 30 ml / min for 15.0 hours to carry out the reaction (fluorine supply amount 2700 ml, 120.5 mmol). After completion of the reaction, the same post-treatment operation as in Example 2 was performed to obtain the target product, 1-trifluoroacetoxymethyl-3,5,7-trifluoroadamantane. ^As determined by ¹⁹ F-NMR, the yield was 0.521 g and the yield was 33%.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.71 (bs, 6H), 2.05-2.10 (m, 3H), 2.17-2.19 (m, 3H), 4.19 (s , 2H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-144.29, −75.39 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 37.14 (q, J = 11.1 Hz), 41.83 to 42.18 (m), 46.21 to 46.73 (m), 73.17 (D, J = 2.0 Hz), 91.61 (dq, J = 191.1 Hz, 15.1 Hz), 114.54 (q, J = 285.2 Hz), 157.26 (q, J = 42. 8 Hz) ppm.

実施例１４３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−メタノールの調製 Example 14 Preparation of 3,5,7-trifluoroadamantane-1-methanol

滴下ロート及び攪拌子を備えた三つ口丸底フラスコに、実施例１３と同じ方法で調製した１−トリフルオロアセトキシメチル−３，５，７−トリフルオロアダマンタン（１．０ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍｌ）を仕込み、室温下、攪拌し溶解させた。次いで、これに水（１０ｍｌ）を添加し、室温下、５％の水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を滴下ロートを用い、０．５時間かけて滴下した。滴下終了後、室温に戻し、さらに１時間攪拌した。 To a three-necked round bottom flask equipped with a dropping funnel and a stir bar, 1-trifluoroacetoxymethyl-3,5,7-trifluoroadamantane (1.0 g, 3.16 mmol) prepared in the same manner as in Example 13. , Methanol (10 ml) was added and dissolved by stirring at room temperature. Next, water (10 ml) was added thereto, and 5% aqueous sodium hydroxide solution (3.0 g, 3.75 mmol) was added dropwise at room temperature over 0.5 hours using a dropping funnel. After completion of the dropwise addition, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was further stirred for 1 hour.

反応終了後、溶剤を減圧留去、水を添加、トルエンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより目的物の３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−メタノール（０．５９２ｇ，収率８５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．６５（ｂｓ，３Ｈ），２．０３−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１４３．４４ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３８．７４−３８．８５（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、４２．００−４２．３０（ｍ）、４６．４７−４６．９９（ｍ）、６９．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、９２．４５（ｄｔ，Ｊ＝１９０．１Ｈｚ，１５．１Ｈｚ）ｐｐｍ。 After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, extracted with toluene, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to give 3,5,7-trifluoroadamantane-1-methanol (0.592 g, Yield 85%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.65 (bs, 3H), 2.03 to 2.06 (m, 3H), 2.14 to 2.20 (m, 4H), 3.46 (s , 2H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-143.44 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 38.74-38.85 (q, J = 10.1 Hz), 42.00-42.30 (m), 46.47-46.99 (m) 69.98 (d, J = 2.0 Hz), 92.45 (dt, J = 190.1 Hz, 15.1 Hz) ppm.

実施例１５１，３−ビス（メトキシカルボニル）−５−フルオロアダマンタンの調製 Example 15 Preparation of 1,3-bis (methoxycarbonyl) -5-fluoroadamantane

実施例１と同じ反応装置を用い、１，３−ビス（メトキシカルボニル）アダマンタン（１．２６ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．９７ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍｌ）を仕込み、−２５℃で、濃度１０％のフッ素ガスを流速３０ｍｌ／ｍｉｎで３．０時間供給し、反応を行った（フッ素供給量５４０ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）。反応終了後、実施例２と同じ後処理操作を行い、目的物の１，３−ビス（メトキシカルボニル）−５−フルオロアダマンタンを得た。^１９Ｆ−ＮＭＲによる定量で、収量０．８７７ｇ、収率６５％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．７６−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．９５−２．１０（ｍ，６Ｈ）、２．４３−２．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１３６．０６ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３０．５８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３６．７９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４０．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４０．９９（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ）、４３．０５（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ）、４４．７０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、５２．１０、９１．９９（ｄ，Ｊ＝１７１．０Ｈｚ）、１７５．４９ｐｐｍ。 Using the same reactor as in Example 1, 1,3-bis (methoxycarbonyl) adamantane (1.26 g, 5.00 mmol), trifluoroacetic acid (0.97 g, 8.50 mmol) and acetonitrile (20 ml) were charged. Reaction was performed by supplying fluorine gas at a concentration of 10% at −25 ° C. at a flow rate of 30 ml / min for 3.0 hours (fluorine supply amount 540 ml, 24.1 mmol). After completion of the reaction, the same post-treatment operation as in Example 2 was performed to obtain the desired 1,3-bis (methoxycarbonyl) -5-fluoroadamantane. ^As determined by ¹⁹ F-NMR, the yield was 0.877 g and the yield was 65%.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.76-1.82 (m, 2H), 1.83-1.91 (m, 4H), 1.95-2.10 (m, 6H), 2 .43-2.52 (m, 1H), 3.69 (s, 6H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-136.06 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 30.58 (d, J = 11.1 Hz), 36.79 (d, J = 3.0 Hz), 40.02 (d, J = 2.0 Hz) 40.99 (d, J = 18.1 Hz), 43.05 (d, J = 20.1 Hz), 44.70 (d, J = 10.1 Hz), 52.10, 91.99 (d, J = 171.0 Hz), 175.49 ppm.

実施例１６５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸の調製 Example 16 Preparation of 5-fluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid

滴下ロート及び攪拌子を備えた三つ口丸底フラスコに、実施例１５と同じ方法で調製した１，３−ビス（メトキシカルボニル）−５−フルオロアダマンタン（１．０ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍｌ）を仕込み、室温下、攪拌し溶解させた。次いで、これに水（５ｍｌ）を添加し、室温下、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（４．４ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を滴下ロートを用い、１時間かけて滴下した。滴下終了後、室温に戻し、さらに３時間攪拌した。 To a three-necked round bottom flask equipped with a dropping funnel and a stir bar, 1,3-bis (methoxycarbonyl) -5-fluoroadamantane (1.0 g, 3.70 mmol), methanol prepared in the same manner as in Example 15 (5 ml) was added and dissolved by stirring at room temperature. Next, water (5 ml) was added thereto, and 10% aqueous sodium hydroxide solution (4.4 g, 11.0 mmol) was added dropwise at room temperature over 1 hour using a dropping funnel. After completion of the dropwise addition, the temperature was returned to room temperature and further stirred for 3 hours.

反応終了後、溶剤を減圧留去、水を添加、トルエンで抽出、３５％塩酸添加、ろ過、乾燥することにより目的物の５−フルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸（０．６８１ｇ，収率７６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．７６−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ，６Ｈ）、２．３９−２．４７（ｍ，1Ｈ）、４．７０−５．４０（ｂ，２Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ−１３５．２７ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ３３．１３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３９．１３、４０．２３、４３．０８（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ）、４５．３２（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ）、４６．７４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、９３．９４（ｄ，Ｊ＝１８４．０Ｈｚ）、１７９．９２ｐｐｍ。 After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, extracted with toluene, 35% hydrochloric acid was added, filtered and dried to obtain the desired 5-fluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid (0.681 g, yield). 76%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.76-1.82 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 4H), 1.92-2.05 (m, 6H), 2 .39-2.47 (m, 1H), 4.70-5.40 (b, 2H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CD ₃ OD) δ-135.27 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CD ₃ OD) δ 33.13 (d, J = 11.1 Hz), 39.13, 40.23, 43.08 (d, J = 18.1 Hz), 45.32 (D, J = 20.1 Hz), 46.74 (d, J = 10.1 Hz), 93.94 (d, J = 184.0 Hz), 179.92 ppm.

実施例１７１，３−ビス（メトキシカルボニル）−５，７−ジフルオロアダマンタンの調製 Example 17 Preparation of 1,3-bis (methoxycarbonyl) -5,7-difluoroadamantane

実施例１と同じ反応装置を用い、１，３−ビス（メトキシカルボニル）アダマンタン（１．２６ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．５０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍｌ）を仕込み、−４０℃で、濃度１０％のフッ素ガスを流速３０ｍｌ／ｍｉｎで３．０時間供給し、反応を行った（フッ素供給量２２５０ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）。反応終了後、実施例２と同じ後処理操作を行い、目的物の１，３−ビス（メトキシカルボニル）−５，７−ジフルオロアダマンタンを得た。^１９Ｆ−ＮＭＲによる定量で、収量０．６９１ｇ、収率４８％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．９３（ｂｓ，２Ｈ）、１．９５−２．０８（ｍ，８Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１４０．０１ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３８．４１、４２．０８−４２．４（ｍ）、４５．２３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４６．８５（ｔ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ）、５２．５３、９２．５８（ｄｔ，Ｊ＝１８９．６Ｈｚ，１５．１Ｈｚ）、１７４．０５ｐｐｍ。 Using the same reactor as in Example 1, 1,3-bis (methoxycarbonyl) adamantane (1.26 g, 5.00 mmol), trifluoroacetic acid (1.50 g, 13.1 mmol) and acetonitrile (30 ml) were charged. The reaction was carried out at −40 ° C. by supplying fluorine gas with a concentration of 10% at a flow rate of 30 ml / min for 3.0 hours (fluorine supply amount 2250 ml, 100 mmol). After completion of the reaction, the same post-treatment operation as in Example 2 was performed to obtain the desired 1,3-bis (methoxycarbonyl) -5,7-difluoroadamantane. ^As determined by ¹⁹ F-NMR, the yield was 0.691 g and the yield was 48%.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.93 (bs, 2H), 1.95-2.08 (m, 8H), 2.08-2.15 (m, 2H), 3.72 (s , 6H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-140.01 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 38.41, 42.08-42.4 (m), 45.23 (t, J = 11.6 Hz), 46.85 (t, J = 18. 6 Hz), 52.53, 92.58 (dt, J = 189.6 Hz, 15.1 Hz), 174.05 ppm.

実施例１８５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸の調製 Example 18 Preparation of 5,7-difluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid

滴下ロート及び攪拌子を備えた三つ口丸底フラスコに、実施例１７と同じ方法で調製した１，３−ビス（メトキシカルボニル）−５，７−ジフルオロアダマンタン（１．０ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍｌ）を仕込み、室温下、攪拌し溶解させた。次いで、これに水（５ｍｌ）を添加し、室温下、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（４．４ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を滴下ロートを用い、１時間かけて滴下した。滴下終了後、室温に戻し、さらに１時間攪拌した。 1,3-bis (methoxycarbonyl) -5,7-difluoroadamantane (1.0 g, 3.47 mmol) prepared in the same manner as in Example 17 was added to a three-necked round bottom flask equipped with a dropping funnel and a stirring bar. , Methanol (10 ml) was added and dissolved by stirring at room temperature. Next, water (5 ml) was added thereto, and 10% aqueous sodium hydroxide solution (4.4 g, 11.0 mmol) was added dropwise at room temperature over 1 hour using a dropping funnel. After completion of the dropwise addition, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was further stirred for 1 hour.

反応終了後、溶剤を減圧留去、水を添加、トルエンで抽出、３５％塩酸添加、ろ過、乾燥することにより目的物の５，７−ジフルオロアダマンタン−１，３−ジカルボン酸（０．７４０ｇ，収率８２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７−１．７８（ｂｓ，２Ｈ）、１．７８−１．９６（ｍ，８Ｈ）、２．０２−２．１２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３８．５３ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３９．３８、４２．９３−４３．２２（ｍ）、４６．１１（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４７．５０（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ）、９４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１８６．６Ｈｚ，１５．１Ｈｚ）、１７６．５８ｐｐｍ。 After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, extracted with toluene, 35% hydrochloric acid was added, filtered and dried to obtain the desired 5,7-difluoroadamantane-1,3-dicarboxylic acid (0.740 g, Yield 82%).
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.78 (bs, 2H), 1.78-1.96 (m, 8H), 2.02-2.12 (m, 2H) ppm .
¹⁹ F-NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-138.53 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 39.38, 42.93-43.22 (m), 46.11 (t, J = 11.6 Hz), 47.50 (t, J = 19) 0.1 Hz), 94.54 (dd, J = 186.6 Hz, 15.1 Hz), 176.58 ppm.

実施例１９１−トリフルオロアセトキシ−３−フルオロアダマンタンの調製 Example 19 Preparation of 1-trifluoroacetoxy-3-fluoroadamantane

実施例１と同じ反応装置を用い、１−トリフルオロアセトキシアダマンタン（１．２４ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．００ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）を仕込み、−４０℃で、濃度１０％のフッ素ガスを流速３０ｍｌ／ｍｉｎで３．１時間供給し、反応を行った（フッ素供給量５６０ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）。反応終了後、実施例２と同じ後処理操作を行い、目的物の１−トリフルオロアセトキシ−３−フルオロアダマンタンを得た。^１９Ｆ−ＮＭＲによる定量で、収量１．０２ｇ、収率７７％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５５−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．９４（ｍ，４Ｈ）、２．０３−２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．３３−２．３８（ｍ，３Ｈ）、２．２２−２．２９（ｂｓ，１Ｈ）、２．４２−２．５１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１３８．８８、７６．２５（ｄ，Ｊ＝７１．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３１．４８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、３４．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３９．４１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、４１．４４（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ）、４６．２７（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ）、１１４．４１（ｑ，Ｊ＝２８７．２Ｈｚ）、１５５．８８（ｄ，Ｊ＝４１．２Ｈｚ）ｐｐｍ。 Using the same reactor as in Example 1, 1-trifluoroacetoxyadamantane (1.24 g, 5.00 mmol), trifluoroacetic acid (1.00 g, 8.77 mmol) and acetonitrile (10 ml) were charged, and at −40 ° C. Then, a fluorine gas having a concentration of 10% was supplied at a flow rate of 30 ml / min for 3.1 hours to carry out the reaction (fluorine supply amount 560 ml, 25.0 mmol). After completion of the reaction, the same post-treatment operation as in Example 2 was performed to obtain the target product, 1-trifluoroacetoxy-3-fluoroadamantane. ^As determined by ¹⁹ F-NMR, the yield was 1.02 g and the yield was 77%.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.55-1.61 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 4H), 2.03-2.35 (m, 4H), 2 .33-2.38 (m, 3H), 2.22-2.29 (bs, 1H), 2.42-2.51 (m, 2H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-138.88, 76.25 (d, J = 71.4 Hz) ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 31.48 (d, J = 10.1 Hz), 34.28 (d, J = 2.0 Hz), 39.41 (d, J = 1.0 Hz) 41.44 (d, J = 18.1 Hz), 46.27 (d, J = 21.1 Hz), 114.41 (q, J = 287.2 Hz), 155.88 (d, J = 41. 2 Hz) ppm.

実施例２０３−フルオロ−１−アダマンタノールの調製 Example 20 Preparation of 3-fluoro-1-adamantanol

滴下ロート及び攪拌子を備えた三つ口丸底フラスコに、実施例１９と同じ方法で調製した１−トリフルオロアセトキシ−３−フルオロアダマンタン（１．０ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍｌ）を仕込み、室温下、攪拌し溶解させた。次いで、これに水（５ｍｌ）を添加し、室温下、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を滴下ロートを用い、１時間かけて滴下した。滴下終了後、室温に戻し、さらに１時間攪拌した。 To a three-necked round bottom flask equipped with a dropping funnel and a stir bar, 1-trifluoroacetoxy-3-fluoroadamantane (1.0 g, 3.76 mmol) and methanol (5 ml) prepared in the same manner as in Example 19 were added. The mixture was stirred and dissolved at room temperature. Next, water (5 ml) was added thereto, and 10% aqueous sodium hydroxide solution (2 g, 5.00 mmol) was added dropwise at room temperature over 1 hour using a dropping funnel. After completion of the dropwise addition, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was further stirred for 1 hour.

反応終了後、溶剤を減圧留去、水を添加、トルエンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより目的物の３−フルオロ−１−アダマンタノール（０．４９２ｇ，収率７７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４７−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．６８（ｂｓ，４Ｈ）、１．７８−１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．８７−１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．４２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１３３．２８ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３１．４０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３４．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４１．４０（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ）、４３．７５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７１．０１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、９３．４３（ｄ，Ｊ＝１８５．１Ｈｚ）ｐｐｍ。 After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, extracted with toluene, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to give the desired 3-fluoro-1-adamantanol (0.492 g, yield 77%). Got.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.47-1.52 (m, 2H), 1.64-1.68 (bs, 4H), 1.78-1.84 (m, 4H), 1 .87-1.93 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 2H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-133.28 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 31.40 (d, J = 11.1 Hz), 34.43 (d, J = 2.0 Hz), 41.40 (d, J = 18.1 Hz) 43.75 (d, J = 1.0 Hz), 71.01 (d, J = 12.1 Hz), 93.43 (d, J = 185.1 Hz) ppm.

実施例２１１−トリフルオロアセトキシ−３，５−ジフルオロアダマンタンの調製 Example 21 Preparation of 1-trifluoroacetoxy-3,5-difluoroadamantane

実施例１と同じ反応装置を用い、１−トリフルオロアセトキシアダマンタン（１．２４ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．００ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍｌ）を仕込み、−３０℃で、濃度１０％のフッ素ガスを流速３０ｍｌ／ｍｉｎで１２．５時間供給し、反応を行った（フッ素供給量２２５０ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）。反応終了後、実施例２と同じ後処理操作を行い、目的物の１−トリフルオロアセトキシ−３，５−ジフルオロアダマンタンを得た。^１９Ｆ−ＮＭＲによる定量で、収量０．７３８ｇ、収率５２％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．８１−１．８８（ｍ，４Ｈ）、２．０５−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１６−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１４０．４３、−７６．１５ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２８．５８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、３８．０３、３９．８９−４０．１７（ｍ）、４４．９５−４５．２３（ｍ）、４７．１２（ｔ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ）、８４．９２、９２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１９０．７Ｈｚ，１４．３Ｈｚ）、１５６．０７ｐｐｍ。 Using the same reactor as in Example 1, 1-trifluoroacetoxyadamantane (1.24 g, 5.00 mmol), trifluoroacetic acid (2.00 g, 17.5 mmol) and acetonitrile (30 ml) were charged, and at −30 ° C. The reaction was carried out by supplying fluorine gas with a concentration of 10% at a flow rate of 30 ml / min for 12.5 hours (fluorine supply amount 2250 ml, 100 mmol). After completion of the reaction, the same post-treatment operation as in Example 2 was performed to obtain the target product, 1-trifluoroacetoxy-3,5-difluoroadamantane. ^As determined by ¹⁹ F-NMR, the yield was 0.738 g and the yield was 52%.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.81-1.88 (m, 4H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.16-2.52 (m, 2H), 2 .33-2.39 (m, 4H), 2.54-2.62 (m, 1H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-140.43, −76.15 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 28.58 (t, J = 11.3 Hz), 38.03, 39.89-40.17 (m), 44.95-45.23 (m) 47.12 (t, J = 19.5 Hz), 84.92, 92.01 (dd, J = 190.7 Hz, 14.3 Hz), 156.07 ppm.

実施例２２３，５−ジフルオロ−１−アダマンタノールの調製 Example 22 Preparation of 3,5-difluoro-1-adamantanol

滴下ロート及び攪拌子を備えた三つ口丸底フラスコに、実施例２１と同じ方法で調製した１−トリフルオロアセトキシ−３，５−ジフルオロアダマンタン（１．０ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍｌ）を仕込み、室温下、攪拌し溶解させた。次いで、これに水（５ｍｌ）を添加し、室温下、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を滴下ロートを用い、１時間かけて滴下した。滴下終了後、室温に戻し、さらに１時間攪拌した。 In a three-necked round bottom flask equipped with a dropping funnel and a stirring bar, 1-trifluoroacetoxy-3,5-difluoroadamantane (1.0 g, 3.52 mmol) prepared in the same manner as in Example 21 and methanol (10 ml) ) And stirred and dissolved at room temperature. Next, water (5 ml) was added thereto, and 10% aqueous sodium hydroxide solution (1.8 g, 4.50 mmol) was added dropwise at room temperature over 1 hour using a dropping funnel. After completion of the dropwise addition, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was further stirred for 1 hour.

反応終了後、溶剤を減圧留去、水を添加、トルエンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより目的物の３，５−ジフルオロ−１−アダマンタノール（０．５５６ｇ，収率８４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５７−１．６３（ｂｓ，２Ｈ）、１．７３−１．８０（ｍ，４Ｈ）ｍ１．９１−２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．０１−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．５３（Ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１３９．９５ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２８．９８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４０．０５−４０．３３（ｍ）、４２．６０、４７．１９（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ）、４９．２９−４９．５７（ｍ）、７１．４９（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、９２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１８９．１Ｈｚ，１５．１Ｈｚ）ｐｐｍ。 After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, extracted with toluene, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the desired 3,5-difluoro-1-adamantanol (0.556 g, yield 84). %).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.57-1.63 (bs, 2H), 1.73-1.80 (m, 4H) m 1.91-2.01 (m, 4H), 2. 01-2.16 (m, 2H), 2.42-2.53 (M, 1H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-139.95 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 28.98 (t, J = 11.6 Hz), 40.05-40.33 (m), 42.60, 47.19 (t, J = 19. 1 Hz), 49.29-49.57 (m), 71.49 (t, J = 12.1 Hz), 92.92 (dd, J = 189.1 Hz, 15.1 Hz) ppm.

実施例２３１−トリフルオロアセトキシ−３，５，７−トリフルオロアダマンタンの調製 Example 23 Preparation of 1-trifluoroacetoxy-3,5,7-trifluoroadamantane

実施例１と同じ反応装置を用い、１−トリフルオロアセトキシアダマンタン（１．２４ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３．００ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍｌ）を仕込み、−４０℃で、濃度１０％のフッ素ガスを流速３０ｍｌ／ｍｉｎで１８．０時間供給し、反応を行った（フッ素供給量３２４０ｍｌ、１４５ｍｍｏｌ）。反応終了後、実施例２と同じ後処理操作を行い、目的物の１−トリフルオロアセトキシ−３，５−ジフルオロアダマンタンを得た。^１９Ｆ−ＮＭＲによる定量で、収量０．６２８ｇ、収率９２％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．１４−２．２０（ｍ，６Ｈ）、２．３５−２．４１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１４９．４６、−７６．０８ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３９．１０−４４．７４（ｍ）、４５．９２−４６．４０（ｍ）、８１．８２（ｑ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）、９０．１３（ｄｔ，Ｊ＝１９１．８Ｈｚ，１６．８Ｈｚ）、１１４．２２（ｑ，Ｊ＝２８６．２Ｈｚ）、１５５．６０（ｔ，Ｊ＝４２．７Ｈｚ）ｐｐｍ。 Using the same reaction apparatus as in Example 1, 1-trifluoroacetoxyadamantane (1.24 g, 5.00 mmol), trifluoroacetic acid (3.00 g, 26.3 mmol) and acetonitrile (30 ml) were charged, and at −40 ° C. The reaction was carried out by supplying fluorine gas with a concentration of 10% at a flow rate of 30 ml / min for 18.0 hours (fluorine supply amount 3240 ml, 145 mmol). After completion of the reaction, the same post-treatment operation as in Example 2 was performed to obtain the target product, 1-trifluoroacetoxy-3,5-difluoroadamantane. ^As determined by ¹⁹ F-NMR, the yield was 0.628 g and the yield was 92%.
^{1 H-NMR (400MHz, CDCl} 3) δ2.14-2.20 (m, 6H), 2.35-2.41 (m, 6H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-149.46, −76.08 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 39.10-44.74 (m), 45.92-46.40 (m), 81.82 (q, J = 16.6 Hz), 90.13 (Dt, J = 191.8 Hz, 16.8 Hz), 114.22 (q, J = 286.2 Hz), 155.60 (t, J = 42.7 Hz) ppm.

実施例２４３，５，７−トリフルオロ−１−アダマンタノールの調製 Example 24 Preparation of 3,5,7-trifluoro-1-adamantanol

滴下ロート及び攪拌子を備えた三つ口丸底フラスコに、実施例２３と同じ方法で調製した１−トリフルオロアセトキシ−３，５，７−トリフルオロアダマンタン（１．０ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍｌ）を仕込み、室温下、攪拌し溶解させた。次いで、これに水（１０ｍｌ）を添加し、氷浴上で５℃以下に冷却した後、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２．６０ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を滴下ロートを用い、１時間かけて滴下した。滴下終了後、室温に戻し、さらに１時間攪拌した。 In a three-necked round bottom flask equipped with a dropping funnel and a stir bar, 1-trifluoroacetoxy-3,5,7-trifluoroadamantane (1.0 g, 3.31 mmol) prepared in the same manner as in Example 23, Methanol (10 ml) was charged and dissolved by stirring at room temperature. Next, water (10 ml) was added thereto, and the mixture was cooled to 5 ° C. or lower on an ice bath, and then a 10% aqueous sodium hydroxide solution (2.60 g, 6.50 mmol) was added using a dropping funnel over 1 hour. It was dripped. After completion of the dropwise addition, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was further stirred for 1 hour.

反応終了後、溶剤を減圧留去、水を添加、トルエンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより目的物の３，５，７−トリフルオロ−１−アダマンタノール（０．６０７ｇ，収率８９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．８９−１．９５（ｍ，６Ｈ）、２．０３−２．２２（ｍ，６Ｈ）、２．５２−２．７０（ｂｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１４８．７２ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４５．９９−４６．３８（ｍ）、４８．３０−４８．４８（ｍ）、６９．３９（ｑ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、９０．９５（ｄｔ，Ｊ＝１９１．１Ｈｚ，１７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。 After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, extracted with toluene, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 3,5,7-trifluoro-1-adamantanol (0.607 g, Yield 89%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.89-1.95 (m, 6H), 2.03-2.22 (m, 6H), 2.52-2.70 (bs, 1H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-148.72 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 45.999-46.38 (m), 48.30-48.48 (m), 69.39 (q, J = 15.1 Hz), 90.95 (Dt, J = 191.1 Hz, 17.1 Hz) ppm.

実施例２５１−シアノ−３−フルオロアダマンタンの調製 Example 25 Preparation of 1-cyano-3-fluoroadamantane

実施例１と同じ反応装置を用い、１−シアノアダマンタン（０．８１ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５０ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）を仕込み、−２５℃で、濃度１０％のフッ素ガスを流速３０ｍｌ／ｍｉｎで３．０時間供給し、反応を行った（フッ素供給量５４０ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）。反応終了後、実施例２と同じ後処理操作を行い、目的物の１−シアノ−３−フルオロアダマンタンを得た。^１９Ｆ−ＮＭＲによる定量で、収量０．７８３ｇ、収率８２％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．６０−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．９３（ｍ，4Ｈ）、１．９３−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．４２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１３４．１２ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２７．２１、３０．４０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、３４．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３８．７７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、４１．３７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、４４．５８（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ）、９０．２０（ｄ，Ｊ＝１８６．１Ｈｚ）ｐｐｍ。 Using the same reactor as in Example 1, 1-cyanoadamantane (0.81 g, 5.00 mmol), trifluoroacetic acid (0.50 g, 4.39 mmol) and acetonitrile (10 ml) were charged, and the concentration was −25 ° C. Reaction was performed by supplying 10% fluorine gas at a flow rate of 30 ml / min for 3.0 hours (fluorine supply amount 540 ml, 24.1 mmol). After completion of the reaction, the same post-treatment operation as in Example 2 was performed to obtain the target 1-cyano-3-fluoroadamantane. ^As determined by ¹⁹ F-NMR, the yield was 0.783 g and the yield was 82%.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.60-1.65 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 4H), 1.93-1.97 (m, 2H), 2 0.002-2.06 (m, 2H), 2.13-2.18 (m, 2H), 2.32-2.42 (m, 2H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-134.12 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 27.21, 30.40 (d, J = 10.2 Hz), 34.22 (d, J = 2.0 Hz), 38.77 (d, J = 1.9 Hz), 41.37 (d, J = 17.7 Hz), 44.58 (d, J = 21.4 Hz), 90.20 (d, J = 186.1 Hz) ppm.

実施例２６１−シアノ−３，５−ジフルオロアダマンタンの調製 Example 26 Preparation of 1-cyano-3,5-difluoroadamantane

実施例１と同じ反応装置を用い、１−シアノアダマンタン（０．８１ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．００ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍｌ）を仕込み、−３０℃で、濃度１０％のフッ素ガスを流速３０ｍｌ／ｍｉｎで１２．０時間供給し、反応を行った（フッ素供給量２１６０ｍｌ、９６．４ｍｍｏｌ）。反応終了後、実施例２と同じ後処理操作を行い、目的物の１−シアノ−３，５−ジフルオロアダマンタンを得た。^１９Ｆ−ＮＭＲによる定量で、収量０．７８３ｇ、収率８２％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．７８−１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．９１−１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．２３（ｍ，４Ｈ）、２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１３７．４２ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２０．３８、２９．７４（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３６．１１、３８．４５−３８．７６（ｍ）、４１．８４−４２．１６（ｍ）、４５．７０（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ）、９１．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８８．１Ｈｚ，１５．１Ｈｚ）、１２１．６１ｐｐｍ。 Using the same reaction apparatus as in Example 1, 1-cyanoadamantane (0.81 g, 5.00 mmol), trifluoroacetic acid (1.00 g, 8.78 mmol) and acetonitrile (20 ml) were charged, and the concentration was −30 ° C. Reaction was performed by supplying 10% fluorine gas at a flow rate of 30 ml / min for 12.0 hours (fluorine supply amount 2160 ml, 96.4 mmol). After completion of the reaction, the same post-treatment operation as in Example 2 was performed to obtain the target product, 1-cyano-3,5-difluoroadamantane. ^As determined by ¹⁹ F-NMR, the yield was 0.783 g and the yield was 82%.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.78-1.88 (m, 4H), 1.91-1.98 (m, 2H), 2.15-2.12 (m, 2H), 2 .12-2.23 (m, 4H), 2.45-2.57 (m, 1H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-137.42 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 20.38, 29.74 (t, J = 11.1 Hz), 36.11, 38.45-38.76 (m), 41.84-42. 16 (m), 45.70 (t, J = 19.1 Hz), 91.18 (dd, J = 188.1 Hz, 15.1 Hz), 121.61 ppm.

実施例２７１−シアノ−３，５，７−トリフルオロアダマンタンの調製 Example 27 Preparation of 1-cyano-3,5,7-trifluoroadamantane

実施例１と同じ反応装置を用い、実施例２６と同じ方法で得られた１−シアノ−３，５−ジフルオロアダマンタン（１．００ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．００ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍｌ）を仕込み、−４０℃で、濃度１０％のフッ素ガスを流速３０ｍｌ／ｍｉｎで２０．０時間供給し、反応を行った（フッ素供給量３６００ｍｌ、１６１ｍｍｏｌ）。反応終了後、実施例２と同じ後処理操作を行い、目的物の１−シアノ−３，５，７−トリフルオロアダマンタンを得た。^１９Ｆ−ＮＭＲによる定量で、収量０．６５５ｇ、収率６０％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．０５−２．１５（ｍ，６Ｈ）、２．１５−２．３０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１４４．４９ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４．５７、４２．３０−４２．６６（ｍ）、４５．６４−４６．１７（ｍ）、９０．４８（ｄｔ，Ｊ＝１９２．１Ｈｚ，１６．１Ｈｚ）、１２０．５５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）ｐｐｍ。 Using the same reactor as in Example 1, 1-cyano-3,5-difluoroadamantane (1.00 g, 5.07 mmol) and trifluoroacetic acid (1.00 g, 8. 78 mmol) and acetonitrile (20 ml) were charged, and a fluorine gas having a concentration of 10% was supplied at −40 ° C. at a flow rate of 30 ml / min for 20.0 hours to carry out the reaction (fluorine supply amount 3600 ml, 161 mmol). After completion of the reaction, the same post-treatment operation as in Example 2 was performed to obtain the target product, 1-cyano-3,5,7-trifluoroadamantane. ^As determined by ¹⁹ F-NMR, the yield was 0.655 g and the yield was 60%.
^{1 H-NMR (400MHz, CDCl} 3) δ2.05-2.15 (m, 6H), 2.15-2.30 (m, 6H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-144.49 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 14.57, 42.30-42.66 (m), 45.64-46.17 (m), 90.48 (dt, J = 192.1 Hz, 16.1 Hz), 120.55 (d, J = 3.0 Hz) ppm.

実施例２８１−トリフルオロアセトアミノ−３−フルオロアダマンタンの調製 Example 28 Preparation of 1-trifluoroacetamino-3-fluoroadamantane

実施例１と同じ反応装置を用い、１−トリフルオロアセトアミノアダマンタン（１．２４ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．７０ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍｌ）を仕込み、−２５℃で、濃度１０％のフッ素ガスを流速３０ｍｌ／ｍｉｎで３．０時間供給し、反応を行った（フッ素供給量５４０ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）。反応終了後、実施例２と同じ後処理操作を行い、目的物の１−トリフルオロアセトアミノ−３−フルオロアダマンタンを得た。^１９Ｆ−ＮＭＲによる定量で、収量０．７７２ｇ、収率５８％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５７−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．８４−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．１６−２．２５（ｍ，4Ｈ）、２．３７−２．４３（ｍ，２Ｈ）、６．２４−６．４６（ｂ，１Ｈ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１３３．６０、−７６．６１ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３０．９３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３４．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、３９．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、４１．５１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、４５．８０（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ）、５６．１８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、９２．１０（ｄ，Ｊ＝１８５．３Ｈｚ）、１１５．６３（ｑ，Ｊ＝２８９．６Ｈｚ）、１５６．１３（ｑ，Ｊ＝３６．２Ｈｚ）ｐｐｍ。 Using the same reactor as in Example 1, 1-trifluoroacetaminoadamantane (1.24 g, 5.00 mmol), trifluoroacetic acid (0.70 g, 6.14 mmol) and acetonitrile (30 ml) were charged, and the temperature was −25 ° C. Then, a fluorine gas with a concentration of 10% was supplied at a flow rate of 30 ml / min for 3.0 hours to carry out the reaction (fluorine supply amount 540 ml, 24.1 mmol). After completion of the reaction, the same post-treatment operation as in Example 2 was performed to obtain the target product, 1-trifluoroacetamino-3-fluoroadamantane. ^As determined by ¹⁹ F-NMR, the yield was 0.772 g and the yield was 58%.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.57-1.63 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 4H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1 97-2.06 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 4H), 2.37-2.43 (m, 2H), 6.24-6.46 (b, 1H) ppm.
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-133.60, −76.61 ppm.
¹³ C-NMR (100.6 MHz, CDCl ₃ ) δ 30.93 (d, J = 10.3 Hz), 34.48 (d, J = 1.9 Hz), 39.50 (d, J = 1.3 Hz) 41.51 (d, J = 17.6 Hz), 45.80 (d, J = 19.9 Hz), 56.18 (d, J = 12.3 Hz), 92.10 (d, J = 185. 3 Hz), 115.63 (q, J = 289.6 Hz), 156.13 (q, J = 36.2 Hz) ppm.

本発明の一般式（２）で表される含フッ素アダマンタン誘導体は、医農薬や電子材料の合成中間体として用いられる有用な化合物である。 The fluorine-containing adamantane derivative represented by the general formula (2) of the present invention is a useful compound used as a synthetic intermediate for medical pesticides and electronic materials.

Claims

The following general formula (1)

(In the formula, A represents a hydroxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a linear, branched or cyclic alkyloxycarbonyl group having 3 to 6 carbon atoms, an acetoxy group, a trifluoroacetoxy group, an acetoxymethyl group, a trimethyl group, A fluoroacetoxymethyl group, a cyano group, an acetamino group or a trifluoroacetamino group, wherein B is a hydrogen atom, a hydroxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a linear, branched or cyclic group having 3 to 6 carbon atoms; Alkyloxycarbonyl group, acetoxy group, trifluoroacetoxy group, acetoxymethyl group, trifluoroacetoxymethyl group, cyano group, acetamino group or trifluoroacetamino group)
Wherein the adamantane derivative represented by the formula (2) is directly fluorinated with a fluorine gas in a nitrile solvent:

(In the formula, A is the same as above. C represents B or a fluorine atom in the formula, and D represents a fluorine atom or a hydrogen atom.)
The manufacturing method of the fluorinated adamantane derivative represented by these.

The method according to claim 1, wherein the reaction is performed in the presence of a proton source.

A is a hydroxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a trifluoroacetoxy group, a trifluoroacetoxymethyl group or a cyano group, B is a hydrogen atom, and C and D are a hydrogen atom or a fluorine atom. The manufacturing method of Claim 1 or Claim 2.

A, B and C are a hydroxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a trifluoroacetoxy group, a trifluoroacetoxymethyl group or a cyano group, and D is a hydrogen atom or a fluorine atom. The manufacturing method according to claim 2.

A, B and C are a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a trifluoroacetoxy group, a trifluoroacetoxymethyl group or a cyano group, and D is a hydrogen atom or a fluorine atom. The manufacturing method as described.

The method for producing a fluorinated adamantane derivative according to any one of claims 1 to 5, wherein the low fluorinated adamantane derivative or mixture obtained by supplying less than a predetermined amount of fluorine gas is isolated and then re-reacted. A method for producing a fluorinated adamantane derivative, which comprises fluorination.

An adamantane derivative represented by the general formula (1) according to any one of claims 1 to 6 and in which A or B is not a hydroxycarbonyl group is directly fluorinated with a fluorine gas in a nitrile solvent, The following general formula (3) characterized by hydrolysis

Wherein E is a hydroxycarbonyl group, hydroxy group, hydroxymethyl group or amino group, G is a hydrogen atom, fluorine atom, hydroxycarbonyl group, hydroxy group, hydroxymethyl group or amino group, X is a fluorine atom or hydrogen atom. Show)
The manufacturing method of the fluorinated adamantane derivative represented by these.