JP2012116858A - Pharmaceutical composition comprising dextromethorphan and quinidine for treatment of neurological disorder - Google Patents

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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide pharmaceutical compositions for treating neurological disorders and methods for treating neurological disorders by administering the same.SOLUTION: The compositions comprise dextromethorphan in combination with quinidine.

Description

神経疾患を治療するための薬剤組成物および方法を提供する。この組成物は、キニジンと組み合わせてデキストロメトルファンを含む。   Pharmaceutical compositions and methods for treating neurological diseases are provided. The composition includes dextromethorphan in combination with quinidine.

脳卒中または頭部外傷によって引き起こされるような神経変性疾患または脳損傷の患者は、その疾患または損傷に随伴する情動の問題に悩まされていることが多い。「情動不安定」および「仮性球麻痺性情動」という用語は、頭部外傷、脳卒中、脳腫瘍、脳炎などの脳損傷を受けた患者、または筋萎縮性側索硬化症(ALS、運動ニューロン病またはルーゲーリッグ病とも呼ばれる)、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症などの進行性の神経変性疾患に罹患している患者にしばしば認められる一連の症状のことをいい、精神科医および神経科医が使用するものである。このような症例の大多数では、情動不安定は、皮質下前脳構造を巻き込む両側性損傷(両方の脳半球に影響を及ぼす損傷)を有する患者で生じる。   Patients with neurodegenerative diseases or brain damage, such as those caused by stroke or head trauma, often suffer from emotional problems associated with the disease or injury. The terms “emotional instability” and “pseudobulbar affect” refer to patients with brain injury such as head trauma, stroke, brain tumor, encephalitis, or amyotrophic lateral sclerosis (ALS, motor neuron disease or (Also called Luguerig disease), a series of symptoms often seen in patients with progressive neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, and multiple sclerosis. Psychiatrists and neurologists Is used. In the majority of these cases, emotional instability occurs in patients with bilateral injuries involving the subcortical forebrain structures (damages affecting both brain hemispheres).

情動不安定は、反応性もしくは内因性うつ病の臨床形態とは異なるものであり、あらぬ時に起こる、または特に刺激となるものが全くない時に起こる、断続的な発作的な感情の噴出(通常は強烈な、または爆発的でさえある泣き、または笑いとして現れる)を特徴とする。情動不安定または仮性球麻痺性情動はまた、その用語によって、感情過多、情動失禁、情動制御不能、過度の感激性、および病的な泣き笑いのことをもいう。患者は、感情の噴出がその特定の状況の中で適切でないと十分に気付いているが、その感情表現を制御できないので、情動不安定に伴う感覚はしばしば、「支離滅裂」などの言葉で描写される。   Emotional instability is different from the clinical form of reactive or intrinsic depression, and it is an intermittent, paroxysmal emotional eruption that usually occurs at any time or when there is nothing particularly stimulating (usually Is characterized by crying or laughing that is intense or even explosive). Emotional instability or pseudobulbar emotion, by its term, also refers to excessive emotion, emotional incontinence, emotional control, excessive sensitivity, and morbid crying. The patient is well aware that the eruption of emotion is not appropriate in that particular situation, but because the emotional expression cannot be controlled, the sensation associated with emotional instability is often described in words such as “disruption”. The

情動不安定または仮性球麻痺性情動は、感情の噴出を制御できないことが実質的な点で家事、私事、または仕事に従事する能力の妨げになるとき、臨床的な問題となる。たとえば、初期のALSまたはパーキンソン病に罹患しているビジネスマンはビジネス会議の間着席していられなくなることがあり、あるいは、ある患者は、他人の前で不適当な時に泣いたり笑ったりしないでいることが一時的ではあるが極度にできなくなるために、レストランや映画館など、人前に出て行けなくなることがある。これらの症状は、患者がなお他者と交流するのに必要な肉体的な作業をこなすのに十分すぎるエネルギーとスタミナとを持っていたとしても、起こり得る。このような感情の噴出は、患者が通常起こす不快感、不適切な感情、錯乱した感情、ならびに患者が他者に及ぼす目に見える影響に加えて、この疾患の他の症状をいっそう重く悪化させかねない。これらのことから、排斥感、疎外感、および孤立感が生まれ、友人や家族は患者の寛容で思いやりのある心の支えとなることが非常に難しくなってしまうこともある。   Emotional instability or pseudobulbar emotions become a clinical problem when the inability to control the eruption of emotions impedes the ability to engage in housework, private affairs, or work in a substantial way. For example, a businessman with early ALS or Parkinson's disease may not be seated during a business meeting, or one patient may not cry or laugh at an inappropriate time in front of others However, it may be impossible to go out to the public, such as a restaurant or a movie theater, because things are temporarily impossible. These symptoms can occur even if the patient still has enough energy and stamina to do the physical work necessary to interact with others. These emotional eruptions exacerbate other symptoms of the disease in addition to the patient's usual discomfort, inappropriate emotions, confounded emotions, and the visual impact the patient has on others. It might be. These create a sense of exclusion, alienation, and isolation, and it can be very difficult for friends and family to support the patient's tolerance and compassion.

情動不安定や、慢性疼痛など、他の慢性疾患のための追加の、または改良された形の治療が、今なお必要とされている。そのような治療は、少なくとも若干の患者において他の公知の薬物と比べて少なくともある程度の好転をもたらすことが好ましい。少なくとも若干の、進行性の神経疾患などの神経障害に罹患している患者において情動不安定を治療する方法が望ましい。   There remains a need for additional or improved forms of treatment for other chronic diseases such as emotional instability and chronic pain. Such treatment preferably results in at least some improvement in other patients compared to other known drugs. A method of treating emotional instability in a patient suffering from at least some neurological disorder such as progressive neurological disease is desirable.

そのような治療を必要とする人間の患者において、鎮静し過ぎず、または他に、意識あるいは機敏さの重大な妨げとならずに、情動不安定、仮性球麻痺性情動、および他の慢性病を治療する方法が提供される。この治療は、デキストロメトルファンを最少限の投薬量のキニジンと組み合わせて投与することを伴うものである。   In human patients in need of such treatment, suffer from emotional instability, pseudobulbaric emotions, and other chronic illnesses without being too sedated or otherwise significantly disturbing consciousness or agility. A method of treatment is provided. This treatment involves administering dextromethorphan in combination with a minimal dosage of quinidine.

第1の実施形態では、仮性球麻痺性情動または情動不安定の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、投与するデキストロメトルファンの量が約20mg/日〜約200mg/日であり、投与するキニジンの量が約10mg/日〜約50mg/日未満である方法が提供される。   In a first embodiment, a method of treating pseudobulbar affect or emotional instability comprising administering dextromethorphan in combination with quinidine to a patient in need thereof, the amount of dextromethorphan administered Is from about 20 mg / day to about 200 mg / day and the amount of quinidine administered is from about 10 mg / day to less than about 50 mg / day.

第1の実施形態の一態様では、仮性球麻痺性情動または情動不安定が、神経変性疾患もしくは神経変性病、または脳損傷によって引き起こされるものである。   In one aspect of the first embodiment, the pseudobulbaric emotion or emotional instability is caused by a neurodegenerative disease or neurodegenerative disease, or brain injury.

第2の実施形態では、神経因性疼痛の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、投与するデキストロメトルファンの量が約20mg/日〜約200mg/日であり、投与するキニジンの量が約10mg/日〜約50mg/日未満である方法が提供される。   In a second embodiment, a method of treating neuropathic pain comprising administering dextromethorphan in combination with quinidine to a patient in need thereof, wherein the amount of dextromethorphan administered is about 20 mg / day. A method is provided wherein the amount of quinidine administered is from about 10 mg / day to less than about 50 mg / day.

第3の実施形態では、神経変性疾患もしくは神経変性病の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、投与するデキストロメトルファンの量が約20mg/日〜約200mg/日であり、投与するキニジンの量が約10mg/日〜約50mg/日未満である方法が提供される。   In a third embodiment, a neurodegenerative disease or method of treating neurodegenerative disease comprising administering dextromethorphan in combination with quinidine to a patient in need thereof, wherein the amount of dextromethorphan administered is about Methods are provided that are 20 mg / day to about 200 mg / day and the amount of quinidine administered is from about 10 mg / day to less than about 50 mg / day.

第3の実施形態の一態様では、神経変性疾患もしくは神経変性病が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択される。   In one aspect of the third embodiment, the neurodegenerative disease or neurodegenerative disease is selected from the group consisting of amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Parkinson's disease, and Alzheimer's disease.

第4の実施形態では、脳損傷の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、投与するデキストロメトルファンの量が約20mg/日〜約200mg/日であり、投与するキニジンの量が約10mg/日〜約50mg/日未満である方法が提供される。   In a fourth embodiment, a method of treating brain injury comprising administering dextromethorphan in combination with quinidine to a patient in need thereof, wherein the amount of dextromethorphan administered is about 20 mg / day to about A method is provided wherein the amount is 200 mg / day and the amount of quinidine administered is from about 10 mg / day to less than about 50 mg / day.

第4の実施形態の一態様では、脳損傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血性事象(虚血性イベント)、低酸素性事象、および神経細胞死からなる群より選択される。   In one aspect of the fourth embodiment, the brain injury is selected from the group consisting of stroke, traumatic brain injury, ischemic event (ischemic event), hypoxic event, and neuronal cell death.

第1〜第4の実施形態のある態様では、デキストロメトルファンおよびキニジンを1日につき1回の複合薬として投与する。   In certain aspects of the first to fourth embodiments, dextromethorphan and quinidine are administered as a combined drug once per day.

第1〜第4の実施形態のある態様では、デキストロメトルファンおよびキニジンを1日につき少なくとも2回の複合薬として投与する。   In certain aspects of the first to fourth embodiments, dextromethorphan and quinidine are administered as a combined drug at least twice per day.

第1〜第4の実施形態のある態様では、投与するキニジンの量が約20mg/日〜約45mg/日である。   In certain aspects of the first to fourth embodiments, the amount of quinidine administered is from about 20 mg / day to about 45 mg / day.

第1〜第4の実施形態のある態様では、投与するデキストロメトルファンの量が約20mg/日〜約60mg/日である。   In certain aspects of the first to fourth embodiments, the amount of dextromethorphan administered is from about 20 mg / day to about 60 mg / day.

第1〜第4の実施形態のある態様では、キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている。   In one aspect of the first to fourth embodiments, at least one of quinidine and dextromethorphan is in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

第1〜第4の実施形態のある態様では、薬剤として許容される塩が、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される。   In certain aspects of the first to fourth embodiments, the pharmaceutically acceptable salt is an alkali metal salt, ie lithium salt, sodium salt, potassium salt, alkaline earth metal salt, ie calcium salt, magnesium salt, lysine salt. N, N′-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, choline salt, diethanolamine salt, ethylenediamine salt, meglumine salt, procaine salt, tris salt, free acid salt, free base salt, inorganic salt, ie sulfate, Selected from the group consisting of hydrochloride and hydrobromide.

第1〜第4の実施形態のある態様では、キニジンが硫酸キニジンを含み、デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、投与する硫酸キニジンの量が約30mg/日〜60mg/日であり、投与する臭化水素酸デキストロメトルファンの量が約30mg/日〜約60mg/日である。   In certain aspects of the first to fourth embodiments, the quinidine comprises quinidine sulfate, the dextromethorphan comprises dextromethorphan hydrobromide, and the amount of quinidine sulfate administered is about 30 mg / day to 60 mg / day. Yes, the amount of dextromethorphan hydrobromide administered is about 30 mg / day to about 60 mg / day.

第5の実施形態では、仮性球麻痺性情動または情動不安定の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:1.25以下である方法が提供される。   In a fifth embodiment, a method of treating pseudobulbar affect or emotional instability comprising administering dextromethorphan in combination with quinidine to a patient in need thereof, wherein dextromethorphan and quinidine are combined A method is provided wherein the weight ratio of dextromethorphan and quinidine in the combined drug is about 1: 1.25 or less when administered in a drug form.

第5の実施形態の一態様では、仮性球麻痺性情動または情動不安定が、神経変性疾患もしくは神経変性病、または脳損傷によって引き起こされるものである。   In one aspect of the fifth embodiment, the pseudobulbar emotion or emotional instability is caused by a neurodegenerative disease or neurodegenerative disease, or brain injury.

第6の実施形態では、神経因性疼痛の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:1.25以下である方法が提供される。   In a sixth embodiment, a method of treating neuropathic pain comprising administering dextromethorphan in combination with quinidine to a patient in need thereof, wherein dextromethorphan and quinidine are administered in the form of a combined drug And a method is provided wherein the weight ratio of dextromethorphan and quinidine in the combined drug is about 1: 1.25 or less.

第7の実施形態では、神経変性疾患もしくは神経変性病の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:1.25以下である方法が提供される。   In a seventh embodiment, a method of treating a neurodegenerative disease or neurodegenerative disease, comprising administering dextromethorphan in combination with quinidine to a patient in need thereof, wherein dextromethorphan and quinidine are a combination drug Wherein the weight ratio of dextromethorphan and quinidine in the combined drug is about 1: 1.25 or less.

第7の実施形態の一態様では、神経変性疾患もしくは神経変性病が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択される。   In one aspect of the seventh embodiment, the neurodegenerative disease or neurodegenerative disease is selected from the group consisting of amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Parkinson's disease, and Alzheimer's disease.

第8の実施形態では、脳損傷の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:1.25以下である方法が提供される。   In an eighth embodiment, a method of treating brain injury comprising administering dextromethorphan in combination with quinidine to a patient in need thereof, wherein dextromethorphan and quinidine are administered in the form of a combination drug, A method is provided wherein the weight ratio of dextromethorphan and quinidine in the combined drug is about 1: 1.25 or less.

第8の実施形態の一態様では、脳損傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血性事象、低酸素性事象、および神経細胞死からなる群より選択される。   In an aspect of the eighth embodiment, the brain injury is selected from the group consisting of stroke, traumatic brain injury, ischemic event, hypoxic event, and neuronal cell death.

第5〜第8の実施形態のある態様では、複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:0.75以下である。   In certain aspects of the fifth to eighth embodiments, the weight ratio of dextromethorphan and quinidine in the combined drug is about 1: 0.75 or less.

第5〜第8の実施形態のある態様では、投与するキニジンの量が約20mg/日〜約45mg/日であり、投与するデキストロメトルファンの量が約20mg/日〜約60mg/日である。   In certain aspects of the fifth to eighth embodiments, the amount of quinidine administered is about 20 mg / day to about 45 mg / day, and the amount of dextromethorphan administered is about 20 mg / day to about 60 mg / day. .

第5〜第8の実施形態のある態様では、キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている。   In certain aspects of the fifth to eighth embodiments, at least one of quinidine and dextromethorphan is in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

第5〜第8の実施形態のある態様では、薬剤として許容される塩が、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される。   In certain aspects of the fifth to eighth embodiments, the pharmaceutically acceptable salt is an alkali metal salt, ie lithium salt, sodium salt, potassium salt, alkaline earth metal salt ie calcium salt, magnesium salt, lysine salt. N, N′-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, choline salt, diethanolamine salt, ethylenediamine salt, meglumine salt, procaine salt, tris salt, free acid salt, free base salt, inorganic salt, ie sulfate, Selected from the group consisting of hydrochloride and hydrobromide.

第5〜第8の実施形態のある態様では、キニジンが硫酸キニジンを含み、デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、投与する硫酸キニジンの量が約30mg/日〜約60mg/日であり、投与する臭化水素酸デキストロメトルファンの量が約30mg/日〜約60mg/日である。   In certain aspects of the fifth to eighth embodiments, the quinidine comprises quinidine sulfate, the dextromethorphan comprises dextromethorphan hydrobromide, and the amount of quinidine sulfate administered is from about 30 mg / day to about 60 mg / day. And the amount of dextromethorphan hydrobromide administered is about 30 mg / day to about 60 mg / day.

第5〜第8の実施形態のある態様では、1日につき1回複合薬を投与する。   In certain aspects of the fifth to eighth embodiments, the combined drug is administered once per day.

第5〜第8の実施形態のある態様では、1日につき2回以上複合薬を投与する。   In certain aspects of the fifth to eighth embodiments, the combined drug is administered twice or more per day.

第9の実施形態では、仮性球麻痺性情動または情動不安定の治療での使用に適する薬剤組成物であって、錠剤またはカプセル剤を含み、前記錠剤またはカプセル剤がデキストロメトルファンおよびキニジンを含み、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:1.25以下である組成物が提供される。   In a ninth embodiment, a pharmaceutical composition suitable for use in the treatment of pseudobulbar affect or emotional instability comprising a tablet or capsule, wherein the tablet or capsule comprises dextromethorphan and quinidine. A composition having a weight ratio of dextromethorphan to quinidine of about 1: 1.25 or less is provided.

第9の実施形態の一態様では、仮性球麻痺性情動または情動不安定が、神経変性疾患もしくは神経変性病、または脳損傷によって引き起こされるものである。   In an aspect of the ninth embodiment, the pseudobulbar emotion or emotional instability is caused by a neurodegenerative disease or neurodegenerative disease, or brain injury.

第10の実施形態では、神経因性疼痛の治療での使用に適する薬剤組成物であって、錠剤またはカプセル剤を含み、前記錠剤またはカプセル剤がデキストロメトルファンおよびキニジンを含み、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:1.25以下である組成物が提供される。   In a tenth embodiment, a pharmaceutical composition suitable for use in the treatment of neuropathic pain, comprising a tablet or capsule, said tablet or capsule comprising dextromethorphan and quinidine, Compositions are provided wherein the weight ratio of quinidine is about 1: 1.25 or less.

第11の実施形態では、神経変性疾患もしくは神経変性病の治療での使用に適する薬剤組成物であって、錠剤またはカプセル剤を含み、前記錠剤またはカプセル剤がデキストロメトルファンおよびキニジンを含み、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:1.25以下である組成物が提供される。   In an eleventh embodiment, a pharmaceutical composition suitable for use in the treatment of a neurodegenerative disease or neurodegenerative disease, comprising a tablet or capsule, said tablet or capsule comprising dextromethorphan and quinidine, Compositions are provided wherein the weight ratio of lomethorphan to quinidine is about 1: 1.25 or less.

第11の実施形態の一態様では、神経変性疾患もしくは神経変性病が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択される。   In one aspect of the eleventh embodiment, the neurodegenerative disease or neurodegenerative disease is selected from the group consisting of amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Parkinson's disease, and Alzheimer's disease.

第12の実施形態では、脳損傷での使用に適する薬剤組成物であって、錠剤またはカプセル剤を含み、前記錠剤またはカプセル剤がデキストロメトルファンおよびキニジンを含み、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:1.25以下である組成物が提供される。   In a twelfth embodiment, a pharmaceutical composition suitable for use in brain injury, comprising a tablet or capsule, said tablet or capsule comprising dextromethorphan and quinidine, wherein the weight ratio of dextromethorphan and quinidine A composition is provided wherein is about 1: 1.25 or less.

第12の実施形態の一態様では、脳損傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血性事象、低酸素性事象、および神経細胞死からなる群より選択される。   In an aspect of the twelfth embodiment, the brain injury is selected from the group consisting of stroke, traumatic brain injury, ischemic event, hypoxic event, and neuronal cell death.

第9〜第12の実施形態のある態様では、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:0.75以下である。   In certain aspects of the ninth to twelfth embodiments, the weight ratio of dextromethorphan to quinidine is about 1: 0.75 or less.

第9〜第12の実施形態のある態様では、キニジンが約20mg〜約45mgの量で存在し、デキストロメトルファンが約20mg〜約60mgの量で存在する。   In certain aspects of the ninth to twelfth embodiments, quinidine is present in an amount from about 20 mg to about 45 mg and dextromethorphan is present in an amount from about 20 mg to about 60 mg.

第9〜第12の実施形態のある態様では、キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている。   In an aspect of the ninth to twelfth embodiments, at least one of quinidine and dextromethorphan is in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

第9〜第12の実施形態のある態様では、薬剤として許容される塩が、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される。   In certain aspects of the ninth to twelfth embodiments, the pharmaceutically acceptable salt is an alkali metal salt, i.e. lithium salt, sodium salt, potassium salt, alkaline earth metal salt, i.e. calcium salt, magnesium salt, lysine salt. N, N′-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, choline salt, diethanolamine salt, ethylenediamine salt, meglumine salt, procaine salt, tris salt, free acid salt, free base salt, inorganic salt, ie sulfate, Selected from the group consisting of hydrochloride and hydrobromide.

第9〜第12の実施形態のある態様では、キニジンが硫酸キニジンを含み、デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、前記硫酸キニジンが約30mg〜約60mgの量で存在し、前記臭化水素酸デキストロメトルファンが約30mg〜約60mgの量で存在する。   In certain aspects of the ninth to twelfth embodiments, the quinidine comprises quinidine sulfate, the dextromethorphan comprises dextromethorphan hydrobromide, and the quinidine sulfate is present in an amount of about 30 mg to about 60 mg, Dextromethorphan hydrobromide is present in an amount of about 30 mg to about 60 mg.

第13の実施形態では、仮性球麻痺性情動または情動不安定を治療するための薬剤の調製におけるデキストロメトルファンおよびキニジンの使用であって、前記薬剤がカプセル剤または錠剤を含み、デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、1:1.25以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する使用が提供される。   In a thirteenth embodiment, the use of dextromethorphan and quinidine in the preparation of a medicament for treating pseudobulbar affect or emotional instability, said medicament comprising a capsule or tablet, wherein dextromethorphan and Use is provided wherein quinidine is present in the capsule or tablet in a weight ratio of dextromethorphan to quinidine of no more than 1: 1.25.

第13の実施形態の一態様では、仮性球麻痺性情動または情動不安定が、神経変性疾患もしくは神経変性病、または脳損傷によって引き起こされるものである。   In one aspect of the thirteenth embodiment, the pseudobulbar affect or emotional instability is caused by a neurodegenerative disease or neurodegenerative disease, or brain injury.

第14の実施形態では、神経因性疼痛を治療するための薬剤の調製におけるデキストロメトルファンおよびキニジンの使用であって、前記薬剤がカプセル剤または錠剤を含み、デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、1:1.25以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する使用が提供される。   In a fourteenth embodiment, the use of dextromethorphan and quinidine in the preparation of a medicament for treating neuropathic pain, said medicament comprising a capsule or tablet, wherein dextromethorphan and quinidine are said capsules. Uses are provided that are present in a weight ratio of dextromethorphan and quinidine in the drug or tablet of no more than 1: 1.25.

第15の実施形態では、神経変性疾患もしくは神経変性病を治療するための薬剤の調製におけるデキストロメトルファンおよびキニジンの使用であって、前記薬剤がカプセル剤または錠剤を含み、デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、1:1.25以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する使用が提供される。   In a fifteenth embodiment, the use of dextromethorphan and quinidine in the preparation of a neurodegenerative disease or a medicament for treating a neurodegenerative disease, said medicament comprising a capsule or a tablet, wherein dextromethorphan and quinidine are A use is provided wherein the capsule or tablet is present in a weight ratio of dextromethorphan to quinidine of no more than 1: 1.25.

第15の実施形態の一態様では、神経変性疾患もしくは神経変性病が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択される。   In one aspect of the fifteenth embodiment, the neurodegenerative disease or neurodegenerative disease is selected from the group consisting of amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Parkinson's disease, and Alzheimer's disease.

第16の実施形態では、脳損傷を治療するための薬剤の調製におけるデキストロメトルファンおよびキニジンの使用であって、前記薬剤がカプセル剤または錠剤を含み、デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、1:1.25以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する使用が提供される。   In a sixteenth embodiment, the use of dextromethorphan and quinidine in the preparation of a medicament for treating brain injury, said medicament comprising a capsule or tablet, wherein dextromethorphan and quinidine are said capsule or Uses are provided that are present in tablets in a weight ratio of dextromethorphan and quinidine of 1: 1.25 or less.

第16の実施形態の一態様では、脳損傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血性事象、低酸素性事象、および神経細胞死からなる群より選択される。   In an aspect of the sixteenth embodiment, the brain injury is selected from the group consisting of stroke, traumatic brain injury, ischemic event, hypoxic event, and neuronal cell death.

第13〜第16の実施形態のある態様では、デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、1:0.75以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する。   In certain aspects of the thirteenth through sixteenth embodiments, dextromethorphan and quinidine are present in the capsule or tablet in a weight ratio of dextromethorphan and quinidine of no more than 1: 0.75.

第13〜第16の実施形態のある態様では、キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている。   In an aspect of the thirteenth through sixteenth embodiments, at least one of quinidine and dextromethorphan is in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

第13〜第16の実施形態のある態様では、薬剤として許容される塩が、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される。   In certain aspects of the thirteenth to sixteenth embodiments, the pharmaceutically acceptable salt is an alkali metal salt, i.e. lithium salt, sodium salt, potassium salt, alkaline earth metal salt, i.e. calcium salt, magnesium salt, lysine salt. N, N′-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, choline salt, diethanolamine salt, ethylenediamine salt, meglumine salt, procaine salt, tris salt, free acid salt, free base salt, inorganic salt, ie sulfate, Selected from the group consisting of hydrochloride and hydrobromide.

第13〜第16の実施形態のある態様では、キニジンが硫酸キニジンを含み、デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、前記硫酸キニジンが約30mg〜約60mgの量で存在し、前記臭化水素酸デキストロメトルファンが約30mg〜約60mgの量で存在する。   In certain aspects of the thirteenth through sixteenth embodiments, the quinidine comprises quinidine sulfate, the dextromethorphan comprises dextromethorphan hydrobromide, and the quinidine sulfate is present in an amount of about 30 mg to about 60 mg, Dextromethorphan hydrobromide is present in an amount of about 30 mg to about 60 mg.

第13〜第16の実施形態のある態様では、キニジンが約20mg〜約45mgの量で存在し、デキストロメトルファンが約20mg〜約60mgの量で存在する。   In certain aspects of the thirteenth through sixteenth embodiments, quinidine is present in an amount from about 20 mg to about 45 mg and dextromethorphan is present in an amount from about 20 mg to about 60 mg.

図1は、臨床研究#4のCNS−LSスコアの箱髭図(ボックスプロット)である。CNS−LSスコアの分布は対称的であり、外れ値を1点しか含まない。これらの分布から、CNS−LSスコアの分析のためにANCOVA(共分散分析)を使用することが支持される。予期して調査プロトコルで指定したように、施設およびベースラインのCNS−LSスコアに合わせて調整したCNS−LSスコアの平均改善度の差は、Frison and PocockのANCOVA法に従う線形回帰を使用して分析した。この分析の結果は表30に示す。まったく調整しなかった、またはベースラインのCNS−LSスコアについてのみ調整した追加の分析結果もこの表に示す。FIG. 1 is a box plot of a CNS-LS score for clinical study # 4. The distribution of CNS-LS scores is symmetric and contains only one outlier. These distributions support the use of ANCOVA (covariance analysis) for analysis of CNS-LS scores. Differences in mean improvement in CNS-LS scores adjusted for institutional and baseline CNS-LS scores, as expected in the study protocol, were calculated using linear regression according to Frison and Pocock's ANCOVA method. analyzed. The results of this analysis are shown in Table 30. Additional analysis results that were not adjusted at all or adjusted only for the baseline CNS-LS score are also shown in this table. 図2は、臨床研究#4のITT集団の一次有効性分析から得られた、3つの治療グループについてのCNS−LSスコアの調整済み平均減少度を示すプロットである。水平線を下回るCNS−LSスコアの減少は、必要とされる有意水準で、30DM/30Qと統計学的に有意の差がある。FIG. 2 is a plot showing the adjusted mean reduction in CNS-LS score for the three treatment groups obtained from the primary efficacy analysis of the ITT population in clinical study # 4. The decrease in CNS-LS score below the horizon is statistically significant at 30DM / 30Q at the required level of significance. 図3は、MTDグループによる臨床研究#5に参加した被験者の性質を示す。FIG. 3 shows the nature of subjects who participated in clinical study # 5 by the MTD group. 図4は、臨床研究#5に参加した被験者の、被験者の日記からの平均の睡眠評価を示す。FIG. 4 shows the average sleep rating from the subject's diary for subjects participating in clinical study # 5. 図5.臨床研究#5に参加した被験者の、被験者の日記からの平均の現時点の疼痛強度評価。FIG. Average current pain intensity assessment from subject diary for subjects participating in Clinical Study # 5. 図6.臨床研究#5に参加した被験者の、被験者の日記からの平均の活動評価。FIG. Average activity assessment of subjects participating in clinical study # 5 from subject diary. 図7.臨床研究#5に参加した被験者の、被験者の日記からの平均の疼痛評価。FIG. Average pain assessment of subjects participating in clinical study # 5 from subject diary.

以下の記載および実施例は、本発明の好ましい実施形態を詳細に説明するものである。当業者ならば、本発明の範囲に含まれる本発明の変形形態および変更形態が数多くあることがわかるであろう。したがって、好ましい実施形態についての記載は、本発明の範囲を限定しないものと考えるべきである。   The following description and examples illustrate preferred embodiments of the invention in detail. Those skilled in the art will appreciate that there are many variations and modifications of this invention that fall within the scope of this invention. Accordingly, the description of a preferred embodiment should not be construed as limiting the scope of the invention.

情動不安定または仮性球麻痺性情動は、脳卒中(Houseら、BMJ、1989年、第298巻、第991〜4ページ)、多発性硬化症(MS)(Cotrellら、J.Neurol.Psychopathol.、1926年、第7巻、第1〜30ページ;Feinsteinら、Arch.Neurol.、1997年、第54巻、第1116〜21ページ)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)(Millerら、Neurol.、1999年、第52巻、第1311〜23ページ;Jacksonら、Semin.Neurol.、1998年、第18巻、第27〜39ページ;Poeck,K.、「Pathophysiology of emotional disorders
associated with brain damage.」、出典:P.J.Vinken、G.W.Bruyn編「Handbook of Clinical Neurology」、アムステルダム、North−Holland Publishing Company、1969年、第343〜67ページ)、アルツハイマー病(Starksteinら、J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry、1995年、第59巻、第55〜64ページ)、および外傷性脳損傷(Brooks,N.、Acta Neurochirurgica増刊、第44巻、1988年、第59〜64ページ)などの多くの神経疾患に随伴する。研究では、ALS患者の50%までもが仮性球麻痺性情動を生じることが示されている(Gallagher,J.P.、Acta Neurol.Scand.、1989年、第80巻、第114〜7ページ)。
Emotional instability or pseudobulbaric affect can be found in stroke (House et al., BMJ, 1989, 298, pp. 991-4), multiple sclerosis (MS) (Cotrell et al., J. Neurol. Psychopathol., 1926, volume 7, pages 1-30; Feinstein et al., Arch. Neurol., 1997, volume 54, pages 1116-21, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) (Miller et al., Neurol). 1999, vol. 52, pages 1311-23; Jackson et al., Semin. Neurol., 1998, vol. 18, pages 27-39; Poeck, K., “Pathology of emotional hazards.
associated with brain damage. "Source: P.I. J. et al. Vinken, G.M. W. Bruyn ed., "Handbook of Clinical Neurology", Amsterdam, North-Holland Publishing Company, 1969, pp. 343-67), Alzheimer's disease (Starkstein et al., J. Neurol. -64), and traumatic brain injury (Brooks, N., Acta Neurochirurica, Extra 44, 1988, 59-64). Studies have shown that up to 50% of ALS patients develop pseudobulbar emotions (Gallagher, JP, Acta Neurol. Scand., 1989, 80, 114-7). ).

情動不安定または仮性球麻痺性情動は、神経損傷という面においては、皮質からの脳幹または小脳との連絡が喪失した結果として起こる離断症候群であるとみなすことができる(Wilson SAK、J.Neurol.Psychopathol.、1924年、第IV巻、第299〜333ページ;Parvivziら、Brain、2001年、第124巻、第1708〜19ページ)。神経伝達物質のレベルでは、脳幹で発生する上行性および下行性セロトニン作動性経路の分断、ならびに線条体および皮質へのドーパミン作動性投射の調節障害が関係があるとされている(Andersenら、Stroke、1994年、第25巻、第1050〜2ページ;Rossら、J.Nerv.Ment.Dis.、1987年、第175巻、第165〜72ページ;Shawら、Brain Sciences in Psychiatry,London:Butterworth、1982年;Udakaら、Arch.Neurol.、1984年、第41巻、第1095〜6ページ)。   Emotional instability or pseudobulbar affect can be viewed in terms of nerve damage as a disjunction syndrome that occurs as a result of loss of contact with the brainstem or cerebellum from the cortex (Wilson SAK, J. Neurol). Psychopathol., 1924, volume IV, pages 299-333; Parvivzi et al., Brain, 2001, volume 124, pages 1708-19). At the level of neurotransmitters, disruption of the ascending and descending serotonergic pathways that occur in the brainstem, and dysregulation of dopaminergic projections to the striatum and cortex (Andersen et al., Stroke, 1994, 25, 1050-2; Ross et al., J. Nerv. Ment. Dis., 1987, 175, 165-72; Shaw et al., Brain Sciences in Psychiatry, London: Butterworth, 1982; Udaka et al., Arch. Neurol., 1984, 41, 1095-6).

一連の証拠が、仮性球麻痺性情動は、薬理学的な介入によって調節できることを示唆している。1979年に、Wolfが、病的に笑う被験者にレボドパが有効であることを報告している(Wolfら、Neurol.、1979年、第29巻、第1435〜6ページ)。しかしながら、追跡調査では、治療に十分に好反応を示したのは、25名の被験者のうち10名だけであった(Udakaら、Arch.Neurol.、1984年、第41巻、第1095〜6ページ)。アマンタジン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、セルトラリン、フルオキセチン、レボドパ、メチルフェニデート、および甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンなどの他の薬物で症状が改善することが報告されている(Darkら、Austr.N.Zeal.J.Psychiatry、1996年、第30巻、第472〜9ページ;Iannocconeら、Clin.Neuropharm.、1996年、第19巻、第532〜5ページ)。   A series of evidence suggests that pseudobulbar affect can be modulated by pharmacological intervention. In 1979, Wolf reported that levodopa was effective in pathologically laughing subjects (Wolf et al., Neurol., 1979, Vol. 29, pages 1435-6). However, in follow-up, only 10 of 25 subjects responded well enough to treatment (Udaka et al., Arch. Neurol., 1984, 41, 1095-6). page). Other drugs such as amantadine, imipramine, desipramine, nortriptyline, amitriptyline, sertraline, fluoxetine, levodopa, methylphenidate, and thyrotropin-releasing hormone have been reported to improve symptoms (Dark et al., Austr. Zeal. J. Psychiatry, 1996, 30, 472-9; Ianoccon et al., Clin. Neuropharm., 1996, 19, 532-5).

情動不安定を治療するためのこれまでで最もよく知られている療法は、薬物のアミトリプチン、アマンタジン、およびレボドパを使用するものである。Udakaら、Arch.Neurol.、1984年、第41巻、第1095〜1096ページや、Schifferら、N.Engl.J.Med.、1985年、第312巻、第1480〜1482ページなどの報告は、これらの化合物が何人かの患者の病的な感情表現の軽減を助けるのに有効であるかもしれないことを示唆しているが、これらの従来技術の薬物はどれも、すべての患者に有効なのではなく、またいくらかの恩恵を受けた患者でさえ、通常、有効な治癒には遥かに及ばずに効果が無くなってしまうことを明示している。多くの臨床神経科医の一般的な実務では、アミトリプチンおよびアマンタジンを、これらの一方が患者の状態をあるレベルで改善することができると期待して、1回に片方ずつ処方する。しかしながら、両方とも有効な治癒をもたらすには不十分である。さらに、レボドパは、他の作用を有し、比較的強力な薬物であるので、満足のいくものでない。   The best known therapy to date for treating emotional instability is to use the drugs amitriptin, amantadine, and levodopa. Udaka et al., Arch. Neurol. 1984, 41, 1095-1096, Schiffer et al. Engl. J. et al. Med. , 1985, 312, pp. 1480-1482 suggest that these compounds may be effective in helping alleviate morbid emotional expression in some patients. However, none of these prior art drugs are effective for all patients, and even patients who have benefited from some degree usually lose effectiveness without far reaching effective healing. Is specified. The general practice of many clinical neurologists prescribes amitriptin and amantadine one at a time, hoping that one of them can improve the patient's condition at some level. However, both are insufficient to provide effective healing. Furthermore, levodopa is not satisfactory because it has other effects and is a relatively powerful drug.

ALSは、上位および下位運動ニューロンが進行性に損失することで起こる神経変性疾患である。ALS患者の50パーセントまでもが情動不安定を示し、球型ALSの患者ではより多く認められる(Gallagher JP、Acta Neurol.Scand.、1989年、第80巻、第114〜7ページ)。グルタミン酸の再循環が損なわれることに付随する興奮毒性がALSの病因の一因であるかもしれないという見解に基づき、リルゾール、すなわちグルタミン酸放出抑制剤がALS治療に使用されている(Jerusalemら、Neurology、1996年、第47巻、第S218〜20ページ;Doble A.、Neurology、1996年、第47巻、第S233〜41ページ)。リルゾールは、多少寿命を延ばすが、症状の改善をもたらさない(Bensimonら、N.Eng.J.Med.、1994年、第330巻、第585〜91ページ;Kwiecinski H、Neurol.Neurochir.Pol.、2001年、第35巻、第51〜9ページ)。   ALS is a neurodegenerative disease caused by progressive loss of upper and lower motor neurons. Up to 50 percent of ALS patients show emotional instability and are more common in patients with spherical ALS (Gallagher JP, Acta Neurol. Scand., 1989, 80, 114-7). Based on the view that excitotoxicity associated with impaired recirculation of glutamate may contribute to the pathogenesis of ALS, riluzole, a glutamate release inhibitor, has been used in the treatment of ALS (Jerusalem et al., Neurology). 1996, 47, S218-20; Double A., Neurology, 1996, 47, S233-41). Riluzole prolongs life to some extent but does not lead to symptom improvement (Bensimon et al., N. Eng. J. Med., 1994, 330, 585-91; Kwiecinski H, Neurol. Neurochir. Pol. 2001, volume 35, pages 51-9).

グルタミン酸が関係する興奮毒性の過程がALSの病因として関係がある可能性があることから、数名の研究者らは、デキストロメトルファン(DM)を投与することでALSの進行を緩和または阻止しようとした。DMは、N−メチル−D−アスパラギン酸塩感受性イオンチャネル共役型グルタミン酸受容体の非競合的拮抗薬であり、興奮活性のレベルを低減することによって作用する。しかしながら、DMは、デキストロルファン(DX)および他の多数の代謝物に広く代謝される。チトクロムP450 2D6(CYP2D6)は、DMからのDXの生成を司る重要な酵素である。人々の一部、すなわち5〜10%の白人は、この酵素の活性が低下している(Hildebrandら、Eur.J.Clin.Pharmacol.、1989年、第36巻、第315〜318ページ)。このような人は、DMの「高代謝群」と呼ばれる大多数の人々に対して、DMの「低代謝群」と呼ばれる(Vetticadenら、Pharm.Res.、1989年、第6巻、第139ページ)。   Because the excitotoxic process involving glutamate may be implicated in the pathogenesis of ALS, several researchers may try to alleviate or prevent the progression of ALS by administering dextromethorphan (DM) It was. DM is a non-competitive antagonist of N-methyl-D-aspartate-sensitive ion channel-coupled glutamate receptors and acts by reducing the level of excitatory activity. However, DM is extensively metabolized to dextrorphan (DX) and many other metabolites. Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) is an important enzyme responsible for the production of DX from DM. Some people, 5-10% whites, have reduced activity of this enzyme (Hildebrand et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1989, 36, 315-318). Such persons are referred to as the “low metabolic group” of DM against the vast majority of people called the “high metabolic group” of DM (Vetticaden et al., Pharm. Res., 1989, Vol. 6, 139 page).

CYP2D6活性を抑制する薬物の種類を決定するために、多くの生体外研究が着手されてきた。キニジン(Q)は、研究された薬物の中で最も効能のあるものの一つである(Inabaら、Br.J.Clin.Pharmacol.、1986年、第22巻、第199〜200ページ)。これらの観察所見から、Qと同時に服用すると血漿中のDM濃度が増加するかもしれないという仮説が得られた。   Many in vitro studies have been undertaken to determine the types of drugs that inhibit CYP2D6 activity. Quinidine (Q) is one of the most potent drugs studied (Inaba et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1986, Vol. 22, pages 199-200). These observations led to the hypothesis that the DM concentration in plasma may increase when taken simultaneously with Q.

情動不安定以外の多くの慢性疾患も、治療することが非常に難しく、安全で非習慣性で、かつ非ステロイド系の薬物にしばしば好反応を示さないことがわかっている諸症状を伴う。難治性の咳などの疾患は、通常の薬には好ましい反応を示さず、一般的には、コデイン、モルヒネ、抗炎症性ステロイドのプレドニゾンなどの薬物によって治療される。これらの薬物は、危険な副作用、患者の健康に対する長期的な危険性、または中毒の危険のために、長期間の治療が許容されない。皮膚炎に伴うひどい痒みおよび発疹の満足のいく治療は存在しない。プレドニゾンやさらには三環系抗うつ薬などの薬物が局所適用で用いられているが、実質的かつ常に同じだけの軽減はもたらさないようである。脳卒中、癌、外傷などの病気による慢性疼痛も、たとえば糖尿病や帯状疱疹(帯状ヘルペス)などの病気に起因する神経因性疼痛も、治療に抵抗する問題のものである。神経因性疼痛には、たとえば、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、三叉神経痛、および座骨神経痛が含まれる。ヘルペス後神経痛(PHN)は、帯状ヘルペスの合併症であり、帯状ヘルペス患者の約10パーセントに起こる。PHNの発生率は、年齢と共に増大する。糖尿病性ニューロパシーは、糖尿病の一般的な合併症であり、罹患期間と共に増加する。これらの種類のニューロパシーの痛みは、刺すような痛み、チクチクする痛み、および歯痛のような痛みがしばしば交じる、間断のない焼けるような痛みであると表現されている。皮膚は、感覚異常の感じを伴い、軽い接触や衣類にさえも敏感になることがある。痛みは、活動、温度変化、および感情の乱れによって悪化することがある。痛みが日常の活動を妨げたり、睡眠障害あるいは食欲不振をもたらしたりするほど、ひどくなることもある。これらの種類の痛みが生まれるメカニズムは十分に分かっていないが、有髄神経線維の変性が関与しているかもしれない。糖尿病性ニューロパシーでは、大小の神経線維が衰えて、熱への敏感性、痛み、および振動に対する許容度のしきい値を低下させることがわかっている。大小の線維の機能不全は、下肢で痛みが発生するときにより重症である。神経因性疼痛を覚える患者でごく普通に行うことのできる神経の生理学的測定のほとんどは、神経の伝導が時間とともに遅くなることを示している。現在まで、神経因性疼痛の治療は、例外なく成功するには至っていない。慢性疼痛は、数百万人が罹患していると推測される。   Many chronic illnesses other than emotional instability are also associated with symptoms that are very difficult to treat, are safe, non-addictive, and often do not respond well to non-steroidal drugs. Diseases such as refractory cough do not respond favorably to conventional drugs and are generally treated with drugs such as codeine, morphine, and the anti-inflammatory steroid prednisone. These drugs are unacceptable for long-term treatment due to dangerous side effects, long-term risks to patient health, or risk of addiction. There is no satisfactory treatment for severe itching and rashes associated with dermatitis. Drugs such as prednisone and even tricyclic antidepressants have been used in topical applications but do not appear to provide substantial and always the same relief. Chronic pain due to diseases such as stroke, cancer and trauma, as well as neuropathic pain resulting from diseases such as diabetes and herpes zoster (zoster), are problems that resist treatment. Neuropathic pain includes, for example, diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, phantom limb pain, trigeminal neuralgia, and sciatica. Postherpetic neuralgia (PHN) is a complication of herpes zoster and occurs in about 10 percent of patients with herpes zoster. The incidence of PHN increases with age. Diabetic neuropathy is a common complication of diabetes and increases with disease duration. These types of neuropathic pain are described as uninterrupted burning pains, often combined with stinging, tingling and toothache. The skin can be sensitive to light touch and clothing with a feeling of sensory abnormalities. Pain can be exacerbated by activity, temperature changes, and emotional disturbances. Pain can be so severe that it interferes with daily activities or causes sleep problems or loss of appetite. The mechanism by which these types of pain are born is not well understood, but degeneration of myelinated nerve fibers may be involved. In diabetic neuropathies, large and small nerve fibers have been found to decline, reducing the threshold for tolerance to heat sensitivity, pain, and vibration. Small and large fiber dysfunction is more severe when pain occurs in the lower limbs. Most of the physiological measurements of nerves that can be done routinely in patients with neuropathic pain indicate that nerve conduction slows down over time. To date, the treatment of neuropathic pain has not been successful without exception. Chronic pain is estimated to affect millions.

デキストロメトルファンは、咳止めシロップとして広く使用され、人体に十分に安全であり、医師の処方が不要の一般用医薬品として使用できることが分かっている。デキストロメトルファンは、経口投薬の形で、単独またはキニジンとの併用で、1日に当たり120ミリグラム(mg)までが十分に許容され、かなり少なめの用量(たとえば30mg/日)が与えられるときにも有益な効果を認めることができる(Smithの米国特許第5,206,248号明細書)。   Dextromethorphan has been found to be widely used as a cough syrup, safe enough for the human body, and used as an over-the-counter medicine that does not require a doctor's prescription. Dextromethorphan is well tolerated in oral dosage forms, alone or in combination with quinidine, up to 120 milligrams per day (mg), even when given fairly low doses (eg 30 mg / day). Beneficial effects can be observed (Smith US Pat. No. 5,206,248).

デキストロメトルファンおよびその類似体についての化学は、Rodd,E.H.編「Chemistry of Carbon Compounds」、Elsevier Publ.、ニューヨーク、1960年;GoodmanおよびGilmanの「Pharmacological Basis of Therapeutics」;Choi、Brain Res.、1987年、第403巻、第333〜336ページ;および米国特許第4,806,543号明細書などの様々な参考文献に記載されている。その化学構造は次のとおりである。   The chemistry for dextromethorphan and its analogs is described by Rodd, E .; H. Ed. “Chemistry of Carbon Compounds”, Elsevier Publ. New York, 1960; Goodman and Gilman, “Pharmacological Basis of Therapeutics”; Choi, Brain Res. 1987, 403, 333-336; and U.S. Pat. No. 4,806,543. Its chemical structure is as follows.

Figure 2012116858
デキストロメトルファンは、(+)−3−メトキシ−N−メチルモルフィナンの俗名である。これは、モルヒネ様オピオイドの右旋性類似体である分子群の1種である。用語「アヘン剤(オピエート)」とは、モルヒネやコデインなど、アヘンから得られる薬物を指す。用語「オピオイド」は、より広義である。これには、アヘン剤、ならびに哺乳動物において鎮痛剤および鎮静剤として作用する、天然または合成の他の薬物が含まれる。
Figure 2012116858
Dextromethorphan is the common name for (+)-3-methoxy-N-methylmorphinan. This is one of a group of molecules that are dextrorotatory analogs of morphine-like opioids. The term “opiate” refers to drugs obtained from opium, such as morphine and codeine. The term “opioid” is broader. This includes opiates and other natural or synthetic drugs that act as analgesics and sedatives in mammals.

モルヒネ、コデイン、ヘロインなど、習慣性の鎮痛性アヘン剤の多くは、左旋性の立体異性体(偏光をいわゆる左回りに回転させる)である。これらは、次に示す「モルフィナン」構造として知られている立体配置の形で4個の分子の環を有する。   Many of the addictive analgesic opiates, such as morphine, codeine, and heroin, are levorotatory stereoisomers (which rotate the polarization so-called counterclockwise). These have four molecular rings in the configuration known as the “morphinan” structure shown below.

Figure 2012116858
この図では、示してあるとおり、炭素原子に従来どおりに番号を付け、9番および13番の炭素原子に結合している楔形の結合は、この結合がモルフィナン構造中の他の3つの環からなる平面から上に飛び出していることを示す。この基本構造(モルヒネを含む)の多くの類似体は、4番と5番の炭素原子間の架橋原子(酸素など)によって追加の環が形成されている五環式化合物である。
Figure 2012116858
In this figure, as shown, the wedge-shaped bond, which is conventionally numbered to carbon atoms and bonded to carbon atoms 9 and 13, is linked from the other three rings in the morphinan structure. It shows that it is popping up from the plane. Many analogs of this basic structure (including morphine) are pentacyclic compounds in which an additional ring is formed by a bridging atom (such as oxygen) between the 4th and 5th carbon atoms.

多くの右旋性のモルヒネ類似体は、左旋性の化合物よりもはるかに習慣性が低い。デキストロメトルファンおよびデキストロルファンを含むこれらの右旋性類似体のいくつかは、モルフィナン構造の鏡像異性体である。これらの鏡像異性体では、9番および13番の炭素原子から伸びている環が、上記構造中に示したものと逆方向に廷伸している。   Many dextrorotary morphine analogs are much less addictive than levorotatory compounds. Some of these dextrorotatory analogs including dextromethorphan and dextrorphan are enantiomers of the morphinan structure. In these enantiomers, the rings extending from the 9th and 13th carbon atoms extend in the opposite direction to that shown in the above structure.

どの特定の作用メカニズムに限定するものではないが、デキストロメトルファンは、中枢神経系(CNS)ニューロンに影響を及ぼす少なくとも3種の異なる受容体活性を有することが分かっている。第1に、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体のアンタゴニスト(拮抗物質)として作用する。NMDA受容体は、CNSニューロン中の興奮性アミノ酸(EAA)受容体の3種の主要なタイプの1種である。NMDA受容体の活性化はニューロンに興奮性神経伝達物質分子(主にグルタミン酸塩、アミノ酸)を放出させるので、これらの受容体でのデキストロメトルファンの遮断活性は、これら受容体を有するニューロンの興奮活性レベルを低減する。デキストロメトルファンは、NMDA受容体複合体の一部分であるフェンシクリジン(PCP)結合部位で作用すると考えられている。デキストロメトルファンは、特にMK−801(ジゾシルピン)やフェンシクリジンなどの薬物と比べて、NMDAアンタゴニスト活性が比較的弱い。したがって、認可された投薬量で投与されるときは、デキストロメトルファンは、MK−801やPCPなどの強力なNMDAアンタゴニストによって引き起こされる有毒な副作用(Olneyの米国特許第5,034,400号明細書で論じられている)をもたらさないと考えられる。   Without being limited to any particular mechanism of action, dextromethorphan has been found to have at least three different receptor activities that affect central nervous system (CNS) neurons. First, it acts as an antagonist of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor. The NMDA receptor is one of three major types of excitatory amino acid (EAA) receptors in CNS neurons. Since NMDA receptor activation causes neurons to release excitatory neurotransmitter molecules (primarily glutamate, amino acids), the blocking activity of dextromethorphan at these receptors is responsible for the excitation of neurons with these receptors. Reduce the activity level. Dextromethorphan is thought to act at the phencyclidine (PCP) binding site that is part of the NMDA receptor complex. Dextromethorphan has a relatively weak NMDA antagonist activity, especially compared to drugs such as MK-801 (dizocilpine) and phencyclidine. Thus, when administered at an approved dosage, dextromethorphan is a toxic side effect caused by potent NMDA antagonists such as MK-801 and PCP (Olney, US Pat. No. 5,034,400). It is thought that it does not bring about.

デキストロメトルファンはまた、ある種の抑制性受容体のアゴニスト(作動物質)としても機能する。EAA受容体とは異なり、抑制性受容体が活性化されると、影響を受けた細胞による興奮性神経伝達物質の放出が抑制される。最初、これらの抑制性受容体は、σオピエート受容体と呼ばれていた。しかし、実際にそれらがオピエート受容体であるかどうかについて疑問が生じたので、現在は一般にシグマ(σ)受容体と呼ばれている。その後の実験で、デキストロメトルファンがσ受容体とは異なるが、それと近い関係にある別の種類の抑制性受容体にも結合することが示された。非σ抑制性受容体が存在し、デキストロメトルファンと結合することを示す証拠は、σ受容体に結合するある分子が、デキストロメトルファンと、抑制性受容体を有することが知られているある種類のニューロンとの結合を完全にはブロックできないということである(Musacchioら、Cell Mol.Neurobiol.、1988年6月、第8巻(2)、第149〜56ページ;Musacchioら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、1988年11月、第247巻(2)、第424〜31ページ;Cravisoら、Mol.Pharmacol.、1983年5月、第23巻(3)、第629〜40ページ;Cravisoら、Mol.Pharmacol.、1983年5月、第23巻(3)、第619〜28ページ;およびKleinら、Neurosci.Lett.、1989年2月13日、第97巻(1〜2)、第175〜80ページ)。これらの受容体は、一般に、科学文献で「高親和性デキストロメトルファン受容体」、または単に「DM受容体」と呼ばれている。本明細書では、語句「デキストロメトルファン結合性抑制性受容体」には、デキストロメトルファンと親和性結合反応を起こし、デキストロメトルファンによって活性化された時に、影響を受けた細胞による興奮性神経伝達物質の放出を抑制するσ受容体および非σ受容体の両方が含まれる(Largentら、Mol.Pharmacol.、1987年12月、第32巻(6)、第772〜84ページ)。   Dextromethorphan also functions as an agonist (agonist) of certain inhibitory receptors. Unlike EAA receptors, when inhibitory receptors are activated, release of excitatory neurotransmitters by affected cells is inhibited. Initially, these inhibitory receptors were called σ opiate receptors. However, questions have arisen about whether they are actually opiate receptors, so they are now commonly referred to as sigma (σ) receptors. Subsequent experiments have shown that dextromethorphan binds to another type of inhibitory receptor that is different from, but closely related to, the σ receptor. Evidence that a non-sigma inhibitory receptor exists and binds to dextromethorphan is known that some molecules that bind to sigma receptor have dextromethorphan and inhibitory receptors It cannot be completely blocked from binding to different types of neurons (Musacchio et al., Cell Mol. Neurobiol., June 1988, Vol. 8 (2), pp. 149-56; Musacchio et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., November 1988, 247 (2), 424-31; Craviso et al., Mol. Pharmacol., May 1983, 23 (3), 629-40; Craviso et al., Mol. Pharmacol., May 1983, Volume 23 (3), 61 To 28 pages;. And Klein et al., Neurosci.Lett, 2 May 13, 1989, the first 97 Volume (1-2), the first 175 to 80 pages). These receptors are commonly referred to in the scientific literature as “high affinity dextromethorphan receptors” or simply “DM receptors”. As used herein, the phrase “dextromethorphan-binding inhibitory receptor” includes an excitatory neuron by an affected cell that has an affinity binding reaction with dextromethorphan and is activated by dextromethorphan. Both sigma and non-sigma receptors that suppress transmitter release are included (Largent et al., Mol. Pharmacol., December 1987, 32 (6), 772-84).

デキストロメトルファンはまた、ニューロンによるカルシウムイオン(Ca++)の取り込みを低減する。カルシウムの取り込みは、神経衝撃(インパルス)が伝達する際に起こり、N型チャネルおよびL型チャネルとして知られている少なくとも2種の異なる型のチャネルが関与する。デキストロメトルファンは、N型チャネルを含むある種類の培養ニューロン(シナプトソーム)でカルシウムの取り込みをかなり強く抑制し、L型チャネルを含む他の培養ニューロン(PC12細胞)でも、それよりは強くないが、カルシウムの取り込みを抑制した(Carpenterら、Brain Res.、1988年1月26日、第439巻(1〜2)、第372〜5ページ)。 Dextromethorphan also reduces calcium ion (Ca ++ ) uptake by neurons. Calcium uptake occurs when nerve impulses (impulses) are transmitted and involves at least two different types of channels known as N-type and L-type channels. Dextromethorphan significantly suppresses calcium uptake in certain types of cultured neurons (synaptosomes) that contain N-type channels, and is not as strong in other cultured neurons that contain L-type channels (PC12 cells) Calcium uptake was suppressed (Carpenter et al., Brain Res., Jan. 26, 1988, 439 (1-2), 372-5).

ますます増えている一連の証拠は、デキストロメトルファンが、いくつかのニューロン疾患を治療するための潜在的治療能力を有することを示唆している(Zhangら、Clin.Pharmacol.Ther.、1992年、第51巻、第647〜655ページ;Palmer GC,Curr.Drug Targets、2001年、第2巻、第241〜271ページ;およびLiuら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、2003年、第21巻、第21ページ;Kimら、Life Sci.、2003年、第72巻、第769〜783ページ)。薬理学の研究では、多くの実験モデルにおいて、DMが、神経保護活性、抗痙攣活性、および抗侵害受容活性を有する非競合性のNMDAアンタゴニストであることが実証されている(Desmeulesら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、1999年、第288巻、第607〜612ページ)。NMDAアンタゴニストとして作用することに加え、DMおよびその一次代謝物であるデキストロルファンは、σ−1部位に結合し、カルシウム流入チャネルを阻害し、高電位依存性ナトリウムチャネルと相互に作用する(Dickensonら、Neuropharmacology、1987年、第26巻、第1235〜1238ページ;Carpenterら、Brain Res.、1988年、第439巻、第372〜375ページ;Netzerら、Eur.J.Pharmacol.、1993年、第238巻、第209〜216ページ)。最近の報告は、DMの更なる神経保護作用のメカニズムが、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む幾つかの神経変性疾患に随伴する炎症反応を妨害することを含むかもしれないことを示している(Liuら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、2003年、第21巻、第21ページ)。DMの神経保護剤としての潜在的有効性は、筋萎縮性側索硬化症(Gredalら、Acta Neurol.Scand.、1997年、第96巻、第8〜13ページ;Blinら、Clin.Neuropharmacol.、1996年、第19巻、第189〜192ページ)、ハンチントン病(Walkerら、Clin.Neuropharmacol.、1989年、第12巻、第322〜330ページ)、およびパーキンソン病(Chaseら、J.Neurol.、2000年、第247巻増刊2、第II36〜42ページ)の患者の限られた臨床試験で調査されている。DMはまた、様々な種類の神経因性疼痛の患者でも調査されている(Mcquayら、Pain,1994年、第59巻、第127〜133ページ;Vinik AI、Am.J.Med.、1999年、第107巻、第17S〜26Sページ;Weinbroumら、Can.J.Anaesth.、2000年、第47巻、第585〜596ページ;Sangら、Anesthesiology、2002年、第96巻、第1053〜1061ページ;Heiskanenら、Pain、2002年、第96巻、第261〜267ページ;Ben Abrahamら、Clin.J.Pain、2002年、第18巻、第282〜285ページ;Sang CN、J.Pain Symptom Manage.、2000年、第19巻、第S21〜25ページ)。DMの薬理プロフィールが臨床的な効力を示しているものの、大部分の臨床試験は、プラシーボ治療と比べてDMの効力がはっきりせずに失望させるものである。   A growing body of evidence suggests that dextromethorphan has potential therapeutic potential for treating several neuronal diseases (Zhang et al., Clin. Pharmacol. Ther., 1992). 51, 647-655; Palmer GC, Curr. Drug Targets, 2001, Volume 2, pages 241-271; and Liu et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 21. Vol., Page 21; Kim et al., Life Sci., 2003, 72, 769-783). Pharmacological studies have demonstrated that DM is a noncompetitive NMDA antagonist with neuroprotective, anticonvulsant, and antinociceptive activity in many experimental models (Desmeules et al., J. Biol. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 288, 607-612). In addition to acting as an NMDA antagonist, DM and its primary metabolite, dextrorphan, bind to the σ-1 site, inhibit calcium entry channels, and interact with high voltage-gated sodium channels (Dickenson). Neuropharmacology, 1987, 26, 1235-1238; Carpenter et al., Brain Res., 1988, 439, 372-375; Netzer et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 238, 209-216). Recent reports indicate that DM's further neuroprotective mechanisms may involve blocking the inflammatory response associated with several neurodegenerative diseases including Parkinson's disease and Alzheimer's disease (Liu). Et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 21, 21). The potential efficacy of DM as a neuroprotective agent is found in amyotrophic lateral sclerosis (Gredal et al., Acta Neurol. Scand., 1997, 96, 8-13; Blin et al., Clin. Neuropharmacol. 1996, 19: 189-192), Huntington's disease (Walker et al., Clin. Neuropharmacol., 1989, 12: 322-330), and Parkinson's disease (Chase et al., J. Neurol. , 2000, vol. 247, volume 2, pages 36-42), limited clinical trials of patients. DM has also been investigated in patients with various types of neuropathic pain (Mcquay et al., Pain, 1994, 59, 127-133; Vinik AI, Am. J. Med., 1999). 107, 17S-26S; Weinbroum et al., Can. J. Anaesth., 2000, 47, 585-596; Sang et al., Anesthesiology, 2002, 96, 1053-1061. Heiskanen et al., Pain, 2002, 96, 261-267; Ben Abraham et al., Clin. J. Pain, 2002, 18, 282-285; Sang CN, J. Pain Symptom Manage., 2000, Vol. 19, Vol. S21-25 pages). Although the pharmacological profile of DM shows clinical efficacy, most clinical trials are disappointing with less apparent efficacy of DM compared to placebo treatment.

数名の研究者は、DMの臨床試験で見られた、限られた利益が、全身の薬物濃度を制限する肝臓での急速な代謝と関連していることを示唆した。ハンチントン病患者の一治験では、最大の鎮咳薬服用量の8倍のDMを服用後の患者の何人かで、血漿濃度が検出されなかった(Walkerら、Clin.Neuropharmacol.、1989年、第12巻、第322〜330ページ)。   Several researchers have suggested that the limited benefits seen in DM clinical trials are associated with rapid metabolism in the liver that limits systemic drug concentrations. In one trial of a patient with Huntington's disease, plasma concentrations were not detected in some of the patients after taking DM at 8 times the maximum antitussive dose (Walker et al., Clin. Neuropharmacol., 1989, 12th. Volume, pages 322-330).

上記で論じたように、DMは、肝臓でCYP2D6を触媒として大量にO−脱メチル化されてデキストロルファンとなる。この酵素は、人間の多形のデブリソキンのヒドロキシル化を司る酵素と同じものである(Schmidら、Clin.Pharmacol.Ther.、1985年、第38巻、第618〜624ページ)。代替経路は、主にCYP3A4およびN−脱メチル化を介在して、3−メトキシモルフィナンを生成するものである(Von Moltkeら、J.Pharm.Pharmacol.、1998年、第50巻、第997〜1004ページ)。DXおよび3−メトキシモルフィナンは共に、さらに脱メチル化されて、3−ヒドロキシモルフィナンになり、次いでこれがグルクロニド化される。DMをDXに変換する代謝経路は、大多数の人々で優性であり、CYP2D6の高代謝者および低代謝者としての表現型の個体に対するプローブとしてDMが使用される原理である(Kupferら、Lancet、1984年、第2巻、第517〜518ページ;Guttendorfら、Ther.Drug Monit.、1988年、第10巻、第490〜498ページ)。白人の約7%は低代謝者の表現型を示し、一方、中国人およびアフリカ系黒人では低代謝者の表現型の出現率がそれより低い(Drollら、Pharmacogenetics、1998年、第8巻、第325〜333ページ)。DMの高代謝者および低代謝者の疼痛しきい値を増加させる能力を調べる研究では、DMの抗侵害効果が、低代謝者では著しいが、高代謝者ではそうではないことが見出された(Desmeulesら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、1999年、第288巻、第607〜612ページ)。この結果は、神経変調に対してDX代謝物よりも親DMが直接影響を及ぼすことと一致している。   As discussed above, DM is extensively O-demethylated to dextrorphan by catalyzing CYP2D6 in the liver. This enzyme is the same enzyme responsible for hydroxylation of the human polymorphic debrisoquine (Schmid et al., Clin. Pharmacol. Ther., 1985, 38, 618-624). An alternative route is to generate 3-methoxymorphinan primarily through CYP3A4 and N-demethylation (Von Moltke et al., J. Pharm. Pharmacol., 1998, 50, 997). -10page). Both DX and 3-methoxymorphinan are further demethylated to 3-hydroxymorphinan, which is then glucuronidated. The metabolic pathway that converts DM to DX is dominant in the majority of people and is the principle that DM is used as a probe for individuals with high and low metabolizers of CYP2D6 (Kupfer et al., Lancet). 1984, Vol. 2, pages 517-518; Guttendorf et al., Ther. Drug Monitor, 1988, Vol. 10, pages 490-498). About 7% of whites show a low metabolite phenotype, while the incidence of low metabolite phenotypes is lower in Chinese and African blacks (Droll et al., Pharmacogenetics, 1998, Vol. 8, Pp. 325-333). A study investigating the ability of DM's high and low metabolizers to increase pain thresholds found that DM's anti-nociceptive effects were significant in low metabolizers but not in high metabolizers (Desmeules et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 288, 607-612). This result is consistent with the direct influence of the parent DM on the neuromodulation rather than the DX metabolite.

全身で利用可能なDMを増加させるための一手法は、CYP2D6阻害剤であるキニジンを一緒に投与して、DMを代謝から保護することである(Zhangら、Clin.Pharmacol.Ther.1992年、第51巻、第647〜655ページ)。キニジンを投与すると、高代謝者の表現型の被験者を低代謝者の表現型に変換することができる(Inabaら、Br.J.Clin.Pharmacol.、1986年、第22巻、第199〜200ページ)。この併用療法を筋萎縮性側索硬化症の患者で試したとき、仮性球麻痺性情動の症状に対して症状緩和の効果を及ぼすようであった(Smithら、Neurol.、1995年、第54巻、第604ページ)。DMとキニジンとによる併用治療はまた、他の薬物では十分に制御できなかった慢性疼痛の患者にも有効であるようであった。この観察所見は、DMが、低代謝者およびキニジンを与えた高代謝者では疼痛しきい値を増加させるのに有効であったが、高代謝者ではそうでなかったことを示す報告(Desmeulesら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、1999年、第288巻、第607〜612ページ)と一致する。現在まで、ほとんどの研究では、CYP2D6が媒介した薬物代謝を阻害するのに、50〜200mgの範囲のキニジンの服用量が用いられているが、酵素を阻害するためのキニジンの最低服用量を特定した研究はない。   One approach to increasing systemically available DM is to administer the CYP2D6 inhibitor quinidine together to protect DM from metabolism (Zhang et al., Clin. Pharmacol. Ther. 1992, 51, pages 647-655). Administration of quinidine can convert a subject with a high metabolite phenotype to a phenotype with a low metabolite (Inaba et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1986, Vol. 22, 199-200. page). When this combination therapy was tested in patients with amyotrophic lateral sclerosis, it seemed to have a symptomatic effect on the symptoms of pseudobulbar affect (Smith et al., Neurol., 1995, 54th). Volume, page 604). Combination treatment with DM and quinidine also appeared to be effective in patients with chronic pain that was not well controlled with other drugs. This observation suggests that DM was effective in increasing pain thresholds in hypometabolists and high metabolizers given quinidine but not in high metabolizers (Desumeles et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 288, 607-612). To date, most studies have used doses of quinidine ranging from 50-200 mg to inhibit CYP2D6-mediated drug metabolism, but identify the minimum dose of quinidine to inhibit the enzyme No research has been done.

異なる受容体の様々な人々を有する、異なる種類のニューロン間の非常に複雑な相互作用、デキストロメトルファン、ならびにこれら同じ種類の受容体の一部または全てと相互作用し得る他の種類の分子についての異なる種類の受容体の交雑親和性は、デキストロメトルファンの全部の効果を、任意の特定の受容体の種類の結合活性によるものであるとすることを非常に難しくする。それにもかかわらず、デキストロメトルファンは、少なくとも3種の分子機能によってニューロンの活性を抑制すると考えられる。すなわち、デキストロメトロファンは、(興奮性)NMDA受容体の活性を低減し、ある種の抑制性受容体に結合してニューロンの活性を阻害し、さらにN型チャネルおよびL型チャネルを通してのカルシウムの取り込みを抑制する。   For very complex interactions between different types of neurons with different people at different receptors, dextromethorphan, and other types of molecules that can interact with some or all of these same types of receptors The cross affinity of different types of receptors makes it very difficult to attribute the overall effect of dextromethorphan to the binding activity of any particular type of receptor. Nevertheless, dextromethorphan is thought to suppress neuronal activity through at least three molecular functions. That is, dextrometrophan reduces the activity of (excitatory) NMDA receptors, binds to certain inhibitory receptors and inhibits neuronal activity, and further calcium through N-type and L-type channels. Suppresses uptake of.

一部のモルヒネ類似体とは異なり、デキストロメトルファンは、ミュー(μ)クラスのオピエート受容体およびカッパ(κ)クラスのオピエート受容体を含む他の様々なオピエート受容体のアゴニスト活性あるいはアンタゴニスト活性をほとんど、または全くもたない。これらのオピエート受容体のアゴニスト活性あるいはアンタゴニスト活性は呼吸抑制(呼吸を妨げる)や痛覚消失の阻害(鎮痛剤の有効性を低下させる)などの望ましくない副作用を引き起こすことがあるので、このことは非常に望ましい。   Unlike some morphine analogs, dextromethorphan exhibits agonistic or antagonistic activity for a variety of other opiate receptors, including mu (μ) class opiate receptors and kappa (κ) class opiate receptors. Little or no. This is very important because the agonist or antagonist activity of these opiate receptors can cause undesirable side effects such as respiratory depression (impeded breathing) and inhibition of analgesia (reducing the effectiveness of analgesics). Is desirable.

したがって、NMDA受容体のアンタゴニストとして、またデキストロメトルファン結合性抑制性受容体のアゴニストとして機能し、μオピエート受容体またはκオピエート受容体のアゴニスト活性あるいはアンタゴニスト活性のないことをも特徴とする薬物、すなわちデキストロメトルファンを投与することによって、少なくとも若干の患者の情動不安定または仮性球麻痺性情動を治療することができる。   Accordingly, a drug that functions as an antagonist of the NMDA receptor and as an agonist of the dextromethorphan-binding inhibitory receptor and also has no agonist activity or antagonist activity of the μ opiate receptor or κ opiate receptor, That is, by administering dextromethorphan, at least some patients' emotional instability or pseudobulbaric emotion can be treated.

大部分の人々では(米国の全人口の約90%が含まれると推測される)、デキストロメトルファンは、身体によって急速に代謝され、除去されることがわかって久しい(Ramachanderら、J.Pharm.Sci.、1977年7月、第66巻(7)、第1047〜8ページ;およびVetticadenら、Pharm.Res.、1989年1月、第6巻(1)、第13〜9ページ)。この除去は主としてP450 2D6(すなわちIID6)酵素として知られている酵素のためであり、この酵素はチトクロムP450酵素として知られている、肝臓に高濃度で存在する酸化酵素の類の一員である(Kronbachら、Anal.Biochem.、1987年4月、第162巻(1)、第24〜32ページ;およびDayerら、Clin.Pharmacol.Ther.、1989年1月、第45巻(1)、第34〜40ページ)。デキストロメトルファンの代謝に加え、P450 2D6イソ酵素はまた、スパルテインおよびデブリソキンを酸化する。P450 2D6酵素は、多くの薬物、特にキニジンによって阻害され得ることが知られている(Brinnら、Br.J.Clin.Pharmacol.、1986年8月、第22巻(2)、第194〜7ページ;Inabaら、Br.J.Clin.Pharmacol.、1986年8月、第22巻(2)、第199〜200ページ;Brosenら、Pharmacol.Toxicol.、1987年4月、第60巻(4)、第312〜4ページ;Ottonら、Drug Metab.Dispos.、1988年1月〜2月、第16巻(1)、第15〜7ページ;Ottonら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、1988年10月、第247巻(1)、第242〜7ページ;Funck−Brentanoら、Br.J.Clin.Pharmacol.、1989年4月、第27巻(4)、第435〜44ページ;Funck−Brentanoら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、1989年4月、第249巻(1)、第134〜42ページ;Nielsenら、Br.J.Clin.Pharmacol.、1990年3月、第29巻(3)、第299〜304ページ;Brolyら、Br.J.Clin.Pharmacol.、1989年7月、第28巻(1)、第29〜36ページ)。   In most people (estimated to contain about 90% of the total population of the United States), dextromethorphan has long been known to be rapidly metabolized and eliminated by the body (Ramachander et al., J. Pharm). Sci., July 1977, 66 (7), 1047-8; and Vetticaden et al., Pharm. Res., January 1989, 6 (1), 13-9). This removal is primarily due to the enzyme known as the P450 2D6 (ie IID6) enzyme, which is a member of a class of oxidases known as cytochrome P450 enzymes present at high concentrations in the liver ( Kronbach et al., Anal. Biochem., April 1987, 162 (1), pages 24-32; and Dayer et al., Clin. Pharmacol. Ther., January 1989, 45 (1), vol. 34-40 pages). In addition to dextromethorphan metabolism, P450 2D6 isoenzymes also oxidize sparteine and debrisoquine. It is known that the P450 2D6 enzyme can be inhibited by many drugs, particularly quinidine (Brin et al., Br. J. Clin. Pharmacol., August 1986, Vol. 22 (2), 194-7. Inaba et al., Br. J. Clin. Pharmacol., August 1986, 22 (2), 199-200; Brosen et al., Pharmacol. Toxicol., April 1987, 60 (4 ), Pages 312-4; Oton et al., Drug Metab. Dispos., January-February 1988, Volume 16 (1), pages 15-7; Oton et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., October 1988, 247 (1), 242-7; Funck-Brentano et al., Br. J. Clin. Pharmacol., April 1989, 27 (4), 435-44; Funck-Brentano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., April 1989, 249 ( 1), pages 134-42; Nielsen et al., Br. J. Clin. Pharmacol., March 1990, 29 (3), 299-304; Brolly et al., Br. J. Clin. Pharmacol. July 1989, 28 (1), 29-36).

正常レベルのP450 2D6活性を欠く患者は、医学文献では「低代謝者」に分類され、医師は、一般に、そのような患者に種々の薬物を投与することについて注意するよう警告される。「低代謝者(PM)の人々でこれら化合物の酸化的生体内変換が低下すると、過剰に薬物が蓄積され、ピーク薬物レベルが増大し、また場合によっては活性代謝物の生成が減少することがあり...PM表現型の患者では、重くなるかもしれない厄介な作用を受ける危険性が増大し...」(Guttendorfら、Ther.Drug Monit.、1988年、第10巻(4)、第490〜8ページ、490ページ)。したがって、医師は患者にキニジンを投与することに慎重であり、キニジンのような薬物を使用してデキストロメトルファンの急速な除去を抑制するよりもむしろ、この分野で活動する研究者らは、それが様々な問題をもたらすことが分かっているにもかかわらず、患者に非常に大量(例えば750mg/日など)のデキストロメトルファンを投与している(Walkerら、Clin Neuropharmacol.、1989年8月、第12巻(4)、第322〜30ページ;およびAlbersら、Stroke、1991年8月、第22巻(8)、第1075〜7ページ)。   Patients who lack normal levels of P450 2D6 activity are classified as “low metabolizers” in the medical literature, and physicians are generally warned to be careful about administering various drugs to such patients. “If oxidative biotransformation of these compounds is reduced in low-metabolites (PMs), excessive drug accumulation can lead to increased peak drug levels and possibly reduced production of active metabolites. Yes ... patients with PM phenotype have an increased risk of annoying effects that may be heavy ... "(Guttendorf et al., Ther. Drug Monit., 1988, 10 (4), 490-8, 490). Therefore, physicians are cautious about administering quinidine to patients, and rather than using drugs like quinidine to control the rapid removal of dextromethorphan, researchers working in this area Is known to cause various problems, but patients are receiving very high doses (eg 750 mg / day) of dextromethorphan (Walker et al., Clin Neuropharmacol., August 1989, 12 (4), 322-30; and Alberts et al., Stroke, August 1991, 22 (8), 1075-7).

デキストロメトルファンは、受容体複合体のフェンシクリジン部位に中〜高程度の親和性で結合する、弱い非競合性のNMDA受容体アンタゴニストである。しかしながら、DMは、更なる独特の薬理学的特性を有する。結合の研究では、DMが親和性の高いσ1部位の配位子であることが示されており、ここで、最初はDMがアンタゴニストとして作用することが提案されていたが(Tortellaら、TiPS、1989年、第10巻、第501〜7ページ)、より最近では、アゴニストとして作用することが提案されている(Mauriceら、Brain Res.Brain Res.Rev.、2001年、第37巻、第116〜32ページ)。σ配位子はまた、NMDA応答を変調する(Debonnelら、Life Sci.、1996年、第58巻、第721〜34ページ)。グルタミン酸塩に対するその抑制作用のために、多くの研究者は、その病気を緩和または阻止することを期待して、DMを用いてALS患者を治療している(Askmarkら、J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry、1993年、第56巻、第197〜200ページ;Hollanderら、Ann.Neurol.、1994年、第36巻、第920〜4ページ;およびBlinら、Clin.Neuropharmacol.、1996年、第19巻、第189〜92ページ)。これらの治験は、あるいは白人の約90パーセント(高代謝者と呼ぶ)で起こるDMの急速かつ大量の代謝のために、何ら利益を示さなかった(Hildebrandら、Eur.J.Clin.Pharmacol.、1989年、第36巻、第315〜8ページを参照のこと)。   Dextromethorphan is a weak, non-competitive NMDA receptor antagonist that binds with moderate to high affinity to the phencyclidine site of the receptor complex. However, DM has additional unique pharmacological properties. Binding studies have shown that DM is a high affinity sigma1 ligand, where it was initially proposed that DM act as an antagonist (Torella et al., TiPS, 1989, 10, 501-7), and more recently it has been proposed to act as an agonist (Maurice et al., Brain Res. Brain Res. Rev., 2001, 37, 116). ~ 32 pages). The sigma ligand also modulates the NMDA response (Debonnel et al., Life Sci., 1996, 58, 721-34). Because of its inhibitory effect on glutamate, many researchers have treated ALS patients with DM in the hope of alleviating or preventing the disease (Askmark et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1993, 56, 197-200; Hollander et al., Ann. Neurol., 1994, 36, 920-4; and Blin et al., Clin. Neuropharmacol., 1996, 19 Volume, pages 189-92). These trials, or because of the rapid and massive metabolism of DM that occurs in about 90 percent of whites (called hypermetabolites), showed no benefit (Hildebrand et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., (See 1989, volume 36, pages 315-8).

DM代謝は、高代謝者では主としてCYP2D6を媒介とする。これは、選択的CYP2D6阻害剤であるキニジンを、Qの服用量を心不整脈の治療に用いられるものの1/10〜1/101.5として、一緒に投与することによって回避できる(Schadelら、J.Clin.Psychopharmacol.、1995年、第15巻、第263〜9ページ)。DMの血液レベルは、Qを一緒に投与した後、DMの服用量に対して直線的に増加したが、DMを単独で与えた被験者の大部分では、高服用量であってさえも、検出されない(Zhangら、Clin.Pharmac.&Therap.、1992年、第51巻、第647〜55ページ)。このように、これらの個体で観察される血漿レベルは、遺伝子の多形性によってP450 2D6のレベルが低下している少数派の表現型を示す個体(低代謝者)で観察される血漿レベルによく似ている。思いがけなく、ALS患者でのDMおよびQの研究の際に、患者らが、自分たちの情動不安定が治療の間に改善したことを報告した。その後、このことを調査するために行ったプラシーボ対照クロスオーバー研究(N=12)では、ALS患者にDMとQとを併用投与すると、情動不安定が抑制される(プラシーボに対してP<0.001)ことが判明した(Smithら、Neurology、1995年、第45巻、第A330ページ)。 DM metabolism is primarily mediated by CYP2D6 in hypermetabolites. This can be avoided by administering quinidine, a selective CYP2D6 inhibitor, together with a Q dose of 1/10 1 to 1/10 1.5 of that used to treat cardiac arrhythmias (Schadel et al. J. Clin. Psychopharmacol., 1995, Vol. 15, pp. 263-9). DM blood levels increased linearly with DM dose after co-administration with Q, but in most subjects who received DM alone, even at high doses, detection (Zhang et al., Clin. Pharmac. & Therap., 1992, 51, 647-55). Thus, the plasma levels observed in these individuals are the same as those observed in individuals (low metabolizers) with a minority phenotype with reduced levels of P450 2D6 due to genetic polymorphism. It is very similar. Unexpectedly, during a DM and Q study in ALS patients, the patients reported that their emotional instability improved during treatment. Later, in a placebo-controlled crossover study (N = 12) conducted to investigate this, emotional instability was suppressed when DM and Q were administered in combination to ALS patients (P <0 vs. placebo). 0.001) (Smith et al., Neurology, 1995, 45, A330).

急速なデキストロメトルファンの除去は、デキストロメトルファンに加えてキニジンを一緒に投与することによって克服できる(Smithの米国特許第5,206,248号明細書)。キニジンの化学構造は次のとおりである。   Rapid dextromethorphan removal can be overcome by administering quinidine together with dextromethorphan (Smith US Pat. No. 5,206,248). The chemical structure of quinidine is as follows:

Figure 2012116858
キニジンの同時投与は、少なくとも2つの明確な有益な効果を有する。第1に、キニジンは、血中を循環するデキストロメトルファンの量を大幅に増加させる。さらに、キニジンはまた、より一定かつ予測可能なデキストロメトルファン濃度を与える。デキストロメトルファン、またはキニジンとデキストロメトルファンの同時投与、および血漿濃度に対するキニジンの影響に関係する研究は、特許文献(Smithの米国特許第5,166,207号、米国特許第5,863,927号、米国特許第5,366,980号、米国特許第5,206,248号、および米国特許第5,350,756号明細書)に記載されている。
Figure 2012116858
Co-administration of quinidine has at least two distinct beneficial effects. First, quinidine greatly increases the amount of dextromethorphan circulating in the blood. In addition, quinidine also provides a more constant and predictable dextromethorphan concentration. Studies involving dextromethorphan, or co-administration of quinidine and dextromethorphan, and the effect of quinidine on plasma concentrations are described in the patent literature (Smith US Pat. No. 5,166,207, US Pat. No. 5,863,927). No. 5,366,980, US Pat. No. 5,206,248, and US Pat. No. 5,350,756).

デキストロメトルファンが、進行性の神経疾患に罹患している一部の患者の情動不安定または仮性球麻痺性情動の内的な感情および外的な症状を低減できるという発見は、デキストロメトルファンがまた、脳の限られた領域に神経細胞死あるいは損傷をもたらす脳卒中や他の虚血性(低血流)あるいは低酸素性(低酸素供給)事象や、自動車、オートバイあるいは自転車事故の際に、または銃創のために起こり得る頭部の損傷あるいは外傷など、他の原因による情動不安定に罹患している一部の患者を助けるのにも有用そうであることを示唆している。   The discovery that dextromethorphan can reduce the inner emotions and external symptoms of emotional instability or pseudobulbar emotions in some patients with progressive neurological disease Also, during strokes and other ischemic (low blood flow) or hypoxic (hypoxic) events that cause neuronal cell death or damage to limited areas of the brain, in car, motorcycle or bicycle accidents, or It suggests that it may also be useful to help some patients suffering from emotional instability due to other causes, such as head injury or trauma that can occur due to gunshot wounds.

さらに、これまでに得られた結果はまた、デキストロメトルファンが他の薬物の投与による情動不安定の症例の一部を治療するのに有用そうであることをも示唆している。たとえば、プレドニゾンなどの様々なステロイド類が、狼瘡などの自己免疫疾患を治療するために広く使用されている。しかしながら、プレドニゾンは、軽度であるが目立って増大した不機嫌さおよび抑鬱のレベルから、患者の仕事、家事、または私事に差し障りかねない重く悪化した情動不安定のレベルまでの範囲で、多くの患者の情動状態に対する有害事象を伴う。   In addition, the results obtained so far also suggest that dextromethorphan is likely to be useful in treating some cases of emotional instability due to administration of other drugs. For example, various steroids such as prednisone are widely used to treat autoimmune diseases such as lupus. However, prednisone can be found in many patients, ranging from mild but noticeably increased levels of moodiness and depression to severely worsened emotional instability that can interfere with the patient's work, housework, or personal affairs. Accompanying adverse events to emotional state.

また、デキストロメトルファンをキニジンと組み合わせると、「月経前症候群」(PMS)、トゥーレット症候群、ある種の精神病に罹患している人々に起こる感情の噴出表現などの、他の様々な問題によって引き起こされ、またはそれに伴う外的な感情表現または内的な感情を低減することができる。このような問題は、臨床的には情動不安定と見なされないかもしれないが、情動不安定に十分に類似しているように思われる症状の発現を伴っており、デキストロメトルファンが、このような問題に罹患している少なくとも一部の患者に有効な治療薬となり得ることが示唆される。   In addition, when combined with quinidine, dextromethorphan is caused by a variety of other problems, such as “premenstrual syndrome” (PMS), Tourette's syndrome, and emotional eruptions that occur in people with certain types of psychosis. Or the accompanying external emotional expression or internal emotion can be reduced. These problems may not be considered clinically emotional instability, but are accompanied by symptoms that appear to be sufficiently similar to emotional instability, and dextromethorphan is It is suggested that it can be an effective therapeutic agent for at least some patients suffering from such problems.

好ましい実施形態の治療法の重要な特徴の一つは、この治療が、鎮静化させず、または他に、患者の意識あるいは機敏さの重大な妨げとならずに、情動不安定を軽減するように作用することである。本明細書では、「重大な妨げ」とは、臨床レベル(それらが医師または心理学者の明確な関心を引くであろう)、または個人的あるいは社会的レベル(ある者の自動車運転能力を損なうほど十分にひどい眠気を引き起こすことなどによる)で重大となるであろう有害事象のことを言う。これに対して、推奨投与量で使用したときに、デキストロメトルファンを含有する咳止めシロップなどの一般用医薬品によって引き起こされることがある非常に軽い副作用のタイプは、重大な妨げとは見なされない。   One important feature of the preferred embodiment therapy is that it reduces emotional instability without being sedated or otherwise significantly hindering patient awareness or agility. It is to act on. As used herein, “serious hindrance” refers to the clinical level (which will draw the explicit attention of a physician or psychologist), or the personal or social level (so much that impairs a person's ability to drive a car) It refers to an adverse event that may become serious (for example, by causing sufficiently severe sleepiness). In contrast, the types of very mild side effects that can be caused by over-the-counter medications such as cough syrup containing dextromethorphan when used at recommended doses are not considered serious hindrances .

情動不安定または他の慢性病の急性期または慢性期の治療における、キニジンと組み合わせたデキストロメトルファンの予防または治療上の服用量の程度は、その病気の特定の原因、その病気の重症度、および投与経路によって変えてよい。服用量および/または服用頻度も、個々の患者の年齢、体重、および応答性に従って変えてよい。   The degree of prophylactic or therapeutic dose of dextromethorphan combined with quinidine in the treatment of the acute or chronic phase of emotional instability or other chronic illness depends on the specific cause of the illness, the severity of the illness, and It may vary depending on the route of administration. The dose and / or frequency of administration may also vary according to the individual patient's age, weight and responsiveness.

一般に、デキストロメトルファンとキニジンとは、複合薬として投与するか、または別々の薬で実質的に同時に投与することが好ましい。デキストロメトルファンとキニジンの好ましい重量比は、約1:1.5以下、好ましくは約1:1.45、1:1.4、1:1.35、1:1.3以下、より好ましくは約1:1.25、1:1.2、1:1.15、1:1.1、1:1.05、1:1、1:0.95、1:0.9、1:0.85、1:0.8、1:0.75、1:0.7、1:0.65、1:0.6、1:0.55、1:0.5以下である。しかしながら、ある実施形態では、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:1.5を上回る投薬量、たとえば、約1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2以上の投薬量が好ましいこともある。同様に、ある実施形態では、デキストロメトルファンとキニジンの比が約1:0.5を下回る投薬量、たとえば、約1:0.45、1:0.4、1:0.35、1:0.3、1:0.25、1:0.2、1:0.15、1:0.1以下が好ましいこともある。デキストロメトルファンとキニジンとを1:1.25以下の好ましい比で投与するとき、一般に、常に一時に、50mg未満、より好ましくは約45mg、40mg、35mg以下、最も好ましくは約30mg、25mg、20mg以下のキニジンを投与することが好ましい。患者に1日当たりの好ましい投薬量レベルで与えるように、1:1.25以下の好ましい比で、1日2回、1日3回、1日4回、またはより頻繁に、この複合薬(または同時に投与される別々の薬)を投与することも好ましく、たとえば、1日につき60mgのキニジンと60mgのデキストロメトルファンとを、1回分の服用量がそれぞれ30mgのキニジンおよび30mgのデキストロメトルファンを含有するのを2回与えること;1日につき50mgのキニジンと50mgのデキストロメトルファンとを、1回分の服用量がそれぞれ25mgのキニジンおよび25mgのデキストロメトルファンを含有するのを2回与えること;1日につき40mgのキニジンと40mgのデキストロメトルファンとを、1回分の服用量がそれぞれ20mgのキニジンおよび20mgのデキストロメトルファンを含有するのを2回与えること;1日につき30mgのキニジンと30mgのデキストロメトルファンとを、1回分の服用量がそれぞれ15mgのキニジンおよび15mgのデキストロメトルファンを含有するのを2回与えること;または1日につき20mgのキニジンと20mgのデキストロメトルファンとを、1回分の服用量がそれぞれ10mgのキニジンおよび10mgのデキストロメトルファンを含有するのを2回与えることが好ましい。複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの合計量は、1:1.25以下の好ましい比を保ちながら、適切な1日当たりの合計投薬量を患者に与えるように、1日当たりに投与される服用回数に応じて調整してもよい。これらの比は、情動不安定および神経因性疼痛の治療に特に好ましい。   In general, it is preferred that dextromethorphan and quinidine be administered as a combined drug or administered substantially simultaneously in separate drugs. The preferred weight ratio of dextromethorphan to quinidine is about 1: 1.5 or less, preferably about 1: 1.45, 1: 1.4, 1: 1.35, 1: 1.3 or less, more preferably About 1: 1.25, 1: 1.2, 1: 1.15, 1: 1.1, 1: 1.05, 1: 1, 1: 0.95, 1: 0.9, 1: 0 .85, 1: 0.8, 1: 0.75, 1: 0.7, 1: 0.65, 1: 0.6, 1: 0.55, 1: 0.5 or less. However, in certain embodiments, the dosage ratio of dextromethorphan to quinidine is greater than about 1: 1.5, for example, about 1: 1.6, 1: 1.7, 1: 1.8, 1: A dosage of 1.9, 1: 2 or more may be preferred. Similarly, in certain embodiments, dosages wherein the ratio of dextromethorphan to quinidine is less than about 1: 0.5, such as about 1: 0.45, 1: 0.4, 1: 0.35, 1: 0.3, 1: 0.25, 1: 0.2, 1: 0.15, 1: 0.1 or less may be preferable. When dextromethorphan and quinidine are administered at a preferred ratio of 1: 1.25 or less, it is generally less than 50 mg at a time, more preferably about 45 mg, 40 mg, 35 mg or less, most preferably about 30 mg, 25 mg, 20 mg. Preferably the following quinidine is administered. This combination (or twice a day, three times a day, four times a day, or more frequently, at a preferred ratio of 1: 1.25 or less, as given to patients at a preferred dosage level per day Are also preferred, eg 60 mg quinidine and 60 mg dextromethorphan per day, each dose containing 30 mg quinidine and 30 mg dextromethorphan Giving 50 mg quinidine and 50 mg dextromethorphan per day, giving 2 doses each containing 25 mg quinidine and 25 mg dextromethorphan; 1 40 mg of quinidine and 40 mg of dextromethorphan per day for 20 doses each 2 times containing g quinidine and 20 mg dextromethorphan; 30 mg quinidine and 30 mg dextromethorphan per day, each dose of 15 mg quinidine and 15 mg dextromethorphan 2 doses containing 20 mg quinidine and 20 mg dextromethorphan per day, 2 doses each containing 10 mg quinidine and 10 mg dextromethorphan It is preferable. The total amount of dextromethorphan and quinidine in the combination is the number of doses administered per day to give the patient an appropriate total daily dosage while maintaining a preferred ratio of 1: 1.25 or less. You may adjust according to. These ratios are particularly preferred for the treatment of emotional instability and neuropathic pain.

一般に、本明細書に記載した病気のためのデキストロメトルファンとキニジンとを併用する際の合計1日服用量は、約10mg以下から約200mg以上のデキストロメトルファンと約1mg以下から約150mg以上のキニジンとの併用であり;好ましくは、約15mgまたは20mg〜約65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、または190mgのデキストロメトルファンと、約2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、または20mg〜約55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、または140mgのキニジンとの併用;より好ましくは、約25mg、30mg、35mg、または40mg〜約55mgまたは60mgのデキストロメトルファンと、約25mg、30mg、または35mg〜約40mg、45mg、または50mgのキニジンとの併用である。特に好ましい実施形態では、デキストロメトルファン(DM)とキニジン(Q)との1日服用量は、20mgのDMと20mgのQ;20mgのDMと30mgのQ;20mgのDMと40mgのQ;20mgのDMと50mgのQ;20mgのDMと60mgのQ;30mgのDMと20mgのQ;30mgのDMと30mgのQ;30mgのDMと40mgのQ;30mgのDMと50mgのQ;30mgのDMと60mgのQ;40mgのDMと20mgのQ;40mgのDMと30mgのQ;40mgのDMと40mgのQ;40mgのDMと50mgのQ;40mgのDMと60mgのQ;50mgのDMと20mgのQ;50mgのDMと30mgのQ;50mgのDMと40mgのQ;50mgのDMと50mgのQ;50mgのDMと50mgのQ;60mgのDMと20mgのQ;60mgのDMと30mgのQ;60mgのDMと40mgのQ;60mgのDMと50mgのQ;または60mgのDMと60mgのQである。1日につき1回投与しても、また何回かに分けて(1日につき2回、3回、4回、またはそれ以上)投与してもよい。   In general, the total daily dose when combining dextromethorphan and quinidine for the diseases described herein is about 10 mg or less to about 200 mg or more of dextromethorphan and about 1 mg or less to about 150 mg or more. Preferably in combination with quinidine; preferably from about 15 mg or 20 mg to about 65 mg, 70 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, or 190 mg Of dextromethorphan and about 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, or 20 mg to about 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 m , 120 mg, 130 mg, or 140 mg of quinidine; more preferably about 25 mg, 30 mg, 35 mg, or 40 mg to about 55 mg or 60 mg of dextromethorphan and about 25 mg, 30 mg, or 35 mg to about 40 mg, 45 mg, Or in combination with 50 mg quinidine. In a particularly preferred embodiment, the daily dose of dextromethorphan (DM) and quinidine (Q) is 20 mg DM and 20 mg Q; 20 mg DM and 30 mg Q; 20 mg DM and 40 mg Q; 20 mg DM and 50 mg Q; 20 mg DM and 60 mg Q; 30 mg DM and 20 mg Q; 30 mg DM and 30 mg Q; 30 mg DM and 40 mg Q; 30 mg DM and 50 mg Q; 30 mg DM 40 mg DM and 20 mg Q; 40 mg DM and 30 mg Q; 40 mg DM and 40 mg Q; 40 mg DM and 50 mg Q; 40 mg DM and 60 mg Q; 50 mg DM and 20 mg Q: 50 mg DM and 30 mg Q; 50 mg DM and 40 mg Q; 50 mg DM and 50 mg Q; 50 m It is or 60mg of DM and 60mg of Q; the DM and 50mg of Q; 60mg of DM and 20mg of Q; 60mg of DM and 30mg of Q; 60mg of DM and 40mg of Q; 60mg of DM and 50mg of Q. It may be administered once per day or in several divided doses (two, three, four, or more times per day).

情動不安定のための1日服用量は、単一用量または分割用量で、約20mg〜約60mgのデキストロメトルファンと約20mg〜約60mgのキニジンとの併用であることが好ましい。特に好ましい情動不安定のための1日服用量は、単一用量または分割用量で、約20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、または30mgのデキストロメトルファンと、約20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、または30mgのキニジンとの併用;約30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、または40mgのデキストロメトルファンと、約20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、または30mgのキニジンとの併用;約40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、または50mgのデキストロメトルファンと、約20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、または30mgのキニジンとの併用;または約50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、または60mgのデキストロメトルファンと、約20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、または30mgのキニジンとの併用である。   The daily dose for emotional instability is preferably a combination of about 20 mg to about 60 mg dextromethorphan and about 20 mg to about 60 mg quinidine in single or divided doses. A particularly preferred daily dose for emotional instability is about 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, or 30 mg dextromethorphan in a single or divided dose , About 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, or 30 mg in combination with quinidine; about 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg , Or 40 mg dextromethorphan with about 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, or 30 mg quinidine; about 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 g, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, or 50 mg of dextromethorphan combined with about 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, or 30 mg of quinidine Or about 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, or 60 mg of dextromethorphan and about 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, Combination with 29 mg or 30 mg quinidine.

一般に、神経因性疼痛などの慢性疼痛、難治性の咳、皮膚炎、耳鳴り、および性的機能不全のためのデキストロメトルファンとキニジンとを併用する際の合計1日服用量は、約10mg以下から約200mg以上のデキストロメトルファンと、約1mg以下から約150mg以上のキニジンとの併用であることが好ましい。特に好ましい神経因性疼痛などの慢性疼痛、難治性の咳、皮膚炎、耳鳴り、および性的機能不全のための合計1日服用量は、単一用量または分割用量で、約20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、または30mgのデキストロメトルファンと、約20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、または30mgのキニジンとの併用;約30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、または40mgのデキストロメトルファンと、約20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、または30mgのキニジンとの併用;約40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、または50mgのデキストロメトルファンと、約20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、または30mgのキニジンとの併用;または約50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、または60mgのデキストロメトルファンと、約20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、または30mgのキニジンとの併用である。本明細書で述べる他の適応症についても、同様の1日服用量が一般に好ましい。   In general, the total daily dose when using dextromethorphan and quinidine in combination for chronic pain such as neuropathic pain, refractory cough, dermatitis, tinnitus, and sexual dysfunction is less than about 10 mg To about 200 mg or more of dextromethorphan and about 1 mg or less to about 150 mg or more of quinidine. The total daily dose for chronic pain such as neuropathic pain, refractory cough, dermatitis, tinnitus, and sexual dysfunction is approximately 20 mg, 21 mg, 22 mg in single or divided doses. , 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, or 30 mg of dextromethorphan and about 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, or 30 mg of quinidine Combined; about 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, or 40 mg dextromethorphan and about 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29mg In combination with 30 mg quinidine; about 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, or 50 mg dextromethorphan and about 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, or 30 mg in combination with quinidine; or about 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, or 60 mg dextromethorphan and about 20 mg, 21 mg , 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, or 30 mg in combination with quinidine. Similar daily doses are generally preferred for the other indications described herein.

治療の管理においては、治療は、少なめの1日服用量、好ましくは1日につき約20mgまたは30mgのデキストロメトルファンと約2.5mgのキニジンとの併用で開始し、患者の全体的な反応に応じて、最高で約60mgのデキストロメトルファンと約75mgのキニジン、またはそれ以上に増やすことが好ましい。乳幼児、子供、65歳以上の患者、および腎機能あるいは肝機能に障害のある患者には、最初に少ない用量を与え、個々の反応および血中濃度に基づいて徐々に増量することがさらに好ましい。一般に、20〜30mgのデキストロメトルファンと20〜30mgのキニジンの1日服用量は、大部分の患者の耐容性が良好である。   In the management of treatment, treatment begins with a smaller daily dose, preferably a combination of about 20 mg or 30 mg dextromethorphan and about 2.5 mg quinidine per day, to the patient's overall response. Accordingly, it is preferred to increase up to about 60 mg dextromethorphan and about 75 mg quinidine, or more. More preferably, infants, children, patients 65 years of age and older, and patients with impaired renal or liver function are given low doses initially and gradually increased based on individual response and blood levels. In general, daily doses of 20-30 mg dextromethorphan and 20-30 mg quinidine are well tolerated by most patients.

当業者にとっては明らかであろうが、場合によっては、これらの好ましい範囲から外れた投薬量を投与することが好ましい場合もある。さらに、通常の熟練した臨床医または治療担当医ならば、個々の患者の反応を考慮して、治療を中断、調整、または終了する方法および時期がわかるであろうことに特に言及する。   It will be apparent to those skilled in the art that in some cases it may be preferable to administer dosages outside these preferred ranges. In addition, it is specifically noted that the ordinary skilled clinician or treating physician will know how and when to interrupt, adjust, or terminate therapy in view of individual patient responses.

併用されるデキストロメトルファンとキニジンの有効服用量を患者に与えるためには、適切などんな投与経路を使用してもよい。たとえば、経口、直腸、経皮、非経口(皮下、筋内、静脈内)、くも膜下、局所、吸入などの投与形態を使用することができる。適切な剤形には、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル剤、貼付吸収薬(パッチ)などが含まれる。本明細書に記載の化合物から調製される薬剤は、これらの化合物を血流に導入することができる適切などんな方法によっても投与することができる。好ましい実施形態の調合物は、有効化合物の混合物と共に、当業者に知られている薬剤として許容される担体または希釈剤を含有していてよい。   Any suitable route of administration may be used to provide the patient with an effective dose of dextromethorphan and quinidine combined. For example, administration forms such as oral, rectal, transdermal, parenteral (subcutaneous, intramuscular, intravenous), subarachnoid, topical, inhalation and the like can be used. Suitable dosage forms include tablets, troches, dispersions, suspensions, solutions, capsules, patched absorbents (patches) and the like. Agents prepared from the compounds described herein can be administered by any suitable method capable of introducing these compounds into the bloodstream. The formulations of preferred embodiments may contain a pharmaceutically acceptable carrier or diluent known to those skilled in the art, along with a mixture of active compounds.

情動不安定を治療する本方法は、デキストロメトルファンを佐剤としてのキニジンと組み合わせて使用することによって、イーライリリー社によってPROZAC(登録商標)として市販されている塩酸フルオキセチンなど、公知の治療薬の程度にまで高めることができる。好ましい佐剤には、本明細書で述べたような病人の治療に従来使用されている薬剤組成物が含まれる。   The present method of treating emotional instability involves the use of dextromethorphan in combination with quinidine as an adjuvant by using known therapeutic agents such as fluoxetine hydrochloride marketed as PROZAC® by Eli Lilly. Can be raised to a degree. Preferred adjuvants include pharmaceutical compositions conventionally used in the treatment of sick people as described herein.

本発明の薬剤組成物は、デキストロメトルファンとキニジンの両方、またはデキストロメトルファンおよび/またはキニジンの薬剤として許容される塩を有効成分として含み、薬剤として許容される担体、および任意で他の治療成分をも含んでいてもよい。   The pharmaceutical composition of the invention comprises both dextromethorphan and quinidine, or a pharmaceutically acceptable salt of dextromethorphan and / or quinidine as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier, and optionally other treatments Ingredients may also be included.

用語「薬剤として許容される塩」または「それの薬剤として許容される塩」とは、薬剤として許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。適切な薬剤として許容される塩には、金属塩、たとえばアルミニウム塩、亜鉛塩や、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;有機塩、たとえばリジン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン(N−メチルグルカミン)塩、プロカイン塩、およびトリス塩;遊離酸の塩および遊離塩基の塩;無機塩、たとえば硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩;および現在薬剤に広く一般に使用されており、「The Merck Index」などの当業者によく知られている情報源に記載されている他の塩が含まれる。その成分が非毒性であり、所望の活性を実質的に妨げないのであれば、本明細書で論じている有効薬物の塩を生成するために、適切などんな成分を選択してもよい。塩に加えて、薬剤として許容されるこれらの化合物の前駆体および誘導体を使用することができる。薬剤として許容されるデキストロメトルファンおよび/またはキニジンのアミド、低級アルキルエステル、および保護された誘導体もまた、好ましい実施形態の組成物および方法での使用に適していることがある。特に好ましい実施形態では、デキストロメトルファンを臭化水素酸デキストロメトルファンの形で投与し、キニジンを硫酸キニジンの形で投与する。たとえば、30mgの臭化水素酸デキストロメトルファン(分子式C1825NO・HBr・HO)と30mgの硫酸キニジン(分子式(C2024・HSO・2HO)の服用量を投与することができる(約22mgのデキストロメトルファンと25mgのキニジンの有効投与量に相当する)。他の好ましい投与量には、たとえば、45mgの臭化水素酸デキストロメトルファンと30mgの硫酸キニジン(約33mgのデキストロメトルファンと約25mgのキニジンの有効投与量に相当);60mgの臭化水素酸デキストロメトルファンと30mgの硫酸キニジン(約44mgのデキストロメトルファンと約25mgのキニジンの有効投与量に相当);45mgの臭化水素酸デキストロメトルファンと45mgの硫酸キニジン(約33mgのデキストロメトルファンと37.5mgのキニジンの有効投与量に相当);60mgの臭化水素酸デキストロメトルファンと60mgの硫酸キニジン(約44mgのデキストロメトルファンと50mgのキニジンの有効投与量に相当)が含まれる。 The term “pharmaceutically acceptable salt” or “pharmaceutically acceptable salt thereof” refers to a salt prepared from a pharmaceutically acceptable non-toxic acid or base. Suitable pharmaceutically acceptable salts include metal salts such as aluminum salts, zinc salts, alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts; organic Salts, such as lysine salts, N, N′-dibenzylethylenediamine salts, chloroprocaine salts, choline salts, diethanolamine salts, ethylenediamine salts, meglumine (N-methylglucamine) salts, procaine salts, and tris salts; free acid salts And salts of free bases; inorganic salts such as sulfates, hydrochlorides, and hydrobromides; and information commonly used in pharmaceuticals today and well known to those skilled in the art, such as “The Merck Index” Other salts mentioned in the source are included. Any suitable ingredient may be selected to produce the active drug salt discussed herein, provided that the ingredient is non-toxic and does not substantially interfere with the desired activity. In addition to salts, pharmaceutically acceptable precursors and derivatives of these compounds can be used. Pharmaceutically acceptable dextromethorphan and / or amides of quinidine, lower alkyl esters, and protected derivatives may also be suitable for use in the preferred embodiment compositions and methods. In a particularly preferred embodiment, dextromethorphan is administered in the form of dextromethorphan hydrobromide and quinidine is administered in the form of quinidine sulfate. For example, 30 mg of dextromethorphan hydrobromide (molecular formula C 18 H 25 NO · HBr · H 2 O) and 30 mg of quinidine sulfate (molecular formula (C 20 H 24 N 2 O 2 ) 2 · H 2 SO 4 · 2H 2 O) can be administered (corresponding to an effective dose of about 22 mg dextromethorphan and 25 mg quinidine). Other preferred dosages include, for example, 45 mg dextromethorphan hydrobromide and 30 mg quinidine sulfate (corresponding to an effective dosage of about 33 mg dextromethorphan and about 25 mg quinidine); 60 mg hydrobromic acid Dextromethorphan and 30 mg quinidine sulfate (equivalent to an effective dose of about 44 mg dextromethorphan and about 25 mg quinidine); 45 mg dextromethorphan hydrobromide and 45 mg quinidine sulfate (about 33 mg dextromethorphan and 37.5 mg quinidine effective dose); 60 mg dextromethorphan hydrobromide and 60 mg quinidine sulfate (corresponding to an effective dose of about 44 mg dextromethorphan and 50 mg quinidine).

組成物は、任意の所望の形態、たとえば、錠剤、粉末、カプセル剤、懸濁液、溶液、エリキシル剤、およびエアロゾル剤に調製することができる。経口固形製剤には、デンプン、糖類、微結晶性セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。一般に、経口固形製剤(粉末、カプセル剤、錠剤など)が経口液状製剤よりも好ましい。しかしながら、ある実施形態では、経口液状製剤が経口固形製剤よりも好ましいことがある。最も好ましい経口固形製剤は、錠剤である。所望により、標準的な湿式技術(aqueous technique)または乾式技術(nonaqueous technique)によって錠剤をコーティングしてよい。   The composition can be prepared in any desired form, such as tablets, powders, capsules, suspensions, solutions, elixirs, and aerosols. For oral solid preparations, carriers such as starch, saccharides and microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents and the like can be used. In general, oral solid preparations (powder, capsules, tablets, etc.) are preferred over oral liquid preparations. However, in certain embodiments, oral liquid formulations may be preferred over oral solid formulations. The most preferred oral solid formulation is a tablet. If desired, tablets may be coated by standard wet techniques or non-technique techniques.

上述の一般的な剤形に加えて、持効性、遅効性、あるいは放出制御性の組成物および/または送出デバイス、たとえば、米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号、同第3,536,809号、同第3,598,123号、および同第4,008,719号に記載のものなどによって、これらの化合物を投与することもできる。   In addition to the general dosage forms described above, sustained release, delayed release or controlled release compositions and / or delivery devices such as US Pat. Nos. 3,845,770, 3,916,899 No. 3,536,809, 3,598,123, and 4,008,719, and the like.

経口投与に適する薬剤組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、錠剤、エアロゾルスプレーなどの別個の単位として、または粉末あるいは顆粒として、または水性液、非水性液、水中油型エマルジョン、あるいは油中水型液体エマルジョンの溶液あるいは懸濁液として提供することができる。このような組成物は、従来の調剤方法のいずれによっても調製することができるが、大多数の方法は、一般的に、有効成分と、1種以上の成分となる担体とを合わせる工程を含む。一般に、組成物は、有効成分と、液体担体、微粉化した固体担体またはその両方とを均等に、かつ完全に混合し、次いで、任意選択で製品を所望の形に成形することで調整される。   Pharmaceutical compositions suitable for oral administration are as discrete units, such as capsules, cachets, tablets, aerosol sprays, each containing a predetermined amount of the active ingredient, or as powders or granules, or aqueous, non-aqueous liquids, It can be provided as an oil-in-water emulsion or a solution or suspension of a water-in-oil liquid emulsion. While such compositions can be prepared by any of the conventional dispensing methods, the majority of methods generally involve combining the active ingredient with a carrier that is one or more ingredients. . In general, the compositions are prepared by uniformly and thoroughly mixing the active ingredient with liquid carriers, finely divided solid carriers or both, and then optionally shaping the product into the desired shape. .

たとえば、錠剤は、任意選択で1種以上の添加成分を加えて、圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、任意選択で結合剤、滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と混合した、粉末や顆粒などの易流動性形態の有効成分を適切な機械で圧縮することで調製することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することで製造することができる。   For example, a tablet can be prepared by compression or molding, optionally with one or more additional ingredients. Compressed tablets are prepared by compressing in a suitable machine the active ingredients in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surfactant, or dispersant. can do. Molded tablets can be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.

各々の錠剤は、約30mg〜約60mgのデキストロメトルファンと約30mg〜約45mgのキニジンとを含有することが好ましく、各々のカプセル剤は、約30mg〜約60mgのデキストロメトルファンと約30mg〜約45mgのキニジンとを含有することが好ましい。錠剤またはカプセル剤は、投与量を分割して投与できるような範囲の投与量で提供されることが最も好ましい。たとえば、約10mgのデキストロメトルファンと約5mg、10mg、または15mgのキニジン;約20mgのデキストロメトルファンと約10mg、20mg、または30mgのキニジン;約30mgのデキストロメトルファンと約15mg、30mg、または45mgのキニジンなどを含有する錠剤、カシェ剤、またはカプセル剤を提供することができる。患者、治療する病気、および1日当たりに投与される服用回数に適切な投薬量は、このように従来どおりに選択することができる。デキストロメトルファンとキニジンの両方が単一の錠剤または他の剤形に含まれていることが一般に好ましいが、ある実施形態では、デキストロメトルファンとキニジンとを別々の剤形にして与えることが望ましいこともある。   Each tablet preferably contains from about 30 mg to about 60 mg dextromethorphan and from about 30 mg to about 45 mg quinidine, and each capsule comprises from about 30 mg to about 60 mg dextromethorphan and from about 30 mg to about 45 mg. It preferably contains 45 mg of quinidine. Most preferably, the tablets or capsules are provided in a dosage range such that the dosage can be divided and administered. For example, about 10 mg dextromethorphan and about 5 mg, 10 mg, or 15 mg quinidine; about 20 mg dextromethorphan and about 10 mg, 20 mg, or 30 mg quinidine; about 30 mg dextromethorphan and about 15 mg, 30 mg, or 45 mg A tablet, cachet, or capsule containing quinidine or the like can be provided. The dosage appropriate for the patient, the disease to be treated, and the number of doses administered per day can thus be selected conventionally. While it is generally preferred that both dextromethorphan and quinidine be included in a single tablet or other dosage form, in some embodiments it is desirable to provide dextromethorphan and quinidine in separate dosage forms. Sometimes.

情動不安定および本明細書に記載の他の病気に罹患している患者を、デキストロメトルファンと、有意な治療効果を得るのに必要であるとこれまで考えられていた最少量よりも非常に少ない量のキニジンとの併用によって治療できることが予想外に見出された。本明細書では、「最少有効治療量」とは、デキストロメトルファンの身体からの急速な除去を十分に妨げながら、有害な作用を生じない、または許容される程度および性質の有害事象しか生じない量である。より具体的には、好ましい有効治療量は、1日当たり約20mg、25mg、または30mg〜約60mgの範囲のデキストロメトルファンと約50mg未満のキニジン、好ましくは1日当たり約20mgまたは30mg〜約60mgのデキストロメトルファンと約30mg〜約45mgのキニジンであり、その量をデキストロメトルファンの血漿半減期に基づき分割して投与することが好ましい。たとえば、好ましい実施形態では、デキストロメトルファンおよびキニジンの好ましい最大特定投薬量は体重に基づくものとし、デキストロメトルファンとキニジンとを特定のmgずつ増やして投与して、特定のレベルのμg/mL血漿のデキストロメトルファンの目標濃度を達成する。そして、12時間ごとに目標服用量を投与することが好ましい。キニジンのレベルを最小限度にしているので、キニジンの高投与量で認められる副作用が最小限度に抑えられ、または除かれ、有意な利益は、より高濃度のキニジンと組み合わせてデキストロメトルファンを含有する組成物を上回る。   Patients suffering from emotional instability and other illnesses described herein are significantly more than dextromethorphan and the minimum amount previously considered necessary to obtain a significant therapeutic effect. It was unexpectedly found that it can be treated with a small amount of quinidine in combination. As used herein, “minimal effective therapeutic amount” refers to an adverse event that does not cause an adverse effect or that is of an acceptable degree and nature, while sufficiently preventing rapid removal of dextromethorphan from the body. Amount. More specifically, a preferred effective therapeutic amount is about 20 mg, 25 mg, or 30 mg to about 60 mg of dextromethorphan and less than about 50 mg of quinidine per day, preferably about 20 mg or 30 mg to about 60 mg of dextrose per day. Lometorphan and about 30 mg to about 45 mg of quinidine, preferably in divided doses based on the plasma half-life of dextromethorphan. For example, in a preferred embodiment, the preferred maximum specific dosage of dextromethorphan and quinidine is based on body weight, and dextromethorphan and quinidine are administered in specific mg increments to produce a specific level of μg / mL plasma. Achieving the target concentration of dextromethorphan. And it is preferable to administer a target dose every 12 hours. Minimizing the level of quinidine minimizes or eliminates the side effects observed with high doses of quinidine, and significant benefits include dextromethorphan combined with higher concentrations of quinidine Over composition.

好ましい実施形態のデキストロメトルファンとキニジンの併用は、他の治療には十分に好ましい反応を示さない他の慢性疾患の治療のための処方においても極めて有効となり得る。デキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて使用すると、非習慣性の非ステロイド系の薬物に十分に好ましい反応を示さない重症または難治性の咳を、副作用を最小限に抑えて、有効に治療することができる。難治性の咳は、呼吸器感染、喘息、肺気腫、および肺系統を冒す他の病気の結果である。   The combination of dextromethorphan and quinidine in a preferred embodiment can also be very effective in formulations for the treatment of other chronic diseases that do not respond well enough to other treatments. When used in combination with quinidine, dextromethorphan can effectively treat severe or refractory cough that does not respond well to non-addictive non-steroidal drugs with minimal side effects. it can. Refractory cough is the result of respiratory infections, asthma, emphysema, and other diseases that affect the lung system.

好ましい実施形態のようなデキストロメトルファンとキニジンの併用は、皮膚炎の治療のための薬剤組成物にも用いることができる。本明細書では、「皮膚炎」または「湿疹」とは、目に見える皮膚病変および/または皮膚の痒み、あるいは焼灼感を特徴とする皮膚状態である。好ましい実施形態のようなデキストロメトルファンとキニジンの併用は、脳卒中、外傷、癌などの病気からの慢性疼痛、および帯状ヘルペス感染症や糖尿病などのニューロパシーによる痛みの治療のための薬剤組成物にも用いることができる。好ましい実施形態に従いデキストロメトルファンとキニジンを併用して治療することのできる他の病気には、持続勃起症や早発射精などの性的機能不全、および耳鳴りが含まれる。   The combination of dextromethorphan and quinidine as in a preferred embodiment can also be used in pharmaceutical compositions for the treatment of dermatitis. As used herein, “dermatitis” or “eczema” is a skin condition characterized by visible skin lesions and / or itching or burning. The combination of dextromethorphan and quinidine, as in a preferred embodiment, is also used in pharmaceutical compositions for the treatment of chronic pain from diseases such as stroke, trauma, and cancer, and neuropathic pain such as herpes zoster infection and diabetes. Can be used. Other diseases that can be treated in combination with dextromethorphan and quinidine according to preferred embodiments include sexual dysfunctions such as persistent erectile dysfunction and premature ejaculation, and tinnitus.

以下の段落では、臨床研究の結果を報告する。別に示さない限り、デキストロメトルファンは、一水和物の形の臭化水素酸デキストロメトルファン(米国薬局方 臭化水素酸デキストロメトルファン)として投与し、キニジンは、二水和物の形の硫酸キニジン(米国薬局方 硫酸キニジン)として投与した。   The following paragraphs report the results of clinical studies. Unless otherwise indicated, dextromethorphan is administered as dextromethorphan hydrobromide in the monohydrate form (US Pharmacopoeia dextromethorphan hydrobromide), and quinidine is in the dihydrate form. It was administered as quinidine sulfate (US Pharmacopoeia quinidine sulfate).

臨床研究#1
臨床試験を実施して、デキストロメトルファンのデキストロルファンへの変換を抑制するキニジンの最少用量を決定し、デキストロメトルファン/キニジンを投与する間の副作用の発生を記録に留めた。
Clinical study # 1
A clinical trial was conducted to determine the minimum dose of quinidine that inhibits the conversion of dextromethorphan to dextrorphan, and the occurrence of side effects during dextromethorphan / quinidine administration was recorded.

試験プロトコル明細と詳細な日程および予定表を準備して、研究を行う間そのプロトコルを一貫して確実に実行するようにした。   A test protocol specification and detailed schedule and schedule were prepared to ensure that the protocol was consistently performed during the study.

デキストロメトルファンを対象とした表現型の調査を実施した。この調査は、非盲検の単一用量試験とした。確実に採用および不採用の基準を満たすように被験者を選抜した。被験者に、240mLの水道水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファンの30mgカプセルを1回経口服用させた。合計58名の被験者を審査し、50名の被験者に投薬した。この調査では、各被験者のデキストロメトルファン代謝能を決定した。採用/不採用の基準を満たした被験者を、投薬する間、自宅に居させた。各被験者に、デキストロメトルファンの30mgカプセルを1カプセル投与した(P.M.)。服用前から服用後12時間まで尿を採取し、デキストロメトルファンおよびデキストロルファンの分析を行った。服用前と服用後2時間、4時間、および8時間後に血液サンプル(5mL)を採取して、血漿デキストロメトルファン、デキストロルファン、およびキニジンの分析を行った。少なくとも2日間のウォッシュアウト期間(休薬期間)の後、デキストロメトルファンの高代謝者であると決定された48名の被験者に、キニジン服用試験に参加するように依頼した。これらの被験者のうち46名は、デキストロメトルファンの高代謝者であると決定された。試験中に1件の副作用が報告された(軽症に分類される頭痛、介入なしで解消した)。   We conducted a phenotypic survey of dextromethorphans. This study was an open-label, single-dose study. Subjects were selected to ensure they met recruitment and non-recruitment criteria. Subjects were given a single oral dose of 30 mg capsules of dextromethorphan hydrobromide with 240 mL of tap water. A total of 58 subjects were examined and 50 subjects were dosed. In this study, each subject's ability to metabolize dextromethorphan was determined. Subjects who met the recruitment / non-recruitment criteria were left at home while taking medication. Each subject received one capsule of 30 mg dextromethorphan (PM). Urine was collected from before taking to 12 hours after taking, and dextromethorphan and dextrorphan were analyzed. Blood samples (5 mL) were taken before dosing and 2, 4, and 8 hours after dosing for plasma dextromethorphan, dextrorphan, and quinidine analysis. After a washout period of at least 2 days (drug holiday), 48 subjects who were determined to be high dextromethorphan metabolizers were asked to participate in the quinidine taking trial. Of these subjects, 46 were determined to be highly dextromethorphan metabolizers. One side effect was reported during the trial (headache classified as mild, resolved without intervention).

その後、キニジンの用量決定試験を実施した。この試験は、非盲検の無作為化多重用量試験とした。高代謝者であることが確認された被験者に、1日目の晩に1回分を投与し、翌6日間は12時間間隔で投与し、8日目の朝に最終分を投与した。すべての被験者に、8回の特定の時に、自身に調合された薬物を自宅で、自分自身で服用するように指示した。被験者は、有害作用を記録するために、調査中日記を書き続けた。   A quinidine dose determination study was then performed. This study was an open-label, randomized multiple dose study. Subjects who were confirmed to be highly metabolizers were administered one dose on the evening of the first day, the next 6 days were administered at 12-hour intervals, and the final dose was administered on the morning of the eighth day. All subjects were instructed to take their own formulated medications at home at eight specific times. The subject continued to write a diary during the study to record adverse effects.

無作為に治療Aとした被験者には、240mLの水道水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン30mgカプセルを14回経口服用させた。無作為に治療Bとした被験者には、240mLの水道水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン30mg/キニジン2.5mgカプセルを14回経口服用させた。無作為に治療Cとした被験者には、240mLの水道水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン30mg/キニジン10mgカプセルを14回経口服用させた。無作為に治療Dとした被験者には、240mLの水道水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン30mg/キニジン25mgカプセルを14回経口服用させた。無作為に治療Eとした被験者には、240mLの水道水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン30mg/キニジン50mgカプセルを14回経口服用させた。無作為に治療Fとした被験者には、240mLの水道水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン30mg/キニジン75mgカプセルを14回経口服用させた。   Subjects who were randomly treated A received orally 14 times 30 mg capsules of dextromethorphan hydrobromide with 240 mL of tap water. Subjects randomized as Treatment B were orally dosed 14 times with dextromethorphan hydrobromide 30 mg / quinidine 2.5 mg capsules along with 240 mL of tap water. Subjects who were randomized to treatment C were orally dosed with dextromethorphan hydrobromide 30 mg / quinidine 10 mg capsules with 240 mL of tap water 14 times. Subjects who were randomly treated D received orally 14 doses of dextromethorphan hydrobromide 30 mg / quinidine 25 mg capsules along with 240 mL of tap water. Subjects who were randomly treated E received 14 doses of dextromethorphan hydrobromide 30 mg / quinidine 50 mg capsules along with 240 mL of tap water. Subjects who were randomized to treatment F were orally dosed with dextromethorphan hydrobromide 30 mg / quinidine 75 mg capsules with 240 mL of tap water 14 times.

1名を除き、試験に参加したすべての被験者が、プロトコルに示した採用/不採用の基準を満たした。被験者を試験に参加させる前に、病歴、臨床検査評価、および実施した身体検査の見直しを行った。被験者に、試験に参加する間、グレープフルーツ製品を摂取しないように指示した。一般用医薬品は、服用前の3日間および試験の間禁止し、処方医薬品(経口避妊薬を除く)は、服用前の14日間および試験の間禁止した。   Except for one, all subjects who participated in the study met the inclusion / non-recruitment criteria indicated in the protocol. Prior to enrolling subjects in the study, the medical history, clinical laboratory assessment, and physical examination performed were reviewed. Subjects were instructed not to take grapefruit products while participating in the study. Over-the-counter drugs were banned for 3 days before taking and during the study, and prescription drugs (excluding oral contraceptives) were banned for 14 days before taking and for the study.

男性22名および女性24名の合計46名の被験者が試験に参加し、男性22名および女性23名の45名の被験者が試験を完了した。試験に参加する前の21日間のうちに被験者の審査を行った。審査手続きには、病歴、身体検査(身長、体重、体格サイズ、バイタルサイン、およびECG(心電図))、および臨床検査試験(血液学、血清化学、尿検査、HIV抗体スクリーニング、血清妊娠、THECA(包膜)についてのスクリーニング)が含まれる。   A total of 46 subjects, 22 men and 24 women, participated in the study, and 45 subjects, 22 men and 23 women, completed the study. Subjects were reviewed within 21 days prior to participating in the study. Review procedures include medical history, physical examination (height, weight, physique size, vital signs, and ECG (electrocardiogram)) and laboratory tests (hematology, serum chemistry, urinalysis, HIV antibody screening, serum pregnancy, THECA ( Screening).

被験者は、診療所では、1日目(P.M.)、2日目(A.M.)、3日目(P.M.)、4日目(A.M.)、および7日目(P.M.)のスケジュールで服用した。被験者は、8日目に午前の服用を診療所に報告し、服用後8時間自宅に滞在した。被験者は、2日目(P.M.)、3日目(A.M.)、4日目(P.M.)、5日目(A.M.およびP.M.)、6日目(A.M.およびP.M.)、7日目(A.M.)に自宅で自己投薬した。被験者は、1日目のPMおよび8日目のAMに1回しか服用しなかったことを除き、1日2回服用した。   Subjects were in the clinic at Day 1 (PM), Day 2 (AM), Day 3 (PM), Day 4 (AM), and Day 7 Taken on the eyes (PM) schedule. The subject reported morning dosing to the clinic on the 8th day and stayed at home for 8 hours after taking. Subjects were Day 2 (PM), Day 3 (AM), Day 4 (PM), Day 5 (AM and PM), Day 6 Eyes (AM and PM), self-medication at home on day 7 (AM). Subjects took twice a day except that they took only one dose on day 1 PM and day 8 AM.

試験終了時に、臨床検査評価(血液学、化学、尿検査)、バイタルサイン、ECG、および簡単な身体検査を行った。被験者には、試験中に起こったどんな有害事象も試験担当医および/または保全看護士に知らせるように指示した。   At the end of the study, clinical laboratory evaluations (hematology, chemistry, urinalysis), vital signs, ECG, and a simple physical examination were performed. Subjects were instructed to inform the study physician and / or maintenance nurse of any adverse events that occurred during the study.

8日目に、服用前と服用後2時間、4時間、および8時間後に血液サンプル(5mL)を採取して、デキストロメトルファン、デキストロルファン、およびキニジンの分析を行った。試験中に(デキストロメトルファンのスクリーニングを含めて)合計8件の血液サンプル(40mL)を採取して、薬物の分析を行った。血漿サンプルを遠心分離によって分離し、次いで−20℃で凍結させ、検査するまで凍らせておいた。服用前から1回目、5回目、および13回目の服用後12時間まで尿を採取した。尿サンプルは、採取する間ずっとプールしておいた。採取期間の終わりに、合計体積を記録し、2アリコート(部分サンプル)を、デキストロメトルファンおよびデキストロルファンについて分析するまで−20℃で凍結させておいた。   On day 8, blood samples (5 mL) were taken before dosing and at 2, 4, and 8 hours after dosing for dextromethorphan, dextrorphan, and quinidine analysis. A total of 8 blood samples (40 mL) were taken during the study (including dextromethorphan screening) for drug analysis. Plasma samples were separated by centrifugation, then frozen at −20 ° C. and kept frozen until examined. Urine was collected up to 12 hours after the first, fifth and thirteenth doses from before taking. Urine samples were pooled throughout collection. At the end of the collection period, the total volume was recorded and two aliquots (partial samples) were frozen at -20 ° C until analyzed for dextromethorphan and dextrorphan.

合計46名の被験者に服用させ、45名の被験者が試験を終了した。1名の被験者は、経験した有害事象に耐え切れずに、試験を中止/辞退した。被験者の平均年齢は51歳(20歳から86歳の範囲)であり、被験者の平均身長は67.6インチ(61.5インチから74.5インチの範囲)であり、被験者の平均体重は162.9ポンド(101.0ポンドから229.0ポンドの範囲)であった。   A total of 46 subjects took the dose, and 45 subjects completed the study. One subject discontinued / declined the study because he could not tolerate the adverse events experienced. The average age of the subject is 51 years (range 20 to 86 years), the average height of the subject is 67.6 inches (range 61.5 to 74.5 inches), and the average weight of the subject is 162 .9 pounds (range 101.0 pounds to 229.0 pounds).

合計8名の被験者を治療グループB、D、およびEに入れた。7名の被験者を治療グループAおよびCに入れた。   A total of 8 subjects were placed in treatment groups B, D, and E. Seven subjects were placed in treatment groups A and C.

34名(74%)の被験者が合計150件の有害事象を経験した。1件の重い有害作用を除き、すべての有害事象が軽症(96%)または普通(4%)に分類された。最も多く報告された有害事象には、頭痛、軟便、立ちくらみ、めまい、および悪心(吐き気)が含まれる。調査薬物との関係は、150件の有害事象のうち120件(80%)が、関係があるかもしれない、関係がありそうである、またはほとんど確実に関係があると分類された。服用グループ間で、認められた有害事象の種類または頻度の明確な差はなかった。バイタルサイン、身体検査、または臨床検査試験に関しては、臨床上重要な傾向が全く認められなかった。   Thirty-four (74%) subjects experienced a total of 150 adverse events. Except for one serious adverse effect, all adverse events were classified as mild (96%) or normal (4%). The most commonly reported adverse events include headache, loose stool, dizziness on standing, dizziness, and nausea (nausea). Relationship to study drug was classified as 120 out of 150 adverse events (80%) might be related, likely related, or almost certainly related. There was no clear difference in the type or frequency of adverse events observed between groups taking. There were no clinically significant trends with regard to vital signs, physical examinations, or laboratory tests.

臨床研究#2
この試験の目的は、30mgの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび25mgの硫酸キニジンを含有するカプセル製剤の一回服用および複数回服用についてのデキストロメトルファンの薬物動態パラメータを決定すること、高代謝者と低代謝者とのこれら薬物動態パラメータの差を決定すること、および製剤投与中の副作用の発生を記録に留めることである。この試験は、非盲検の単一および多重用量を意図している。
Clinical study # 2
The purpose of this study was to determine the pharmacokinetic parameters of dextromethorphan for single and multiple doses of capsule formulations containing 30 mg dextromethorphan hydrobromide and 25 mg quinidine sulfate, To determine the difference between these pharmacokinetic parameters between low-metabolites and low-metabolites, and to record the occurrence of side effects during drug administration. This study is intended for open-label single and multiple doses.

10名の被験者が試験に参加した。合計9名の被験者が試験を完了した。10名の被験者が安全解析に含められ、9名が薬物動態分析に含められた。この試験に参加したすべての被験者が、調査員によって健常ボランティアであると判断された。   Ten subjects participated in the study. A total of 9 subjects completed the study. Ten subjects were included in the safety analysis and nine were included in the pharmacokinetic analysis. All subjects who participated in this study were judged healthy volunteers by the investigators.

試験製剤は、臭化水素酸デキストロメトルファン30mgおよび硫酸キニジン25mgのカプセルであった。すべての被験者に、240mLの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン30mgおよび硫酸キニジン25mgのカプセル剤1カプセルを12時間ごとに合計15回経口服用させた。   The test formulation was a capsule of 30 mg dextromethorphan hydrobromide and 25 mg quinidine sulfate. All subjects were orally dosed with a capsule of 30 mg dextromethorphan hydrobromide and 25 mg quinidine sulfate with a total of 15 doses every 12 hours along with 240 mL of water.

デキストロメトルファン、デキストロルファン、およびキニジンの1日目、4日目、および8日目の血漿濃度−時間データから、非区画化薬物動態パラメータのCmax、Tmax、およびAUC(0〜12)を算出した。さらに、パラメータKelおよびT 1/2elを、デキストロルファン(8日目)およびキニジン(1日目、4日目、および8日目)について算出した。   From the plasma concentration-time data of dextromethorphan, dextrorphan, and quinidine at day 1, day 4, and day 8, the non-compartmental pharmacokinetic parameters Cmax, Tmax, and AUC (0-12) were calculated. Calculated. In addition, the parameters Kel and T1 / 2el were calculated for dextrorphan (day 8) and quinidine (day 1, day 4, and day 8).

尿中に排出されたデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの量を、1日目(1回服用後)、8日目(15回服用後)、および9〜14日目の12時の採取尿から算出した。各尿採取日について、モル代謝比(デキストロメトルファン:デキストロルファン)を算出した。   The amount of dextromethorphan and dextrorphan excreted in the urine from the collected urine at 12:00 on the first day (after the first dose), the eighth day (after the 15th dose), and the 9th to the 14th days Calculated. For each day of urine collection, the molar metabolic ratio (dextromethorphan: dextrorphan) was calculated.

身体検査、バイタルサイン、心電図(ECG)、臨床検査(血液学、血清化学、および尿検査)、および有害事象評価によって被験者を評価した。   Subjects were evaluated by physical examination, vital signs, electrocardiogram (ECG), laboratory tests (hematology, serum chemistry, and urinalysis), and adverse event assessment.

各パラメータの、平均値、中央値、標準偏差、変動係数、N、最小値、および最大値を含む記述統計値を、被験者全員について、日ごとに算出した。さらに、記述統計値を、サブグループ、すなわち高代謝者(EM)および低代謝者(PM)ごとに示した。   Descriptive statistics including the mean, median, standard deviation, coefficient of variation, N, minimum, and maximum for each parameter were calculated daily for all subjects. In addition, descriptive statistics were shown for each subgroup: high metabolizer (EM) and low metabolite (PM).

正規理論である一般線形モデル(GLM)を、log変換パラメータのCmaxおよびAUC(0〜12)、および非変換Tmax(デキストロメトルファンおよびデキストロルファン)と、非変換パラメータのCmax、AUC(0〜12)、およびTmax(キニジン)とに適用した。ANOVAモデルには、因子グループ(EMまたはPM)、グループ内の被験者数、日数、およびグループごとの相互作用期間日数を含めた。グループ平均平方内の被験者を使用してグループ効果を検定し、残差(誤差平均平方)を使用して他のすべての主効果を検定した。さらに、1日目=4日目、1日目=8日目、および4日目=8日目という仮定を検証した。   The general linear model (GLM), which is a normal theory, is converted into Cmax and AUC (0-12) log conversion parameters and non-transformed Tmax (dextromethorphan and dextrorphan) and Cmax, AUC (0- 12), and Tmax (quinidine). The ANOVA model included the factor group (EM or PM), the number of subjects in the group, the number of days, and the number of days of interaction per group. Subjects within the group mean square were used to test group effects, and residuals (error mean square) were used to test all other main effects. Furthermore, the assumptions of 1 day = 4 days, 1 day = 8 days, and 4 days = 8 days were verified.

安全性および耐容性を以下のようにデータ一覧表および要約統計値の算出によって評価した。すなわち、投与前および投与後の血液学、血清化学、および尿検査の試験結果を被験者ごとのデータ一覧表に記載した。記述統計値は採取時点ごとに報告し、服用前から服用後への変化をまとめ、対応のあるpaired t−テストを使用して統計的に検定した(H:変化=0)。投与前から投与後への範囲外の変動を示す変動表を作成した。正常範囲外および臨床上重要な検査値を被験者ごとに記載した。 Safety and tolerability were evaluated by data listing and calculation of summary statistics as follows. That is, hematology, serum chemistry, and urinalysis test results before and after administration were listed in the data list for each subject. Descriptive statistics were reported at each collection point, the changes from pre-dose to post-dose were summarized and statistically tested using a paired paired t-test (H 0 : change = 0). A fluctuation table showing fluctuations outside the range from before administration to after administration was prepared. Out-of-normal range and clinically significant laboratory values were listed for each subject.

バイタルサインの測定値、すなわち、収縮期および拡張期血圧、脈拍数、呼吸、および体温については、記述統計値(平均値、標準偏差、最小値、最大値、およびサンプルサイズ)を時点(スクリーニングおよび服用後8日目)ごとに報告した。要約統計値は、代謝者タイプごとに示した。スクリーニング測定値と服用後の測定値との差を示し、paired t−テストを使用して統計的に検定した(H:差=0)。個々のバイタルサインの結果は被験者ごとのデータ一覧表に記載した。服用前から服用後に生じる身体検査結果の変化も確認した。 For vital signs measurements, ie systolic and diastolic blood pressure, pulse rate, respiration, and body temperature, descriptive statistics (mean, standard deviation, minimum, maximum, and sample size) are given as time points (screening and 8 days after taking). Summary statistics are shown for each metabolite type. Differences between screening measurements and post-dose measurements were shown and statistically tested using paired t-test (H 0 : difference = 0). The results of individual vital signs are listed in the data list for each subject. We also confirmed changes in physical examination results that occurred before and after taking.

服用前に12誘導ECGを記録した。ECG測定値、すなわち、QRS、PR、QTc、および心拍数について、記述統計値(平均値、標準偏差、最小値、最大値、およびサンプルサイズ)を時点(服用前および服用後8日目)ごとに報告した。要約統計値は、代謝者タイプごとに示した。服用前と服用後8日目の測定値との差を示し、paired t−テストを使用して統計的に検定した(H:差=0)。ECGの結果は被験者ごとのデータ一覧表に記載した。 A 12-lead ECG was recorded before taking. Descriptive statistics (mean, standard deviation, minimum, maximum, and sample size) for ECG measurements, ie QRS, PR, QTc, and heart rate, by time point (before and 8 days after taking) Reported to. Summary statistics are shown for each metabolite type. The difference between the measured value before taking and the 8th day after taking was shown and statistically tested using a paired t-test (H 0 : difference = 0). ECG results are listed in the data list for each subject.

有害事象は、COSTART辞典第5版を使用して分類した。一覧表には、代謝者タイプごとに、有害事象を報告した被験者の数を、服用させた被験者数に対するパーセントとして記載してある。一覧表には、有害事象の頻度、重症度、および調査薬物との関係も示した。有害事象は、報告者の言葉、重症度、頻度、および治療との関係を含む題目ごとに一覧表に記載した。   Adverse events were classified using the COSTART Dictionary 5th edition. The list includes the number of subjects reporting adverse events for each metabolite type as a percentage of the number of subjects taken. The list also shows the frequency, severity, and relationship to study drug of adverse events. Adverse events were listed by subject, including the reporter's language, severity, frequency, and relationship to treatment.

デキストロメトルファンの高代謝者(EM)、デキストロメトルファンの低代謝者(PM)、および全被験者について、デキストロメトルファン、デキストロルファン、およびキニジンの平均薬物動態パラメータを表1にまとめて示す。   The average pharmacokinetic parameters of dextromethorphan, dextrorphan, and quinidine are summarized in Table 1 for dextromethorphan high metabolite (EM), dextromethorphan low metabolite (PM), and all subjects.

Figure 2012116858
デキストロメトルファンの高代謝者(EM)、デキストロメトルファンの低代謝者(PM)、および全被験者について、平均尿中代謝比(デキストロメトルファン:デキストロルファン)を表2にまとめて示す。
Figure 2012116858
Table 2 summarizes the average urinary metabolic ratio (dextromethorphan: dextrorphan) for dextromethorphan high metabolizers (EM), dextromethorphan low metabolizers (PM), and all subjects.

Figure 2012116858
この試験の間、重大な有害事象は起こらなかった。薬物に関係のある有害事象には、無力症、下痢、食欲不振、悪心、嘔吐、不安、離人症、不眠症、および傾眠を含めた。有害事象の大多数は、重症度が軽く、すべてが治療なしで解消した。服用後の高代謝者のグループではQT間隔の延長および心拍数の低下が認められた。バイタルサイン、身体検査、またはごく普通の臨床検査試験に関しては、臨床上重要な傾向が認められなかった。
Figure 2012116858
There were no serious adverse events during this study. Drug-related adverse events included asthenia, diarrhea, anorexia, nausea, vomiting, anxiety, divorce, insomnia, and somnolence. The majority of adverse events were mild in severity and all resolved without treatment. In the group of hypermetabolists after taking the drug, prolongation of QT interval and decrease in heart rate were observed. There were no clinically significant trends with regard to vital signs, physical examination, or common laboratory tests.

この試験の間、少ない用量のキニジンがデキストロメトルファンの代謝を抑制して、全身での利用可能性を増大させた。この効果は、高代謝者で最も著しかった。平均尿中代謝比(デキストロメトルファン:デキストロルファン)は、高代謝者では8日目までに少なくとも29倍に増加した。血漿中デキストロルファンAUC(0〜12)は、1日目と8日目の間に約8倍に増加したが、平均血漿中デキストロルファンAUC(0〜12)は、1日目と8日目の間で同じままであった。   During this study, small doses of quinidine suppressed dextromethorphan metabolism and increased systemic availability. This effect was most noticeable among highly metabolized people. The mean urinary metabolic ratio (dextromethorphan: dextrorphan) increased at least 29-fold by day 8 in highly metabolized people. Plasma dextrorphan AUC (0-12) increased approximately 8-fold between day 1 and 8, whereas mean plasma dextrorphan AUC (0-12) increased between days 1 and 8. Remained the same between days.

低代謝者におけるデキストロメトルファンの代謝に対するキニジンの作用は、はっきりしなかった。尿中代謝比は、キニジン処置によって変化しないようであった。デキストロメトルファンとデキストロルファンの排出が、共に増加した。しかしながら、デキストロルファンの排出は、デキストロメトルファンに比例して増加した。このことは、低代謝者では、キニジンがデキストロメトルファンのデキストロルファンへの代謝を抑制しなかったことを示唆している。しかしながら、デキストロメトルファンAUC(0〜12)は1日目〜8日目に6.1倍に増加し、それに対してデキストロルファンAUC(0〜12)の増加は4.8倍であり、このことは代謝クリアランスが少し減少したことと一致する。   The effect of quinidine on dextromethorphan metabolism in hypometabolites was not clear. The urinary metabolic ratio did not appear to change with quinidine treatment. Both dextromethorphan and dextrorfan emissions increased. However, dextrorphan fan emissions increased in proportion to dextromethorphan. This suggests that in low metabolizers, quinidine did not inhibit the metabolism of dextromethorphan to dextrorphan. However, dextromethorphan AUC (0-12) increased 6.1-fold from day 1 to 8, whereas dextrorphan AUC (0-12) increased 4.8-fold, This is consistent with a slight decrease in metabolic clearance.

キニジンの薬物動態は、高代謝者と低代謝者とで類似していた。平均キニジン排出半減期(6.78〜8.14時間)は、以前から報告されている値と類似していた。   The pharmacokinetics of quinidine was similar between high and low metabolizers. The average quinidine elimination half-life (6.78-8.14 hours) was similar to previously reported values.

臭化水素酸デキストロメトルファンおよび硫酸キニジンのカプセル剤を、一回服用または複数回服用製品として投与すると、この健常者集団では耐容性が良いようであった。   Administration of dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate capsules as single-dose or multi-dose products appeared to be well tolerated in this healthy population.

臨床研究#3
この試験の目的は、45mgのデキストロメトルファンのデキストロルファンへの変換を有効に阻害する硫酸キニジンの最少用量と、60mgのデキストロメトルファンのデキストロルファンへの変換を有効に阻害するキニジンの最少用量とを決定すること、およびデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与する間の副作用の発生を記録に留めることである。
Clinical study # 3
The purpose of this study was to minimize the dose of quinidine sulfate that effectively inhibits the conversion of 45 mg dextromethorphan to dextrorphan, and to minimize the amount of quinidine that effectively inhibits the conversion of 60 mg dextromethorphan to dextrorphan. Determining the dose and recording the occurrence of side effects during administration of dextromethorphan in combination with quinidine.

この投薬相互作用試験は、第1相、非盲検、並行グループ、多重用量、単一施設の安全性および薬物動態試験であった。合計64名の被験者を予定していたが、65名の被験者がこの試験に参加した。合計47名の被験者が試験を完了し、薬物動態分析に含められた。すべての被験者を安全解析に含めた。デキストロメトルファンの高代謝者であることが確認された18〜60歳の年齢の男女が参加した。すべての被験者が健常ボランティアであると判断された。参加した被験者は、採用および不採用の基準を満たしていた。   This medication interaction study was a Phase 1, open-label, parallel group, multiple dose, single center safety and pharmacokinetic study. A total of 64 subjects were scheduled, but 65 subjects participated in the study. A total of 47 subjects completed the study and were included in the pharmacokinetic analysis. All subjects were included in the safety analysis. Men and women aged 18 to 60 years who were confirmed to be highly metabolized dextromethorphan participated. All subjects were determined to be healthy volunteers. Participating subjects met the criteria for recruitment and non-recruitment.

試験製剤は、臭化水素酸デキストロメトルファンおよび硫酸キニジンのカプセルであり、水と共に経口投与した。治療Aを受ける被験者には、1日目から8日目に、240mLの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン60mg/硫酸キニジン0mgのカプセル剤1カプセルを1日2回経口服用させた。治療Bを受ける被験者には、1日目から8日目に、240mLの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン60mg/硫酸キニジン30mgのカプセル剤1カプセルを1日2回経口服用させた。治療Cを受ける被験者には、1日目から8日目に、240mLの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン60mg/硫酸キニジン45mgのカプセル剤1カプセルを1日2回経口服用させた。治療Dを受ける被験者には、1日目から8日目に、240mLの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン60mg/硫酸キニジン60mgのカプセル剤1カプセルを1日2回経口服用させた。治療Eを受ける被験者には、1日目から8日目に、240mLの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン45mg/硫酸キニジン0mgのカプセル剤1カプセルを1日2回経口服用させた。治療Fを受ける被験者には、1日目から8日目に、240mLの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン45mg/硫酸キニジン30mgのカプセル剤1カプセルを1日2回経口服用させた。治療Gを受ける被験者には、1日目から8日目に、240mLの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン45mg/硫酸キニジン45mgのカプセル剤1カプセルを1日2回経口服用させた。治療Hを受ける被験者には、1日目から8日目に、240mLの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン45mg/硫酸キニジン60mgのカプセル剤1カプセルを1日2回経口服用させた。治療B、C、D、F、G、およびHについては、被験者に、1回目に臭化水素酸デキストロメトルファン1回分(治療B、C、およびDでは60mg、または治療F、G、およびHでは45mg)をキニジンなしで服用させ、次いで示したカプセル14回分を服用させた。すなわち、すべての被験者に、ベースラインとして治療AまたはEを1回受けさせた。   The test formulation was a capsule of dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate, administered orally with water. From day 1 to day 8, subjects who received treatment A were orally dosed once a day with capsules of 60 mg of dextromethorphan hydrobromide / 0 mg of quinidine sulfate along with 240 mL of water. From day 1 to day 8, subjects who received treatment B were orally dosed once a capsule with 60 mL of dextromethorphan hydrobromide / 30 mg of quinidine sulfate along with 240 mL of water. From day 1 to day 8, subjects receiving treatment C were orally dosed once a day with capsules of 60 mg dextromethorphan hydrobromide / 45 mg quinidine sulfate along with 240 mL of water. From day 1 to day 8, subjects who received treatment D were orally dosed once a capsule with 60 mL of dextromethorphan hydrobromide / 60 mg of quinidine sulfate together with 240 mL of water. From day 1 to day 8, subjects who received treatment E were orally dosed once daily with 1 capsule of 45 mg dextromethorphan hydrobromide / 0 mg quinidine sulfate along with 240 mL of water. From Day 1 to Day 8, subjects receiving Treatment F were orally dosed once daily with 1 capsule of 45 mg dextromethorphan hydrobromide / 30 mg quinidine sulfate along with 240 mL of water. From day 1 to day 8, subjects who received treatment G were orally dosed once a day with capsules of 45 mg of dextromethorphan hydrobromide / 45 mg of quinidine sulfate along with 240 mL of water. From day 1 to day 8, subjects who received treatment H were orally dosed once daily with 1 capsule of 45 mg dextromethorphan hydrobromide / 60 mg quinidine sulfate along with 240 mL of water. For treatments B, C, D, F, G, and H, subjects were given one dose of dextromethorphan hydrobromide at the first time (60 mg for treatments B, C, and D, or treatments F, G, and H 45 mg) was taken without quinidine, followed by the 14 capsules shown. That is, all subjects received treatment A or E once as a baseline.

治療AおよびEの1回目の服用は参考として考えた。臭化水素酸デキストロメトルファン30mgカプセルを使用して、表現型の決定を行った。被験者に、240mLの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン30mgカプセルを1回経口服用させた。   The first dose of Treatments A and E was considered as a reference. Phenotypic determination was performed using 30 mg capsules of dextromethorphan hydrobromide. The subject was orally dosed once with 30 mL capsules of dextromethorphan hydrobromide with 240 mL of water.

非区画化分析を使用して、血漿薬物動態パラメータのCmax、Tmax、AUC(0〜5)、およびAUC(0〜12)を算出した。薬物動態パラメータをまとめ、すべてのグループの記述統計値を算出した。これらのパラメータのベースラインからの変化を算出し、まとめた。尿中代謝比(デキストロメトルファン/デキストロルファン)を算出した。すべてのグループの記述統計値を算出し、ベースラインからの代謝比の変化を算出し、まとめた。   Non-compartmental analysis was used to calculate plasma pharmacokinetic parameters Cmax, Tmax, AUC (0-5), and AUC (0-12). The pharmacokinetic parameters were summarized and descriptive statistics for all groups were calculated. The changes from baseline for these parameters were calculated and summarized. The urinary metabolic ratio (dextromethorphan / dextrorphan) was calculated. Descriptive statistics were calculated for all groups, and changes in metabolic ratio from baseline were calculated and summarized.

有害事象評価、血液学、血液化学、および尿検査値のモニタリング、バイタルサインおよび心電図(ECG)の測定、ならびに身体検査の実施を行い、安全性を評価した。   Adverse event assessment, hematology, blood chemistry, urinalysis monitoring, vital signs and electrocardiogram (ECG) measurements, and physical examinations were performed to assess safety.

デキストロメトルファンおよびキニジンを複数回投与した後、1日目と8日目の連続的な血漿中のデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの濃度、8日目のキニジンの濃度、および1日目、3日目、および7日目の12時尿採取の尿中に排出されたデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの量を測定して、デキストロメトルファンの薬物動態に対するキニジンの影響を評価した。1日目および8日目のデキストロメトルファンおよびデキストロルファン、8日目のキニジンの血漿濃度−時間データから、非区画化薬物動態パラメータのCmax、Tmax、AUC(0〜5)、およびAUC(0〜12)を算出した。1日目、3日目、および7日目の12時採取尿から、尿中に排出されたデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの量を算出した。各尿採取日について、モル代謝比(デキストロメトルファン:デキストロルファン)を算出した。キニジンがデキストロメトルファンに及ぼす影響を評価するために、それぞれデキストロメトルファン投与量が60mgと45mgの4種のデキストロメトルファンおよびキニジン治療から得られたデキストロメトルファンのパラメータAUCについて、SAS PROC Mixedを用いて分散分析を行った。各服用量の最小二乗平均、服用量間の差(二つ一組の比較)に加え、その差の有意性についてのP値を示した。デキストロメトルファンがキニジンに及ぼす影響を評価するために、キニジンのパラメータAUCについて、SAS PROC Mixedを用いて分散分析を行った。各服用量の最小二乗平均、服用量間の差(二つ一組の比較)に加え、その差の有意性についてのP値を示した。   After multiple doses of dextromethorphan and quinidine, continuous plasma dextromethorphan and dextrorphan concentrations on days 1 and 8, quinidine concentration on day 8, and days 1, 3 The amount of dextromethorphan and dextrorphan excreted in the urine from the 12:00 urine collection on day 1 and day 7 was measured to assess the effect of quinidine on the pharmacokinetics of dextromethorphan. From the plasma concentration-time data of dextromethorphan and dextrorphan at day 1 and 8 and quinidine at day 8, the non-compartmental pharmacokinetic parameters Cmax, Tmax, AUC (0-5), and AUC ( 0-12) were calculated. The amount of dextromethorphan and dextrorphan excreted in the urine was calculated from 12:00 collected urine on day 1, day 3, and day 7. For each day of urine collection, the molar metabolic ratio (dextromethorphan: dextrorphan) was calculated. To evaluate the effect of quinidine on dextromethorphan, SAS PROC Mixed was used for four dextromethorphan and dextromethorphan parameters AUC obtained from quinidine treatment with dextromethorphan dosages of 60 mg and 45 mg, respectively. Analysis of variance. In addition to the least mean square of each dose, the difference between doses (a pair of comparisons), the P value for the significance of the difference is shown. In order to evaluate the influence of dextromethorphan on quinidine, analysis of variance was performed on the parameter AUC of quinidine using SAS PROC Mixed. In addition to the least mean square of each dose, the difference between doses (a pair of comparisons), the P value for the significance of the difference is shown.

安全性および耐容性は、要約統計値を算出して評価し、個々の題目のデータ一覧表に示した。有害事象を、MedDRA Adverse Event Dictionary(バージョン3.0、2000年)を使用してコード化した。治療によって発生した有害事象の頻度、種類、重症度、および調査薬物との関係を示し、各治療間の比較を行った。   Safety and tolerability were evaluated by calculating summary statistics and presented in a data listing for each subject. Adverse events were encoded using MedDRA Adverse Event Dictionary (version 3.0, 2000). The frequency, type, severity, and relationship to study drug of adverse events caused by treatment were shown, and comparisons were made between treatments.

臨床試験では、スクリーニング試験および試験後の測定値を、両時点間の変化とともに、血清化学検査および血液学検査の記述統計値(中央値、平均値、標準偏差、最小値、最大値、およびサンプルサイズ)によってまとめた。血清化学検査、血液学検査、および尿検査について、スクリーニングから試験後への変動表を作成した。範囲外の臨床検査結果およびそれに伴う再検査値を記載した。   In clinical trials, screening tests and post-test measurements, along with changes between both time points, along with descriptive statistics for serum and hematology tests (median, mean, standard deviation, minimum, maximum, and sample) Size). For serum chemistry, hematology, and urinalysis, a variation table from screening to post-test was created. Out-of-range clinical laboratory results and associated retest values were listed.

ベースラインおよび服用後のバイタルサインおよび12誘導心電図(ECG)測定値、ならびに両時点間の変化について、記述統計値(中央値、平均値、標準偏差、最小値、最大値、およびサンプルサイズ)を算出した。ベースラインから服用後へのECG変動表も示した。   Descriptive statistics (median, mean, standard deviation, minimum, maximum, and sample size) for baseline and post-treatment vital signs and 12-lead ECG (ECG) measurements, and changes between both time points Calculated. The ECG variation table from baseline to post dose is also shown.

治療A、B、C、D、E、F、G、およびHの後の血漿中のデキストロメトルファン、デキストロルファン、およびキニジンの薬物動態パラメータの算術平均と、各治療グループを統計学的に比較した結果とを以下の表に示す。表3は、60mgのデキストロメトルファン服用後の血漿中のDMの薬物動態パラメータをまとめて示すものである。   The arithmetic mean of the pharmacokinetic parameters of dextromethorphan, dextrorphan, and quinidine in plasma after treatments A, B, C, D, E, F, G, and H, and statistically for each treatment group The comparison results are shown in the following table. Table 3 summarizes the pharmacokinetic parameters of DM in plasma after taking 60 mg of dextromethorphan.

Figure 2012116858
表4は、60mgのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関する血漿中デキストロメトルファンAUC(0〜12)の統計学的な比較をまとめて示すものである。
Figure 2012116858
Table 4 summarizes the statistical comparison of plasma dextromethorphan AUC (0-12) with respect to the effect of taking quinidine versus 60 mg dextromethorphan.

Figure 2012116858
表5は、60mgのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関する血漿中デキストロメトルファンAUC(0〜t)の統計学的な比較をまとめて示すものである。
Figure 2012116858
Table 5 summarizes the statistical comparison of plasma dextromethorphan AUC (0-t) with respect to the effect of taking quinidine versus 60 mg dextromethorphan.

Figure 2012116858
表6は、45mgのデキストロメトルファンを服用した後の血漿中のデキストロメトルファンの薬物動態パラメータをまとめて示すものである。
Figure 2012116858
Table 6 summarizes the pharmacokinetic parameters of dextromethorphan in plasma after taking 45 mg of dextromethorphan.

Figure 2012116858
表7は、60mgのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関する血漿中デキストロメトルファンAUC(0〜12)の統計学的な比較をまとめて示すものである。
Figure 2012116858
Table 7 summarizes the statistical comparison of plasma dextromethorphan AUC (0-12) with respect to the effect of taking quinidine versus 60 mg dextromethorphan.

Figure 2012116858
表8は、60mgのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関する血漿中デキストロメトルファンAUC(0〜t)の統計学的な比較をまとめて示すものである。
Figure 2012116858
Table 8 summarizes the statistical comparison of plasma dextromethorphan AUC (0-t) with respect to the effect of taking quinidine versus 60 mg dextromethorphan.

Figure 2012116858
表9は、60mgのデキストロメトルファンを服用した後の血漿中のデキストロメトルファンの薬物動態パラメータをまとめて示すものである。
Figure 2012116858
Table 9 summarizes the pharmacokinetic parameters of dextromethorphan in plasma after taking 60 mg of dextromethorphan.

Figure 2012116858
表10は、60mgのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関しての血漿中デキストロメトルファンAUC(0〜12)の統計学的な比較をまとめて示すものである。
Figure 2012116858
Table 10 summarizes the statistical comparison of plasma dextromethorphan AUC (0-12) with respect to the effect of taking quinidine versus 60 mg dextromethorphan.

Figure 2012116858
表11は、60mgのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関しての血漿中デキストロメトルファンAUC(0〜t)の統計学的な比較をまとめて示すものである。
Figure 2012116858
Table 11 summarizes the statistical comparison of plasma dextromethorphan AUC (0-t) with respect to the effect of taking quinidine versus 60 mg dextromethorphan.

Figure 2012116858
表12は、45mgのデキストロメトルファンを服用した後の血漿中のデキストロメトルファンの薬物動態パラメータをまとめて示すものである。
Figure 2012116858
Table 12 summarizes the pharmacokinetic parameters of dextromethorphan in plasma after taking 45 mg of dextromethorphan.

Figure 2012116858
表13は、45mgのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関しての血漿中デキストロメトルファンAUC(0〜12)の統計学的な比較をまとめて示すものである。
Figure 2012116858
Table 13 summarizes the statistical comparison of plasma dextromethorphan AUC (0-12) with respect to the effect of taking quinidine versus 45 mg dextromethorphan.

Figure 2012116858
表14は、45mgのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関しての血漿中デキストロメトルファンAUC(0〜t)の統計学的な比較をまとめて示すものである。
Figure 2012116858
Table 14 summarizes the statistical comparison of plasma dextromethorphan AUC (0-t) with respect to the effect of taking quinidine versus 45 mg dextromethorphan.

Figure 2012116858
表15は、60mgのデキストロメトルファンを服用した後の血漿中のデキストロメトルファンの薬物動態パラメータをまとめて示すものである。
Figure 2012116858
Table 15 summarizes the pharmacokinetic parameters of dextromethorphan in plasma after taking 60 mg of dextromethorphan.

Figure 2012116858
表16は、45mgのデキストロメトルファンを服用した後の血漿中のデキストロメトルファンの薬物動態パラメータをまとめて示すものである。
Figure 2012116858
Table 16 summarizes the pharmacokinetic parameters of dextromethorphan in plasma after taking 45 mg of dextromethorphan.

Figure 2012116858
表17は、異なるデキストロメトルファン/キニジン用量の組合せに関しての血漿中キニジンAUC(0〜12)の統計学的な比較をまとめて示すものである。
Figure 2012116858
Table 17 summarizes the statistical comparison of plasma quinidine AUC (0-12) for different dextromethorphan / quinidine dose combinations.

Figure 2012116858
表18は、異なるデキストロメトルファン/キニジン用量の組合せに関しての血漿中キニジンAUC(0〜t)の統計学的な比較をまとめて示すものである。
Figure 2012116858
Table 18 summarizes the statistical comparison of plasma quinidine AUC (0-t) for different dextromethorphan / quinidine dose combinations.

Figure 2012116858
表19には、60mgのデキストロメトルファンを服用した後の尿の薬物動態パラメータについての代謝比をまとめて示す。
Figure 2012116858
Table 19 summarizes the metabolic ratios for urine pharmacokinetic parameters after taking 60 mg of dextromethorphan.

Figure 2012116858
表20には、60mgのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関して、Ae(156〜168時間)についての尿中代謝比の統計学的な比較をまとめて示す。
Figure 2012116858
Table 20 summarizes the statistical comparison of urinary metabolic ratios for Ae (156-168 hours) with respect to the effect of taking quinidine versus 60 mg dextromethorphan.

Figure 2012116858
表21には、60mgのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関して、CumAe(156〜168時間)についての尿中代謝比の統計学的な比較をまとめて示す。
Figure 2012116858
Table 21 summarizes the statistical comparison of urinary metabolic ratios for CumAe (156-168 hours) with respect to the effect of taking quinidine versus 60 mg dextromethorphan.

Figure 2012116858
表22には、45mgのデキストロメトルファンを服用した後の尿の薬物動態パラメータについての代謝比をまとめて示す。
Figure 2012116858
Table 22 summarizes the metabolic ratios for urine pharmacokinetic parameters after taking 45 mg of dextromethorphan.

Figure 2012116858
表23には、45mgのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関して、Ae(156〜168時間)についての尿中代謝比の統計学的な比較をまとめて示す。
Figure 2012116858
Table 23 summarizes the statistical comparison of urinary metabolic ratios for Ae (156-168 hours) with respect to the effect of taking quinidine versus 45 mg dextromethorphan.

Figure 2012116858
表24には、45mgのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関して、CumAe(156〜168時間)についての尿中代謝比の統計学的な比較をまとめて示す。
Figure 2012116858
Table 24 summarizes the statistical comparison of urinary metabolic ratios for CumAe (156-168 hours) with respect to the effect of taking quinidine versus 45 mg dextromethorphan.

Figure 2012116858
データは、デキストロメトルファンと硫酸キニジンの同時投与が安全であり、最高の用量レベル(デキストロメトルファン60mg/キニジン60mg)まで耐容性が中程度に良いことを示唆している。
Figure 2012116858
The data suggests that co-administration of dextromethorphan and quinidine sulfate is safe and moderately tolerated up to the highest dose level (dextromethorphan 60 mg / quinidine 60 mg).

この試験の間に、服用させた65名の被験者のうち48名(74%)が、治療によって発生した合計279件の有害事象を経験した。60mgのデキストロメトルファン治療後には、服用させた32名の被験者のうち27名(84%)が206件の有害事象を報告し、45mgのデキストロメトルファン治療後には、服用させた33名の被験者のうち21名(64%)が73件の有害事象を報告した。60mgのデキストロメトルファン治療後には12名の被験者が、45mgのデキストロメトルファン治療後には5名の被験者が、有害事象のために試験を中止した。   During the study, 48 (74%) of the 65 subjects taken had experienced a total of 279 adverse events caused by treatment. After the 60 mg dextromethorphan treatment, 27 (84%) of the 32 subjects who took the dose reported 206 adverse events, and after the 45 mg dextromethorphan treatment, the 33 subjects who took the dose Of these, 21 (64%) reported 73 adverse events. Twelve subjects after 60 mg dextromethorphan treatment and 5 subjects after 45 mg dextromethorphan treatment discontinued the study due to adverse events.

めまい、悪心、および頭痛が、両方のデキストロメトルファン・グループに起こる最もよくある有害事象であり、45mgのデキストロメトルファン治療後の方が有害事象の報告が少なかった。有害事象はすべて、軽症または普通であり、重い有害事象は起こらなかった。臨床検査結果、バイタルサイン、身体検査、またはECG結果に関しては、治療グループ間で臨床上重要な差が認められなかった。   Vertigo, nausea, and headache were the most common adverse events that occurred in both dextromethorphan groups, with fewer reports of adverse events following 45 mg dextromethorphan treatment. All adverse events were mild or normal and no serious adverse events occurred. There were no clinically significant differences between treatment groups in terms of laboratory test results, vital signs, physical examination, or ECG results.

この試験の間、キニジンは、45mgおよび60mgで服用されたデキストロメトルファンの代謝を抑制して、デキストロメトルファンの全身での利用可能性を増大させた。60mgのキニジンの服用量では、45mgおよび60mgのどちらのデキストロメトルファンの服用量でも、30mgおよび45mgのキニジンの服用量と比較して、最大のデキストロメトルファンAUCが得られた。しかしながら、統計学的比較が示したのは、異なるキニジンの服用量の間で、デキストロメトルファンの代謝のキニジンによる抑制に統計学的に有意な差があったことだけではない。デキストロメトルファンAUCの統計学的比較に基づけば、45mgおよび60mgのデキストロメトルファンの代謝を抑制するキニジンの最低有効用量は30mgである。したがって、30mgのキニジンの服用量がデキストロメトルファンの抑制のために推奨される。   During this study, quinidine suppressed the metabolism of dextromethorphan taken at 45 mg and 60 mg, increasing the systemic availability of dextromethorphan. The dose of 60 mg quinidine resulted in the greatest dextromethorphan AUC for both 45 mg and 60 mg dextromethorphan doses compared to 30 mg and 45 mg quinidine doses. However, statistical comparisons showed not only that there were statistically significant differences in quinidine inhibition of dextromethorphan metabolism between different quinidine doses. Based on a statistical comparison of dextromethorphan AUC, the lowest effective dose of quinidine that inhibits metabolism of 45 and 60 mg dextromethorphan is 30 mg. Therefore, a dose of 30 mg quinidine is recommended for dextromethorphan suppression.

デキストロメトルファンと硫酸キニジンの同時投与の際の副作用の発生は、最高の用量レベル(デキストロメトルファン60mg/キニジン60mg)まで治療の耐容性が中程度に良いことを示した。   The occurrence of side effects upon co-administration of dextromethorphan and quinidine sulfate indicated that the treatment was moderately well tolerated up to the highest dose level (dextromethorphan 60 mg / quinidine 60 mg).

臨床研究#4
この試験の目的は、仮性球麻痺性情動を伴うALS被験者の集団において、30mgのDMおよび30mgのQの個別の服用と比較して、30DM/30Qの組合せの1日2回の服用の効力、安全性、および耐容性を評価することであった。
Clinical study # 4
The purpose of this study was to determine the efficacy of taking a 30DM / 30Q combination twice daily in a population of ALS subjects with pseudobulbar affect, compared to an individual dose of 30 mg DM and 30 mg Q, It was to evaluate safety and tolerability.

これは、多施設、無作為化、二重盲検、対照、並行グループ試験であった。調査薬物はすべて、28日間、12時間ごとに経口的に自己投与させた。試験には、スクリーニング訪問時と、1日目、15日目、および29日目の他の3回の来診とが含まれていた。29日目は、被験者が試験に関わる最終日であり、26日目の朝から32日目の朝までの間はどこにいても良いとした。   This was a multicenter, randomized, double-blind, controlled, parallel group study. All study drugs were self-administered orally every 12 hours for 28 days. The study included a screening visit and three other visits on days 1, 15, and 29. The 29th day was the last day for the subject to be involved in the test, and it was possible to stay anywhere from the morning of the 26th to the morning of the 32nd.

臨床で仮性球麻痺性情動であると診断された被験者は、一般に健康であるかについて、試験に入る前の4週間以内に調べた。適格な被験者は全員、1日目の来診で、13以上のCenter for Neurologic Study−Lability Scale(CNS−LS)のスコアを獲得した。   Subjects who were clinically diagnosed with pseudobulbar affect were generally examined for health within 4 weeks prior to entering the study. All eligible subjects earned a score of 13 or more Center for Neurological Study-Lability Scale (CNS-LS) at the first day visit.

被験者を無作為に3つの治療グループのうちの1グループに割り付け、30DM/30Q、または30mgのDM、または30mgのQを服用させた。被験者には日記帳を与え、それに、各1回分の服用量を服用した日時、笑い/泣きの症状の発現を経験した回数、および最後の来診以降に起こった有害事象を記録させた。15日目および試験終了時に日記カードを回収した。   Subjects were randomly assigned to one of three treatment groups to receive 30 DM / 30Q, or 30 mg DM, or 30 mg Q. Subjects were given a diary to record the date and time each dose was taken, the number of episodes of laughing / crying, and the adverse events that occurred since the last visit. Diary cards were collected on day 15 and at the end of the test.

治療期間中は、被験者に2週間ごと(1日目、15日目、および29日目)にCNS−LS調査票および視覚的アナログスケールを記入させ、生活の質(QOL)および対人関係の質(QOR)を評価させた。スクリーニング訪問時および29日目に、臨床心理学者または他の承認された臨床医がハミルトンうつ病評価尺度(HRSD)を実施した。15日目および29日目に、有害事象、身体検査の結果、バイタルサイン、臨床検査値、および得られる心電図(ECG)を審査して、安全性を評価した。臨床検査データを得るために採取した血液サンプルに加えて、薬物動態分析およびCYP2D6遺伝子型決定用にも血液を採取した。各被験者に、経験した症状の発現の回数、服用した薬物、および全ての有害事象を毎日記録した日記を仕上げさせた。   During the treatment period, subjects were asked to fill out a CNS-LS questionnaire and visual analog scale every two weeks (Day 1, Day 15, and Day 29) to improve quality of life (QOL) and quality of interpersonal relationships. (QOR) was evaluated. At the screening visit and on day 29, clinical psychologists or other approved clinicians performed the Hamilton Depression Rating Scale (HRSD). On days 15 and 29, safety was assessed by reviewing adverse events, physical examination results, vital signs, laboratory values, and the resulting electrocardiogram (ECG). In addition to blood samples collected to obtain laboratory data, blood was also collected for pharmacokinetic analysis and CYP2D6 genotyping. Each subject had a diary that daily recorded the number of episodes experienced, medications taken, and all adverse events.

DMおよびQは、この試験で調査している薬物(30DM/30Q)の構成成分であるので、対照グループとして選択した。   DM and Q were selected as control groups because they are components of the drug being investigated in this study (30DM / 30Q).

この試験に含められた被験者は、年齢が18歳から80歳であった(18歳と80歳とを含めて)。被験者は、世界神経学会(WFN)の基準に従って、ALSまたはまず確実にALSであるという診断が確定しており、仮性球麻痺性情動の病歴をもっていた。被験者を試験に参加させ続けるために、あらゆる努力をしたが、しかし、被験者が辞退することを決めた場合は、表25の29日目に記載のすべての評価を完了させるために、あらゆる努力をした。被験者がこの試験を辞退した理由の説明を受けた。試験を辞退した被験者は試験に再び参加できないこととし、無作為化した被験者の入れ替えは行わなかった。   Subjects included in this study were between 18 and 80 years of age (including 18 and 80 years). The subject had a confirmed diagnosis of ALS or first positively ALS according to World Neurological Association (WFN) criteria and had a history of pseudobulbar affect. Every effort was made to keep the subject enrolled in the study, but if the subject decided to decline, every effort was made to complete all assessments described on day 29 of Table 25. did. Subject was informed of why he declined the study. Subjects who declined to study were not allowed to rejoin the study, and randomized subjects were not replaced.

調査薬物は無作為に4ブロックに割り付けた。各ブロックは、30DM/30Qに対する2つの割当て、DMに対する割当て、およびQに対する割当てを無作為に含んでいた。詳細には、各ブロックは、最初に与えられる可能性のある4つののうちの1つを選択することによって構成した。残りの3つの治療から1つを選択して次に与え、これを繰り返した。被験者の番号は、一度に4つの割当てからなる1ブロックの中の試験場所に割り当てた。   Study medication was randomly assigned to 4 blocks. Each block randomly included two assignments for 30DM / 30Q, an assignment for DM, and an assignment for Q. Specifically, each block was constructed by selecting one of the four that could be given first. One of the remaining three treatments was selected and then given and this was repeated. Subject numbers were assigned to test locations in one block of four assignments at a time.

この試験で施された治療は、30DM/30Q、30mgのDM、または30mgのQの3種であった。調査薬物は、硬ゼラチンカプセルとして与えられた。カプセルの中身を表25に記載する。この試験で使用した薬物はすべて、現行の医薬品の製造および品質管理に関する基準(cGMP)に従って調製した。   There were three treatments administered in this study: 30DM / 30Q, 30 mg DM, or 30 mg Q. The study drug was given as a hard gelatin capsule. The contents of the capsule are listed in Table 25. All drugs used in this study were prepared according to current pharmaceutical manufacturing and quality control standards (cGMP).

Figure 2012116858
被験者は、28日間、1日2回(12時間ごと)1カプセルを服用した。最初の一服を1日目の晩に服用し、最後の一服を29日目の朝に服用した。調査員によって、同一のブリスターパックに入った30DM/30Qのカプセル、DMのカプセル、およびQのカプセルが与えられたが、カプセルはすべて、外観および重量が同一であった。
Figure 2012116858
Subjects took 1 capsule twice daily (every 12 hours) for 28 days. The first dose was taken on the evening of the first day and the last dose was taken on the morning of the 29th day. The investigators gave 30DM / 30Q capsules, DM capsules, and Q capsules in the same blister pack, all capsules having the same appearance and weight.

被験者は、試験の間または1日目の服用開始前の1週間は、禁じられた薬物を服用できないことにしていた。これらの薬物には、アマンタジン、アミトリプチリン、セントジョンズワートを含むすべての抗うつ薬、すべてのモノアミンオキシダーゼ阻害剤、アスピリン(痛みまたは熱にはアセトアミノフェンが推奨された)、カプトプリル、シメチジン、デシプラミン、デキストロメトルファン(一般用咳止め薬)、ジゴキシン、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルオキセチン、イミプラミン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ノルトリプチリン、パロキセチン、キニジン、キニーネ、およびベラパミルが含まれる。来診ごとに、被験者に何らかの薬物を服用したかどうかを尋ね、服用していたならば、その薬物を症例記録用紙に記録した。   The subject had decided not to take the forbidden drugs during the study or for a week before the start of taking the first day. These drugs include amantadine, amitriptyline, all antidepressants including St. John's wort, all monoamine oxidase inhibitors, aspirin (acetaminophen recommended for pain or fever), captopril, cimetidine, desipramine, Dextromethorphan (generic cough medicine), digoxin, diltiazem, erythromycin, fluoxetine, imipramine, itraconazole, ketoconazole, nortriptyline, paroxetine, quinidine, quinine, and verapamil. At each visit, the subject was asked if they had taken any medication and if so, the medication was recorded on the case record form.

被験者には、15日目の来診の際に未使用の調査薬物を持参し、試験参加の終わりに未使用の調査薬物をすべて診療所に返却するように指示した。服用された分の総数を予定した分の総数で割り、その結果を100倍して、服用された分のパーセントを算出した。被験者は、処方された分の80%を服用していれば、遵守しているとみなした。   Subjects were instructed to bring unused study medication at the 15th visit and to return all unused study medication to the clinic at the end of study participation. The total number of minutes taken was divided by the total number of minutes planned and the result multiplied by 100 to calculate the percent taken. Subjects were considered compliant if they were taking 80% of the prescribed dose.

一次有効性変数は、CNS−LSスコアとした。変化に関係する有効性変数はすべて、15日目および29日目の非欠スコアの平均からベースライン・スコアを減じることによって決定した。二次有効性変数は、笑い/泣きの症状の発現、QOLスコア、およびQORスコアとした。変化に関係する有効性変数はすべて、15日目および29日目のスコアの平均からベースライン・スコアを減じることによって決定した。   The primary efficacy variable was the CNS-LS score. All efficacy variables related to the change were determined by subtracting the baseline score from the average of the 15-day and 29-day non-missing scores. Secondary efficacy variables were laughing / crying episodes, QOL score, and QOR score. All efficacy variables related to the change were determined by subtracting the baseline score from the average of the 15 and 29 day scores.

一次効力の評価に使用したCNS−LSの質問事項は、全仮性球麻痺性情動についてのスコアを与える7項目の自己報告尺度であり、被験者が記入するのに約5分間を要する。あり得るスコアの範囲は、7〜35である。参加者の82%について0.84の感度および0.81の特異性で神経科医の診断を正確に予測する最高の増分妥当性を提供することが文献で報告されていることから、13のカットオフスコアを選択した。この質問事項は、唯一ALS被験者での使用が確認されている仮性球麻痺性情動の測定手段である。   The CNS-LS questionnaire used to assess primary efficacy is a seven-item self-reported scale that gives a score for total pseudobulbar affect and takes about 5 minutes for the subject to complete. The range of possible scores is 7-35. Since it has been reported in the literature to provide the highest incremental validity accurately predicting a neurologist's diagnosis with a sensitivity of 0.84 and specificity of 0.81 for 82% of the participants, 13 A cut-off score was selected. This question is the only measure of pseudobulbar affect that has been confirmed to be used in ALS subjects.

二次効力は、2本の10cmの視覚的アナログスケール(VAS)を用いて評価した。一方のスケールは、被験者に、先週中、制御できない笑い、涙ぐみ、または怒りが全体としての自身の生活の質にどれだけ影響を及ぼしたと思うかを尋ね、もう一方のスケールは、被験者に、先週中、制御できない笑い、涙ぐみ、または怒りが自身の他人との関係の質にどれだけ影響を及ぼしたと思うかを尋ねるものであった。各スケールを完了させるのに、1分間未満を要した。被験者は、病的な笑い、および泣きの症状の発現を毎日日記に記録した。   Secondary efficacy was assessed using two 10 cm visual analog scales (VAS). One scale asks subjects how much they thought that uncontrollable laughter, tearfulness, or anger had an impact on their overall quality of life during the last week, and the other scale asked subjects for last week. Inside, they asked how much they thought that uncontrollable laughter, tears, or anger influenced the quality of their relationship with others. It took less than 1 minute to complete each scale. Subjects recorded daily symptoms of morbid laughter and crying in the diary.

安全性は、次の測定、すなわち、有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、身体検査、および安静時ECGによって評価した。有害事象は、治療と関係があると考えられようとそうでなかろうと、治療開始後臨床試験の経過中に発生する介入疾患を含む不都合な医学的出来事または被験者のベースライン(治療前)状態からの意図しない変化すべてと定義した。有害事象は、その医薬品と関係があると考えられようとそうでなかろうと、時間的に医薬品の使用と関連する不都合な、意図しない徴候(たとえば異常な検査所見を含む)、症状、または疾患すべてとした。臨床上、通常予想される頻度または程度を逸脱しない正常な成長および発育と関連する変化は、有害事象でない(たとえば、生理的に適当な時期に起こる月経の始まり)。臨床上の有害事象は、可能であるときは症状によってではなく、診断によって記述した(たとえば、「鼻みず」ではなく、風邪または季節性アレルギー)。   Safety was assessed by the following measurements: adverse events, laboratory values, vital signs, physical examination, and resting ECG. Adverse events, whether considered to be related to treatment or not, from adverse medical events, including interventional diseases that occur during the course of the clinical trial after initiation of treatment, or from the subject's baseline (pre-treatment) status Defined as all unintended changes. An adverse event is any inconvenient, unintended sign (including abnormal laboratory findings), symptom, or disease that is temporally associated with the use of the drug, whether or not considered related to the drug. It was. Clinically, changes associated with normal growth and development that do not deviate from the frequency or degree normally expected are not adverse events (eg, the onset of menstruation at a physiologically relevant time). Clinical adverse events were described by diagnosis rather than by symptom when possible (eg, colds or seasonal allergies rather than “nasal noses”).

有害事象の重症度は、3点スケールで等級付けし、症例記録用紙に示されたとおりに詳細に報告した。軽度−容易に耐えられ、最小限の不快感が生じ、通常の日常活動の妨げにならない;中程度−通常の日常活動の妨げとなるのに十分なほど不快にする;および重度−通常の日常活動をできなくし、および/または、妨げる。調査薬物と各有害事象との関係は、調査員が以下の定義を用いて判定した。関係なし(not related)−その事象が明らかに、被験者の臨床状態、治療介入、被験者に投与された同時使用薬物などの他の要因と関係していた;関係がありそうもない(unlikely)−その事象が、被験者の臨床状態、治療介入、被験者に投与された同時使用薬物などの他の要因によって起こった可能性が最も高く、調査薬物に対する既知の反応パターンに従っていなかった;関係があるかもしれない(possible)−その事象が、薬物投与の時からの妥当な時間順序に従い、および/または、調査薬物に対する既知の反応パターンに従っていたが、被験者の臨床状態、治療介入、被験者に投与された同時使用薬物などの他の要因によっても起こり得た;関係がありそうである(probable)−その事象が、薬物投与の時からの妥当な時間順序に従い、試験薬物に対する既知の反応パターンに従い、さらに被験者の臨床状態、治療介入、被験者に投与された同時使用薬物などの他の要因によっては合理的に説明できなかった;ほぼ確実に関係がありそうである(highly probable)−その事象が、薬物投与の時からの妥当な時間順序に従い、試験薬物に対する既知の反応パターンに従い、さらに被験者の臨床状態、治療介入、被験者に投与された同時使用薬物などの他の要因によっては合理的に説明できなかったことに加え、調査薬物の投与後直ちに起こるか、薬物を止めると改善するか、または暴露を繰り返すと再発する。   The severity of adverse events was graded on a three-point scale and reported in detail as indicated on the case record form. Mild—Easily tolerated, causes minimal discomfort and does not interfere with normal daily activities; moderate—discomforts enough to interfere with normal daily activities; and severe—normal daily activities Disable and / or prevent activity The investigator determined the relationship between the study drug and each adverse event using the following definitions: Not related-the event was clearly related to other factors such as the subject's clinical status, therapeutic intervention, concurrent medications administered to the subject; unlikely- The event was most likely caused by other factors, such as the subject's clinical condition, therapeutic intervention, concurrent medication administered to the subject, and did not follow a known pattern of response to the study drug; Not possible-the event was in accordance with a reasonable time sequence from the time of drug administration and / or in accordance with a known response pattern to the study drug, but was administered to the subject's clinical condition, therapeutic intervention, subject It could also have occurred due to other factors such as concurrent drugs; probable-the event was tested according to a reasonable time sequence from the time of drug administration According to the known response pattern to the product, and could not be reasonably explained by other factors such as the subject's clinical condition, therapeutic intervention, concurrent medications administered to the subject; highly probable) —the event follows a reasonable time sequence from the time of drug administration, follows a known response pattern to the study drug, and other subjects such as the subject's clinical status, therapeutic intervention, concurrent medications administered to the subject, etc. In addition to what could not be reasonably explained by some factors, it occurs immediately after administration of the study drug, improves when the drug is stopped, or recurs after repeated exposure.

重度の有害事象は、次の結果、すなわち、死;生死にかかわる経験(それが起こったときに即時に被験者を有害事象による死の危険にさらすもの、たとえば、それがより深刻な形で起こっていれば、死の原因となっていたかもしれない有害事象を含まない);持続性の、または重大な能力障害/無能力(能力障害は、人間が正常な生活機能を行う能力の実質的な崩壊である);入院患者の入院または入院期間の延長;および先天性奇形/先天性異常のうちのいずれかをもたらす、任意の服用時に起こる全ての有害事象とした。   Severe adverse events have the following consequences: death; life-threatening experiences (those that immediately put subjects at risk of death from adverse events when they occur, eg, they are occurring in a more serious form Does not include adverse events that may have caused death); persistent or serious disability / incapacity (capacity is a substantial ability of a person to perform normal living functions) All adverse events that occurred at any given dose resulting in either inpatient hospitalization or prolonged hospital stay; and congenital malformations / congenital abnormalities.

被験者には、どんな有害事象も即座に報告するように指示した。重度の有害事象は、次の細目、すなわち、事象の重大さ、開始日、停止日、強度、頻度、試験薬物との関係、試験薬物に関して取った処置、必要な治療、およびその時点までの結果について評価した。これらの細目は、症例記録用紙に記録した。それが必要であり、適切であるときには、このような予備的な報告の後に、病院の症例報告、検視報告、および他の文書の写しを含む詳細な説明書を報告した。   Subjects were instructed to report any adverse events immediately. Severe adverse events include the following details: event severity, start date, stop date, intensity, frequency, relationship to study drug, treatment taken for study drug, required treatment, and outcome to that point Was evaluated. These details were recorded on a case record sheet. When it was necessary and appropriate, detailed reports including copies of hospital case reports, autopsy reports, and other documents were reported following such preliminary reports.

スクリーニング訪問時および29日目に、臨床化学、血液学、尿検査、および妊娠検査のために、血液および尿を採取した。異常な臨床検査値の場合には、1週間以内に検査し直し、値が正常な範囲に戻り、および/または、その異常の妥当な説明が見つかるまで、被験者を追跡調査した。   Blood and urine were collected for clinical chemistry, hematology, urinalysis, and pregnancy testing at the screening visit and on day 29. In the case of abnormal laboratory values, subjects were retested within one week, and subjects were followed up until values returned to normal ranges and / or a reasonable explanation for the abnormality was found.

スクリーニング訪問時および他のすべての試験来診時に、収縮期および拡張期血圧、心拍数、および呼吸数の値を得た。予め定めた範囲外の値はすべて、被験者のデータ一覧表に付箋をつけた。心電図(12誘導)を使用して、心拍数(VR)、QT、Q−T間隔、脈拍数(PR)、およびQRS期間を得た。スクリーニング訪問時に各被験者からCYP2D6遺伝子型決定のために血液サンプル(10mLの全血)を採取して、どの被験者がDMの低代謝者であり、高代謝者であるかを判定した。29日目に、血漿中のDM、DX、およびQの濃度を測定するために、血液サンプルを採取した。血漿中の薬物の濃度とCNS−LSスコアの変化との関係を判定し、CYP2D6遺伝子型がこの関係に及ぼす影響を評価した。 Systolic and diastolic blood pressure, heart rate, and respiratory rate values were obtained at the screening visit and at all other study visits. All values outside the predetermined range were tagged on the subject's data list. An electrocardiogram (12 leads) was used to obtain heart rate (VR), QT, Q- Tc interval, pulse rate (PR), and QRS period. Blood samples (10 mL whole blood) were collected from each subject for CYP2D6 genotyping at the screening visit to determine which subjects were DM low metabolizers and high metabolizers. On day 29, blood samples were taken to determine the concentration of DM, DX, and Q in the plasma. The relationship between plasma drug concentration and change in CNS-LS score was determined and the effect of CYP2D6 genotype on this relationship was evaluated.

30DM/30Qグループの48名の被験者と、DMグループおよびQグループそれぞれの24名の被験者のサンプルサイズは、DM/Qグループと他の各グループとの5.5のCNS−LSスコアの差を検出するのに十分であった。これらの算出は、DM/Qグループ、DMグループ、およびQグループでそれぞれ7、5、および3の標準偏差に基づいて行った。検定力は、ベースライン/15日目およびベースライン/29日目の相関が共に0.3であり、15日目/29日目の相関が0.7であることを仮定しての両側5%検定に基づいて、約85%である。サンプルサイズの根拠となる仮定は、14名の被験者の小規模クロスオーバー試験から引き出したが、この試験では、DM/Q被験者のベースラインからの平均変化が7.5の標準偏差で−6.6ポイントであり、プラシーボ治療した被験者の平均変化は3.2の標準偏差で+0.83であった。   The sample size of 48 subjects in the 30DM / 30Q group and 24 subjects in each of the DM group and the Q group detects a difference in CNS-LS score of 5.5 between the DM / Q group and each other group It was enough to do. These calculations were made based on standard deviations of 7, 5, and 3 for the DM / Q group, DM group, and Q group, respectively. The test power is 5 on both sides assuming that the baseline / day 15 and baseline / 29 day correlations are both 0.3 and the 15/29 day correlation is 0.7. Based on the% test, it is about 85%. The assumptions underlying the sample size were drawn from a small-scale crossover study of 14 subjects, in which the mean change from baseline for DM / Q subjects was -6. The average change in subjects treated with placebo was +0.83 with a standard deviation of 3.2.

合計140名の被験者を無作為に治療グループに割り付け、70名を30DM/30Qグループとし、33名をDMグループとし、37名をQグループとした。サンプルサイズの算出には、30DM/30Qグループの被験者が48名だけ、他の各治療グループの被験者が24名だけ必要であった。したがって、サンプルサイズの算出においてなされた仮定のもと、各グループの被験者の数は、治療効果の明確な差を検出するのに十分であった。服薬遵守が≧80%である被験者のパーセントは、30DM/30Qグループで73.5、DMグループで87.9、Qグループで86.5であった。   A total of 140 subjects were randomly assigned to treatment groups, with 70 as 30DM / 30Q group, 33 as DM group, and 37 as Q group. Sample size calculations required only 48 subjects in the 30DM / 30Q group and 24 subjects in each of the other treatment groups. Thus, under the assumptions made in the sample size calculation, the number of subjects in each group was sufficient to detect a clear difference in treatment effect. The percentage of subjects with medication compliance ≧ 80% was 73.5 in the 30DM / 30Q group, 87.9 in the DM group, and 86.5 in the Q group.

この試験では、3件のデータセット、すなわち、140名の被験者のデータからなる安全性データセット、129名の被験者のデータからなる治療意義データセット、および101名の被験者のデータからなる有効性評価データセットを分析した。これら3つの母集団の定義は、次のとおりである。すなわち、安全性母集団−無作為化した全被験者;治療意義母集団−チトクロムP450 2D6の「低代謝者」でない、無作為化した全被験者;および有効性評価母集団−プロトコルを遵守した、ITT集団の全被験者。被験者は、29日目の来診を履行し、全ての試験手順を終了し、予定した分の80%を服用した場合に、遵守したとみなした。   In this study, three datasets, a safety data set consisting of data from 140 subjects, a treatment significance data set consisting of data from 129 subjects, and an efficacy assessment consisting of data from 101 subjects. The data set was analyzed. The definition of these three populations is as follows. Safety population—all randomized subjects; therapeutic significance population—all subjects who were not “hypometabolites” of cytochrome P450 2D6; and efficacy assessment population—ITT in compliance with the protocol All subjects in the population. The subject was deemed to have complied when he performed the 29th day visit, completed all test procedures, and took 80% of the scheduled dose.

ITT集団の個体群統計学的特徴を表26に示し、ALSの病歴を表27に示し、抑うつ、仮性球麻痺性情動、QOL、およびQORについてのベースラインのスコアを表28に示す。   The demographic characteristics of the ITT population are shown in Table 26, the history of ALS is shown in Table 27, and the baseline scores for depression, pseudobulbar affect, QOL, and QOR are shown in Table 28.

Figure 2012116858
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どの個体群統計変数についても30DM/30QグループとDMグループおよびQグループとに統計学的に有意な差はなかった。ベースラインの特徴における唯一の統計学的に有意な差は、QOLスコアにあった。30DM/30Qグループの被験者は、他の2つの治療グループのそれぞれの被験者よりも、ベースラインの自身のQOLが良いと評価した。有効性評価母集団でも同様の個体群統計結果が得られ、ベースラインの特徴の傾向は、ITT集団のものと同じ方向にあった。有効性の一次および二次分析で興味ある集団は、ITT集団であった。したがって、本文に示した結果はすべて、この集団から得たものである。
Figure 2012116858
There was no statistically significant difference between the 30DM / 30Q group and the DM and Q groups for any population statistical variable. The only statistically significant difference in baseline characteristics was in the QOL score. Subjects in the 30DM / 30Q group rated their baseline QOL better than those in each of the other two treatment groups. Similar demographic results were obtained in the efficacy assessment population, with baseline feature trends in the same direction as those in the ITT population. The population of interest in the primary and secondary analysis of efficacy was the ITT population. Therefore, all the results presented here are from this population.

一次有効性分析は、CNS−LSスコアのベースラインからの変化を、施設およびベースラインのCNS−LSスコアに合わせて調整したものである。ITT集団についての記述統計値を表29に示す。   The primary efficacy analysis adjusts changes from baseline in the CNS-LS score to the institutional and baseline CNS-LS scores. Table 29 shows the descriptive statistics for the ITT population.

Figure 2012116858
3つの治療グループそれぞれについて、ベースライン、15日目、および29日目のCNS−LSスコアの分布を図1に示す。これらの分布は、ベースライン・スコアまたは試験場所に合わせて調整していない。図1に示すとおり、CNS−LSスコアの分布は対称的であり、外れ値を1点しか含まない。これらの分布から、CNS−LSスコアの分析のためにANCOVA(共分散分析)を使用することが支持される。予期してプロトコルで指定したように、施設およびベースラインのCNS−LSスコアに合わせて調整したCNS−LSスコアの平均改善度の差は、Frison and PocockのANCOVA法に従う線形回帰を使用して分析した。この分析の結果を表30に示す。まったく調整しなかった、またはベースラインのCNS−LSスコアについてのみ調整した追加の分析結果もこの表に示す。
Figure 2012116858
The distribution of CNS-LS scores at baseline, day 15 and day 29 for each of the three treatment groups is shown in FIG. These distributions are not adjusted for baseline scores or test locations. As shown in FIG. 1, the distribution of CNS-LS scores is symmetric and includes only one outlier. These distributions support the use of ANCOVA (covariance analysis) for analysis of CNS-LS scores. Differences in mean improvement in CNS-LS scores adjusted for institutional and baseline CNS-LS scores, as expected in the protocol, were analyzed using linear regression according to Frison and Pocock's ANCOVA method did. The results of this analysis are shown in Table 30. Additional analysis results that were not adjusted at all or adjusted only for the baseline CNS-LS score are also shown in this table.

Figure 2012116858
30DM/30Qで治療したグループの平均スコアは、DMで治療したグループの平均スコアとQで治療したグループの平均スコアに対して、統計学的に有意な差があった。その結果、30DM/30Qで治療した被験者は、仮性球麻痺性情動の有意な改善を示した。
Figure 2012116858
The mean score of the group treated with 30DM / 30Q was statistically significant different from the mean score of the group treated with DM and the mean score of the group treated with Q. As a result, subjects treated with 30DM / 30Q showed a significant improvement in pseudobulbar affect.

プロトコルで予め指定した分析の結果をグラフによって図2に示す。3つの治療グループについてのCNS−LSスコアの平均低減量は、ITT集団の一次有効性分析から調整済みである。水平線を下回るCNS−LSスコアの低減は、30DM/30Qに対して、指示された有意性のレベルで統計学的に有意な差があった。   The result of the analysis specified in advance by the protocol is shown in FIG. 2 as a graph. The average reduction in CNS-LS score for the three treatment groups has been adjusted from the primary efficacy analysis of the ITT population. The reduction in CNS-LS score below the horizon was statistically significant at the indicated level of significance versus 30DM / 30Q.

有効性評価母集団および安全性母集団についても一次有効性分析を行った。これらの結果を表31に示す。これらの集団での結果も、30DM/30Qが仮性球麻痺性情動を有意に改善したことを示した。   A primary efficacy analysis was also performed on the efficacy assessment and safety populations. These results are shown in Table 31. Results in these populations also showed that 30DM / 30Q significantly improved pseudobulbar affect.

Figure 2012116858
これらの集団での結果も、30DM/30Qが仮性球麻痺性情動を有意に改善したことを示した。
Figure 2012116858
Results in these populations also showed that 30DM / 30Q significantly improved pseudobulbar affect.

一次有効性データは、また、施設、ベースラインのCNS−LSスコア、および施設による治療の相互作用に合わせて調整し、Frison and PocockのANCOVA法に従う線形回帰を使用して分析した。いくつかの施設ではサンプルサイズが小さかったので、この相互作用が評価できなかった。   Primary efficacy data were also adjusted for the interaction of the facility, baseline CNS-LS score, and treatment by the facility, and analyzed using linear regression according to Frison and Pocock's ANCOVA method. In some institutions, the sample size was small, so this interaction could not be evaluated.

二次有効性データの分析を行った。統計分析プランで指定したようにポアソン回帰モデルを使用して、週ごとの症状の発現回数を分析したが、その結果を表32に示す。   Analysis of secondary efficacy data was performed. The number of symptom occurrences per week was analyzed using the Poisson regression model as specified in the statistical analysis plan, and the results are shown in Table 32.

Figure 2012116858
プロトコルで予め指定した、この症状の発現率の分析は、(施設に合わせて調整を行い、ポアソン回帰モデルからの症状の発現率を使用して算出した)総計の症状の発現が、DMグループでは30DM/30Qグループよりも6.4倍多く、Qグループでは30DM/30Qグループよりも1.9倍多かったことを示した。DMグループのただ1点の外れ値は、試験中に他の被験者すべての10倍の症状の発現、すなわち、平均で1日につき100回を上回る症状の発現を報告した被験者であった。この外れ値を除いたとき、この比率は、DMグループおよびQグループに対してそれぞれ2.3および1.8であった。どの場合も、算出されたp値は<0.0001であった。笑いおよび泣き単独の評価も、統計学的に大いに有意であった。この被験者の極端な症状の発現回数は、主として笑いの症状の発現であり、そのため、予測された泣きに対する効果は、この被験者を除いてもほとんど変わらなかった。
Figure 2012116858
The analysis of the incidence of this symptom pre-designated in the protocol is the sum of the symptom occurrence (calculated using the symptom incidence from the Poisson regression model, adjusted for the facility) It was 6.4 times more than the 30DM / 30Q group and 1.9 times more in the Q group than in the 30DM / 30Q group. The only one outlier in the DM group was the subject who reported 10 times the onset of symptoms during the study, all on average more than 100 times per day. When this outlier was removed, the ratio was 2.3 and 1.8 for the DM group and Q group, respectively. In all cases, the calculated p value was <0.0001. The evaluation of laughter and cry alone was also highly significant statistically. The number of episodes of extreme symptom in this subject was mainly the symptom of laughter, and thus the predicted effect on crying was almost unchanged even when this subject was excluded.

上記の症状の発現回数についての評価では、データがモデルの仮定と合致しなかったことを意味する、データに実質的な過剰分散の証拠がある。多くの追加の分析を実施して、この推論のモデル仕様に対する感度を評価した。これらの分析は以下で論じる。   In assessing the number of episodes described above, there is evidence of substantial overdispersion in the data, meaning that the data did not meet the model assumptions. A number of additional analyzes were performed to assess the sensitivity of this reasoning to model specifications. These analyzes are discussed below.

二次分散(平均分散)の負の二項モデル(過剰分散についての1モデル)を使用してデータを分析したとき、その結果は、30DM/30Qの泣きの発現率がDMの2倍であり(p=0.06)、Qの4.5倍であった(p<0.001)ことを示した。笑いについての対応するファクターは、2.6(p=0.10)および0.9(p=0.84)であり、全体については、2.6(p=0.013)および1.5(p=0.29)であった。しかしながら、このモデルにも継続してデータの適合が不足している。   When the data was analyzed using a negative binomial model (one model for excess variance) of second order variance (mean variance), the result was that the incidence of 30DM / 30Q crying was twice that of DM (P = 0.06), 4.5 times Q (p <0.001). Corresponding factors for laughter are 2.6 (p = 0.10) and 0.9 (p = 0.84), and 2.6 (p = 0.003) and 1.5 for the whole. (P = 0.29). However, this model continues to lack data fit.

比例分散(定数分散)の負の二項モデル(過剰分散が考慮されているもう一つのモデル)も使用してデータを分析した。残差の分析によって示された結果は、この過剰分散のデータに対するより良好な適合を示した。このモデルから推定した泣きについての発現率は、DMおよびQに対して、それぞれ2.0(p=0.007)および3.3(p<0.001)であった。笑いについては、DMおよびQに対して、それぞれ、発現率が1.4および1.5であり、p値が0.21および0.13であった。(外れ値の被験者を除くと、笑いの発現率は、1.5(p=0.14)および1.6(p=0.05)であった。)合計数は、DMおよびQに対して、それぞれ、発現率が1.7および1.8であり、p値が0.02および0.006であった。   Data were also analyzed using a negative binomial model with proportional variance (constant variance) (another model that takes into account excess variance). Results shown by residual analysis showed a better fit to this overdispersed data. The expression rates for crying estimated from this model were 2.0 (p = 0.007) and 3.3 (p <0.001) for DM and Q, respectively. For laughter, for DM and Q, the expression rates were 1.4 and 1.5, respectively, and the p values were 0.21 and 0.13. (Excluding outlier subjects, the incidence of laughter was 1.5 (p = 0.14) and 1.6 (p = 0.05).) The total number is relative to DM and Q The expression rates were 1.7 and 1.8, respectively, and the p values were 0.02 and 0.006.

感度分析としてのモデルから施設を省いたとき、応答の程度は、センターを含む分析と同様であった。p値は、予想どおり多少増大した。しかしながら、これらモデルの残差の正規確率プロットは、施設に合わせた調整が、残差の正規性を実質的に向上させたことを示した。   When the facility was omitted from the model as a sensitivity analysis, the degree of response was similar to the analysis including the center. The p value increased somewhat as expected. However, the normal probability plots of the residuals in these models showed that tailored adjustments substantially improved the normality of the residuals.

結果のモデル仮定に対する感度を決定するための追加の試験も実施した。これらの分析では、ノンパラメトリック(非母数)な手法、およびグループ間の「安定した状態」の差異を調べるために計画された評価を調査した。   Additional tests were also performed to determine the sensitivity to the resulting model assumptions. In these analyses, we examined non-parametric methods and evaluations designed to examine “stable state” differences between groups.

30DM/30Q、DM、およびQの相対的な効果の統計学的な有意性の評価は、使用するモデル仮定に依存している。しかしながら、相対的な効果の統計学的評価は、すべてのモデルにおいて、統計学的な有意性に達しなかった場合でさえ、一貫してDMおよびQよりも30DM/30Qに有利であった。その仮定が観察されたデータが最もよく表しているモデルでは、これらの差が統計学的に有意であった。   Evaluation of the statistical significance of the relative effects of 30DM / 30Q, DM, and Q depends on the model assumptions used. However, statistical evaluation of relative effects consistently favored 30DM / 30Q over DM and Q, even when statistical significance was not reached in all models. These differences were statistically significant in the model in which the data for which the assumption was observed best represented.

一次有効性変数であるCNS−LSスコアの変化が情動症状の発現回数にどのように影響を及ぼすかを定量化し、理解しやすくするために、CNS−LSスコアの1ポイントの差が、その前2週間の症状の発現率に及ぼす影響を評価した。CNS−LSスコアが1ポイント増大するごとに、平均の症状の発現率が12%増大した。したがって、CNS−LSスコアの3.5ポイントの減少は、症状の発現率の50%の減少に相当するであろう。このことは、笑いの症状の発現および泣きの症状の発現の両方に言える。QOLおよびQORスコアの要約統計値を表33に示す。   In order to quantify and make it easier to understand how changes in the primary efficacy variable CNS-LS score affect the number of emotional episodes, a difference of 1 point in the CNS-LS score The influence on the incidence of symptoms for 2 weeks was evaluated. Each 1 point increase in the CNS-LS score increased the mean symptom incidence by 12%. Thus, a 3.5 point decrease in the CNS-LS score would correspond to a 50% decrease in the incidence of symptoms. This is true for both the appearance of laughing symptoms and the appearance of crying symptoms. Summary statistics for QOL and QOR scores are shown in Table 33.

Figure 2012116858
ベースラインおよび試験場所に合わせて調整した、30DM/30QとDMおよびQとの間の、QOLおよびQORスコアの平均変化の差を表34に示す。30DM/30Qで治療したグループは、DMで治療したグループと比べて、およびQで治療したグループと比べて、これらのスコアが統計学的に有意に向上していた。これらの結果は、全期間にわたり同様であった。
Figure 2012116858
Table 34 shows the difference in mean change in QOL and QOR scores between 30DM / 30Q and DM and Q, adjusted for baseline and test location. The group treated with 30DM / 30Q had a statistically significant improvement in these scores compared to the group treated with DM and compared to the group treated with Q. These results were similar over time.

Figure 2012116858
多重比較を説明するために、プロトコルで指定したように、すべての二次有効性変数を合わせ、O’Brienの順位和法を使用して同時に分析した。多重比較に合わせて調整した後、その結果は、30DM/30Qで治療した被験者は、DM(p=0.0041)で治療した被験者またはQで治療した被験者(p=0.0001)に比べて、統計学的に有意に笑いおよび泣きの症状の発現が低減し、QOLおよびQORが向上したことを示した。30DM/30Qは、ALS患者の被験者の仮性球麻痺性情動、笑いおよび泣きの症状の発現回数、QOL、およびQORを向上させるのに、DMまたはQのどちらよりも統計学的に有意に優れていた。
Figure 2012116858
To illustrate multiple comparisons, all secondary efficacy variables were combined and analyzed simultaneously using the O'Brien rank sum method, as specified in the protocol. After adjusting for multiple comparisons, the results show that subjects treated with 30DM / 30Q compared to subjects treated with DM (p = 0.0001) or subjects treated with Q (p = 0.0001). Statistically significantly, the expression of laughing and crying symptoms was reduced, indicating that QOL and QOR were improved. 30DM / 30Q is statistically significantly superior to either DM or Q to improve pseudobulbar affect, frequency of laughter and cry episodes, QOL, and QOR in subjects with ALS. It was.

薬物の服用回数の点から、調査薬物に暴露される程度を表35に報告する。平均暴露日数は、すべての治療グループで非常に類似していた。   The degree of exposure to the study drug is reported in Table 35 in terms of the number of doses of the drug. Mean exposure days were very similar in all treatment groups.

Figure 2012116858
悪心は、経験された最も一般的な有害事象であり、DMグループ[2名(6.1%)]またはQグループ[3名(8.1%)]のどちらよりも、30DM/30Qグループで多くの被験者[23名(32.9%)]を悩ませた。しかしながら、30DM/30Qグループでは、悪心は、23名の被験者のうち20名で軽度または中程度であると判断されたが、23名の被験者のうち19名で30DM/30Qによる治療と少なくとも関係があるかもしれないと判断された。DMグループおよびQグループでの悪心の事例はすべて、軽度または中程度であり、1件を除くすべてが、治療と少なくとも関係があるかもしれないと判断された。めまいも、DMグループ[5名(15.2%)]またはQグループ[1名(2.7%)]のどちらよりも、30DM/30Qグループで多くの被験者[14名(20%)]によって報告された。この有害事象の事例はすべて、全治療グループで、軽度または中程度であり、ほとんどすべての例が、治療と少なくとも関係があるかもしれないと判断された。傾眠は、DMグループ[1名(3.0%)]またはQグループ[0名(0%)]のどちらよりも、30DM/30Qグループで多くの被験者[9名(12.9%)]によって報告された3番目の事象であった。この有害事象の事例はすべて、全治療グループで、軽度または中程度であり、ほとんどすべての例が、治療と少なくとも関係があるかもしれないと判断された。3名の被験者が、有害事象として下痢を経験し、その全員がDMグループの者であった。この事象の事例はすべて軽度であり、すべての事例が治療と関係があると判断された。
Figure 2012116858
Nausea is the most common adverse event experienced in the 30DM / 30Q group, rather than in either the DM group [2 (6.1%)] or the Q group [3 (8.1%)]. Many subjects [23 (32.9%)] were bothered. However, in the 30DM / 30Q group, nausea was determined to be mild or moderate in 20 of 23 subjects, but 19 of 23 subjects were at least related to treatment with 30DM / 30Q. It was judged that there might be. All cases of nausea in the DM and Q groups were mild or moderate, and all but one were judged to be at least related to treatment. Vertigo also depends on more subjects [14 (20%)] in the 30DM / 30Q group than either the DM group [5 (15.2%)] or the Q group [1 (2.7%)]. Reported. All cases of this adverse event were mild or moderate in all treatment groups, and almost all cases were judged to be at least related to treatment. Somnolence is caused by more subjects [9 (12.9%)] in the 30DM / 30Q group than either the DM group [1 (3.0%)] or the Q group [0 (0%)]. This was the third event reported. All cases of this adverse event were mild or moderate in all treatment groups, and almost all cases were judged to be at least related to treatment. Three subjects experienced diarrhea as an adverse event, all of whom were from the DM group. All cases of this event were mild and all cases were judged to be related to treatment.

合計22名の被験者が、有害事象のために試験を辞退した。17名(24.3%)が30DM/30Qグループであり、2名(6.1%)がDMグループであり、3名が(8.1%)Qグループであった。30DM/30Qグループの17名の被験者は、50件の有害事象を経験し、その大部分[17件(34%)]が神経系に関係していた。これらの50件の事象は、4件を除き、すべてが軽度または中程度であり、1件を除くすべてが、治療と少なくとも関係があるかもしれないと判断された。1名の被験者が重度の頭痛を患い、1名の被験者が重度の悪心および重度の嘔吐を患い、さらに1名の被験者が重度の呼吸不全を患った。この被験者は、呼吸不全の結果、死亡した。これは、調査薬物とは関係がないと判断された。他の2名の被験者は、後遺症なしで回復した。   A total of 22 subjects withdrew from the study due to adverse events. 17 (24.3%) were in the 30DM / 30Q group, 2 (6.1%) were in the DM group, and 3 were (8.1%) in the Q group. Seventeen subjects in the 30DM / 30Q group experienced 50 adverse events, most of which [17 (34%)] were related to the nervous system. These 50 events were all considered mild or moderate, with the exception of four, and all but one were judged to be at least related to treatment. One subject suffered from severe headache, one subject suffered severe nausea and severe vomiting, and one subject suffered severe respiratory failure. The subject died as a result of respiratory failure. This was judged to be unrelated to the investigational drug. The other two subjects recovered without sequelae.

DMグループでは、2名の被験者によって7件の有害事象が経験された。これらの事象は、1件を除き、すべてが軽度または中程度であり、すべてが治療と関係があると判断された。7件の有害事象のうち6件を経験した1名の被験者は、重度の下痢を経験し、この病気のための適切な薬物治療を受け、後遺症なしで回復した。   In the DM group, 7 adverse events were experienced by 2 subjects. All but one of these events were mild or moderate and all were considered to be related to treatment. One subject who experienced 6 of 7 adverse events experienced severe diarrhea, received appropriate medication for the disease, and recovered without sequelae.

Qグループでは3名の被験者が5件の有害事象を経験した。1名の被験者は、治療とは関係がないと判断された重度の腎臓感染症を患い、1名の被験者は、治療と関係があると判断された重度の筋肉の痙攣を経験した。これらの被験者は共に、後遺症なしで回復した。他の有害事象はすべて軽度または中程度であり、ほとんどが治療とは関係がないと判断された。   In Q group, 3 subjects experienced 5 adverse events. One subject suffered from a severe kidney infection determined to be unrelated to treatment, and one subject experienced severe muscle spasms determined to be related to treatment. Both of these subjects recovered without sequelae. All other adverse events were mild or moderate and most were judged to be unrelated to treatment.

全体では、この試験では、4件の重度の有害事象が被験者によって経験された。30DM/30Qグループの3名の被験者は、重度の有害事象を報告したが、薬物の服用を止めたのはそのうちの1名だけであった。これらの重度の有害事象のうち3件はすべて、調査薬物とは関係がないと判断された。残りの1件の重度の有害事象は、Qグループの被験者によって経験された。この被験者は、調査薬物を服用し続け、有害事象も調査薬物とは関係がないと判断された。試験中の死亡例は1件であり、30DM/30Qグループの1名の被験者が試験治療とは関係のない呼吸不全のために死亡した。   Overall, in this study, four severe adverse events were experienced by the subjects. Three subjects in the 30DM / 30Q group reported severe adverse events, but only one of them stopped taking the drug. All three of these serious adverse events were determined to be unrelated to the study drug. The remaining one serious adverse event was experienced by Q group subjects. The subject continued to take the study drug, and adverse events were determined to be unrelated to the study drug. There was one death in the study, and one subject in the 30DM / 30Q group died of respiratory failure unrelated to study treatment.

ベースラインから29日目にかけて、どの治療グループにおいても血液学、臨床化学、または尿検査の値に統計学的に有意な変化が見られなければ、また、DMグループのCPKが30DM/30Qグループと比較して有意に増大したことを除き、どの検査値にも治療グループ間で統計学的に有意な変化が見られなかった。ベースラインから29日目にかけて、収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数、または呼吸に臨床上関連性のある変化はなかった。ベースラインから29日目にかけて、身体検査の結果に臨床上関連性のある変化はなかった。ベースラインから29日目にかけて、30DM/30QグループとQグループとでは、VRおよびQT間隔に統計学的に有意な差があった。しかしながら、これらの変化は非常に小さく、臨床上関連性がなかった。治療グループ間でQT、PR、およびQRS期間に統計学的に有意な差はなかった。 From baseline to day 29, there is no statistically significant change in hematology, clinical chemistry, or urinalysis values in any treatment group, and the DM group CPK is 30 DM / 30Q group There were no statistically significant changes between treatment groups in any of the laboratory values, except for a significant increase compared. From baseline to day 29, there were no clinically relevant changes in systolic blood pressure, diastolic blood pressure, heart rate, or respiration. From baseline to day 29, there were no clinically relevant changes in physical examination results. From baseline to day 29, there was a statistically significant difference in VR and QT intervals between the 30DM / 30Q group and the Q group. However, these changes were very small and were not clinically relevant. There were no statistically significant differences in QT c , PR, and QRS duration between treatment groups.

有害事象の種類、頻度、および強度は、この対象集団では許容範囲内であり、他のどの安全性変数についても臨床上関連性のある発見がなかったので、30DM/30Qは、この対象集団において安全である。   Since the type, frequency, and intensity of adverse events were acceptable in this target population and there were no clinically relevant findings for any other safety variable, 30DM / 30Q was It is safe.

安全性母集団の各治療グループのCYP2D6遺伝子型を決定し、それを表36に示す。統計分析プランに規定したように、ITT集団は低代謝者を含まなかった。ITT集団のすべての治療グループで、高代謝者が最も優勢な遺伝子型であった。   The CYP2D6 genotype for each treatment group in the safety population was determined and is shown in Table 36. The ITT population did not include hypometabolites as defined in the statistical analysis plan. In all treatment groups of the ITT population, high metabolizers were the most prevalent genotype.

Figure 2012116858
この複合製品中のQは、DMの急速な初回通過代謝を抑制する。したがって、30DM/30Qを与えられた被験者では血漿中のDM濃度がより高くなり、その代謝物であるDXの濃度がより低くなるはずであると予想した。30DM/30Qを与えられるグループとDMを与えられるグループのDMおよびDXの濃度を表37に示す。
Figure 2012116858
Q in this composite product inhibits the rapid first pass metabolism of DM. Therefore, it was expected that subjects given 30DM / 30Q would have higher plasma DM concentrations and lower concentrations of its metabolite DX. Table 37 shows the concentrations of DM and DX for the group given 30DM / 30Q and the group given DM.

Figure 2012116858
平均DM濃度は、30DM/30QグループでDMグループの18.6倍の高さであり、平均DX濃度は、30DM/30QグループでDMグループの3.3分の1の低さであった。これらの差は、両方とも統計学的に有意であった。全被験者の血漿レベルについてのデータは、調査薬物の最終服用から8時間以内に血液を採取されたこの被験者のものと同じ結果を示す。
Figure 2012116858
The average DM concentration in the 30DM / 30Q group was 18.6 times as high as that of the DM group, and the average DX concentration was 3.3 times lower in the 30DM / 30Q group than that of the DM group. Both of these differences were statistically significant. Data on plasma levels for all subjects show the same results as for those subjects whose blood was collected within 8 hours of the last dose of study drug.

試験結果は、一次評価項目およびすべての二次評価項目によって示されるように、仮性球麻痺性情動の治療において、30DM/30Qが、その構成成分よりも統計学的に有意により有効であったことを実証している。予想された有害事象が報告され、予想外の安全性の問題は持ち上がらなかった。30DM/30Qグループでは、他のいずれのグループよりも、多くの被験者が有害事象を伴い、30DM/30Qグループの17名の被験者が、有害事象のために、試験を中止した。しかしながら、中止した被験者の有害事象は、4件を除きすべてが軽度または中程度だった。17名の被験者のうち2名だけが重度の有害事象(頭痛、悪心、嘔吐)を伴い、これらの有害事象は、衰弱させるものではあるが、後遺症なしで解消した。30DM/30Qで治療した3名の被験者が重度の事象を伴い、その事象はすべて、この治療とは関係がなかった。さらに、QOLおよびQORを評価した結果は、30DM/30Qで治療した被験者で、著しく、かつ統計学的に有意により良好であるので、薬物の利益は、有害事象によって引き起こされた不快感よりも大きなものであった。したがって、30DM/30Qは、ALS被験者の仮性球麻痺性情動を治療するのに非常に有効であり、また、この薬物は安全で耐容性が良好であった。   The test results showed that 30DM / 30Q was statistically significantly more effective than its constituents in treating pseudobulbar affect, as demonstrated by the primary endpoint and all secondary endpoints Has been demonstrated. An expected adverse event was reported and no unexpected safety issues were raised. In the 30DM / 30Q group, more subjects had adverse events than in any other group, and 17 subjects in the 30DM / 30Q group discontinued the study due to adverse events. However, all but four adverse events in discontinued subjects were mild or moderate. Only 2 out of 17 subjects were associated with severe adverse events (headache, nausea, vomiting), which were debilitating but resolved without sequelae. Three subjects treated with 30DM / 30Q were associated with severe events, all of which were unrelated to this treatment. Furthermore, the results of evaluating QOL and QOR are significantly and statistically significantly better in subjects treated with 30DM / 30Q, so the drug benefit is greater than the discomfort caused by the adverse event It was a thing. Thus, 30DM / 30Q was very effective in treating pseudobulbar emotions in ALS subjects and the drug was safe and well tolerated.

臨床研究#5
この試験の第1の目的は、1日当たりDM120mg/Q120mgを超えない被験者の最大耐量(MTD)までの非盲検、段階的増量試験の間に、臭化水素酸デキストロメトルファンおよび硫酸キニジンを含有するカプセル(DM/Q)の安全性および耐容性を評価することであった。第2の目的は、糖尿病性ニューロパシーに随伴する痛みの治療におけるDM/Qの有効性の予備的な評価を得ることであった。
Clinical study # 5
The primary objective of this study is to include dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate during an open-label, escalation study up to the maximum tolerated dose (MTD) of subjects not exceeding DM 120 mg / Q 120 mg per day Was to evaluate the safety and tolerability of capsules (DM / Q). The second objective was to obtain a preliminary assessment of the effectiveness of DM / Q in the treatment of pain associated with diabetic neuropathy.

これは、糖尿病性ニューロパシーに随伴する痛みを抱えている被験者の非盲検、段階的増量試験であった。採用/不採用の基準を満たすかどうか審査した後、被験者に、すべての鎮痛剤を止めさせるウォッシュアウト期間を課した。この後、1日当たり1カプセルから始め、ほぼ1週間ごとに最大許容量の1日当たり4カプセルへと段階的に増量していく、DM30mg/Q30mgを含有するカプセルを用いた29日間の治療を実施した。用量レベルに耐えられなかった被験者は、その前の用量に戻るか、DM15mg/Q30mgを含有するカプセルを代わりに服用するか、あるいは最低用量レベルに耐えられなかった場合、試験を中止することができた。   This was an open-label, step-by-step study of subjects with pain associated with diabetic neuropathy. After reviewing for inclusion / non-adoption criteria, subjects were given a washout period to stop all analgesics. This was followed by 29 days of treatment with capsules containing DM 30 mg / Q 30 mg, starting with 1 capsule per day and gradually increasing to the maximum allowable amount of 4 capsules per day every week. . Subjects who cannot tolerate the dose level can return to their previous dose, take a capsule containing DM15 mg / Q30 mg instead, or discontinue the study if they cannot tolerate the minimum dose level. It was.

服用1日目の前の4週間以内に、被験者を、心電図測定を含む健康全般について調べた。DM/Qの最初の一服は診療所で投与し、この服用の1時間後に安静時心電図を得、その場で解釈した。この予備的な解釈で決定された補正QT間隔(QT)が男性で≧450ミリ秒、女性で≧470ミリ秒でなく、QTがスクリーニング心電図から30ミリ秒を超えて変化した場合、その被験者に調査薬物を渡し、医師の指示どおりに服用させた。被験者に、服用した調査薬物、ならびに睡眠、その時点および平均の疼痛強度、および活動についての評価尺度から得られるスコアを記録するための毎日の日記の使用について指示した。 Within 4 weeks before the first day of taking, subjects were examined for general health including electrocardiogram measurements. The first dose of DM / Q was administered at the clinic and a resting electrocardiogram was obtained 1 hour after this dose and interpreted on the spot. If the corrected QT interval (QT c ) determined in this preliminary interpretation is not ≧ 450 ms for men and ≧ 470 ms for women, and QT c changes more than 30 ms from the screening ECG, Subjects were given study medication and taken as directed by the physician. Subjects were instructed about the study medication taken and the use of a daily diary to record scores from sleep, the time and average pain intensity, and an assessment scale for activity.

被験者は、4週間の試験期間中、2週間ごとに診療所を訪れ、診療所を訪れない週は電話で連絡した。その後の試験来診または毎週の通話時にはそれぞれ、被験者に、疼痛強度評価尺度および疼痛軽減評価尺度を示し、前回の来診以降に起こった有害事象すべてについて質問した。1日目および29日目(または最終来診時)に、被験者に対して末梢神経障害クオリティオブライフ(生活の質;QOL)測定を行った。15日目および29日目の来診時に、血漿中のDM、DX、およびQの濃度を測定するために、血液サンプルを採取した。   Subjects visited the clinic every two weeks during the 4-week study period and were contacted by phone during the week when they did not visit the clinic. At each subsequent study visit or weekly call, subjects were presented with a pain intensity rating scale and a pain relief rating scale, and were asked about all adverse events that occurred since the last visit. Peripheral neuropathy quality of life (QOL) measurement was performed on subjects on day 1 and day 29 (or at the last visit). At day 15 and day 29 visits, blood samples were taken to determine plasma concentrations of DM, DX, and Q.

選ばれた被験者は、年齢が18歳〜80歳であり(18歳と80歳とを含めて)、確実に糖尿病であると診断されていた。被験者は、総グリコシル化ヘモグロビン(HbAlc)が<12%で、血糖コントロールが許容されるものであり、少なくとも3カ月間、確立した糖尿病治療を受けており、臨床で遠位対称性糖尿病性ニューロパシーであると診断され、それまでの3カ月間、糖尿病性ニューロパシーに随伴する痛みを日常的に抱えていた。被験者は、1日目にDM/Qを与えられる前は、疼痛強度評価尺度で中程度以上(≧2)のスコアをつけた。   The selected subjects were between 18 and 80 years of age (including 18 and 80 years) and were definitely diagnosed with diabetes. Subjects have <12% total glycosylated hemoglobin (HbAlc), are tolerated glycemic control, have received established diabetes treatment for at least 3 months, and have clinically distal symmetric diabetic neuropathy. He had been diagnosed with the pain associated with diabetic neuropathy for the past three months. Subjects were scored moderately or better (≧ 2) on the pain intensity rating scale before being given DM / Q on the first day.

各被験者を試験に参加させ続けるために、あらゆる努力をした。しかし、被験者が辞退することを決めた場合は、すべての評価を完了させるために、あらゆる努力をし、被験者がこの試験を辞退した理由の説明を受けた。   Every effort was made to keep each subject participating in the study. However, if the subject decided to decline, every effort was made to complete all assessments and the subject was given an explanation of why the subject declined.

被験者に、DM30mg/Q30mgまたはDM15mg/Q30mgを含有するカプセルを、最大でDM120mg/Q120mgまで投与量を増やしていきながら与えた。調査薬物は硬ゼラチンカプセルとして与えられ、カプセルAを不透明なオレンジ色とし、カプセルBを不透明な白色とした。カプセルの中身を表38に記載する。   Subjects were given capsules containing DM 30 mg / Q 30 mg or DM 15 mg / Q 30 mg with increasing doses up to DM 120 mg / Q 120 mg. The study drug was given as a hard gelatin capsule, with capsule A in an opaque orange color and capsule B in an opaque white color. The contents of the capsule are listed in Table 38.

Figure 2012116858
表39に示すように、被験者に、DM/Qを含有するカプセルを、投与量を徐々に増やしながら与えた。用量レベルに耐えられなかった被験者は、その前のレベルに戻るか、DM15mg/Q30mgを含有するカプセルを代わりに服用するか、あるいは最低用量レベルに耐えられなかった場合、試験を中止してよいこととした。
Figure 2012116858
As shown in Table 39, subjects were given capsules containing DM / Q with gradually increasing doses. Subjects who cannot tolerate the dose level may return to the previous level, take a capsule containing DM 15 mg / Q 30 mg instead, or discontinue the study if they cannot tolerate the minimum dose level It was.

Figure 2012116858
被験者は、試験の間または1日目の服用開始前の1週間(または適切であれば2週間)は、禁じられた薬物を服用できないことにしていた。これらの薬物には、アマンタジン、アミトリプチリン、セントジョンズワートを含むすべての抗うつ薬、すべてのモノアミンオキシダーゼ阻害剤、鎮痛剤(アセトアミノフェンのみを使用できることとした)、カプトプリル、シメチジン、炭酸脱水素酵素阻害剤、デシプラミン、デキストロメトルファン(OTC咳止め薬)、ジゴキシン、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルオキセチン、ハロペリドール、イミプラミン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ノルトリプチリン、パロキセチン、キニジンまたは他の抗不整脈薬、重炭酸ナトリウム、チアジド系利尿薬、およびベラパミルが含まれる。被験者が、鎮痛剤なしでウォッシュアウト期間を終了できなかった場合、他の禁じられた非鎮痛剤の十分なウォッシュアウトを行ったという条件で、その被験者にはこの試験の用量増加段階を開始することを許可した。毎日の低用量のアスピリンは鎮痛剤でないとみなし、心臓病予防のために許可した。
Figure 2012116858
The subject had decided not to take the forbidden drugs during the study or for a week (or two weeks if appropriate) before the start of taking the first day. These drugs include all antidepressants including amantadine, amitriptyline, St. John's wort, all monoamine oxidase inhibitors, analgesics (assuming only acetaminophen can be used), captopril, cimetidine, carbonic acid dehydrogenase Inhibitor, desipramine, dextromethorphan (OTC cough medicine), digoxin, diltiazem, erythromycin, fluoxetine, haloperidol, imipramine, itraconazole, ketoconazole, nortriptyline, paroxetine, quinidine or other antiarrhythmic drugs, sodium bicarbonate, thiazide Drugs, and verapamil are included. If a subject fails to complete the washout period without an analgesic, the subject will begin the dose escalation phase of this study, provided that he has adequately washed out other forbidden non-analgesic agents. Allowed that. A low daily dose of aspirin was considered not an analgesic and allowed to prevent heart disease.

アセトアミノフェンは、救済鎮痛薬として許可された唯一の鎮痛剤であり、包装ラベルに表示された投与量で服用させた。被験者に、一般用(OTC)医薬品を含むどんな薬物を服用する前にも調査診療所の医師に相談するように指示し、また他の鎮痛剤(たとえば、コデイン)またはデキストロメトルファンも含有しているアセトアミノフェン含有製品は避けるべきであることを助言した。   Acetaminophen was the only analgesic approved as a relief analgesic and was taken at the dose indicated on the packaging label. Instruct subjects to consult with the investigator before taking any medication, including over-the-counter (OTC) medications, and also contain other analgesics (eg, codeine) or dextromethorphan Advised that products containing acetaminophen should be avoided.

被験者には、15日目に未使用の調査薬物を診療所に持参し、最終来診時に未使用の調査薬物をすべて診療所に返却するように指示した。これらの来診時に被験者から日記カードを回収した。服用された分の総数を処方した分の総数で割り、それを100倍して、服用された分のパーセントを算出した。   Subjects were instructed to bring unused investigational drugs to the clinic on the 15th day and return all unused investigational drugs to the clinic at the final visit. Diary cards were collected from the subjects at these visits. The total number of minutes taken was divided by the total number of prescriptions and multiplied by 100 to calculate the percent taken.

安全性は、次の測定、すなわち、有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、身体検査、心電図、ならびに神経伝導速度の測定によって評価した。   Safety was assessed by the following measurements: adverse events, laboratory values, vital signs, physical examination, electrocardiogram, and nerve conduction velocity measurements.

スクリーニング時および29日目(または最終来診時)に、被験者に神経伝導検査を受けさせた。神経伝導速度は、表面刺激および記録によって測定した。米国筋電図学会(American Board of Electrodiagnostic Medicine)認定の臨床筋電計によって、両側性の腓腹神経感覚検査および片側性の腓骨神経運動検査を実施または管理した。筋電計間の変動性を最小限に抑えるために、技術を標準化した。すべての試験で肢体温度を標準温度より高く保った。結果は、中央解読研究室で解釈した。   At screening and on day 29 (or at the last visit), subjects were subjected to nerve conduction testing. Nerve conduction velocity was measured by surface stimulation and recording. Bilateral sural nerve sensory tests and unilateral peroneal nerve motor tests were performed or managed by a clinical electromyograph certified by the American Board of Electrodiagnostic Medicine. Standardized techniques to minimize variability between electromyographs. In all tests, the limb temperature was kept above the standard temperature. The results were interpreted by the Central Decoding Laboratory.

有効性は、次の手段、すなわち疼痛強度評価尺度、日記による現時点の疼痛強度尺度、疼痛軽減評価尺度、日記による活動評価尺度、末梢神経障害QOL測定、日記による平均の疼痛評価尺度、および日記による睡眠評価尺度によって評価した。   Efficacy depends on the following measures: pain intensity rating scale, current pain intensity scale by diary, pain reduction rating scale, activity rating scale by diary, peripheral neuropathy QOL measurement, average pain rating scale by diary, and diary It was evaluated by the sleep rating scale.

疼痛強度評価尺度のスコアは、8日目、15日目、22日目、および29日目(または最終来診時)に決定した。被験者は、5段階のリッカート尺度(0=なし、1=軽度、2=中程度、3=重度、4=極度)を使用して、その前の24時間以内に下肢に覚えた痛みの量を示した。被験者には、1日目の試験に入る前、15日目および29日目(または最終来診時)に、診療所で疼痛強度評価尺度の記入を行うように求めた。この尺度は、来診が予定されなかった週の間(8日目および22日目)も、被験者に電話して口頭で行った。   Pain intensity rating scores were determined on days 8, 15, 22, and 29 (or at the last visit). The subject used a five-point Likert scale (0 = none, 1 = mild, 2 = moderate, 3 = severe, 4 = extreme) to determine the amount of pain experienced in the lower limb within the previous 24 hours. Indicated. Subjects were asked to complete a pain intensity rating scale at the clinic on the 15th and 29th days (or at the last visit) before entering the first day study. This scale was also performed verbally by calling the subject during the week when the visit was not scheduled (Days 8 and 22).

疼痛軽減評価尺度の記入は、8日目、15日目、22日目、および29日目(または最終来診時)に行った。被験者は、6段階のリッカート尺度(−1=より悪い、0=なし、1=若干、2=中程度、3=大いに、4=完全に)を使用して、ウォッシュアウト/スクリーニング期の終わりと比較しての、下肢に覚えた痛みの軽減量を示した。被験者には、15日目および29日目(または最終来診時)に診療所でこの尺度の記入を行うように求めた。疼痛軽減評価尺度も、来診が予定されなかった週の間(8日目および22日目)も、被験者に電話して口頭で行った。   The pain relief rating scale was entered on days 8, 15, 22, and 29 (or at the last visit). Subjects used a 6-step Likert scale (-1 = worse, 0 = none, 1 = somewhat 2 = moderate, 3 = highly 4 = complete) and the end of the washout / screening period In comparison, the amount of pain relieved in the lower limbs was shown. Subjects were asked to complete this scale at the clinic on days 15 and 29 (or at the last visit). Pain relief rating scales were also made verbally by calling the subjects during the weeks when the visit was not scheduled (Days 8 and 22).

QOLスコアは、1日目および29日目(または最終来診時)に診療所で得た。QOLは、Vickreyら、Neurorehabi.Neural.Repair、2000年、第14巻、第93〜104ページにあるように、Peripheral Neuropathy QOL Instrument−97を使用して評価した。これは、自己測定式、健康関連の末梢神経障害用QOL測定である。これには、Health Status Survey SF−36尺度が完全に組み込まれており、末梢神経障害の被験者と特に関連性があることが決定された追加の質問事項が含まれている。   QOL scores were obtained at the clinic on days 1 and 29 (or at the last visit). QOL is described in Vickrey et al., Neurorehab. Neurol. Evaluation was performed using a Peripheral Neuropathy QOL Instrument-97 as described in Repair, 2000, Vol. 14, pp. 93-104. This is a self-measuring, health-related QOL measurement for peripheral neuropathy. This includes additional questions that have been fully incorporated into the Health Status Survey SF-36 scale and have been determined to be particularly relevant to subjects with peripheral neuropathy.

この測定法は、一般的な健康の問題点、詳細な末梢神経障害の問題点、健康上の症状もしくは問題、健康全般の評価、および一般的な心境および健康についての心境についての項目を含む21の下位尺度を含む。能力障害日数、健康全般の評価(0〜100)、および性的活動についてのはい/いいえの質問を除き、項目はすべて、3、4、5、または6段階の部門別の評価尺度を使用している。   This measure includes items for general health issues, detailed peripheral neuropathy issues, health symptoms or problems, general health assessments, and general and health conditions 21 Includes subscales. Except for disability days, overall health assessment (0-100), and yes / no questions about sexual activity, all items use a 3, 4, 5, or 6-level sectoral rating scale. ing.

QOLの結果を分析するために、スコアリング・アルゴリズムを使用して、部門別の項目評価値を適切なパーセント評価値に変換した。最も有利な評価値を100%、最も不利な評価値を0%とし、中間のパーセントを尺度の段階数に応じて等間隔に区切った(たとえば、5段階上昇尺度では0、25、50、75、100;3段階下降尺度では100、50、0)。下位尺度の各項目についての変換済み評価値は平均をとって、下位尺度のスコアを得た。すべての下位尺度スコアは、高い値の方が有利な結果を反映するように構築した。能力障害日数を除くすべての下位尺度スコアの平均をとって複合QOLスコアを得た。   To analyze the QOL results, a scoring algorithm was used to convert the departmental item ratings into the appropriate percent ratings. The most favorable evaluation value is 100%, the most unfavorable evaluation value is 0%, and the intermediate percentages are equally spaced according to the number of scale steps (for example, 0, 25, 50, 75 for the five-level ascending scale) , 100; 100, 50, 0 on a three-step descending scale). The converted evaluation values for each item of the lower scale were averaged to obtain the score of the lower scale. All subscale scores were constructed to reflect results that favored higher values. A composite QOL score was obtained by averaging all subscale scores excluding days of disability.

被験者の日記には、朝に記入すべき睡眠評価尺度および現時点の疼痛強度尺度と、晩に記入すべき活動評価尺度および平均疼痛評価尺度が含まれた。睡眠評価尺度では、被験者に、痛みが過去24時間の自身の睡眠の妨げとなった程度を最もよく描写している0〜10の尺度(0=妨げとならない、10=完全に妨げとなる)の番号を囲むように指示した。現時点の疼痛強度尺度では、被験者に、自身の現時点の痛みの強さを最もよく描写している記述、すなわち、0−痛みなし、1−軽い、2−不快である、3−苦痛である、4−ひどい、および5−耐え難い、を囲むように指示した。活動評価尺度では、被験者に、痛みが過去24時間の自身の一般的な活動の妨げとなった程度を最もよく描写している0〜10の尺度(睡眠評価尺度と同じもの)(0=妨げとならない、10=完全に妨げとなる)の番号を囲むように指示した。過去12時間の平均疼痛評価尺度では、被験者に、過去12時間の自身の平均の痛みの強さを最もよく描写している0〜10の尺度(睡眠評価尺度と同じもの)(0=なし、10=これまでで最もひどい痛み)の番号を囲むように指示した。有効性の尺度として使用した評価尺度は、疼痛研究の中で十分に確立された手段であり、特に、末梢神経障害QOL測定法は、末梢神経障害の被験者固有の資料を含んでいる。   The subject's diary included a sleep rating scale and current pain intensity scale to be written in the morning, and an activity rating scale and an average pain rating scale to be written in the evening. On the sleep rating scale, a scale of 0 to 10 that best describes the extent to which the subject has disturbed his / her sleep in the last 24 hours (0 = not disturb, 10 = completely disturbed). Instructed to enclose the numbers. The Current Pain Intensity Scale gives the subject the best description of their current pain intensity: 0-no pain, 1-mild, 2-unpleasant, 3-pain. He was instructed to surround 4-severe and 5-unbearable. On the activity rating scale, subjects rated 0 to 10 (same as the sleep rating scale) that best describes the extent to which pain has interfered with their general activity over the past 24 hours (same as sleep rating scale) (0 = disturbed) It was instructed to enclose the numbers (10 = completely hindered). On the average pain rating scale for the past 12 hours, subjects are assigned a scale of 0-10 (same as the sleep rating scale) that best describes their average pain intensity for the past 12 hours (0 = none, (10 = the worst pain so far) was instructed to surround. The rating scale used as a measure of effectiveness is a well-established tool in pain studies, and in particular, the peripheral neuropathy QOL measurement method contains subject-specific material for peripheral neuropathy.

有効性評価は、推測分析と要約統計とからなっており、全被験者、およびMTDによって分類した被験者に関し、以下の変数について算出した(注釈をつけた場合を除く)。すなわち、8日目、15日目、22日目、および29日目(または最終来診時)の疼痛強度評価尺度のベースラインからの変化;8日目、15日目、22日目、および29日目(または最終来診時)の疼痛軽減評価尺度スコア;29日目(または最終来診時)の末梢神経障害クオリティオブライフ測定法の複合スコアのベースラインからの変化;日記に睡眠評価尺度について記録された値から算出した睡眠妨害スコア(15日目のスコアは、13日目、14日目、および15日目の被験者の日記からの睡眠評価尺度スコアの平均とし;29日目のスコアは、27日目、28日目、および29日目のスコアの平均とし;最終来診時のスコアは、試験治療の最後の連続3日間のスコアの平均とした);被験者の日記に記録された、毎日の現時点の疼痛強度、活動、疼痛、および睡眠評価尺度;各有効性変数のスコアが向上した被験者のパーセント。   The efficacy assessment consisted of speculative analysis and summary statistics and was calculated for the following variables for all subjects and subjects classified by MTD (except where annotated). That is, changes from baseline in the pain intensity rating scale on Days 8, 15, 22, and 29 (or at the last visit); Day 8, Day 15, Day 22, and Pain relief rating scale score on day 29 (or at the last visit); change from baseline in peripheral neuropathy quality of life measurement composite score on day 29 (or at the last visit); sleep assessment in diary Sleep disturbance score calculated from the values recorded for the scale (the score on day 15 is the average of the sleep rating scale scores from the diaries of subjects on days 13, 14, and 15; day 29 Score is the average of the 27, 28, and 29 scores; the score at the last visit is the average of the last 3 consecutive days of study treatment); recorded in the subject's diary The current daily Pain intensity, activity, pain, and sleep rating scale;% of subjects score for each efficacy variable was improved.

被験者の性質を図3に示す。この図、ならびに、その後の各集計表および各図では、被験者をMTDグループによって分類している。60mgグループに分類された、MTDが45mgの被験者を除き(以下を参照のこと)、30mg、60mg、および90mgグループの被験者に、表示のMTDを投与した。120mgグループの被験者はこの用量に耐えたが、この用量は、この試験で許可した最高用量であるが、厳密にはMTDでない。簡潔にするために、これらのグループ分けをすべて「MTD」と呼ぶ。   The properties of the subject are shown in FIG. In this figure, and in each subsequent tabulation table and each figure, subjects are classified by the MTD group. The indicated MTDs were administered to subjects in the 30 mg, 60 mg, and 90 mg groups, with the exception of subjects with MTD of 45 mg (see below), classified in the 60 mg group. Subjects in the 120 mg group tolerated this dose, which is the highest dose allowed in this study, but not strictly MTD. For the sake of brevity, these groupings are all called “MTD”.

参加し、調査薬物を与えられた36名の被験者のうち、33名が試験を完了した。1名の被験者は、DM45mgのMTDで試験を終了した。このMTDの被験者は1名だけであったので、この被験者は、データ表および図3では、60mgMTDグループに一緒に含まれている。各MTDグループおよび各試験場所全部の被験者数を表40で報告する。   Of the 36 subjects who participated and received study medication, 33 completed the study. One subject completed the study with DM45 mg MTD. Since there was only one subject with this MTD, this subject is included together in the 60 mg MTD group in the data table and FIG. The number of subjects in each MTD group and all test sites is reported in Table 40.

Figure 2012116858
データ分析では1集団のみを使用した。分析および集計は、調査薬物を服用した36名の被験者全員を使用して行った。調査集団の個体群統計学的特徴を表41で報告する。
Figure 2012116858
Only one population was used for data analysis. Analysis and tabulation were performed using all 36 subjects who took the study drug. The demographic characteristics of the study population are reported in Table 41.

Figure 2012116858
被験者の糖尿病性ニューロパシーの病歴を表42にまとめて示す。
Figure 2012116858
The history of diabetic neuropathy of the subjects is summarized in Table 42.

Figure 2012116858
この試験に参加した被験者は、以前から最低で0.2年間、最高で24.3年間(中央値が2.5年間)、糖尿病性ニューロパシーの診断を受けていた。被験者は、最低で4カ月間、最高で180カ月間/15.0年間(中央値が24.0カ月間/2.0年間)、糖尿病性ニューロパシーからくる痛みを毎日経験していた。
Figure 2012116858
Subjects who participated in this study had previously been diagnosed with diabetic neuropathy for a minimum of 0.2 years and a maximum of 24.3 years (median 2.5 years). Subjects experienced daily pain from diabetic neuropathy for a minimum of 4 months and a maximum of 180 months / 15.0 years (median 24.0 months / 2.0 years).

試験前および治療期間中の30日に及ぶ間、同時使用薬物を報告させた。全部で少なくとも10%の被験者によって報告された同時使用薬物を、WHO用語で表43に記載する。   Concurrent drugs were reported for 30 days prior to the study and during the treatment period. Concomitant medications reported by at least 10% of all subjects are listed in Table 43 in WHO terminology.

Figure 2012116858
救済薬(アセトアミノフェン)の使用は限られていた。4名の被験者だけが救済薬を服用した。すなわち、1名は、29日の試験日のうち28日アセトアミノフェンを服用し、もう1名は16試験日服用し、2名が1試験日だけ服用した。全体として、この試験の間、痛みのために救済薬を使用することはほとんどなく、被験者は、それぞれ、平均1.3日(試験日数の4.5%)救済薬を服用した。
Figure 2012116858
The use of rescue medication (acetaminophen) was limited. Only four subjects took relief medication. That is, one person took acetaminophen on the 28th of the 29th test day, the other took 16 test days, and 2 took only one test day. Overall, there was very little use of salvage medications for pain during this study, and each subject took an average of 1.3 days (4.5% of study days).

調査薬物への暴露度を表44に示す。   Table 44 shows the degree of exposure to the investigational drug.

Figure 2012116858
有害事象を伴った被験者の数を表45で報告する。
Figure 2012116858
The number of subjects with adverse events is reported in Table 45.

Figure 2012116858
被験者の大多数が、試験の間に少なくとも1件の有害事象を経験した。ほぼすべての有害事象は、強度が軽度または中程度であった。4名の被験者が、合計7件の重度の有害事象を経験した。2名の被験者が、4件の重度の有害事象を経験した。1名の被験者は、重度の不眠症を患い、調査薬物の用量を減らすと回復し;1名の被験者は、重度の疲労および重度の悪寒を患い、調査薬物の変更なしで回復した。全部で少なくとも5%の被験者が経験した有害事象を表46で報告する。
Figure 2012116858
The majority of subjects experienced at least one adverse event during the study. Almost all adverse events were mild or moderate in intensity. Four subjects experienced a total of 7 serious adverse events. Two subjects experienced 4 severe adverse events. One subject suffered severe insomnia and recovered when the study drug dose was reduced; one subject suffered severe fatigue and severe chills and recovered without changes in the study drug. Adverse events experienced by at least 5% of all subjects are reported in Table 46.

Figure 2012116858
悪心は、経験された最も一般的な有害事象であり、全体で10名(27.8%)の被験者で起こった。悪心は、7名の被験者(19.4%)で軽度であると判断され、3名の被験者で中程度であると判断された。すべての場合で、悪心は、治療と少なくとも関係があるかもしれないと判断された。最大耐量と、悪心の発生率、重症度、または調査薬物との関係との間に明らかな関連性はなかった。めまいは、全体で9名の被験者(25.0%)によって報告された。めまいは、6名の被験者(16.7%)で軽度、3名の被験者(8.3%)で中程度であった。これらの被験者の大多数(7対2)について、めまいは、治療と少なくとも関係があるかもしれないと判断された。9名の被験者(25.0%)が頭痛を報告した。この有害事象の事例はすべて、軽度または中程度であり、大多数(9例中6例)が治療と関係があるかもしれないと判断された。2名の被験者は、有害事象のために試験を辞退した。MTDが30mgであった1名の被験者は、切除する必要のある結腸ポリープが以前から存在していたために、調査薬物を1回服用した後に辞退した。MTDが60mgであった他方の被験者は、繰り返し発生する断続的な胸の痛みのために6日目に辞退した。
Figure 2012116858
Nausea is the most common adverse event experienced and occurred in a total of 10 (27.8%) subjects. Nausea was judged to be mild in 7 subjects (19.4%) and moderate in 3 subjects. In all cases, nausea was determined to be at least related to treatment. There was no clear association between maximum tolerated dose and the incidence of nausea, severity, or relationship to study drug. Vertigo was reported by a total of 9 subjects (25.0%). Vertigo was mild in 6 subjects (16.7%) and moderate in 3 subjects (8.3%). For the majority of these subjects (7 vs. 2), it was determined that vertigo may be at least related to treatment. Nine subjects (25.0%) reported headaches. All cases of this adverse event were mild or moderate, and it was determined that the majority (6 of 9) may be related to treatment. Two subjects declined the study due to adverse events. One subject with an MTD of 30 mg declined after taking the study drug once because colon polyps needed to be excised. The other subject with an MTD of 60 mg declined on day 6 due to recurrent intermittent chest pain.

1名の被験者は、29日目の最終来診時に慢性閉塞性肺疾患(COPD)が悪化し、かかりつけの医師に連絡するように助言すると、その日に入院した。33日目に、この被験者は、まだ病院にいる間に突然死亡した。この被験者のかかりつけの医師は、推定される死因として心筋梗塞と不整脈を指摘した。調査員は、この被験者のCOPDの悪化が調査薬物とは関係がなかったこと、ならびにこの男性の心筋梗塞および不整脈が調査薬物とは関係がありそうもなかったことを指摘した。   One subject was admitted to the hospital on the day of the 29th visit, when chronic obstructive pulmonary disease (COPD) worsened and was advised to contact his physician. On day 33, the subject died suddenly while still in the hospital. The subject's physician pointed out myocardial infarction and arrhythmia as possible causes of death. The investigator noted that the COPD exacerbation of this subject was not related to the study drug, and that the male myocardial infarction and arrhythmia were unlikely to be related to the study drug.

MTDが60mgであった1名の被験者は、高血圧(4年間)および非定型胸痛(2年間)の病歴をもっていた。この女性は、6日目に繰り返し発生する断続的な胸の痛みを発症し、7日目に入院した。この女性は、調査薬物を中止した。心臓検査はすべて陰性であった。この被験者は、8日目に回復し、9日目に退院し、10日目に仕事に復帰した。この被験者の胸痛の根底にある原因ははっきりせず、この女性の胸痛は調査薬物と関係があるかもしれなかった。   One subject with an MTD of 60 mg had a history of hypertension (4 years) and atypical chest pain (2 years). The woman developed intermittent chest pain that recurs on day 6 and was hospitalized on day 7. The woman discontinued study medication. All heart tests were negative. The subject recovered on the 8th day, discharged on the 9th day, and returned to work on the 10th day. The underlying cause of the subject's chest pain was unclear, and the woman's chest pain may have been related to the study drug.

臨床検査有害事象はすべて、強度が軽度または中程度であった。2名の被験者は、クレアチンキナーゼの値が上昇し、もう2名の被験者は、他の異常を伴って肝臓酵素の値が上昇し、1名の被験者は、血便を伴った。2名の被験者は、その臨床検査有害事象のすべてから回復し、1名の被験者は回復せず、2名の被験者については、追跡調査のために試験診療所に戻らなかったので、有害事象の結果は不明となった。これら有害事象の大多数は、調査薬物と関係がある「かもしれない」と判断された。臨床検査有害事象は、どれも重度の有害事象ではなく、調査薬物の投与量の削減または中止が必要となるものはなかった。   All laboratory adverse events were mild or moderate in intensity. Two subjects had increased creatine kinase levels, the other two had elevated liver enzyme levels with other abnormalities, and one subject had bloody stool. Two subjects recovered from all of their laboratory adverse events, one subject did not recover, and two subjects did not return to the study clinic for follow-up, so The result was unknown. The majority of these adverse events were judged to be “possibly” related to the investigational drug. None of the clinical laboratory adverse events were severe adverse events, and none required study drug dose reduction or discontinuation.

どのMTDでも、ベースラインから29日目にかけて、収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数、または呼吸に臨床上関連性のある変化はなかった。試験治療の間、身体検査の結果に臨床上関連性のある変化はなかった。試験の間、MTDグループ間での平均QT、QT、PR、またはQRS期間の差にも、またはどの心電図値の変化にも、臨床上関連性のあるものはなかった。 There were no clinically relevant changes in systolic blood pressure, diastolic blood pressure, heart rate, or respiration from baseline to day 29 for any MTD. There were no clinically relevant changes in physical examination results during the study treatment. There were no clinically relevant differences in mean QT, QT c , PR, or QRS duration between MTD groups, or any change in ECG values during the study.

スクリーニング時には、4段階のMTDグループそれぞれについての、腓骨頭部と足首の間の遠位腓骨神経区間における運動伝導速度に意味のある差はなかった。平均ベースライン運動伝導速度は、39.2m/秒(26.6〜49.0m/秒の範囲)であった。MTDグループそれぞれについての、スクリーニング時から最終来診時にかけての運動神経伝導の変化の間にも差はなかった。調査集団全体についての腓骨頭部−足首区間における運動伝導速度の変化の平均は、0.8m/秒(−4.0〜+7.7m/秒の範囲)であった。120mgMTDグループ(−6.7m/秒)および調査集団全体(−5.5m/秒)で、腓骨頭部と膝窩の間の近位腓骨神経区間における伝導速度の低下が顕著であった。しかしながら、これは、スクリーニング時にこの区間で異常に高い神経伝導速度(120mgMTDグループで平均47.6m/秒、21.7〜66.7m/秒の範囲)が測定されたことによって説明できる。このグループの23名の被験者のうち12名は、ベースライン運動伝導速度が50m/秒よりも速く、この集団のこれらの異常に高い値は、この区間の神経が刺激される距離が短いことを反映していて、このことが測定ミスを招いた可能性があった。   At screening, there was no significant difference in motor conduction velocity in the distal radial nerve section between the radial head and ankle for each of the four stage MTD groups. The average baseline motion conduction velocity was 39.2 m / sec (range 26.6-49.0 m / sec). There was also no difference between the changes in motor nerve conduction from screening to the last visit for each MTD group. The average change in motion conduction velocity in the rib head-ankle segment for the entire study population was 0.8 m / sec (range of -4.0 to +7.7 m / sec). In the 120 mg MTD group (−6.7 m / sec) and the entire study population (−5.5 m / sec), there was a marked decrease in conduction velocity in the proximal radial nerve section between the radial head and popliteal fossa. However, this can be explained by the unusually high nerve conduction velocity (average 47.6 m / sec in the 120 mg MTD group, range of 21.7-66.7 m / sec) measured during the screening at the time of screening. Twelve of the 23 subjects in this group had baseline motor conduction velocities faster than 50 m / s, and these abnormally high values in this population indicate that the distance that nerves in this segment are stimulated is short. This reflected the possibility of a measurement error.

神経伝導速度の有意な低下は、糖尿病性ニューロパシーにおいて電気生理学的に見られるように、この状態の頻度が神経経路の長さに応じて増加することから、遠位神経区間でより重く現れるはずである。これらの理由から、この試験で測定した近位伝導速度は、調査薬物の安全性または耐容性の測定としてでなく、腓骨頭部に局所性腓骨神経障害が存在するかどうかの評価として解釈した。結論として、DM/Qの鎮痛特性が、末梢神経に対する毒性作用によるものであることを示す電気生理学的な証拠はなかった。   A significant decrease in nerve conduction velocity should appear more severe in the distal nerve section, as the frequency of this condition increases with the length of the nerve pathway, as seen electrophysiologically in diabetic neuropathy. is there. For these reasons, the proximal conduction velocity measured in this study was not interpreted as a measure of the safety or tolerability of the study drug, but as an assessment of the presence of local radial neuropathy in the radial head. In conclusion, there was no electrophysiological evidence that the analgesic properties of DM / Q were due to toxic effects on peripheral nerves.

1日用量がDM30mg/Q30mg〜DM120mg/Q120mgでのDM/Qの併用は、この対象集団では安全であり、かつ耐容性が良好であった。有害事象の種類、頻度、および強度は、許容される範囲内であった。5名の被験者が少なくとも1件の臨床検査有害事象を伴ったが、すべて強度が軽度または中程度であり、どれも調査薬物の服用を変更する必要がなかった。バイタルサイン、身体検査、または心電図の結果について、臨床上の懸念は見出されなかった。神経伝導速度に臨床上重大な変化は全く検出されなかった。試験治療は耐容性が良好であり、大多数の被験者のMTDが最高許容量(DM120mg/Q120mg)であった。   The DM / Q combination with a daily dose of DM 30 mg / Q 30 mg to DM 120 mg / Q 120 mg was safe and well tolerated in this subject population. The type, frequency, and intensity of adverse events were within acceptable limits. Five subjects had at least one clinical laboratory adverse event, all of mild or moderate intensity, none of which needed to change study medication use. No clinical concerns were found regarding vital signs, physical examination, or electrocardiogram results. No clinically significant changes in nerve conduction velocity were detected. The study treatment was well tolerated and the majority of subjects had the highest tolerated MTD (DM120 mg / Q120 mg).

各時点での各疼痛強度スコアの被験者の度数を表47で報告する。   The frequency of subjects for each pain intensity score at each time point is reported in Table 47.

Figure 2012116858
1日目(ベースライン)では、プロトコルの採用基準で指定したように、全被験者の疼痛強度が2(中程度)以上であった。最終来診までに、少数の被験者(20.0%)だけが中程度以上の痛みを伴い、40%は痛みを報告しなかった。
Figure 2012116858
On day 1 (baseline), as specified in the protocol adoption criteria, all subjects had a pain intensity of 2 (medium) or higher. By the final visit, only a small number of subjects (20.0%) had moderate or higher pain and 40% reported no pain.

疼痛強度評価尺度スコアのベースラインからの変化を表48で報告する。   The change from baseline in the pain intensity rating scale score is reported in Table 48.

Figure 2012116858
疼痛強度評価尺度の平均スコアは、被験者全体で、ベースラインとその後の各来診時の間に減少した。この減少は大いに有意であった(p値はすべて<0.0001)。ベースラインから最終来診時にかけての変化については、スコアの減少がMTDと有意に関係していたが(p=0.0348)、他のどの来診時についても、スコアに対するMTDの有意な影響がなかった(p値はすべて≧0.1628)。
Figure 2012116858
The average score on the pain intensity scale decreased across subjects between the baseline and each subsequent visit. This reduction was highly significant (all p values <0.0001). For changes from baseline to the last visit, a decrease in score was significantly associated with MTD (p = 0.0348), but for any other visit, the significant effect of MTD on the score (P values are all ≧ 0.1628).

各試験来診時の各疼痛軽減スコアの被験者の度数を表49で報告する。   The frequency of subjects with each pain relief score at each study visit is reported in Table 49.

Figure 2012116858
一般に、試験の間、疼痛軽減スコアは増加した。8日目では、「大いに」または「完全に」痛みが軽減したと報告した被験者は33.3%だけであったが;最終来診時までには、大多数(64.7%)がそのように報告した。どの来診時でも、ベースラインに比べて「より悪い」痛みを報告した被験者はなく、1名の被験者だけが、8日目の後のいずれの来診時にも「なし」と報告した。
Figure 2012116858
In general, pain relief scores increased during the study. On day 8, only 33.3% of subjects reported “very much” or “completely” pain relief; by the time of the final visit, the majority (64.7%) As reported. None of the subjects reported “worse” pain compared to baseline at any visit, and only one subject reported “none” at any visit after Day 8.

疼痛軽減尺度スコアの要約統計値を表50で報告する。   Summary statistics of pain relief scale scores are reported in Table 50.

Figure 2012116858
疼痛軽減評価尺度の平均スコアは、被験者全体で、8日目の最初の評価からその後の各来診時まで有意に増加した(p値はすべて<0.0001)。いずれの来診時でも、疼痛軽減スコアに対するMTDの有意な影響はなかった(p値はすべて≧0.4880)。
Figure 2012116858
The average score on the pain relief rating scale was significantly increased across all subjects from the first assessment on day 8 to each subsequent visit (all p-values were <0.0001). There was no significant effect of MTD on pain relief scores at any visit (all p-values ≧ 0.4880).

末梢神経障害QOL測定法からの複合スコアのベースラインからの変化を表51で報告する。   The changes from baseline in the composite score from the peripheral neuropathy QOL measurement are reported in Table 51.

Figure 2012116858
末梢神経障害QOL測定法の平均複合スコアは、被験者全体で、1日目(ベースライン)から29日目にかけて、および最終来診時にかけて有意に増加した(すなわち、向上した)(p値は共に<0.0001)。ベースラインから29日目または最終来診時にかけての変化は、MTDと関係がなかった(p値はすべて≧0.1837)。
Figure 2012116858
Peripheral neuropathy QOL measurement mean composite scores increased significantly (ie improved) from day 1 (baseline) to day 29 and at the last visit across subjects (both p-values) <0.0001). Changes from baseline to day 29 or at the last visit were not related to MTD (all p values> 0.1837).

ベースラインから最終来診時にかけての個々のQOL尺度の変化についてのp値を表52で報告する。   The p-value for the change in individual QOL scale from baseline to the last visit is reported in Table 52.

Figure 2012116858
個々のQOL尺度項目の大多数は、ベースラインと最終来診時の間に有意に向上した(15/21,74.1%)。
Figure 2012116858
The majority of individual QOL scale items improved significantly between baseline and the last visit (15/21, 74.1%).

15日目、29日目、および最終来診時について算出した睡眠妨害スコアを表53で報告する。   The sleep disturbance scores calculated for day 15, day 29, and at the last visit are reported in Table 53.

Figure 2012116858
平均睡眠妨害スコアは試験中に低下し、被験者の痛みによる睡眠の妨害が減少したことが示された。いずれの来診時でも、睡眠妨害スコアに対するMTDの有意な影響はなかった(p値はすべて≧0.1077)。睡眠評価尺度から得られた結果は、図4に試験日を横軸にとって表す。睡眠スコアは、2日目から最終試験日にかけて有意に減少した(回帰p<0.001)(スコアが低いほど、睡眠の妨げになると判断される痛みが少ない)。
Figure 2012116858
The average sleep disturbance score decreased during the study, indicating that subject's pain caused sleep disturbance. There was no significant effect of MTD on sleep disturbance scores at any visit (all p values ≧ 0.1077). The results obtained from the sleep rating scale are represented on the horizontal axis in FIG. The sleep score decreased significantly from the second day to the last test day (regression p <0.001) (the lower the score, the less pain that is judged to interfere with sleep).

現時点の疼痛強度評価尺度から得られた結果は、図5に試験日を横軸にとって表す。現時点の疼痛強度スコアは、2日目から最終試験日にかけて有意に減少した(回帰p<0.001)。活動評価尺度から得られた結果は、図6に試験日を横軸にとって表す。活動スコアは、1日目から最終試験日にかけて有意に減少した(回帰p<0.001)(スコアが低いほど、一般的な活動の妨げになると判断される痛みが少ない)。疼痛評価尺度から得られた結果は、図7に試験日を横軸にとって表す。前12時間の平均の疼痛スコアは、1日目から最終試験日にかけて有意に減少した(回帰p<0.001)。   The results obtained from the current pain intensity rating scale are represented on the horizontal axis in FIG. The current pain intensity score decreased significantly from the second day to the last test day (regression p <0.001). The results obtained from the activity evaluation scale are represented on the horizontal axis in FIG. The activity score decreased significantly from day 1 to the last test day (regression p <0.001) (the lower the score, the less pain that is judged to interfere with general activity). The results obtained from the pain rating scale are represented on the horizontal axis in FIG. The average pain score for the previous 12 hours decreased significantly from day 1 to the last study day (regression p <0.001).

有効性スコアの向上は、向上を最後の記録値が>0の値であることとして定義した疼痛軽減評価尺度を除き、最初の記録値から最後の記録値にかけての向上として定義した。試験中にスコアが向上した被験者の度数を、各有効性の測定値について表54に示す。   An improvement in efficacy score was defined as an improvement from the first recorded value to the last recorded value, with the exception of the pain relief rating scale which defined the last recorded value as a value> 0. The frequency of subjects whose scores improved during the study is shown in Table 54 for each efficacy measure.

Figure 2012116858
どの有効性の測定値でも、有意な割合の被験者が試験中に向上を示した(p値はすべて≦0.0396)。向上は、有効性の測定値のいずれについても、MTDと関係がなかった(p値はすべて≧0.1668)。
Figure 2012116858
At any efficacy measure, a significant proportion of subjects showed improvement during the study (all p-values were ≦ 0.0396). Improvement was not related to MTD for any of the efficacy measures (all p-values ≧ 0.1668).

DM30mg/Q30mg〜DM120mg/Q120mgの用量範囲のDM/Qによって非盲検で治療した被験者は、糖尿病性末梢神経障害からくる痛みと、この痛みが一般的な活動および睡眠の妨げとなった程度の統計学的に有意な軽減を報告した。この治療を受けた被験者はまた、QOLの統計学的に有意な向上も経験した。   Subjects who were open-labeled with DM / Q in the dose range of DM 30 mg / Q 30 mg to DM 120 mg / Q 120 mg experienced pain from diabetic peripheral neuropathy and the extent to which this pain hindered general activity and sleep A statistically significant reduction was reported. Subjects who received this treatment also experienced a statistically significant improvement in QOL.

被験者の遺伝子型の結果に基づくCYP2D6表現型を表55にまとめて示す。この調査集団には、中間もしくは超急速代謝者は存在しなかった。   Table 55 summarizes the CYP2D6 phenotype based on the genotype results of the subjects. There were no intermediate or ultrarapid metabolizers in this study population.

Figure 2012116858
1名を除くすべての被験者が高代謝者であった。90mgおよび120mgMTDグループでは、血漿中のDM濃度が15日目の来診時と最終来診時の間に増大した。代謝物DXおよびQについても、同様の濃度の増大が見られた。最終来診時の高代謝者の血漿中のDM、DX、およびQの濃度をMTDごとに表56にまとめて示す。
Figure 2012116858
All but one subject were highly metabolized. In the 90 mg and 120 mg MTD groups, plasma DM levels increased between the 15th visit and the last visit. Similar increases in concentrations were seen for metabolites DX and Q. The concentrations of DM, DX, and Q in the plasma of highly metabolized people at the final visit are summarized in Table 56 for each MTD.

Figure 2012116858
比較のために、低代謝者(MTDは60mg)の最終来診時の血漿中の濃度は、DMが126.4ng/mL、DXが41.0ng/mL、Qが165.0ng/mLであった。15日目、29日目、および最終来診時の血漿中のDM濃度と疼痛強度評価との相関を表57にまとめて示す(高代謝者のみ)。
Figure 2012116858
For comparison, plasma concentrations at the final visit of low-metabolites (MTD 60 mg) were DM of 126.4 ng / mL, DX of 41.0 ng / mL, and Q of 165.0 ng / mL. It was. Table 57 summarizes the correlation between the DM concentration in plasma and the pain intensity assessment on the 15th, 29th, and final visits (highly metabolized only).

Figure 2012116858
15日目には、血漿中のDM濃度と疼痛強度評価との間に弱い負の相関があり(係数は−0.3572)、他の時点では、ごく僅かな相関しかなかった(≦−0.1487)。15日目の相関は統計学的に有意であったが(p=0.0473)、29日目および最終来診時の相関はそうでなかった(p≧0.4088)。しかしながら、血漿中の薬物濃度と疼痛評価との間の相関が弱い、または存在しないことは、鎮痛剤の薬物動態検査の典型的な結果である。
Figure 2012116858
On day 15, there was a weak negative correlation between plasma DM concentration and pain intensity assessment (coefficient -0.3572), and at other time points there was only a slight correlation (≤-0 . 1487). The correlation at day 15 was statistically significant (p = 0.0473), but not at day 29 and at the last visit (p ≧ 0.4088). However, a weak or absent correlation between plasma drug concentration and pain assessment is a typical result of analgesic pharmacokinetic studies.

安全性の結果は、糖尿病性末梢神経障害に随伴する痛みを有する被験者の治療において、DM30mg/Q30mg〜DM120mg/Q120mgの用量範囲のDM/Qの併用が、安全であり、かつ耐容性が良好であることを実証し、また痛みの軽減における有効性を示している。   Safety results show that in the treatment of subjects with pain associated with diabetic peripheral neuropathy, the combined use of DM / Q in the dose range of DM 30 mg / Q 30 mg to DM 120 mg / Q 120 mg is safe and well tolerated. It has been proven and has shown effectiveness in reducing pain.

好ましい実施形態を、その具体的な実施形態と共に、述べてきた。更なる変更が可能であること、ならびにこの出願が、一般に、本発明の本質に従い、また本発明が属する業界の公知の慣例または慣行の範囲内であり、これまでに述べた必須の特徴に当てはめることができ、本発明およびその任意の同等物の範囲内に入るようなこの開示からの逸脱を含む、本発明のどんな変形形態、使用例、または適応形態も包含するものであることを理解されたい。技術文献参考文献および特許を含むがこれに限らない、本明細書に引用した参考文献はすべて、これによって、その全文を参照として本明細書に援用する。   Preferred embodiments have been described along with their specific embodiments. Further modifications are possible, and this application applies to the essential features described above, generally in accordance with the essence of the invention and within the known convention or practice of the industry to which the invention belongs. It is understood that any variation, use, or adaptation of the present invention is encompassed, including deviations from this disclosure as falling within the scope of the invention and any equivalents thereof. I want. All references cited herein, including but not limited to technical literature references and patents, are hereby incorporated herein by reference in their entirety.

Claims (52)

仮性球麻痺性情動または情動不安定の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、投与するデキストロメトルファンの量が約20mg/日〜約200mg/日であり、投与するキニジンの量が約10mg/日〜約50mg/日未満である方法。   A method of treating pseudobulbar affect or emotional instability comprising administering dextromethorphan in combination with quinidine to a patient in need thereof, wherein the amount of dextromethorphan administered is from about 20 mg / day to about A method wherein the dose is 200 mg / day and the amount of quinidine administered is from about 10 mg / day to less than about 50 mg / day. 前記仮性球麻痺性情動または情動不安定が、神経変性疾患もしくは神経変性病、または脳損傷によって引き起こされるものである、請求項1に記載の方法。   The method according to claim 1, wherein the pseudobulbaric emotion or emotional instability is caused by a neurodegenerative disease or neurodegenerative disease, or brain injury. 神経因性疼痛の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、投与するデキストロメトルファンの量が約20mg/日〜約200mg/日であり、投与するキニジンの量が約10mg/日〜約50mg/日未満である方法。   A method of treating neuropathic pain comprising administering dextromethorphan in combination with quinidine to a patient in need thereof, wherein the amount of dextromethorphan administered is from about 20 mg / day to about 200 mg / day The method wherein the amount of quinidine administered is from about 10 mg / day to less than about 50 mg / day. 神経変性疾患もしくは神経変性病の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、投与するデキストロメトルファンの量が約20mg/日〜約200mg/日であり、投与するキニジンの量が約10mg/日〜約50mg/日未満である方法。   A method of treating a neurodegenerative disease or neurodegenerative disease comprising administering dextromethorphan in combination with quinidine to a patient in need thereof, wherein the amount of dextromethorphan administered is from about 20 mg / day to about 200 mg / day. A method wherein the amount of quinidine administered is from about 10 mg / day to less than about 50 mg / day. 前記神経変性疾患もしくは神経変性病が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項4に記載の方法。   5. The method of claim 4, wherein the neurodegenerative disease or neurodegenerative disease is selected from the group consisting of amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Parkinson's disease, and Alzheimer's disease. 脳損傷の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、投与するデキストロメトルファンの量が約20mg/日〜約200mg/日であり、投与するキニジンの量が約10mg/日〜約50mg/日未満である方法。   A method of treating brain injury comprising administering dextromethorphan in combination with quinidine to a patient in need thereof, wherein the amount of dextromethorphan administered is from about 20 mg / day to about 200 mg / day, The method wherein the amount of quinidine is from about 10 mg / day to less than about 50 mg / day. 前記脳損傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血性事象(虚血性イベント)、低酸素性事象、および神経細胞死からなる群より選択される、請求項6に記載の方法。   7. The method of claim 6, wherein the brain injury is selected from the group consisting of stroke, traumatic brain injury, ischemic event (ischemic event), hypoxic event, and neuronal cell death. デキストロメトルファンおよびキニジンを1日につき1回の複合薬として投与する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。   8. The method according to any one of claims 1 to 7, wherein dextromethorphan and quinidine are administered as a combined drug once a day. デキストロメトルファンおよびキニジンを1日につき少なくとも2回の複合薬として投与する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。   8. The method according to any one of claims 1 to 7, wherein dextromethorphan and quinidine are administered as a combined drug at least twice per day. 投与するキニジンの量が約20mg/日〜約45mg/日である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。   8. The method of any one of claims 1-7, wherein the amount of quinidine administered is from about 20 mg / day to about 45 mg / day. 投与するデキストロメトルファンの量が約20mg/日〜約60mg/日である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。   8. The method of any one of claims 1-7, wherein the amount of dextromethorphan administered is from about 20 mg / day to about 60 mg / day. 前記キニジンと前記デキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。   The method according to any one of claims 1 to 7, wherein at least one of the quinidine and the dextromethorphan is in the form of a pharmaceutically acceptable salt. 前記の薬剤として許容される塩が、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される、請求項12に記載の方法。   Said pharmaceutically acceptable salt is an alkali metal salt, ie lithium salt, sodium salt, potassium salt, alkaline earth metal salt ie calcium salt, magnesium salt, lysine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, Consists of chloroprocaine salt, choline salt, diethanolamine salt, ethylenediamine salt, meglumine salt, procaine salt, tris salt, free acid salt, free base salt, inorganic salt, ie sulfate, hydrochloride, and hydrobromide The method of claim 12, wherein the method is selected from the group. 前記キニジンが硫酸キニジンを含み、前記デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、投与する硫酸キニジンの量が約30mg/日〜60mg/日であり、投与する臭化水素酸デキストロメトルファンの量が約30mg/日〜約60mg/日である、請求項12に記載の方法。   The quinidine includes quinidine sulfate, the dextromethorphan includes dextromethorphan hydrobromide, and the amount of quinidine sulfate to be administered is about 30 mg / day to 60 mg / day, and dextromethorphan hydrobromide to be administered 13. The method of claim 12, wherein the amount is from about 30 mg / day to about 60 mg / day. 仮性球麻痺性情動または情動不安定の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:1.25以下である方法。   A method of treating pseudobulbar affect or emotional instability comprising administering dextromethorphan in combination with quinidine to a patient in need thereof, wherein dextromethorphan and quinidine are administered in the form of a combination drug, The method wherein the weight ratio of dextromethorphan and quinidine in the combined drug is about 1: 1.25 or less. 前記仮性球麻痺性情動または情動不安定が、神経変性疾患もしくは神経変性病、または脳損傷によって引き起こされるものである、請求項15に記載の方法。   16. The method of claim 15, wherein the pseudobulbaric emotion or instability is caused by a neurodegenerative disease or neurodegenerative disease, or brain injury. 神経因性疼痛の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:1.25以下である方法。   A method of treating neuropathic pain comprising administering dextromethorphan in combination with quinidine to a patient in need thereof, wherein dextromethorphan and quinidine are administered in the form of a combination drug, A method wherein the weight ratio of dextromethorphan and quinidine is about 1: 1.25 or less. 神経変性疾患もしくは神経変性病の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:1.25以下である方法。   A method of treating a neurodegenerative disease or neurodegenerative disease comprising administering dextromethorphan in combination with quinidine to a patient in need thereof, wherein dextromethorphan and quinidine are administered in the form of a combination drug A method in which the weight ratio of dextromethorphan and quinidine in the drug is about 1: 1.25 or less. 前記神経変性疾患もしくは神経変性病が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項18に記載の方法。   19. The method of claim 18, wherein the neurodegenerative disease or neurodegenerative disease is selected from the group consisting of amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Parkinson's disease, and Alzheimer's disease. 脳損傷の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:1.25以下である方法。   A method of treating brain injury comprising administering to a patient in need thereof dextromethorphan in combination with quinidine, wherein dextromethorphan and quinidine are administered in the form of a combination drug, A method wherein the weight ratio of tolphan and quinidine is about 1: 1.25 or less. 前記脳損傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血性事象、低酸素性事象、および神経細胞死からなる群より選択される、請求項20に記載の方法。   21. The method of claim 20, wherein the brain injury is selected from the group consisting of stroke, traumatic brain injury, ischemic event, hypoxic event, and neuronal cell death. 前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:0.75以下である、請求項15〜21のいずれか一項に記載の方法。   23. The method of any one of claims 15-21, wherein the weight ratio of dextromethorphan and quinidine in the combined drug is about 1: 0.75 or less. 投与するキニジンの量が約20mg/日〜約45mg/日であり、投与するデキストロメトルファンの量が約20mg/日〜約60mg/日である、請求項15〜21のいずれか一項に記載の方法。   22. The amount of quinidine administered is from about 20 mg / day to about 45 mg / day, and the amount of dextromethorphan administered is from about 20 mg / day to about 60 mg / day. the method of. 前記キニジンと前記デキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている、請求項15〜21のいずれか一項に記載の方法。   The method according to any one of claims 15 to 21, wherein at least one of the quinidine and the dextromethorphan is in the form of a pharmaceutically acceptable salt. 前記の薬剤として許容される塩が、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される、請求項24に記載の方法。   Said pharmaceutically acceptable salt is an alkali metal salt, ie lithium salt, sodium salt, potassium salt, alkaline earth metal salt ie calcium salt, magnesium salt, lysine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, Consists of chloroprocaine salt, choline salt, diethanolamine salt, ethylenediamine salt, meglumine salt, procaine salt, tris salt, free acid salt, free base salt, inorganic salt, ie sulfate, hydrochloride, and hydrobromide 25. The method of claim 24, selected from the group. 前記キニジンが硫酸キニジンを含み、前記デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、投与する硫酸キニジンの量が約30mg/日〜約60mg/日であり、投与する臭化水素酸デキストロメトルファンの量が約30mg/日〜約60mg/日である、請求項24に記載の方法。   The quinidine includes quinidine sulfate, the dextromethorphan includes dextromethorphan hydrobromide, and the amount of quinidine sulfate to be administered is about 30 mg / day to about 60 mg / day, and dextrome hydrobromide to be administered 25. The method of claim 24, wherein the amount of tolphan is from about 30 mg / day to about 60 mg / day. 1日につき1回複合薬を投与する、請求項15〜21のいずれか一項に記載の方法。   The method according to any one of claims 15 to 21, wherein the combined drug is administered once a day. 1日につき2回以上複合薬を投与する、請求項15〜21のいずれか一項に記載の方法。   The method according to any one of claims 15 to 21, wherein the combined drug is administered twice or more per day. 仮性球麻痺性情動または情動不安定の治療での使用に適する薬剤組成物であって、錠剤またはカプセル剤を含み、前記錠剤またはカプセル剤がデキストロメトルファンおよびキニジンを含み、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:1.25以下である組成物。   A pharmaceutical composition suitable for use in the treatment of pseudobulbar affect or emotional instability, comprising a tablet or capsule, said tablet or capsule comprising dextromethorphan and quinidine, comprising dextromethorphan and quinidine A composition having a weight ratio of about 1: 1.25 or less. 前記仮性球麻痺性情動または情動不安定が、神経変性疾患もしくは神経変性病、または脳損傷によって引き起こされるものである、請求項29に記載の組成物。   30. The composition of claim 29, wherein the pseudobulbar affect or emotional instability is caused by a neurodegenerative or neurodegenerative disease, or brain injury. 神経因性疼痛の治療での使用に適する薬剤組成物であって、錠剤またはカプセル剤を含み、前記錠剤またはカプセル剤がデキストロメトルファンおよびキニジンを含み、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:1.25以下である組成物。   A pharmaceutical composition suitable for use in the treatment of neuropathic pain, comprising a tablet or capsule, said tablet or capsule comprising dextromethorphan and quinidine, wherein the weight ratio of dextromethorphan and quinidine is about 1 : The composition which is 1.25 or less. 神経変性疾患もしくは神経変性病の治療での使用に適する薬剤組成物であって、錠剤またはカプセル剤を含み、前記錠剤またはカプセル剤がデキストロメトルファンおよびキニジンを含み、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:1.25以下である組成物。   A neurodegenerative disease or a pharmaceutical composition suitable for use in the treatment of a neurodegenerative disease, comprising a tablet or capsule, wherein the tablet or capsule comprises dextromethorphan and quinidine, wherein the weight ratio of dextromethorphan and quinidine Wherein the ratio is about 1: 1.25 or less. 前記神経変性疾患もしくは神経変性病が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項32に記載の組成物。   33. The composition of claim 32, wherein the neurodegenerative disease or neurodegenerative disease is selected from the group consisting of amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Parkinson's disease, and Alzheimer's disease. 脳損傷での使用に適する薬剤組成物であって、錠剤またはカプセル剤を含み、前記錠剤またはカプセル剤がデキストロメトルファンおよびキニジンを含み、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:1.25以下である組成物。   A pharmaceutical composition suitable for use in brain injury comprising a tablet or capsule, said tablet or capsule comprising dextromethorphan and quinidine, wherein the weight ratio of dextromethorphan and quinidine is about 1: 1.25. A composition that is: 前記脳損傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血性事象、低酸素性事象、および神経細胞死からなる群より選択される、請求項34に記載の組成物。   35. The composition of claim 34, wherein the brain injury is selected from the group consisting of stroke, traumatic brain injury, ischemic event, hypoxic event, and neuronal cell death. 前記のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約1:0.75以下である、請求項29〜35のいずれか一項に記載の組成物。   36. The composition of any one of claims 29 to 35, wherein the weight ratio of dextromethorphan and quinidine is about 1: 0.75 or less. 前記キニジンが約20mg〜約45mgの量で存在し、前記デキストロメトルファンが約20mg〜約60mgの量で存在する、請求項29〜35のいずれか一項に記載の組成物。   36. The composition of any one of claims 29 to 35, wherein the quinidine is present in an amount from about 20 mg to about 45 mg and the dextromethorphan is present in an amount from about 20 mg to about 60 mg. 前記キニジンと前記デキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている、請求項29〜35のいずれか一項に記載の組成物。   36. The composition according to any one of claims 29 to 35, wherein at least one of the quinidine and the dextromethorphan is in the form of a pharmaceutically acceptable salt. 前記の薬剤として許容される塩が、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される、請求項38に記載の組成物。   Said pharmaceutically acceptable salt is an alkali metal salt, ie lithium salt, sodium salt, potassium salt, alkaline earth metal salt ie calcium salt, magnesium salt, lysine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, Consists of chloroprocaine salt, choline salt, diethanolamine salt, ethylenediamine salt, meglumine salt, procaine salt, tris salt, free acid salt, free base salt, inorganic salt, ie sulfate, hydrochloride, and hydrobromide 40. The composition of claim 38, selected from the group. 前記キニジンが硫酸キニジンを含み、前記デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、前記硫酸キニジンが約30mg〜約60mgの量で存在し、前記臭化水素酸デキストロメトルファンが約30mg〜約60mgの量で存在する、請求項38に記載の組成物。   The quinidine includes quinidine sulfate, the dextromethorphan includes dextromethorphan hydrobromide, the quinidine sulfate is present in an amount of about 30 mg to about 60 mg, and the dextromethorphan hydrobromide is about 30 mg to 40. The composition of claim 38, present in an amount of about 60 mg. 仮性球麻痺性情動または情動不安定を治療するための薬剤の調製におけるデキストロメトルファンおよびキニジンの使用であって、前記薬剤がカプセル剤または錠剤を含み、デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、1:1.25以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する使用。   Use of dextromethorphan and quinidine in the preparation of a medicament for treating pseudobulbar affect or emotional instability, said medicament comprising a capsule or tablet, wherein dextromethorphan and quinidine are said capsule or Use present in the tablet in a weight ratio of dextromethorphan and quinidine of 1: 1.25 or less. 前記仮性球麻痺性情動または情動不安定が、神経変性疾患もしくは神経変性病、または脳損傷によって引き起こされるものである、請求項41に記載の使用。   42. Use according to claim 41, wherein the pseudobulbaric emotion or emotional instability is caused by a neurodegenerative or neurodegenerative disease, or brain injury. 神経因性疼痛を治療するための薬剤の調製におけるデキストロメトルファンおよびキニジンの使用であって、前記薬剤がカプセル剤または錠剤を含み、デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、1:1.25以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する使用。   Use of dextromethorphan and quinidine in the preparation of a medicament for treating neuropathic pain, said medicament comprising a capsule or tablet, wherein dextromethorphan and quinidine are in the capsule or tablet 1 : Use present in a weight ratio of dextromethorphan and quinidine of 1.25 or less. 神経変性疾患もしくは神経変性病を治療するための薬剤の調製におけるデキストロメトルファンおよびキニジンの使用であって、前記薬剤がカプセル剤または錠剤を含み、デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、1:1.25以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する使用。   Use of dextromethorphan and quinidine in the preparation of a neurodegenerative disease or a medicament for treating a neurodegenerative disease, said medicament comprising a capsule or tablet, wherein dextromethorphan and quinidine are in said capsule or tablet Use at a weight ratio of dextromethorphan and quinidine of 1: 1.25 or less. 前記神経変性疾患もしくは神経変性病が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項44に記載の使用。   45. Use according to claim 44, wherein the neurodegenerative disease or neurodegenerative disease is selected from the group consisting of amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Parkinson's disease, and Alzheimer's disease. 脳損傷を治療するための薬剤の調製におけるデキストロメトルファンおよびキニジンの使用であって、前記薬剤がカプセル剤または錠剤を含み、デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、1:1.25以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する使用。   Use of dextromethorphan and quinidine in the preparation of a medicament for treating brain injury, said medicament comprising a capsule or tablet, wherein dextromethorphan and quinidine are 1: 1 in said capsule or tablet. Uses present in a dextromethorphan to quinidine weight ratio of 25 or less. 前記脳損傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血性事象、低酸素性事象、および神経細胞死からなる群より選択される、請求項46に記載の使用。   47. The use of claim 46, wherein the brain injury is selected from the group consisting of stroke, traumatic brain injury, ischemic event, hypoxic event, and neuronal cell death. デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、1:0.75以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する、請求項41〜47のいずれか一項に記載の使用。   48. Use according to any one of claims 41 to 47, wherein dextromethorphan and quinidine are present in the capsule or tablet in a weight ratio of dextromethorphan and quinidine of 1: 0.75 or less. 前記キニジンと前記デキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている、請求項41〜47のいずれか一項に記載の使用。   48. Use according to any one of claims 41 to 47, wherein at least one of the quinidine and the dextromethorphan is in the form of a pharmaceutically acceptable salt. 前記の薬剤として許容される塩が、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される、請求項49に記載の使用。   Said pharmaceutically acceptable salt is an alkali metal salt, ie lithium salt, sodium salt, potassium salt, alkaline earth metal salt ie calcium salt, magnesium salt, lysine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, Consists of chloroprocaine salt, choline salt, diethanolamine salt, ethylenediamine salt, meglumine salt, procaine salt, tris salt, free acid salt, free base salt, inorganic salt, ie sulfate, hydrochloride, and hydrobromide 50. Use according to claim 49, selected from the group. 前記キニジンが硫酸キニジンを含み、前記デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、前記硫酸キニジンが約30mg〜約60mgの量で存在し、前記臭化水素酸デキストロメトルファンが約30mg〜約60mgの量で存在する、請求項49に記載の使用。   The quinidine includes quinidine sulfate, the dextromethorphan includes dextromethorphan hydrobromide, the quinidine sulfate is present in an amount of about 30 mg to about 60 mg, and the dextromethorphan hydrobromide is about 30 mg to 50. Use according to claim 49, present in an amount of about 60 mg. 前記キニジンが約20mg〜約45mgの量で存在し、前記デキストロメトルファンが約20mg〜約60mgの量で存在する、請求項41〜47のいずれか一項に記載の使用。   48. The use according to any one of claims 41 to 47, wherein the quinidine is present in an amount of about 20 mg to about 45 mg and the dextromethorphan is present in an amount of about 20 mg to about 60 mg.
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