JP2012082157A

JP2012082157A - New pharmaceutical composition

Info

Publication number: JP2012082157A
Application number: JP2010229394A
Authority: JP
Inventors: Jun Hidaka; 淳日高; Seiya Horisawa; 誠也堀澤
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2010-10-12
Filing date: 2010-10-12
Publication date: 2012-04-26

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a combination medicine of a 5-membered ring compound and a concomitant medicine to bronchial asthma, rhinitis and sinusitis.SOLUTION: This invention relates to a treating method of bronchial asthma, rhinitis and sinusitis in which a 5-membered ring compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is combined with, as a concomitant medicine, CRTH2 agonist, TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 agonist, PDE4 inhibitor, VLA-4 antagonist, CCR3 antagonist, CXCR1/2 antagonist, 5-lipoxygenase inhibitor, 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor, NK1/2 antagonist, IL-4/IL-13 antagonist, anti-IgE antibody or TNFα inhibitor.

Description

本発明は、下記式(1)で表される、Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせることを特徴とする医薬に関する。 The present invention relates to N- {2- [2- (fluorophenylimino) -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3-thiazole-3 (2H] represented by the following formula (1). ) -Yl] ethyl} -N'-methylurea or a pharmaceutically acceptable salt, and a combination agent, CRTH2 antagonist, TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 agonist, PDE4 inhibitor, VLA-4 antagonist, CCR3 antagonist , CXCR1 / 2 antagonist, 5-lipoxygenase inhibitor, 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor, NK1 / 2 antagonist, IL-4 / IL-13 antagonist, anti-IgE antibody or TNFα inhibitor The present invention relates to a medicine characterized by being combined with kaka.

更に詳しくは、本発明は、気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎の治療に有効な上記化合物(1) または薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせることを特徴とする医薬に関する。

More specifically, the present invention relates to the compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt effective for the treatment of bronchial asthma, rhinitis or sinusitis, and a CRTH2 antagonist, TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 as a combination agent. Agonist, PDE4 inhibitor, VLA-4 antagonist, CCR3 antagonist, CXCR1 / 2 antagonist, 5-lipoxygenase inhibitor, 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor, NK1 / 2 antagonist, IL-4 / The present invention relates to a pharmaceutical comprising a combination with any of an IL-13 antagonist, an anti-IgE antibody, and a TNFα inhibitor.

特許文献１には、アレルギー疾患治療剤として使用する場合は、特許文献１の化合物と抗アレルギー剤（化学伝達物質遊離阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、抗トロンボキサン剤など）や、気管支喘息においては気管支拡張剤（テオフィリンなどのキサンチン系製剤、β 刺激剤）、抗コリン剤との併用が可能であることが記載されている。
特許文献２には、喘息、鼻炎、副鼻腔炎または慢性閉塞性肺疾患に対して、特許文献１の化合物とステロイド剤またはステロイド配合剤とを併用もしくは配合できることが記載されている。
特許文献３には、慢性閉塞性肺疾患に対して、特許文献１の化合物と抗アレルギー剤（化学伝達物質遊離阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、抗トロンボキサン剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤）、ステロイド剤（吸入ステロイド剤、点鼻ステロイド剤、内服ステロイド剤等）、免疫抑制剤（サイクロスポリン、タクロリムス水和物、ピメクロリムス等）、キサンチン系気管支拡張剤（テオフィリン等）、気管支や鼻腔の拡張薬（β刺激剤、交感神経刺激薬、副交感神経遮断薬（抗コリン薬）等）、ワクチン療法剤、金製剤、漢方製剤、これらの合剤（吸入β刺激剤と吸入ステロイド剤の合剤等）等との併用が可能であることが記載されている。
特許文献４には、Ｎ−｛２−［２−［（３−フルオロフェニル）イミノ］−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアと抗アレルギー剤（化学伝達物質遊離阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、抗トロンボキサン剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤）、ステロイド剤（吸入ステロイド剤、点鼻ステロイド剤、内服ステロイド剤等）、気管支や鼻腔の拡張薬（β刺激剤、交感神経刺激薬、副交感神経遮断薬（抗コリン薬）等）、ワクチン療法剤、漢方製剤、これらの合剤（吸入β刺激剤と吸入ステロイド剤の合剤等）等との併用が可能であることが記載されている。
しかしながら、Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と、併用薬としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせることについての記載はない。
気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎に対して様々の薬剤が治療に用いられているが、副作用なく、気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎を完治する薬剤は知られていない。現在、臨床で使用されている気管支喘息、鼻炎治療剤の中でステロイド剤が最も効果的な抗炎症薬であり、剤形としては、静注薬、筋注薬、経口薬、吸入薬、点鼻薬がある。これらの中で吸入ステロイド剤の副作用は少ないと言われるものの、口腔・咽頭カンジダ症、しわがれ声などの局所的影響、眼への影響（白内障、緑内障）、皮膚への影響（被薄化、易出血性）、視床下部・下垂体・副腎機能の抑制、骨への影響（骨粗鬆症、低成長）などの副作用が懸念されている。
また、ステロイド剤以外の抗アレルギー剤についても、発疹などの過敏症や悪心嘔吐などの消化器症状、頻尿、血尿などの膀胱炎様症状、ＧＯＴ，ＧＰＴ上昇などの肝機能障害、眠気、鎮静などの中枢神経抑制症状を発現することが知られており、副作用が懸念されている。
従って、気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎に対しては、これまでの薬剤単剤での使用には限界があると考えられる。 In Patent Document 1, when used as a therapeutic agent for allergic diseases, the compound of Patent Document 1 and antiallergic agents (such as chemical mediator release inhibitors, antihistamines, antileukotrienes, antithromboxanes) and bronchial asthma Describes that it can be used in combination with bronchodilators (xanthine preparations such as theophylline, β 1 stimulants) and anticholinergic agents.
Patent Document 2 describes that the compound of Patent Document 1 and a steroid agent or a steroid compounding agent can be used in combination or compounded for asthma, rhinitis, sinusitis or chronic obstructive pulmonary disease.
Patent Document 3 discloses a compound of Patent Document 1 and an antiallergic agent (a chemical transmitter release inhibitor, an antihistamine, an anti-leukotriene, an antithromboxane, a Th2 cytokine inhibitor), a steroid for chronic obstructive pulmonary disease. Agents (inhaled steroids, nasal steroids, oral steroids, etc.), immunosuppressants (cyclosporine, tacrolimus hydrate, pimecrolimus, etc.), xanthine bronchodilators (theophylline, etc.), bronchial and nasal dilators (Β stimulants, sympathomimetic drugs, parasympathomimetic drugs (anticholinergic drugs), etc.), vaccine therapies, gold preparations, Chinese medicine preparations, combinations of these (inhalation β stimulants and inhaled steroids, etc.) It is described that it can be used together.
Patent Document 4 describes N- {2- [2-[(3-fluorophenyl) imino] -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3-thiazol-3 (2H) -yl]. Ethyl} -N′-methylurea and antiallergic agents (chemical transmitter release inhibitors, antihistamines, antileukotrienes, antithromboxanes, Th2 cytokine inhibitors), steroids (inhaled steroids, nasal steroids, oral steroids) Drugs), bronchial and nasal dilators (beta stimulants, sympathomimetic drugs, parasympathomimetic drugs (anticholinergic drugs), etc.), vaccine therapies, Chinese medicines, and combinations of these (inhaled beta stimulants and inhalation) It is described that it can be used in combination with a combination of steroids and the like.
However, N- {2- [2- (fluorophenylimino) -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3-thiazol-3 (2H) -yl] ethyl} -N′-methylurea or Pharmaceutically acceptable salts and CRTH2 antagonists, TLR7 agonists, TLR8 agonists, TLR9 agonists, PDE4 inhibitors, VLA-4 antagonists, CCR3 antagonists, CXCR1 / 2 antagonists, 5-lipoxygenase inhibitors as concomitant drugs There is no description on combining with any of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor, NK1 / 2 antagonist, IL-4 / IL-13 antagonist, anti-IgE antibody or TNFα inhibitor.
Various drugs are used for treatment of bronchial asthma, rhinitis or sinusitis, but no drug is known to cure bronchial asthma, rhinitis or sinusitis without side effects. Steroids are the most effective anti-inflammatory drugs currently used in clinical practice for bronchial asthma and rhinitis, and dosage forms include intravenous, intramuscular, oral, inhalation, I have a nasal medication. Among these, inhaled steroids are said to have few side effects, but local effects such as oral and pharyngeal candidiasis, hoarse voice, effects on eyes (cataract, glaucoma), effects on skin (thinning, easy) Side effects such as hemorrhage), suppression of hypothalamus, pituitary gland, adrenal function, effects on bone (osteoporosis, low growth) are concerned.
Anti-allergic agents other than steroids also include gastrointestinal symptoms such as hypersensitivity such as rash and nausea and vomiting, cystitis-like symptoms such as frequent urination and hematuria, liver dysfunction such as increased GOT and GPT, sleepiness, and sedation. It is known to develop symptoms such as central nervous system depression, and side effects are a concern.
Therefore, it is considered that there is a limit to the use of conventional single agents for bronchial asthma, rhinitis or sinusitis.

国際公開第０２／０２５４２号パンフレットInternational Publication No. 02/02542 Pamphlet 国際公開第２００６／１２６５８１号パンフレットInternational Publication No. 2006/126581 Pamphlet 国際公開第２００６／１１８２６８号パンフレットInternational Publication No. 2006/118268 Pamphlet 国際公開第２００７／１３２５４６号パンフレットInternational Publication No. 2007/132546 Pamphlet

Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と、併用薬としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかとを組み合わせることにより、副作用を示さずに、気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎を相乗的に改善する医薬用途を提供する。 N- {2- [2- (Fluorophenylimino) -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3-thiazol-3 (2H) -yl] ethyl} -N′-methylurea or pharmaceutical As a combination drug, CRTH2 antagonist, TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 agonist, PDE4 inhibitor, VLA-4 antagonist, CCR3 antagonist, CXCR1 / 2 antagonist, 5-lipoxygenase inhibitor, 5 -By combining with any of lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor, NK1 / 2 antagonist, IL-4 / IL-13 antagonist, anti-IgE antibody or TNFα inhibitor, bronchial asthma It provides a pharmaceutical use for synergistically improving rhinitis or sinusitis.

本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討したところ、以下の手段により当該課題を解決することを見いだすに至った。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１）式（１） The present inventors diligently studied to solve the above-mentioned problems, and have found that the problems can be solved by the following means.
That is, the present invention is as follows.
(1) Formula (1)

で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせることを特徴とする気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎に対する治療用医薬組成物。

A 5-membered ring compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and CRTH2 antagonist, TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 agonist, PDE4 inhibitor, VLA-4 antagonist, CCR3 antagonist, CXCR1 / 2 antagonist, 5-lipoxygenase inhibitor, 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor, NK1 / 2 antagonist, IL-4 / IL-13 antagonist, anti-IgE antibody or TNFα inhibitor A pharmaceutical composition for the treatment of bronchial asthma, rhinitis or sinusitis.

（２）併用剤がＣＲＴＨ２拮抗剤である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（３）併用剤がＴＬＲ７アゴニストである（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（４）併用剤がＴＬＲ８アゴニストである（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（５）併用剤がＴＬＲ９アゴニストである（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（６）併用剤がＰＤＥ４阻害剤である（１）の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（７）併用剤がＶＬＡ−４拮抗剤である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（８）併用剤がＣＣＲ３拮抗剤である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（９）併用剤がＣＸＣＲ１／２拮抗剤である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（１０）併用剤が５−リポキシゲナーゼ阻害剤である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（１１）併用剤が５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（１２）併用剤がＮＫ１／２拮抗剤である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（１３）併用剤がＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（１４）併用剤が抗ＩｇＥ抗体である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（１５）併用剤がＴＮＦα阻害剤である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。 (2) The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to (1), wherein the concomitant drug is a CRTH2 antagonist.
(3) The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to (1), wherein the concomitant agent is a TLR7 agonist.
(4) The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to (1), wherein the concomitant agent is a TLR8 agonist.
(5) The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to (1), wherein the concomitant drug is a TLR9 agonist.
(6) The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to (1), wherein the combination agent is a PDE4 inhibitor.
(7) The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to (1), wherein the concomitant agent is a VLA-4 antagonist.
(8) The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to (1), wherein the concomitant drug is a CCR3 antagonist.
(9) The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to (1), wherein the combination agent is a CXCR1 / 2 antagonist.
(10) The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to (1), wherein the concomitant agent is a 5-lipoxygenase inhibitor.
(11) The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to (1), wherein the concomitant agent is a 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor.
(12) The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to (1), wherein the concomitant drug is an NK1 / 2 antagonist.
(13) The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to (1), wherein the concomitant agent is an IL-4 / IL-13 antagonist.
(14) The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to (1), wherein the concomitant drug is an anti-IgE antibody.
(15) The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to (1), wherein the concomitant drug is a TNFα inhibitor.

（１６）式（１） (16) Formula (1)

で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤とを組み合わせることを特徴とする、気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎を治療する方法。

A 5-membered ring compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and CRTH2 antagonist, TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 agonist, PDE4 inhibitor, VLA-4 antagonist, CCR3 antagonist, CXCR1 / 2 antagonists, 5-lipoxygenase inhibitors, 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitors, NK1 / 2 antagonists, IL-4 / IL-13 antagonists, anti-IgE antibodies or TNFα inhibitors A method of treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis, characterized.

（１６）式（１） (16) Formula (1)

で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体、ＴＮＦα阻害剤、抗コリン剤、β２アゴニストあるいはグルココルチコイド類とを組み合わせることを特徴とする、気管支喘息、鼻炎、副鼻腔炎またはアトピー性皮膚炎を治療する方法。

A 5-membered ring compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and CRTH2 antagonist, TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 agonist, PDE4 inhibitor, VLA-4 antagonist, CCR3 antagonist, CXCR1 / 2 antagonist, 5-lipoxygenase inhibitor, 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor, NK1 / 2 antagonist, IL-4 / IL-13 antagonist, anti-IgE antibody, TNFα inhibitor, anticholinergic agent, A method for treating bronchial asthma, rhinitis, sinusitis or atopic dermatitis, comprising combining a β2 agonist or glucocorticoids.

本発明により気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎を治療することが可能となった。
さらに詳しくは、気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎に対して、Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と併用剤とを同時もしくは時間差をおいて併用することにより、もしくは配合することによって、相乗効果により、併用剤の投与量を減量することが可能となり、抗アレルギー剤の副作用として知られている発疹などの過敏症や悪心嘔吐、などの消化器症状、頻尿、血尿などの膀胱炎様症状、ＧＯＴ，ＧＰＴ上昇などの肝機能障害、眠気、鎮静などの中枢神経抑制症状を発現しないで治療することが可能となった。 The present invention has made it possible to treat bronchial asthma, rhinitis or sinusitis.
More specifically, for bronchial asthma, rhinitis or sinusitis, N- {2- [2- (fluorophenylimino) -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3-thiazole-3 (2H) -yl] ethyl} -N′-methylurea or a pharmaceutically acceptable salt and a concomitant agent are used simultaneously or with a time lag, or by combining them, or by combining them, by a synergistic effect, It is possible to reduce the dose, digestive symptom such as rash and nausea and vomiting, which are known as side effects of antiallergic agents, cystitis-like symptoms such as frequent urine and hematuria, increased GOT and GPT It became possible to treat without manifestation of central nerve suppression symptoms such as liver dysfunction, sleepiness, and sedation.

式（１）のフェニル基のフッ素原子の置換位置は、オルト、メタ、パラのいずれでも良い。従って、式（１）は、以下の３化合物が含まれる。 The substitution position of the fluorine atom in the phenyl group of formula (1) may be ortho, meta, or para. Accordingly, the formula (1) includes the following three compounds.

Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体、ＴＮＦα阻害剤あるいはグルココルチコイド類のいずれかとを組み合わることにより、気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎の治療に有効である。ここで、鼻炎としては、例えば、アレルギー性鼻炎、花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎、もしくは壊疽性鼻炎が挙げられる。また、副鼻腔炎としては、例えば、慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻茸形成が挙げられる。
本発明の式(１)の５員環化合物は薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機塩基塩が挙げられる。
本発明には、これらの異性体の混合物や単離されたものが含まれる。本発明には、５員環化合物またはその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含まれる。 N- {2- [2- (Fluorophenylimino) -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3-thiazol-3 (2H) -yl] ethyl} -N′-methylurea or pharmaceutical And a salt that is acceptable in combination with CRTH2 antagonist, TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 agonist, PDE4 inhibitor, VLA-4 antagonist, CCR3 antagonist, CXCR1 / 2 antagonist, 5-lipoxygenase inhibitor, 5 -Bronchial asthma by combining with a lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor, NK1 / 2 antagonist, IL-4 / IL-13 antagonist, anti-IgE antibody, TNFα inhibitor or glucocorticoids, Effective for the treatment of rhinitis or sinusitis. Here, as rhinitis, for example, allergic rhinitis, hay fever, eosinophilia rhinitis, acute rhinitis, chronic rhinitis, hypertrophic rhinitis, atrophic rhinitis, dry anterior rhinitis, vasomotor rhinitis, or gangrene Rhinitis. Examples of sinusitis include chronic sinusitis, refractory sinusitis, eosinophilia and sinus formation.
The 5-membered ring compound of the formula (1) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt. Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts and base addition salts. Examples of acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, and sulfate, organic acids such as citrate, oxalate, malate, tartrate, fumarate, and maleate. Examples of the base addition salt include inorganic base salts such as sodium salt and calcium salt, and organic base salts such as meglumine salt and trishydroxymethylaminomethane salt.
The present invention includes mixtures of these isomers and those isolated. The present invention also includes solvates such as hydrates of 5-membered ring compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアは既存薬と異なる作用メカニズムを有することから、ＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと併用が可能である。 N- {2- [2- (Fluorophenylimino) -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3-thiazol-3 (2H) -yl] ethyl} -N′-methylurea is an existing drug CRTH2 antagonist, TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 agonist, PDE4 inhibitor, VLA-4 antagonist, CCR3 antagonist, CXCR1 / 2 antagonist, 5-lipoxygenase inhibitor, 5- It can be used in combination with any of lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor, NK1 / 2 antagonist, IL-4 / IL-13 antagonist, anti-IgE antibody or TNFα inhibitor.

ＣＲＴＨ２拮抗剤としては、例えば、ラマトロバン、ＡＰ−７６１、ＯＤＣ−９１０１、ＴＭ−３０６４２、ＴＭ−３０６４３、ＴＭ−３００８９、ＡＺＤ−１９８１、ＡＺＤ−５９８５、ＡＺＤ−８０７５、ＡＭＧ−８５３及びＱＡＶ−６８０が挙げられる。
ＴＬＲ７アゴニストとしては、イミキモッド（アルダラ（登録商標））、レスイミキモド（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）又はイサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ）が挙げられる。
ＴＬＲ８アゴニストとしては、レスイミキモド、ＶＴＸ−１４６３、ＶＴＸ−２３３７が挙げられる。
ＰＤＥ４阻害剤としては、ロフルミラストが挙げられる。
ＶＬＡ−４拮抗剤としては、ナタリズマブ、バラテグラスト（Ｖａｌａｔｅｇｒａｓｔ）、フィラテグラスト、及びＡＴＬ−１１０２、が挙げられる。
ＣＣＲ３拮抗剤としては、バーチリムマブ(ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ)、ＡＳＭ−８、Ｗ−５６７５０が挙げられる。
ＣＸＣＲ１／２拮抗剤としては、ＳＣＨ−５２７１２３、１３２５７５６が挙げられる。
５−リポキシゲナーゼ阻害剤としては、ジレウトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、ＴＡ−２７０、ＰＦ−４１９１８３４が挙げられる。
５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤としては、２１９０９１４（ＡＭ−１０３）、２１９０９１５（ＡＭ−８０３）が挙げられる。
ＮＫ１／２拮抗剤としては、ＤＮＫ−３３３が挙げられる。
ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤としては、ピトラキンラ（ｐｉｔｒａｋｉｎｒａ、ＡＥＲＯＶＡＮＴ）、ＡＭＧ−３１７、ＣＡＴ−３５４、ＡＩＲ−６４５、ＩＭＡ−０２６、ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ、ＱＡＸ−５７６、ＳＡＲ−２３１８９３が挙げられる。
抗ＩｇＥ抗体としては、ゾレア(ＸＯＬＡＩＲ)、が挙げられる。
ＴＮＦα阻害剤としては、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、サイトファブ及びエタネルセプトが挙げられる。 Examples of CRTH2 antagonists include ramatroban, AP-761, ODC-9101, TM-30642, TM-30643, TM-30089, AZD-1981, AZD-5985, AZD-8075, AMG-853 and QAV-680. Can be mentioned.
Examples of the TLR7 agonist include imiquimod (Aldara (registered trademark)), resimiquimod, and isatoribine.
Examples of the TLR8 agonist include resimiquimod, VTX-1463, and VTX-2337.
An example of a PDE4 inhibitor is roflumilast.
VLA-4 antagonists include natalizumab, valategrasto, filategrasto, and ATL-1102.
CCR3 antagonists include bertilimumab, ASM-8, and W-56750.
Examples of the CXCR1 / 2 antagonist include SCH-527123 and 1325756.
Examples of 5-lipoxygenase inhibitors include zileuton, TA-270, and PF-4191834.
Examples of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitors include 2190914 (AM-103) and 2190915 (AM-803).
An example of the NK1 / 2 antagonist is DNK-333.
IL-4 / IL-13 antagonists include Pitrakinra (AEROVANT), AMG-317, CAT-354, AIR-645, IMA-026, lebrikizumab, QAX-576, and SAR-231893.
Examples of anti-IgE antibodies include zolea (XOLAIR).
TNFα inhibitors include infliximab, adalimumab, golimumab, cytofab and etanercept.

Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせた医薬組成物は、経口的または非経口的に投与できる。経口的に投与する場合、通常の投与形態で投与できる。非経口的には、局所投与剤（吸入剤、点鼻剤、外用剤）、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与できる。経口剤、直腸投与例としては、例えば、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（貼付剤など）等が挙げられる。 N- {2- [2- (Fluorophenylimino) -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3-thiazol-3 (2H) -yl] ethyl} -N′-methylurea or pharmaceutical And a salt that is acceptable in combination with CRTH2 antagonist, TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 agonist, PDE4 inhibitor, VLA-4 antagonist, CCR3 antagonist, CXCR1 / 2 antagonist, 5-lipoxygenase inhibitor, 5 -A pharmaceutical composition in combination with either a lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor, an NK1 / 2 antagonist, an IL-4 / IL-13 antagonist, an anti-IgE antibody or a TNFα inhibitor is orally or parenterally Can be administered. When administered orally, it can be administered in the usual dosage form. Parenterally, it can be administered in the form of topical administration (inhalation, nasal preparation, external preparation), injection, transdermal preparation, nasal preparation and the like. Examples of oral preparations and rectal administration include capsules, tablets, pills, powders, cachets, suppositories, and liquids. Examples of injections include sterile solutions or suspensions. Examples of the topical administration agent include creams, ointments, lotions, transdermal agents (such as patches), and the like.

上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤を用いて製剤化される。例えば、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。ここで担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。
カプセル剤は、Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせた医薬組成物は薬学的に許容される担体と共にカプセル中に入れることにより、薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、又は賦形剤なしにカプセル中に入れることにより製剤できる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは、水性又は非水性の基剤と一種又はそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。 The above dosage form is formulated by a usual method using pharmaceutically acceptable excipients and additives. Examples include carriers, binders, fragrances, buffers, thickeners, colorants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, and the like. Examples of the carrier include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low-melting wax, cocoa butter, and the like.
The capsule was N- {2- [2- (fluorophenylimino) -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3-thiazol-3 (2H) -yl] ethyl} -N'-. Methylurea or a pharmaceutically acceptable salt and CRTH2 antagonist, TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 agonist, PDE4 inhibitor, VLA-4 antagonist, CCR3 antagonist, CXCR1 / 2 antagonist, 5-lipoxygenase as a concomitant agent Pharmaceutical compositions in combination with inhibitors, 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitors, NK1 / 2 antagonists, IL-4 / IL-13 antagonists, anti-IgE antibodies or TNFα inhibitors Mix with or without pharmaceutically acceptable excipients by placing them in a capsule with an acceptable carrier. It can be formulated by placing in the cell. Cachets can be produced in the same manner.
Powders are formulated with a pharmaceutically acceptable powder base. Examples of the base include talc, lactose, starch and the like. Drops can be formulated with an aqueous or non-aqueous base and one or more pharmaceutically acceptable diffusing agents, suspending agents, solubilizing agents, and the like.

注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、プロピレングリコール水溶液等が挙げられる。液剤は水を含んでも良い。ポリエチレングリコール及び/又はプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、５員環化合物又はその薬学上許容されうる塩を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加えて製造することができる。また、経口投与に適切な液剤は、５員環化合物又はその薬学上許容されうる塩を分散剤と共に水に加え、増粘することによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然又は合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は公知の懸濁化剤等が挙げられる。 Examples of the liquid for injection include solutions, suspensions, emulsions and the like. For example, aqueous solution, propylene glycol aqueous solution, etc. are mentioned. The liquid agent may contain water. It can also be produced in the form of a solution of polyethylene glycol and / or propylene glycol. A solution suitable for oral administration is a 5-membered ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof added to water, and a colorant, a fragrance, a stabilizer, a sweetener, a solubilizer, a thickener, etc., added as necessary. Can be manufactured. A liquid suitable for oral administration can also be produced by adding a 5-membered ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof to water together with a dispersant and increasing the viscosity. Examples of the thickener include pharmaceutically acceptable natural or synthetic gum, resin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or a known suspending agent.

局所投与剤としては、上記の液剤及び、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、ナタリズマブまたは薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせた医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤及び担体と混合し製造できる。軟膏及びクリームは、例えば、水性又は油性の基剤に増粘剤及び/又はゲル化剤を加えて製剤化して得られる。ここで、基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油等が挙げられる。増粘剤としては、例えば、ソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。ローションは、水性又は油性の基剤に、一種類又はそれ以上の薬学的に許容される安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでも良い。Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせた医薬組成物は、液剤スプレー、散剤、ドライパウダー、又はドロップにした製剤を経肺的もしくは吸入剤として、又は経鼻的もしくは点鼻剤として投与することもできる。また、液剤もしくは懸濁剤を点眼薬として使用することもできる。 Examples of the topical administration agent include the above liquid preparations, creams, aerosols, sprays, powders, lotions, ointments and the like. The above-mentioned topical administration agent includes natalizumab or a pharmaceutically acceptable salt, and a CRTH2 antagonist, TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 agonist, PDE4 inhibitor, VLA-4 antagonist, CCR3 antagonist, CXCR1 / 2 antagonists, 5-lipoxygenase inhibitors, 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitors, NK1 / 2 antagonists, IL-4 / IL-13 antagonists, combined with either anti-IgE antibodies or TNFα inhibitors The pharmaceutical composition can be prepared by mixing with a pharmaceutically acceptable diluent and carrier. Ointments and creams are obtained, for example, by adding a thickener and / or a gelling agent to an aqueous or oily base. Here, examples of the base include water, liquid paraffin, and vegetable oil. Examples of the thickener include soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, propylene glycol, lanolin, hydrogenated lanolin, beeswax and the like. Lotions may contain one or more pharmaceutically acceptable stabilizers, suspending agents, emulsifiers, diffusing agents, thickeners, colorants, flavors, etc., in an aqueous or oily base. it can. The topical administration agent may contain a preservative such as methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, chlorocresol, or benzalkonium chloride, and a bacterial growth inhibitor, if necessary. N- {2- [2- (Fluorophenylimino) -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3-thiazol-3 (2H) -yl] ethyl} -N′-methylurea or pharmaceutical And a combination of a CRTH2 antagonist, a TLR7 agonist, a TLR8 agonist, a TLR9 agonist, a PDE4 inhibitor, a VLA-4 antagonist, a CCR3 antagonist, a CXCR1 / 2 antagonist, a 5-lipoxygenase inhibitor, 5 -A pharmaceutical composition in combination with any of lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor, NK1 / 2 antagonist, IL-4 / IL-13 antagonist, anti-IgE antibody or TNFα inhibitor is a liquid spray, powder, dry Administer powders or drops as a pulmonary or inhalation agent, or nasally or nasally It is also possible. Moreover, a liquid agent or a suspension agent can also be used as an eye drop.

投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせた医薬組成物中のＮ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレア含有量については、経口投与する場合には、通常は成人に対し1日あたり約１０〜約１０００ｍｇの範囲、好ましくは約２０〜約６００ｍｇ、特に好ましくは約４０〜約４００ｍｇの範囲を１回又は数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には、約１〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約３〜約１００ｍｇの範囲を1回又は数回に分けて又は連続的に（点滴）投与することができる。経肺的もしくは吸入剤として、又は経鼻的もしくは点鼻剤として投与する場合には約１〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約３〜約１００ｍｇの範囲を1回又は数回に分けて投与することができる。外用剤（軟膏、クリーム等）として投与する場合には約１〜約１０００ｍｇの範囲、好ましくは約３〜約３００ｍｇの範囲を1回又は数回に分けて塗布することができる。貼付剤としては約１〜約１０００ｍｇの範囲、好ましくは約３〜約３００ｍｇの範囲を1回又は数回に分けて貼付することができる。
投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせた医薬組成物中のＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ1/2拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤の含有量については、経口投与する場合には、通常は成人に対し1日あたり約０．０１ｍｇ〜約１０ｇの範囲、好ましくは約０．１ｍｇ〜約５ｇの範囲を1回又は数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には、約０．０１ｍｇ〜約３ｇの範囲、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１ｇの範囲を1回又は数回に分けて又は連続的に（点滴）投与することができる。経肺的もしくは吸入剤として、又は経鼻的もしくは点鼻剤として投与する場合には約０．０１ｍｇ〜約１ｇの範囲、好ましくは約０．１〜約５００ｍｇの範囲を1回又は数回に分けて投与することができる。外用剤（軟膏、クリーム等）として投与する場合には約０．０１ｍｇ〜約３ｇの範囲、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２gの範囲を1回又は数回に分けて塗布することができる。貼付剤としては約０．１ｍｇ〜約１ｇの範囲、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲を1回又は数回に分けて貼付することができる。
以下、発明を完成するに至った実施例を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 The dose and frequency of administration vary depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but N- {2- [2- (fluorophenylimino) -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3- Thiazol-3 (2H) -yl] ethyl} -N′-methylurea or a pharmaceutically acceptable salt, and a combination drug, CRTH2 antagonist, TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 agonist, PDE4 inhibitor, VLA-4 antagonist Agent, CCR3 antagonist, CXCR1 / 2 antagonist, 5-lipoxygenase inhibitor, 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor, NK1 / 2 antagonist, IL-4 / IL-13 antagonist, anti-IgE antibody or N- {2- [2- (fluorophenylimino) -4- (4-morpholine) in a pharmaceutical composition in combination with any of the TNFα inhibitors -4-ylphenyl) -1,3-thiazol-3 (2H) -yl] ethyl} -N′-methylurea content is usually about 10 to 10 per day for an adult when administered orally. A range of about 1000 mg, preferably about 20 to about 600 mg, particularly preferably about 40 to about 400 mg can be administered in one or several divided doses. When administered as an injection, it can be administered in the range of about 1 to about 300 mg, preferably about 3 to about 100 mg in one or several divided doses or continuously (infusion). When administered as a pulmonary or inhalation, or as a nasal or nasal drop, the range of about 1 to about 300 mg, preferably about 3 to about 100 mg, is administered in one or several divided doses. be able to. When administered as an external preparation (ointment, cream, etc.), the range of about 1 to about 1000 mg, preferably about 3 to about 300 mg, can be applied once or several times. The patch can be applied in the range of about 1 to about 1000 mg, preferably in the range of about 3 to about 300 mg, once or several times.
The dose and frequency of administration vary depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but N- {2- [2- (fluorophenylimino) -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3- Thiazol-3 (2H) -yl] ethyl} -N′-methylurea or a pharmaceutically acceptable salt, and a combination drug, CRTH2 antagonist, TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 agonist, PDE4 inhibitor, VLA-4 antagonist Agent, CCR3 antagonist, CXCR1 / 2 antagonist, 5-lipoxygenase inhibitor, 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor, NK1 / 2 antagonist, IL-4 / IL-13 antagonist, anti-IgE antibody or CRTH2 antagonist, TLR7 agonist, TLR8 agonist, TL in a pharmaceutical composition in combination with any of the TNFα inhibitors 9 agonists, PDE4 inhibitors, VLA-4 antagonists, CCR3 antagonists, CXCR1 / 2 antagonists, 5-lipoxygenase inhibitors, 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitors, NK1 / 2 antagonists, IL-4 / IL-13 antagonist, anti-IgE antibody, or TNFα inhibitor, when orally administered, is usually in the range of about 0.01 mg to about 10 g per day for an adult, preferably about 0.1. The range of 1 mg to about 5 g can be administered once or divided into several times. In the case of administration as an injection, the range of about 0.01 mg to about 3 g, preferably about 0.1 mg to about 1 g, may be administered once or in several divided portions or continuously (infusion). it can. When administered as a pulmonary or inhalation, or as a nasal or nasal drop, a range of about 0.01 mg to about 1 g, preferably a range of about 0.1 to about 500 mg, is used once or several times. Can be administered separately. When administered as an external preparation (ointment, cream, etc.), a range of about 0.01 mg to about 3 g, preferably a range of about 0.1 mg to about 2 g, can be applied once or several times. The patch can be applied in the range of about 0.1 mg to about 1 g, preferably in the range of about 1 mg to about 200 mg, once or several times.
Hereinafter, although the Example which came to complete invention is explained in full detail, this invention is not limited to these.

（参考例１）
α-ブロモ-４’-モルホリノアセトフェノンの合成
４’-モルホリノアセトフェノン（２１．１ｇ）を４８％臭化水素酸水溶液（３５．６ｍＬ）と混合し、硫酸（３．４０ｍＬ）を滴下した。混合物を４０℃に加熱し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド(１６．６ｇ)の４８％臭化水素酸水溶液(１５．７ｍＬ)を発熱に注意しながら滴下した。２時間後、２０℃まで冷却し、２０℃で1時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ上物を２４％臭化水素酸水溶液と水で順次洗浄して、トルエン(１７０ｍＬ)に懸濁した。懸濁液を４５℃に加熱し、８．７％炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した。すべて溶解したことを確認し、水層を除去した。トルエン層を水洗し、トルエンを留去した。残渣を酢酸(１５０ｍＬ)に６０℃で溶解し、同温で水を滴下して結晶を析出させた。２０℃まで冷却した後、結晶をろ別した。結晶を酢酸水、水(3回)で順次洗浄し、α-ブロモ-４’-モルホリノアセトフェノンの湿結晶を得た。 (Reference Example 1)
Synthesis of α-bromo-4′-morpholinoacetophenone 4′-morpholinoacetophenone (21.1 g) was mixed with 48% aqueous hydrobromic acid solution (35.6 mL), and sulfuric acid (3.40 mL) was added dropwise. The mixture was heated to 40 ° C., and N-bromosuccinimide (16.6 g) in 48% aqueous hydrobromic acid (15.7 mL) was added dropwise, taking care of the exotherm. After 2 hours, the mixture was cooled to 20 ° C. and stirred at 20 ° C. for 1 hour. The mixture was filtered, and the filtrate was washed successively with a 24% aqueous hydrobromic acid solution and water, and suspended in toluene (170 mL). The suspension was heated to 45 ° C., and an 8.7% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added dropwise. After confirming that all were dissolved, the aqueous layer was removed. The toluene layer was washed with water and the toluene was distilled off. The residue was dissolved in acetic acid (150 mL) at 60 ° C., and water was added dropwise at the same temperature to precipitate crystals. After cooling to 20 ° C., the crystals were filtered off. The crystals were washed successively with aqueous acetic acid and water (3 times) to obtain wet crystals of α-bromo-4′-morpholinoacetophenone.

（実施例１）
Ｎ−｛２−［２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレア（化合物Ａ）とラマトロバンとの組み合わせ
化合物Ａ１ｇとラマトロバン１ｇと必要により分散剤、増粘剤を混合して医薬品組成物とする。 Example 1
N- {2- [2-[(4-fluorophenyl) imino] -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3-thiazol-3 (2H) -yl] ethyl} -N′- Combination of methylurea (compound A) and ramatroban Compound A1g and ramatroban 1g and, if necessary, a dispersant and a thickener are mixed to obtain a pharmaceutical composition.

（実施例２）
Ｎ−｛２−［２−［（３−フルオロフェニル）イミノ］−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレア
（化合物Ｂ）とラマトロバンとの組み合わせ
化合物Ｂ１ｇとラマトロバン１ｇと必要により分散剤、増粘剤を混合して医薬品組成物とする。 (Example 2)
N- {2- [2-[(3-Fluorophenyl) imino] -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3-thiazol-3 (2H) -yl] ethyl} -N′- Combination of methylurea (compound B) and ramatroban Compound B1g and ramatroban 1g and, if necessary, a dispersant and a thickener are mixed to obtain a pharmaceutical composition.

（実施例３〜１８）
化合物Ａ，化合物Ｂを用いた、ＴＬＲ７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤あるいはＴＮＦα阻害剤との組み合わせ
化合物Ａ，化合物Ｂを用いて、実施例１，２と同様にして、ＴＬＲ７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤あるいはＴＮＦα阻害剤を混合して医薬品組成物とする。下記表は、化合物Ａもしくは化合物ＢとＴＬＲ７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤もしくはＴＮＦα阻害剤から選ばれた一つの剤との混合比（重量比）を示している。 (Examples 3 to 18)
In the same manner as in Examples 1 and 2, using Compound A and Compound B in combination with TLR7 agonist, PDE4 inhibitor, VLA-4 antagonist, CCR3 antagonist or TNFα inhibitor using Compound A and Compound B , TLR7 agonist, PDE4 inhibitor, VLA-4 antagonist, CCR3 antagonist or TNFα inhibitor are mixed to obtain a pharmaceutical composition. The following table shows the mixing ratio (weight ratio) between Compound A or Compound B and one agent selected from TLR7 agonist, PDE4 inhibitor, VLA-4 antagonist, CCR3 antagonist or TNFα inhibitor.

（実施例１９）
モルモット遅発型喘息モデルにおける化合物の評価
実施例１〜１４で得た化合物を用いて評価試験を行う。
Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット（日本エスエルシーより購入）を入荷後、予備飼育を約１週間した後、２％（ｗ／ｖ）卵白アルブミン（ＯＡ）生理食塩水を超音波式ネブライザー（ＯＭＲＯＮＮＥ−Ｕ１２、条件：霧化量最大、風量最大）を用いて、プラスチックボックス（４匹／ボックス）内にて５分間吸入暴露させ、感作する（ｄａｙ０）。同様の操作を７日目に行う。１４日目または１５日目に１匹ずつ、２％ＯＡを５分間吸入させ反応を惹起させる（チャレンジ）。このチャレンジの１時間前に抗ヒスタミン剤のマレイン酸ピリラミン（生理食塩水に溶解、１０ｍｇ／２ｍｌ／ｋｇ）を腹腔内投与する。試験化合物は０．５％メチルセルロース（ＭＣ）に懸濁し抗原チャレンジの２時間前および６時間後の２回、１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ腹腔内投与する。コントロール群には同様に０．５％ＭＣを投与する。
呼吸機能の測定、解析はハトソンらの方法（ＰｅｎｎｙＡ．Ｈｕｔｓｏｎｅｔａｌ．ＡｍＲｅｖＲｅｓｐｉｒＤｉｓ１９８８１３７，５４８−５５７）に準じて行う。抗原チャレンジ前（薬物投与前）および抗原チャレンジ５分、３、１７、２０時間後に呼吸機能を測定し、波形をＭａｃＬａｂＣｈａｒｔｖ３．４（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて取り込み、後刻これを用いて解析した。特異的気道抵抗（ｓｐａｃｉｆｉｃａｉｒｗａｙｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ；ｓＧａｗ）を算出し、これを指標に呼吸機能の改善の程度を評価する。 (Example 19)
Evaluation of Compounds in Guinea Pig Delayed Asthma Model An evaluation test is performed using the compounds obtained in Examples 1-14.
After receiving Hartley male guinea pigs (purchased from Japan SLC), pre-breeding was carried out for about 1 week, and then 2% (w / v) ovalbumin (OA) physiological saline was applied in an ultrasonic nebulizer (OMRONNE-U12, conditions) : Maximum nebulization amount, maximum air flow), inhalation exposure in a plastic box (4 animals / box) for 5 minutes and sensitize (day 0). The same operation is performed on the seventh day. On the 14th or 15th day, one animal is inhaled with 2% OA for 5 minutes to induce a reaction (challenge). One hour before this challenge, the antihistamine pyrilamine maleate (dissolved in physiological saline, 10 mg / 2 ml / kg) is administered intraperitoneally. The test compound is suspended in 0.5% methylcellulose (MC) and administered intraperitoneally at 100 mg / 5 ml / kg twice 2 hours before and 6 hours after antigen challenge. Similarly, 0.5% MC is administered to the control group.
Respiratory function is measured and analyzed according to the method of Hatson et al. (Penny A. Hutson et al. Am Rev Respir Dis 1988 137, 548-557). Respiratory function was measured before antigen challenge (before drug administration) and 5 minutes, 3, 17 and 20 hours after antigen challenge, and the waveform was captured using Mac Lab Chart v3.4 (AD Instruments) and analyzed later. did. The specific airway resistance (sGaw) is calculated, and the degree of improvement of respiratory function is evaluated using this as an index.

（実施例２０）
モルモット気道内白血球浸潤モデルにおける化合物の評価
感作、チャレンジ、マレイン酸ピリラミンおよび薬物の投与は実施例１５と同じ方法で行う。
気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）回収は、チャレンジの２４時間後に行う。すなわちペントバルビタール（５０ｍｇ／ｍｌ）を０．５ｍｌ／匹、腹腔内投与して麻酔をかけ、十分麻酔のかかったところで開腹し、腹部下降腹大動脈を切断して放血致死さる。横隔膜を切開し、次いで頚部を切開して気管を露呈させ、気管切開後カニューレを挿入し、５ｍｌシリンジを使用して氷冷生理食塩水を５ｍｌ注入する。注入後、同一回収液を用いて注入と吸引を３回繰り返した後、ステンレスメッシュで濾過後氷上のチューブに回収する。これを２回行い、回収液を同一チューブに回収する（回収液量が７ｍｌ未満のはデータとして採用しない）。
回収後、目測で回収量を読み取った後に１５００ｒｐｍ、４℃、３分間遠心後上清を捨て、低張溶血処理を行った。１５００ｒｐｍ、４℃ 、３分間遠心後上清を捨て、０．５％ＢＳＡを含むリン酸緩衝液（ＰＢＳ（−））１ｍｌに細胞を懸濁さる。この懸濁液を用いて自動白血球数測定装置で総細胞数を測定する。測定後、サイトスピンを用いてスライド標本を作製し、ＤｉｆｆＱｕｉｃｋ染色キットを用いて染色する。塗沫スライドを光学顕微鏡で観察し、３００細胞中の好酸球、好中球、マクロファージ、リンパ球を測定する。 (Example 20)
Evaluation of compounds in a guinea pig airway leukocyte infiltration model Sensitization, challenge, administration of pyrilamine maleate and drugs are performed in the same manner as in Example 15.
Bronchoalveolar lavage fluid (BALF) collection is performed 24 hours after challenge. That is, pentobarbital (50 mg / ml) is administered intraperitoneally at 0.5 ml / animal, and anesthesia is performed. When the anesthetized body is sufficiently anesthetized, the abdominal descending abdominal aorta is cut and lethal. The diaphragm is opened and then the neck is opened to expose the trachea. After tracheotomy, a cannula is inserted and 5 ml of ice-cold saline is infused using a 5 ml syringe. After injection, injection and suction are repeated three times using the same recovery solution, and after filtration through a stainless steel mesh, it is recovered in a tube on ice. This is performed twice, and the recovered liquid is recovered in the same tube (if the recovered liquid volume is less than 7 ml, it is not adopted as data).
After recovery, the recovered amount was read by visual inspection, centrifuged at 1500 rpm, 4 ° C. for 3 minutes, the supernatant was discarded, and hypotonic hemolysis was performed. After centrifugation at 1500 rpm, 4 ° C. for 3 minutes, the supernatant is discarded, and the cells are suspended in 1 ml of a phosphate buffer solution (PBS (−)) containing 0.5% BSA. Using this suspension, the total number of cells is measured with an automatic white blood cell counter. After the measurement, slide specimens are prepared using cytospin, and stained using a Diff Quick staining kit. The smear slide is observed with an optical microscope, and eosinophils, neutrophils, macrophages and lymphocytes in 300 cells are measured.

本発明のＮ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアの合成中間体であるα-ブロモ-４’-モルホリノアセトフェノンまたは薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤と組み合わせた医薬組成物は、気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎に対する優れた治療方法である。 N- {2- [2- (Fluorophenylimino) -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3-thiazol-3 (2H) -yl] ethyl} -N'-methylurea of the present invention Α-bromo-4′-morpholinoacetophenone or a pharmaceutically acceptable salt that is a synthetic intermediate of CRTH2 antagonist, TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 agonist, PDE4 inhibitor, VLA-4 antagonist , CCR3 antagonist, CXCR1 / 2 antagonist, 5-lipoxygenase inhibitor, 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor, NK1 / 2 antagonist, IL-4 / IL-13 antagonist, anti-IgE antibody or TNFα A pharmaceutical composition in combination with an inhibitor is an excellent method of treatment for bronchial asthma, rhinitis or sinusitis.

Claims

Formula (1)

A 5-membered ring compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and CRTH2 antagonist, TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 agonist, PDE4 inhibitor, VLA-4 antagonist, CCR3 antagonist, CXCR1 / 2 antagonists, 5-lipoxygenase inhibitors, 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitors, NK1 / 2 antagonists, IL-4 / IL-13 antagonists, combining with any of anti-IgE antibodies or TNFα inhibitors A pharmaceutical composition for the treatment of bronchial asthma, rhinitis or sinusitis.

The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to claim 1, wherein the concomitant drug is a CRTH2 antagonist.

The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to claim 1, wherein the concomitant drug is a TLR7 agonist.

The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to claim 1, wherein the concomitant drug is a TLR8 agonist.

The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to claim 1, wherein the concomitant drug is a TLR9 agonist.

The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to claim 1, wherein the concomitant drug is a PDE4 inhibitor.

The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to claim 1, wherein the concomitant drug is a VLA-4 antagonist.

The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to claim 1, wherein the concomitant drug is a CCR3 antagonist.

The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to claim 1, wherein the concomitant drug is a CXCR1 / 2 antagonist.

The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to claim 1, wherein the concomitant drug is a 5-lipoxygenase inhibitor.

The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to claim 1, wherein the concomitant drug is a 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor.

The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to claim 1, wherein the concomitant drug is an NK1 / 2 antagonist.

The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to claim 1, wherein the concomitant drug is an IL-4 / IL-13 antagonist.

The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to claim 1, wherein the concomitant drug is an anti-IgE antibody.

The pharmaceutical composition for treating bronchial asthma, rhinitis or sinusitis according to claim 1, wherein the concomitant drug is a TNFα inhibitor.

Formula (1)