JP2012082144A - Percutaneous absorption accelerator - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、経皮吸収促進剤及びこれを含有する経皮吸収製剤に関する。さらに詳しくは、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に好適に用いられる経皮吸収促進剤及びこれを含有する経皮吸収製剤に関する。 The present invention relates to a transdermal absorption enhancer and a transdermal absorption preparation containing the same. More specifically, the present invention relates to a transdermal absorption enhancer suitably used for a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) and a transdermal absorption preparation containing the same.
一般的に、経皮吸収製剤は皮膚や粘膜表面に適用して薬剤を患部に送達させることを目的としたものであり、経口投与製剤に比べ、胃腸障害を軽減できることや、肝臓での代謝を受けないといった利点があり、注射剤と比べても、投与が簡便で患者の負担が少ないという利点がある。そのため、様々な薬剤において経皮吸収製剤が開発され、広く一般に使用されている。しかし、薬剤を皮膚から吸収させるためには、外来からの異物の進入を防御する役割を果たす角質層を通過させる必要があり、単に薬剤を皮膚に適用しただけでは十分な薬効が得られない。それ故、経皮吸収製剤においては薬物の経皮吸収性を高め、皮膚から体内患部への薬物送達率を向上させる必要がある。
これまでに知られている薬物の経皮吸収性を向上させる技術の一つとして、イオントフォレーシスやエレクトロポレーション等の外部から電力を加えて薬物の経皮吸収性を向上させる方法がある。しかしながらこれらの方法は、通電のための特別な装置が必要であり、経皮吸収製剤の利点である投与の簡便さが得られない。そのため、簡便な経皮吸収促進技術として、経皮吸収促進剤を製剤中に配合する方法が今もなお用いられている。
In general, percutaneous absorption preparations are intended to be applied to the skin or mucosal surface to deliver drugs to the affected area. Compared with preparations for oral administration, they can reduce gastrointestinal disorders and reduce metabolism in the liver. There is an advantage that it is not received, and there is an advantage that administration is simple and the burden on the patient is less than that of an injection. Therefore, transdermal preparations have been developed for various drugs and are widely used. However, in order to absorb the drug from the skin, it is necessary to pass through the stratum corneum which plays a role in preventing the entry of foreign substances from outside, and a sufficient medicinal effect cannot be obtained simply by applying the drug to the skin. Therefore, it is necessary to enhance the transdermal absorbability of the drug in the transdermally absorbable preparation and improve the drug delivery rate from the skin to the affected part in the body.
One known technique for improving the transdermal absorbability of a drug is a method for improving the transdermal absorbability of the drug by applying electric power from the outside, such as iontophoresis or electroporation. . However, these methods require a special device for energization, and do not provide the convenience of administration which is an advantage of the transdermally absorbable preparation. Therefore, as a simple technique for promoting percutaneous absorption, a method of blending a percutaneous absorption enhancer in the preparation is still used.
これまでに、経皮吸収促進剤として様々なものが見出されており、例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、ケトプロフェン等に代表する非ステロイド抗炎症薬の経皮吸収促進剤としては、メントール、多価アルコール、脂肪酸エステル、クロタミトン、オレイン酸等が知られている。しかし、それらの多くは皮膚刺激の強いものが多く、また剤形によっては配合量に制限がかかるものもある。それ故、少量でも優れた経皮吸収促進効果を示し、対象薬物の薬効を増強することができる新たな経皮吸収促進剤の開発は今もなお検討され続けている。 Various transdermal absorption accelerators have been found so far, for example, menthol, polyhydric alcohols as transdermal absorption accelerators for nonsteroidal anti-inflammatory drugs represented by indomethacin, diclofenac, ketoprofen, etc. Fatty acid esters, crotamiton, oleic acid and the like are known. However, many of them have strong skin irritation, and some dosage forms have restrictions on the amount to be added. Therefore, the development of a new transdermal absorption enhancer that exhibits an excellent transdermal absorption enhancing effect even in a small amount and can enhance the efficacy of the target drug is still being studied.
一方、ビタミンＡ誘導体は、皮膚において肌荒れ改善や皮膚の老化防止に有効であることが知られている（特許文献１）。また、ビタミンＡの肌荒れ改善効果を高める目的でさらに抗炎症剤を配合した肌荒れ改善のための外用剤も知られている（特許文献２）。また、ビタミンＡはコレステロールスルホトランスフェラーゼ阻害作用を有し（非特許文献１）、皮膚の新陳代謝を高め、角化を抑える効果が知られている。そのため、凍瘡、進行性指掌角皮症、尋常性魚鱗癬、毛孔性苔癬、単純性粃糠疹、掌蹠角化症の治療を目的としてビタミンＡ油とビタミンＥを配合した軟膏剤（非特許文献２）や、褥瘡、皮膚潰瘍（熱傷潰瘍、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍）の治療を目的としてビタミンＡ誘導体の一種であるトレチノイントコフェリルを含有した軟膏剤（非特許文献３）等が上市されている。さらに、ビタミンＡ誘導体の一種であるレチノイド化合物の（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，４，６，１０，１４−ヘキサデカペンタエン酸も角化に伴う疾患である乾癬、瘡、尋常性瘡、ダリエー病、掌蹠膿包症、扁平苔癬、魚燐癬、紅皮症、毛孔性紅色粃糠疹、及び老人性角化症の治療剤として有効であることが知られている（特許文献３）。
しかし、ビタミンＡに薬物の経皮吸収促進効果があることは知られておらず、また、非ステロイド抗炎症薬と共に適用することで、非ステロイド抗炎症薬の効果である抗炎症及び／又は鎮痛効果を増強することも知られていなかった。
On the other hand, vitamin A derivatives are known to be effective in improving rough skin and preventing skin aging in the skin (Patent Document 1). In addition, an external preparation for improving rough skin, which further contains an anti-inflammatory agent for the purpose of enhancing the rough skin improving effect of vitamin A, is also known (Patent Document 2). Vitamin A has a cholesterol sulfotransferase inhibitory action (Non-patent Document 1), and is known to have an effect of increasing skin metabolism and suppressing keratinization. Therefore, an ointment containing Vitamin A oil and Vitamin E for the treatment of Cryoderma, progressive palmokeratosis, acne vulgaris, pore lichen, simple rash, palmokeratosis (non- Patent Document 2), ointments containing tretinoin tocopheryl, a type of vitamin A derivative, for the treatment of pressure ulcers and skin ulcers (burn ulcers, diabetic ulcers, lower leg ulcers), etc. (Non-patent Document 3) Has been. Furthermore, the retinoid compound (2E, 4E, 6E, 10E) -3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoic acid which is a kind of vitamin A derivative is also horny. For psoriasis, acne, acne vulgaris, Darier's disease, palmoplantar pustulosis, lichen planus, ichthyosis, erythroderma, erythematous erythematosus, and senile keratosis It is known that it is effective as (patent document 3).
However, it is not known that vitamin A has an effect of promoting percutaneous absorption of drugs, and anti-inflammatory and / or analgesic which is an effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs when applied together with non-steroidal anti-inflammatory drugs. It was also not known to enhance the effect.
本発明は、薬物の経皮吸収性を向上させる経皮吸収促進剤を提供すること、特に非ステロイド抗炎症薬の経皮吸収性を向上させる経皮吸収促進剤を提供すること、及び非ステロイド抗炎症薬の薬効発現が高められた経皮吸収製剤を提供することを課題とする。 The present invention provides a transdermal absorption enhancer that improves the transdermal absorbability of a drug, particularly provides a transdermal absorption enhancer that improves the transdermal absorbability of a nonsteroidal anti-inflammatory drug, and a nonsteroidal It is an object of the present invention to provide a transdermally absorbable preparation with enhanced efficacy of anti-inflammatory drugs.
本発明者らは、前記課題を解決すべく検討した結果、コレステロールスルホトランスフェラーゼ阻害作用により、皮膚バリア修復機能を阻害し、角質軟化作用を有するビタミンＡが、優れた経皮吸収促進効果を有することを見出した。また非ステロイド抗炎症薬とビタミンＡを併用することで、非ステロイド抗炎症薬の経皮吸収性が向上し、抗炎症及び／又は鎮痛効果が高められた経皮吸収製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。 As a result of studying to solve the above problems, the present inventors have found that vitamin A, which inhibits the skin barrier repair function and has a keratin softening action, has an excellent transdermal absorption promoting effect by inhibiting cholesterol sulfotransferase. I found. In addition, it has been found that by using non-steroidal anti-inflammatory drugs and vitamin A in combination, the transdermal absorbability of non-steroidal anti-inflammatory drugs can be improved and a transdermal absorption preparation with enhanced anti-inflammatory and / or analgesic effects can be obtained. The present invention has been completed.
すなわち、本発明は、ビタミンＡを含有する経皮吸収促進剤を提供するものである。
また、本発明は、ビタミンＡを含有する非ステロイド抗炎症薬用の経皮吸収促進剤を提供するものである。
また、本発明は、ビタミンＡと非ステロイド抗炎症薬を配合する抗炎症及び／又は鎮痛用経皮吸収製剤を提供するものである。
また、本発明は、ビタミンＡと非ステロイド抗炎症薬を配合する変形性関節症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎、筋肉痛、外傷後の腫脹・疼痛、筋肉痛、肩こりに伴う肩の痛み、腰痛、関節痛、腱鞘炎、肘の痛み、打撲、及び捻挫からなる群から選ばれる疾患または症状の治療のための経皮吸収製剤を提供するものである。
また、本発明は、ビタミンＡによる非ステロイド抗炎症薬の薬効増強剤を提供するものである。
また、本発明は、ビタミンＡと非ステロイド抗炎症薬を併用することによる非ステロイド抗炎症薬の経皮吸収促進方法を提供するものである。
また、本発明は、ビタミンＡと非ステロイド抗炎症薬を併用することによる非ステロイド抗炎症薬の薬効増強方法を提供するものである。
That is, the present invention provides a transdermal absorption enhancer containing vitamin A.
The present invention also provides a transdermal absorption enhancer for non-steroidal anti-inflammatory drugs containing vitamin A.
The present invention also provides an anti-inflammatory and / or analgesic transdermal preparation containing vitamin A and a non-steroidal anti-inflammatory drug.
Further, the present invention relates to osteoarthritis, shoulder periarthritis, tendon / tendonitis, peritonitis, humerus condyle, muscle pain, swelling / pain after trauma, which contains vitamin A and a nonsteroidal anti-inflammatory drug. The present invention provides a transdermally absorbable preparation for the treatment of a disease or symptom selected from the group consisting of muscle pain, shoulder pain associated with stiff shoulders, low back pain, joint pain, tendonitis, elbow pain, bruise, and sprain .
The present invention also provides a potentiating agent for non-steroidal anti-inflammatory drugs with vitamin A.
The present invention also provides a method for promoting percutaneous absorption of a non-steroidal anti-inflammatory drug by using vitamin A and a non-steroidal anti-inflammatory drug in combination.
The present invention also provides a method for enhancing the efficacy of a non-steroidal anti-inflammatory drug by using vitamin A and a non-steroidal anti-inflammatory drug in combination.
本発明によれば、薬物の経皮吸収性を向上させる、優れた経皮吸収促進剤を提供できる。また、特に非ステロイド抗炎症薬と併用した製剤とした際に、非ステロイド抗炎症薬の経皮吸収性を向上させ、非ステロイド抗炎症薬の有する抗炎症及び／又は鎮痛効果が増強された経皮吸収製剤を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the outstanding transdermal absorption promoter which improves the transdermal absorbability of a drug can be provided. In particular, when the preparation was used in combination with a non-steroidal anti-inflammatory drug, the transdermal absorbability of the non-steroidal anti-inflammatory drug was improved, and the anti-inflammatory and / or analgesic effect of the non-steroidal anti-inflammatory drug was enhanced. A skin-absorbing formulation can be provided.
本発明における経皮吸収促進剤とは、それ単独では所望の薬理効果を発揮しないが、有効成分として配合される薬物の経皮吸収性を向上させる等により、その薬理効果を増強させることを目的に配合される成分である。
本発明で使用するビタミンＡは、広義のビタミンＡを意味し、ビタミンＡおよびビタミンＡ誘導体を含む。本発明のビタミンＡは、ビタミンＡ油、ビタミンＡ１、ビタミンＡ２、プロビタミンＡ、又はレチノイド化合物のいずれでもよい。
The transdermal absorption enhancer in the present invention does not exhibit a desired pharmacological effect by itself, but aims to enhance its pharmacological effect by improving the transdermal absorbability of a drug compounded as an active ingredient. It is a component blended in.
Vitamin A used in the present invention means vitamin A in a broad sense and includes vitamin A and vitamin A derivatives. Vitamin A of the present invention may be any of vitamin A oil, vitamin A1, vitamin A2, provitamin A, or retinoid compound.
ビタミンＡ１としては、レチノール、レチナール、レチノイン酸、脂肪酸レチニルエステルが挙げられる。
レチノールとしては、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノール、１３−ｃｉｓ−レチノール、１１−ｃｉｓ−レチノール、９−ｃｉｓ−レチノール等が挙げられる。
レチナールとしては、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナール、１３−ｃｉｓ−レチナール、１１−ｃｉｓ−レチナール、９−ｃｉｓ−レチナール等が挙げられる。
レチノイン酸としては、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸（トレチノイン）、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、１１−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸等が挙げられる。
脂肪酸レチニルエステルとしては、パルミチン酸レチニル、ギ酸レチニル、酢酸レチニル、プロピオン酸レチニル、酪酸レチニル、吉草酸レチニル、イソ吉草酸レチニル、ヘキサン酸レチニル、ヘプタン酸レチニル、オクタン酸レチニル、ノナン酸レチニル、デカン酸レチニル、ウンデカン酸レチニル、ラウリン酸レチニル、トリデカン酸レチニル、ミリスチン酸レチニル、ペンタデカン酸レチニル、ヘプタデカン酸レチニル、ステアリン酸レチニル、イソステアリン酸レチニル、ノナデカン酸レチニル、アラキドン酸レチニル、リノール酸レチニル、オレイン酸レチニル等が挙げられる。
Examples of vitamin A1 include retinol, retinal, retinoic acid, and fatty acid retinyl ester.
Examples of retinol include all-trans-retinol, 13-cis-retinol, 11-cis-retinol, 9-cis-retinol and the like.
Examples of retinal include all-trans-retinal, 13-cis-retinal, 11-cis-retinal, 9-cis-retinal and the like.
Examples of retinoic acid include all-trans-retinoic acid (tretinoin), 13-cis-retinoic acid, 11-cis-retinoic acid, 9-cis-retinoic acid and the like.
Fatty acid retinyl esters include retinyl palmitate, retinyl formate, retinyl acetate, retinyl propionate, retinyl butyrate, retinyl valerate, retinyl isovalerate, retinyl hexanoate, retinyl heptanoate, retinyl octanoate, retinyl nonanoate, decane Retinyl acid, retinyl undecanoate, retinyl laurate, retinyl tridecanoate, retinyl myristate, retinyl pentadecanoate, retinyl heptadecanoate, retinyl stearate, retinyl isostearate, retinyl nonadecanoate, retinyl arachidate, retinyl linoleate, retinyl oleate Etc.
ビタミンＡ２としては、デヒドロレチノール、デヒドロレチナール、デヒドロレチノイン酸、脂肪酸デヒドロレチニルエステルが挙げられる。
デヒドロレチノールとしては、３，４−デヒドロ−レチノール等が挙げられる。
デヒドロレチナールとしては、３，４−デヒドロ−レチナール等が挙げられる。
デヒドロレチノイン酸としては、３，４−デヒドロ−レチノイン酸等が挙げられる。
プロビタミンＡとしては、α−カロチン、β−カロチン、γ−カロチン、β−クリプトキサンチン等が挙げられる。
レチノイド化合物としては、非環式レチノイドである（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，４，６，１０，１４−ヘキサデカペンタエン酸等が挙げられる。
Examples of vitamin A2 include dehydroretinol, dehydroretinal, dehydroretinoic acid, and fatty acid dehydroretinyl ester.
Examples of dehydroretinol include 3,4-dehydro-retinol.
Examples of dehydroretinal include 3,4-dehydro-retinal.
Examples of dehydroretinoic acid include 3,4-dehydro-retinoic acid.
Examples of provitamin A include α-carotene, β-carotene, γ-carotene, and β-cryptoxanthin.
Examples of the retinoid compound include (2E, 4E, 6E, 10E) -3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoic acid, which is an acyclic retinoid. It is done.
本発明で使用するビタミンＡは、上記のものが挙げられるが、トレチノイン、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノール、パルミチン酸レチニル、及び（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，４，６，１０，１４−ヘキサデカペンタエン酸がより好ましい。これらのビタミンＡにはビタミンＡが有する作用の一つであるコレステロールアシルトランスフェラーゼ作用が優れているからである。
また、これらは、適宜市販のものや公知の方法による有機合成によって得られたものを使用することができる。
Examples of vitamin A used in the present invention include those described above, but tretinoin, all-trans-retinol, retinyl palmitate, and (2E, 4E, 6E, 10E) -3,7,11,15-tetramethyl. -2,4,6,10,14-hexadecapentaenoic acid is more preferred. This is because these vitamin A is excellent in cholesterol acyltransferase action, which is one of the actions of vitamin A.
In addition, those that are commercially available or those obtained by organic synthesis by known methods can be used as appropriate.
本発明の経皮吸収促進剤は、ビタミンＡからなるものであっても、さらにビタミンＡ以外の任意成分を、ビタミンＡが有する経皮吸収促進効果を阻害しない程度に、適宜含有するものであっても良い。
任意成分としては、例えば基剤、溶解補助剤、界面活性剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、酸化防止剤、防腐剤、分散剤、充填剤、香料、溶媒又は他の経皮吸収促進剤等が挙
げられる。これら任意成分は、製剤の調製において一般的に用いられる成分を適宜用いることができる。
The percutaneous absorption enhancer of the present invention may be composed of vitamin A, and may further contain optional components other than vitamin A as long as they do not inhibit the transdermal absorption promotion effect of vitamin A. May be.
Optional ingredients include, for example, bases, solubilizers, surfactants, thickeners, pH adjusters, stabilizers, antioxidants, preservatives, dispersants, fillers, perfumes, solvents or other transdermal Examples include absorption promoters. As these optional components, components generally used in preparation of a preparation can be appropriately used.
また、本発明の経皮吸収促進剤を配合した経皮吸収製剤とする場合、経皮吸収促進剤としてのビタミンＡの配合量は、使用するビタミンＡの種類や有効成分として配合される薬物の種類、又は剤型などにより適宜設定することができる。
例えば、トレチノインの場合には、製剤全量に対して０．００１〜１５重量％の範囲であればよく、好ましくは０．００５〜１０重量％、より好ましくは０．０１〜７重量％である。
ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノールの場合には、製剤全量に対して０．００１〜１５重量％の範囲であればよく、好ましくは０．００５〜１０重量％、より好ましくは０．０１〜７重量％である。
パルミチン酸レチニルの場合には、製剤全量に対して０．００１〜１５重量％の範囲であればよく、好ましくは０．００５〜１０重量％、より好ましくは０．０１〜７重量％である。
Moreover, when it is set as the percutaneous absorption preparation which mix | blended the percutaneous absorption enhancer of this invention, the compounding quantity of vitamin A as a percutaneous absorption enhancer is the kind of vitamin A to be used, and the drug mix | blended as an active ingredient. It can be appropriately set depending on the type or dosage form.
For example, in the case of tretinoin, it may be in the range of 0.001 to 15% by weight, preferably 0.005 to 10% by weight, more preferably 0.01 to 7% by weight with respect to the total amount of the preparation.
In the case of all-trans-retinol, it may be in the range of 0.001 to 15% by weight, preferably 0.005 to 10% by weight, more preferably 0.01 to 7% by weight based on the total amount of the preparation. is there.
In the case of retinyl palmitate, it may be in the range of 0.001 to 15% by weight, preferably 0.005 to 10% by weight, more preferably 0.01 to 7% by weight, based on the total amount of the preparation.
また、トレチノイン、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノール、パルミチン酸レチニル、及び／又はその他のビタミンＡを使用するときは、ビタミンＡ効力（ＩＵ）を基にその配合量を決定することができる。ビタミンＡ効力とは、体内でビタミンＡ作用をする場合のレチノール換算量である。即ち、本発明で使用するビタミンＡは、製剤全量中に１〜５，０００，０００ＩＵの範囲となるように配合されていればよく、好ましくは１０〜１，０００，０００ＩＵ、より好ましくは１００〜５００，０００ＩＵとなるように配合すればよい。 Moreover, when using tretinoin, all-trans-retinol, retinyl palmitate, and / or other vitamin A, the compounding quantity can be determined based on vitamin A potency (IU). Vitamin A efficacy is the amount of retinol equivalent when vitamin A acts in the body. That is, the vitamin A used in the present invention may be blended so as to be in the range of 1 to 5,000,000 IU in the total amount of the preparation, preferably 10 to 1,000,000 IU, more preferably 100 to What is necessary is just to mix | blend so that it may become 500,000 IU.
本発明のビタミンＡを含有する経皮吸促進剤は、所望の薬効を有する薬物と組み合わせて使用することができる。所望の薬効を有する薬物としては、ビタミンＡにより経皮吸収促進作用が見られ、薬効が増強されるものであれば特に制限はなく、従来公知の薬物の中から適宜選択して用いることができる。
このような薬物としては、特に非ステロイド抗炎症薬から選ばれる１種又は２種以上を用いることが好ましい。具体的な非ステロイド抗炎症薬としては、アセメタシン、アンピロキシカム、アンフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、エトドラク、ケトプロフェン、サリチル酸メチル、ザルトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、テノキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、フェルビナク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、メフェナム酸、メロキシカム、モフェゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、またはそれらの塩等が挙げられる。
The transdermal absorption enhancer containing vitamin A of the present invention can be used in combination with a drug having a desired medicinal effect. The drug having a desired medicinal effect is not particularly limited as long as it has a percutaneous absorption promoting action by vitamin A and enhances the medicinal effect, and can be appropriately selected from conventionally known drugs. .
As such a drug, it is particularly preferable to use one or more selected from non-steroidal anti-inflammatory drugs. Specific nonsteroidal anti-inflammatory drugs include acemetacin, ampiroxicam, ampenac, ibuprofen, indomethacin, etodolac, ketoprofen, methyl salicylate, zaltoprofen, diclofenac, sulindac, celecoxib, thiaprofenic acid, tenoxicam, naproxen, piroxicam, felbinac Examples include phen, flurbiprofen, mefenamic acid, meloxicam, mofezolac, lornoxicam, loxoprofen, or salts thereof.
これらのうち、アンフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、ピロキシカム、フェルビナク及びこれらの塩からなる群から選ばれる１種または２種以上を使用することが好ましく、インドメタシンを使用することがより好ましい。 Among these, it is preferable to use 1 type, or 2 or more types selected from the group consisting of ampenac, indomethacin, ketoprofen, diclofenac, piroxicam, felbinac, and salts thereof, and it is more preferable to use indomethacin.
上記非ステロイド抗炎症薬の塩としては、製薬上使用できるものであれば特に制限はないが、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。
具体的には、アンフェナクナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム等が挙げられる。
また、これらは水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。
The salt of the non-steroidal anti-inflammatory drug is not particularly limited as long as it is pharmaceutically usable, but includes alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt. It is done.
Specific examples include ampenac sodium, diclofenac sodium, loxoprofen sodium and the like.
These may be in the form of a solvate such as a hydrate.
本発明で使用される非ステロイド抗炎症薬の配合量は、非ステロイド抗炎症薬の種類、又は剤型などにより適宜設定することができる。一般的には、製剤全量に対して０．０１〜１０重量％が好ましく、０．１〜５重量％が好ましい。
また、例えば、非ステロイド抗炎症薬がアンフェナクの場合は製剤全量に対して０．０１〜５重量％が好ましく、０．１〜３重量％がより好ましい。
インドメタシンの場合は製剤全量に対して０．０１〜１０重量％が好ましく、０．１〜５重量％がより好ましい。
ケトプロフェンの場合は製剤全量に対して０．１〜１０重量％が好ましく、１〜５重量％がより好ましい。
ジクロフェナクナトリウムの場合は製剤全量に対して０．１〜５重量％が好ましく、０．５〜３重量％がより好ましい。
ピロキシカムの場合は製剤全量に対して０．０１〜５重量％が好ましく、０．１〜３重量％がより好ましい。
フェルビナクの場合は製剤全量に対して０．１〜１５重量％が好ましく、１〜１０重量％がより好ましい。
The compounding amount of the non-steroidal anti-inflammatory drug used in the present invention can be appropriately set depending on the type or dosage form of the non-steroidal anti-inflammatory drug. Generally, 0.01 to 10% by weight is preferable and 0.1 to 5% by weight is preferable with respect to the total amount of the preparation.
For example, when the non-steroidal anti-inflammatory drug is ampenac, 0.01 to 5% by weight is preferable with respect to the total amount of the preparation, and 0.1 to 3% by weight is more preferable.
In the case of indomethacin, it is preferably 0.01 to 10% by weight, more preferably 0.1 to 5% by weight based on the total amount of the preparation.
In the case of ketoprofen, it is preferably 0.1 to 10% by weight, more preferably 1 to 5% by weight based on the total amount of the preparation.
In the case of diclofenac sodium, it is preferably 0.1 to 5% by weight, more preferably 0.5 to 3% by weight based on the total amount of the preparation.
In the case of piroxicam, it is preferably 0.01 to 5% by weight, more preferably 0.1 to 3% by weight, based on the total amount of the preparation.
In the case of felbinac, it is preferably 0.1 to 15% by weight, more preferably 1 to 10% by weight based on the total amount of the preparation.
また、ビタミンＡと非ステロイド抗炎症薬の配合比又は適用量比は、特に制限はないが、１％非ステロイド抗炎症薬１ｍＬに対し、ビタミンＡを５０〜５０，０００ＩＵ配合又は適用することが好ましく、１００〜１０，０００ＩＵがより好ましい。 Further, the mixing ratio or application ratio of vitamin A and non-steroidal anti-inflammatory drug is not particularly limited, but 50-50,000 IU of vitamin A may be mixed or applied to 1 mL of 1% non-steroidal anti-inflammatory drug. Preferably, 100 to 10,000 IU is more preferable.
本発明のビタミンＡと非ステロイド抗炎症薬を配合した経皮吸収製剤は、抗炎症及び／又は鎮痛用経皮吸収製剤として使用することができる。
詳細には、変形性関節症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎、筋肉痛、外傷後の腫脹・疼痛、筋肉痛、肩こりに伴う肩の痛み、腰痛、関節痛、腱鞘炎、肘の痛み、打撲、及び捻挫からなる群から選ばれる疾患または症状の治療のための抗炎症及び／又は鎮痛用経皮吸収製剤として使用することができる。
The transdermal absorption preparation containing the vitamin A of the present invention and a nonsteroidal anti-inflammatory drug can be used as a transdermal absorption preparation for anti-inflammatory and / or analgesia.
Specifically, osteoarthritis, shoulder periarthritis, tendon / tendonitis, peritonitis, humerus condyleitis, muscle pain, swelling / pain after trauma, muscle pain, shoulder pain associated with stiff shoulders, low back pain, It can be used as a transdermal absorption preparation for anti-inflammatory and / or analgesia for the treatment of a disease or condition selected from the group consisting of arthralgia, tendonitis, elbow pain, bruise, and sprain.
本発明の経皮吸収製剤の剤形は、例えば液剤、ゲル剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、軟膏剤、ゲル軟膏剤、パップ剤、プラスタ―剤、テープ剤、ローション剤、エアゾール剤、又はスプレー剤等にすることができ、これらは例えば第１５改正日本薬局方等に記載の公知慣用技術によって製造できる。
また、本発明の経皮吸収製剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、その剤形に応じて薬理上許容される任意成分を配合することができる。例えば基剤、溶解補助剤、界面活性剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、酸化防止剤、防腐剤、分散剤、充填剤、香料、溶媒又は他の経皮吸収促進剤等を添加することができる。
The dosage form of the transdermally absorbable preparation of the present invention is, for example, liquid, gel, cream, gel cream, ointment, gel ointment, poultice, plaster, tape, lotion, aerosol, or spray. These can be produced by, for example, known conventional techniques described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia and the like.
Moreover, the percutaneous absorption preparation of this invention can mix | blend the arbitrary component accept | permitted pharmacologically according to the dosage form in the range which does not impair the effect of this invention. For example, bases, solubilizers, surfactants, thickeners, pH adjusters, stabilizers, antioxidants, preservatives, dispersants, fillers, fragrances, solvents or other transdermal absorption enhancers, etc. Can be added.
本発明の経皮吸収製剤の使用形態は、含有する薬物の種類、対象疾患、患者の性別、年齢、症状等を考慮して、適量を患部に１日１回〜数回、剤形に応じて塗布、噴霧又は貼付すればよい。 The use form of the percutaneously absorbable preparation of the present invention depends on the dosage form, once a day to several times a day, in consideration of the type of drug contained, target disease, patient sex, age, symptoms, etc. Apply, spray or paste.
また、本発明のビタミンＡを含有する経皮吸収促進剤は、所望の薬効を有する薬物と同一製剤中に配合して、経皮吸収製剤として使用することでも、ビタミンＡを含有する経皮吸収促進剤と所望の薬効を有する薬物とをそれぞれ別々に製剤化したものを併用することでもよい。後者の場合、例えば、ビタミンＡを含有する液剤、ゲル剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、軟膏剤、ゲル軟膏剤、パップ剤、プラスタ―剤、テープ剤、ローション剤、エアゾール剤、又はスプレー剤等に製剤化した経皮吸収促進用組成物と、所望の薬効を有する薬物（例えば、非ステロイド抗炎症薬等）を含有する液剤、ゲル剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、軟膏剤、ゲル軟膏剤、パップ剤、プラスタ―剤、テープ剤、ローション剤、エアゾール剤、又はスプレー剤等に製剤化した薬理活性組成物とを含むキット形式にしてもよい。また、経皮吸収促進用組成物をイオントフォレーシスやマイクロポレーションを適用する前のプレトリートメント剤として使用し、その後、薬理活性組成物を患部に適用して通電してもよい。仮に両者が液剤、ゲル剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、軟膏剤、ゲル軟膏剤、パップ剤、プラスタ―剤、テープ剤、ローション剤、エアゾール剤、又は
スプレー剤等の外用剤であるとすれば、患部に重ねて適用することにより、本発明のビタミンＡによる薬物の経皮吸収促進効果や、薬物の薬効増強効果を期待することができる。また、本発明の経皮吸収促進剤と薬物とを別々に用いる場合は、本発明の経皮吸収促進剤をあらかじめ患部に適用した後に、所望の薬効を有する薬物を同患部に適用することが好ましい。また、経皮吸収促進剤と所望の薬効を有する薬物は、同一の剤形としなくてもよく、それぞれ、例えば基剤、溶解補助剤、界面活性剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、酸化防止剤、防腐剤、分散剤、充填剤、香料、溶媒又は他の経皮吸収促進剤等の任意成分を配合していてもよく、両者の投与回数は異なっても良い。
In addition, the transdermal absorption enhancer containing vitamin A of the present invention can be blended in the same preparation as a drug having a desired medicinal effect and used as a transdermal absorption preparation. It is also possible to use a combination of an accelerator and a drug having a desired medicinal effect separately formulated. In the latter case, for example, liquids, gels, creams, gel creams, ointments, gel ointments, poultices, plasters, tapes, lotions, aerosols or sprays containing vitamin A Solution, gel agent, cream agent, gel cream agent, ointment agent, gel ointment containing a composition for promoting percutaneous absorption formulated into a drug and a drug having a desired medicinal effect (for example, non-steroidal anti-inflammatory agent, etc.) Or a pharmacologically active composition formulated into a poultice, plaster, tape, lotion, aerosol, spray or the like. Alternatively, the composition for promoting percutaneous absorption may be used as a pretreatment agent before application of iontophoresis or microporation, and then the pharmacologically active composition may be applied to the affected area to be energized. If both are external preparations such as liquids, gels, creams, gel creams, ointments, gel ointments, poultices, plasters, tapes, lotions, aerosols, sprays, etc. When applied to the affected area, the effect of promoting the transdermal absorption of the drug by the vitamin A of the present invention and the effect of enhancing the drug effect of the drug can be expected. When the transdermal absorption enhancer of the present invention and the drug are used separately, the transdermal absorption enhancer of the present invention may be applied to the affected area in advance and then a drug having a desired medicinal effect may be applied to the affected area. preferable. Further, the transdermal absorption enhancer and the drug having a desired medicinal effect may not be in the same dosage form, for example, a base, a solubilizing agent, a surfactant, a thickener, a pH adjuster, and a stabilizing agent, respectively. Arbitrary components such as agents, antioxidants, preservatives, dispersants, fillers, fragrances, solvents or other percutaneous absorption accelerators may be blended, and the number of administrations of the two may be different.
以下、実施例により本発明をより具体的に説明する。なお、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. In addition, this invention is not limited at all by these Examples.
実施例１．カラゲニン足浮腫モデルにおける抗炎症効果に対するインドメタシンおよびビタミンＡの配合効果
一晩絶食した８週齢ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ）を、無塗布群、ビタミンＡ単独投与群、インドメタシン単独投与群、及びインドメタシン+ビタミンＡ併用投与群に群分けし、右後肢足容積を足容積測定装置にて測定（Ｐｒｅ値）した。その後、全動物について１％カラゲニン溶液を右側後肢足蹠に０．１ｍＬ皮下投与した。その直後、さらにインドメタシン単独投与群、及びインドメタシン+ビタミンＡ併用投与群には１％インドメタシン溶液０．１ｍＬを右後肢全体に塗布した。カラゲニン投与３時間および５時間後に足容積の測定を行い、浮腫容積および容積―時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。なお、インドメタシン+ビタミンＡ併用投与群およびビタミンＡ単独投与群では、炎症惹起５日前から１日１回右後肢全体に２０００ＩＵ／ｍＬのビタミンＡを０．１ｍＬ塗布した。
評価は、無塗布群のラットのＡＵＣに対する各薬物投与群のＡＵＣの抑制率（減少率）で行った。浮腫容積（ｍＬ）は、各時点での測定値からＰｒｅ値を減じて求めた。ここで、１％カラゲニン溶液は生理食塩水にカラゲニンを濃度１重量％となるように調製したものを使用した。また、１％インドメタシン溶液はエタノールにインドメタシンを濃度１重量％となるように調製したものを使用した。また、ビタミンＡはパルミチン酸レチニル（シグマ社：１８１７０００ＩＵ／ｇ）を無水エタノールで２０００ＩＵ／ｍＬに希釈したものを使用した。結果を図１に示す。
Example 1. Effects of combination of indomethacin and vitamin A on the anti-inflammatory effect in the carrageenan paw edema model . Eight-week-old rats (Std: Wistar / ST) fasted overnight were treated with no application, vitamin A alone, indomethacin alone, and indomethacin. The group was divided into + vitamin A combined administration groups, and the right hind paw volume was measured with a paw volume measuring device (Pre value). Thereafter, 0.1 mL of 1% carrageenan solution was subcutaneously administered to the right hind paw for all animals. Immediately thereafter, 0.1 mL of a 1% indomethacin solution was applied to the entire right hind limb in the indomethacin single administration group and the indomethacin + vitamin A combination administration group. The foot volume was measured 3 hours and 5 hours after carrageenin administration, and the edema volume and the area under the volume-time curve (AUC) were calculated. In the indomethacin + vitamin A combined administration group and the vitamin A single administration group, 0.1 mL of 2000 IU / mL of vitamin A was applied to the entire right hind leg once a day from 5 days before the onset of inflammation.
The evaluation was performed based on the inhibition rate (decrease rate) of the AUC in each drug administration group relative to the AUC of the rats in the non-application group. The edema volume (mL) was obtained by subtracting the Pre value from the measured value at each time point. Here, as the 1% carrageenan solution, a solution prepared by adding 1% by weight of carrageenin to physiological saline was used. Moreover, the 1% indomethacin solution used what prepared the indomethacin to the density | concentration of 1 weight% in ethanol. Vitamin A was obtained by diluting retinyl palmitate (Sigma: 1817000 IU / g) with absolute ethanol to 2000 IU / mL. The results are shown in FIG.
図１より、ビタミンＡ単独投与群では無塗布群と比較して何ら抗炎症効果を示さないが、インドメタシン＋ビタミンＡ併用投与群ではインドメタシン単独投与群に比較して明らかに優れた浮腫抑制効果が認められた。このことから、ビタミンＡはインドメタシンの経皮吸収促進剤として作用し、インドメタシン単独投与よりも優れた抗炎症及び又は鎮痛効果を発揮させることが示された。 From FIG. 1, the vitamin A single administration group shows no anti-inflammatory effect compared with the non-application group, but the indomethacin + vitamin A combination administration group clearly has superior edema suppression effect compared to the indomethacin single administration group. Admitted. From this, it was shown that vitamin A acts as a percutaneous absorption enhancer of indomethacin and exhibits an anti-inflammatory and / or analgesic effect superior to administration of indomethacin alone.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104306873A (en) * | 2014-09-23 | 2015-01-28 | 黄厚生 | Traditional Chinese medicine preparation for treating neck shoulder syndromes and preparing method thereof |
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2010
- 2010-10-07 JP JP2010227370A patent/JP2012082144A/en active Pending
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