JP2012067057A - Transdermal absorption promoter containing pitavastatin and cerulenin - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、経皮吸収促進剤及びこれを含有する経皮吸収製剤に関する。さらに詳しくは、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に好適に用いられる経皮吸収促進剤及びこれを含有する経皮吸収製剤に関する。 The present invention relates to a transdermal absorption enhancer and a transdermal absorption preparation containing the same. More specifically, the present invention relates to a transdermal absorption enhancer suitably used for a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) and a transdermal absorption preparation containing the same.
一般的に、経皮吸収製剤は皮膚や粘膜表面に適用して薬剤を患部に送達させることを目的としたものであり、経口投与製剤に比べ、胃腸障害を軽減できることや、肝臓での代謝を受けないといった利点があり、注射剤と比べても、投与が簡便で患者の負担が少ないという利点がある。そのため、様々な薬剤において経皮吸収製剤が開発され、広く一般に使用されている。しかし、薬剤を皮膚から吸収させるためには、外来からの異物の進入を防御する役割を果たす角質層を通過させる必要があり、単に薬剤を皮膚に適用しただけでは十分な薬効が得られない。それ故、経皮吸収製剤においては薬物の経皮吸収性を高め、皮膚から体内患部への薬物送達率を向上させる必要がある。
これまでに知られている薬物の経皮吸収性を向上させる技術の一つとして、イオントフォレーシスやエレクトロポレーション等の外部から電力を加えて薬物の経皮吸収性を向上させる方法がある。しかしながらこれらの方法は、通電のための特別な装置が必要であり、経皮吸収製剤の利点である投与の簡便さが得られない。そのため、簡便な経皮吸収促進技術として、経皮吸収促進剤を製剤中に配合する方法が今もなお用いられている。
In general, percutaneous absorption preparations are intended to be applied to the skin or mucosal surface to deliver drugs to the affected area. Compared with preparations for oral administration, they can reduce gastrointestinal disorders and reduce metabolism in the liver. There is an advantage that it is not received, and there is an advantage that administration is simple and the burden on the patient is less than that of an injection. Therefore, transdermal preparations have been developed for various drugs and are widely used. However, in order to absorb the drug from the skin, it is necessary to pass through the stratum corneum which plays a role in preventing the entry of foreign substances from outside, and a sufficient medicinal effect cannot be obtained simply by applying the drug to the skin. Therefore, it is necessary to enhance the transdermal absorbability of the drug in the transdermally absorbable preparation and improve the drug delivery rate from the skin to the affected part in the body.
One known technique for improving the transdermal absorbability of a drug is a method for improving the transdermal absorbability of the drug by applying electric power from the outside, such as iontophoresis or electroporation. . However, these methods require a special device for energization, and do not provide the convenience of administration which is an advantage of the transdermally absorbable preparation. Therefore, as a simple technique for promoting percutaneous absorption, a method of blending a percutaneous absorption enhancer in the preparation is still used.
これまでに、経皮吸収促進剤として様々なものが見出されており、例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、ケトプロフェン等に代表する非ステロイド抗炎症薬の経皮吸収促進剤としては、メントール、多価アルコール、脂肪酸エステル、クロタミトン、オレイン酸等が知られている。しかし、それらの多くは皮膚刺激の強いものが多く、また剤形によっては配合量に制限がかかるものもある。それ故、少量でも優れた経皮吸収促進効果を示し、対象薬物の薬効を増強することができる新たな経皮吸収促進剤の開発は今もなお検討され続けている。 Various transdermal absorption accelerators have been found so far, for example, menthol, polyhydric alcohols as transdermal absorption accelerators for nonsteroidal anti-inflammatory drugs represented by indomethacin, diclofenac, ketoprofen, etc. Fatty acid esters, crotamiton, oleic acid and the like are known. However, many of them have strong skin irritation, and some dosage forms have restrictions on the amount to be added. Therefore, the development of a new transdermal absorption enhancer that exhibits an excellent transdermal absorption enhancing effect even in a small amount and can enhance the efficacy of the target drug is still being studied.
一方、ピタバスタチンはコレステロール生合成の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有し、高脂血症治療剤、高コレステロール血症治療剤、アテローム性動脈硬化症治療剤等として有用であることが知られている（特許文献１参照）。
また、セルレニンは、真菌の中の不完全菌類に属するCephalosporium caerulensが産生する抗真菌性抗生物質であり、脂肪酸合成酵素を阻害する。これは、微生物、動植物の脂肪酸生合成を阻害する唯一の抗生物質で、脂肪酸生合成経路のβ−ケトアシル−ＡＣＰ合成酵素を阻害し、リン脂質やセラミドの合成に影響を与えることが知られている（非特許文献１）。そのため、古くから脂質代謝の研究に使用されている。また、セルレニンを有効成分とした抗微生物薬としての脂肪酸合成阻害薬としての用途も知られている（特許文献２）。
On the other hand, pitavastatin has HMG-CoA reductase inhibitory activity, which is the rate-limiting enzyme of cholesterol biosynthesis, and is useful as a therapeutic agent for hyperlipidemia, therapeutic agent for hypercholesterolemia, therapeutic agent for atherosclerosis, etc. Is known (see Patent Document 1).
In addition, cerulenin is an antifungal antibiotic produced by Cephalosporium caerulens belonging to an incomplete fungus among fungi, and inhibits fatty acid synthase. It is the only antibiotic that inhibits fatty acid biosynthesis in microorganisms, animals and plants, and is known to inhibit β-ketoacyl-ACP synthase in the fatty acid biosynthetic pathway and affect phospholipid and ceramide synthesis. (Non-Patent Document 1). Therefore, it has been used for research on lipid metabolism for a long time. Moreover, the use as a fatty-acid-synthesis inhibitor as an antimicrobial agent which uses cerulenin as an active ingredient is also known (patent document 2).
しかし、ピタバスタチン及びセルレニンに薬物の経皮吸収促進効果があることは知られておらず、また、非ステロイド抗炎症薬と共に適用することで、非ステロイド抗炎症薬の効果である抗炎症及び／又は鎮痛効果を増強することも知られていなかった。 However, it is not known that pitavastatin and cerulenin have the effect of promoting transdermal absorption of drugs, and when applied together with non-steroidal anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory and / or the effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs It was also not known to enhance the analgesic effect.
本発明は、薬物の経皮吸収性を向上させる経皮吸収促進剤を提供すること、特に非ステロイド抗炎症薬の経皮吸収性を向上させる経皮吸収促進剤を提供すること、及び非ステロイド抗炎症薬の薬効発現が高められた経皮吸収製剤を提供することを課題とする。 The present invention provides a transdermal absorption enhancer that improves the transdermal absorbability of a drug, particularly provides a transdermal absorption enhancer that improves the transdermal absorbability of a nonsteroidal anti-inflammatory drug, and a nonsteroidal It is an object of the present invention to provide a transdermally absorbable preparation with enhanced efficacy of anti-inflammatory drugs.
本発明者らは、前記課題を解決すべく検討した結果、優れたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有するピタバスタチン及び優れた脂肪酸合成酵素阻害活性を有するセルレニンが、表皮の脂質代謝におけるコレステロール、リン脂質及び／又はセラミドの生合成を阻害し、皮膚バリア修復機能を妨害することにより、優れた経皮吸収促進効果を有することを見出した。また非ステロイド抗炎症薬とピタバスタチン及びセルレニンを併用することで、非ステロイド抗炎症薬の抗炎症及び／又は鎮痛効果が増強された経皮吸収製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。 As a result of investigations to solve the above problems, the present inventors have found that pitavastatin having excellent HMG-CoA reductase inhibitory activity and cerulenin having excellent fatty acid synthase inhibitory activity are cholesterol and phospholipid in lipid metabolism of the epidermis. And it discovered that it had the outstanding percutaneous absorption promotion effect by inhibiting the biosynthesis of ceramide and disturbing a skin barrier repair function. In addition, the present inventors have found that a transdermal absorption preparation in which the anti-inflammatory and / or analgesic effect of a non-steroidal anti-inflammatory drug is enhanced can be obtained by using a non-steroidal anti-inflammatory drug in combination with pitavastatin and cerulenin.
すなわち、本発明は、ピタバスタチン及びセルレニンを含有する経皮吸収促進剤を提供するものである。
また、本発明は、ピタバスタチン及びセルレニンを含有する非ステロイド抗炎症薬の経皮吸収促進剤を提供するものである。
また、本発明は、ピタバスタチン及びセルレニン、並びに非ステロイド抗炎症薬を配合する抗炎症及び／又は鎮痛用経皮吸収製剤を提供するものである。
また、本発明は、ピタバスタチン及びセルレニン、並びに非ステロイド抗炎症薬を配合する変形性関節症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎、筋肉痛、外傷後の腫脹・疼痛、筋肉痛、肩こりに伴う肩の痛み、腰痛、関節痛、腱鞘炎、肘の痛み、打撲、及び捻挫からなる群から選ばれる疾患または症状の治療のための経皮吸収製剤を提供するものである。
また、本発明は、ピタバスタチン及びセルレニンによる非ステロイド抗炎症薬の薬効増強剤を提供するものである。
また、本発明は、ピタバスタチン及びセルレニン、並びに非ステロイド抗炎症薬を併用することによる非ステロイド抗炎症薬の経皮吸収促進方法を提供するものである。
また、本発明は、ピタバスタチン及びセルレニン、並びに非ステロイド抗炎症薬を併用することによる非ステロイド抗炎症薬の薬効増強方法を提供するものである。
That is, the present invention provides a transdermal absorption enhancer containing pitavastatin and cerulenin.
The present invention also provides a transdermal absorption enhancer of a nonsteroidal anti-inflammatory drug containing pitavastatin and cerulenin.
The present invention also provides an anti-inflammatory and / or analgesic transdermal preparation containing pitavastatin and cerulenin and a non-steroidal anti-inflammatory drug.
The present invention also includes osteoarthritis, shoulder periarthritis, tendon / tendonitis, peritonitis, humerus condylaritis, myalgia, swelling after trauma, containing pitavastatin and cerulenin and a nonsteroidal anti-inflammatory drug. Providing a transdermally absorbable preparation for the treatment of a disease or condition selected from the group consisting of pain, muscle pain, shoulder pain associated with stiff shoulders, low back pain, joint pain, tendonitis, elbow pain, bruise, and sprain It is.
The present invention also provides a non-steroidal anti-inflammatory drug potentiator using pitavastatin and cerulenin.
The present invention also provides a method for promoting percutaneous absorption of a non-steroidal anti-inflammatory drug by using pitavastatin and cerulenin and a non-steroidal anti-inflammatory drug in combination.
The present invention also provides a method for enhancing the efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs by using pitavastatin, cerulenin, and non-steroidal anti-inflammatory drugs in combination.
本発明によれば、薬物の経皮吸収性を向上させる、優れた経皮吸収促進剤を提供できる。また、特に非ステロイド抗炎症薬と併用した製剤とした際に、非ステロイド抗炎症薬の経皮吸収効性を向上させ、非ステロイド抗炎症薬の有する抗炎症及び／又は鎮痛効果が増強された経皮吸収製剤を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the outstanding transdermal absorption promoter which improves the transdermal absorbability of a drug can be provided. In addition, when used in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs, the transdermal absorption of non-steroidal anti-inflammatory drugs was improved and the anti-inflammatory and / or analgesic effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs were enhanced. A transdermally absorbable preparation can be provided.
本発明における経皮吸収促進剤とは、それ単独では所望の薬理効果を発揮しないが、有効成分として配合される薬物の経皮吸収性を向上させる等により、その薬理効果を増強させることを目的に配合される成分である。 The transdermal absorption enhancer in the present invention does not exhibit a desired pharmacological effect by itself, but aims to enhance its pharmacological effect by improving the transdermal absorbability of a drug compounded as an active ingredient. It is a component blended in.
本発明で使用するピタバスタチンとは、ピタバスタチン（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸）：米国特許第５８５６３３６号、特開平１−２７９８６６号公報参照）、その塩およびそのエステル（ラクトン環形成体も含む）を包含し、これらの水和物、医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も包含される。 Pitavastatin used in the present invention is pitavastatin ((3R, 5S, 6E) -7- [2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) -3-quinolyl] -3,5-dihydroxy-6-heptene. Acid): U.S. Pat. No. 5,856,336, JP-A-1-279866), salts thereof and esters thereof (including lactone ring-formers), hydrates thereof, and pharmaceutically acceptable solvents Solvates are also included.
ピタバスタチンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩又はアンモニウム塩等が挙げられる。また、そのエステルとしては、炭素数１〜６の低級アルキルエステルが挙げられ、例えばメチルエステル、エチルエステル、ｉ−プロピルエステル、ｎ−プロピルエステル等が挙げられる。これらのうち、ピタバスタチン、その塩又はそのエステルとしては、ピタバスタチンの塩が好ましく、特にカルシウム塩が好ましい。 Examples of salts of pitavastatin include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; organic amine salts such as phenethylamine salts or ammonium salts. Moreover, as the ester, C1-C6 lower alkyl ester is mentioned, For example, methyl ester, ethyl ester, i-propyl ester, n-propyl ester etc. are mentioned. Among these, as pitavastatin, a salt thereof or an ester thereof, a salt of pitavastatin is preferable, and a calcium salt is particularly preferable.
ピタバスタチンは、優れたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有しており、表皮の脂質代謝におけるコレステロールの生合成を阻害し、皮膚バリア修復機能を妨害する。その作用により、薬物の経皮吸収性を向上させることができる。
ピタバスタチンは、米国特許第５８５６３３６号、特開平１−２７９８６６号公報に記載の方法により製造することができる。
Pitavastatin has excellent HMG-CoA reductase inhibitory activity, inhibits the biosynthesis of cholesterol in the lipid metabolism of the epidermis, and interferes with the skin barrier repair function. Due to this action, the transdermal absorbability of the drug can be improved.
Pitavastatin can be produced by the methods described in US Pat. No. 5,856,336 and JP-A-1-279866.
本発明の経皮吸収促進剤を配合した経皮吸収製剤とする場合、経皮吸収促進剤としてのピタバスタチンの配合量は、有効成分として配合される薬物の種類、又は剤型などにより適宜設定することができ特に限定されないが、製剤全量に対して０．００１〜４重量％が好ましく、より好ましくは０．００１〜２重量％であり、特に好ましくは０．０１〜１重量％である。 In the case of a percutaneous absorption preparation containing the percutaneous absorption enhancer of the present invention, the amount of pitavastatin as a percutaneous absorption enhancer is appropriately set depending on the type or dosage form of the drug compounded as an active ingredient. Although not particularly limited, it is preferably 0.001 to 4% by weight, more preferably 0.001 to 2% by weight, and particularly preferably 0.01 to 1% by weight based on the total amount of the preparation.
本発明で使用するセルレニンは、化学名（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ｅｐｏｘｙ−４−ｏｘｏ−７Ｅ，１０Ｅ−ｄｏｄｅｃａｄｉｅｎａｍｉｄｅで表され、下記の構造式（Ｉ）で示されるものである。
セルレニンは、脂肪酸合成酵素阻害活性を有しており、表皮の脂質代謝におけるリン脂質及び／又はセラミドの生合成を阻害し、皮膚バリア修復機能を妨害する。その作用により、薬物の経皮吸収性を向上させることができる。
本発明のセルレニンは、適宜市販のものや公知の方法によって得られたものを使用することができる。公知の方法としては、例えば特公昭４５−０２１６３８、特公昭３８−３６７８記載の菌の培養によって入手することができる。
Cerrenin has fatty acid synthase inhibitory activity, inhibits phospholipid and / or ceramide biosynthesis in lipid metabolism of the epidermis, and interferes with the skin barrier repair function. Due to this action, the transdermal absorbability of the drug can be improved.
As the cerulenin of the present invention, a commercially available product or a product obtained by a known method can be used. As a known method, it can be obtained, for example, by culturing bacteria described in JP-B-45-021638 and JP-B-38-3678.
本発明の経皮吸収促進剤を配合した経皮吸収製剤とする場合、経皮吸収促進剤としてのセルレニンの配合量は、有効成分として配合される薬物の種類、又は剤型などにより適宜設定することができ特に限定されないが、製剤全量に対して０．０１〜５重量％が好ましく、より好ましくは０．０５〜３重量％であり、特に好ましくは０．１〜１重量％である
。
In the case of a percutaneous absorption preparation containing the percutaneous absorption enhancer of the present invention, the blending amount of cerulenin as the percutaneous absorption enhancer is appropriately set depending on the type or dosage form of the drug blended as the active ingredient Although not particularly limited, it is preferably 0.01 to 5% by weight, more preferably 0.05 to 3% by weight, and particularly preferably 0.1 to 1% by weight with respect to the total amount of the preparation.
本発明の経皮吸収促進剤は、ピタバスタチンおよびセルレニンからなるものであっても、さらにピタバスタチンおよびセルレニン以外の任意成分を、ピタバスタチンおよびセルレニンが有する経皮吸収促進効果を阻害しない程度に、適宜含有するものであっても良い。
任意成分としては、例えば基剤、溶解補助剤、界面活性剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、酸化防止剤、防腐剤、分散剤、充填剤、香料、溶媒又は他の経皮吸収促進剤等が挙げられる。これら任意成分は、製剤の調製において一般的に用いられる成分を適宜用いることができる。
Even if the transdermal absorption enhancer of the present invention is composed of pitavastatin and cerulenin, it further contains optional components other than pitavastatin and cerulenin to an extent that does not inhibit the transdermal absorption promotion effect of pitavastatin and cerulenin. It may be a thing.
Optional ingredients include, for example, bases, solubilizers, surfactants, thickeners, pH adjusters, stabilizers, antioxidants, preservatives, dispersants, fillers, perfumes, solvents or other transdermal Examples include absorption promoters. As these optional components, components generally used in preparation of a preparation can be appropriately used.
本発明のピタバスタチン及びセルレニンを含有する経皮吸促進剤は、所望の薬効を有する薬物と組み合わせて使用することができる。所望の薬効を有する薬物としては、ピタバスタチン及びセルレニンにより経皮吸収促進作用が見られ、薬効が増強されるものであれば特に制限はなく、従来公知の薬物の中から適宜選択して用いることができる。
このような薬物としては、特に非ステロイド抗炎症薬から選ばれる１種又は２種以上を用いることが好ましい。具体的な非ステロイド抗炎症薬としては、アセメタシン、アンピロキシカム、アンフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、エトドラク、ケトプロフェン、サリチル酸メチル、ザルトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、テノキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、フェルビナク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、メフェナム酸、メロキシカム、モフェゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、またはその塩等が挙げられる。
The transdermal absorption enhancer containing pitavastatin and cerulenin of the present invention can be used in combination with a drug having a desired medicinal effect. As a drug having a desired medicinal effect, there is no particular limitation as long as pitavastatin and cerulenin have a percutaneous absorption promoting action, and the medicinal effect is enhanced, there is no particular limitation. it can.
As such a drug, it is particularly preferable to use one or more selected from non-steroidal anti-inflammatory drugs. Specific nonsteroidal anti-inflammatory drugs include acemetacin, ampiroxicam, ampenac, ibuprofen, indomethacin, etodolac, ketoprofen, methyl salicylate, zaltoprofen, diclofenac, sulindac, celecoxib, thiaprofenic acid, tenoxicam, naproxen, piroxicam, felbinac Examples include phen, flurbiprofen, mefenamic acid, meloxicam, mofezolac, lornoxicam, loxoprofen, or a salt thereof.
これらのうち、アンフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、ピロキシカム、フェルビナク及びこれらの塩からなる群から選ばれる１種または２種以上を使用することが好ましく、インドメタシンを使用することがより好ましい。 Among these, it is preferable to use 1 type, or 2 or more types selected from the group consisting of ampenac, indomethacin, ketoprofen, diclofenac, piroxicam, felbinac, and salts thereof, and it is more preferable to use indomethacin.
上記非ステロイド抗炎症薬の塩としては、製薬上使用できるものであれば特に制限はないが、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。
具体的には、アンフェナクナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム等が挙げられる。
また、これらは水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。
The salt of the non-steroidal anti-inflammatory drug is not particularly limited as long as it is pharmaceutically usable, but includes alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt. It is done.
Specific examples include ampenac sodium, diclofenac sodium, loxoprofen sodium and the like.
These may be in the form of a solvate such as a hydrate.
本発明で使用される非ステロイド抗炎症薬の配合量は、非ステロイド抗炎症薬の種類、又は剤型などにより適宜設定することができる。一般的には、製剤全量に対して０．０１〜１０重量％が好ましく、０．１〜５重量％が好ましい。
また、例えば、非ステロイド抗炎症薬がアンフェナクの場合は製剤全量に対して０．０１〜５重量％が好ましく、０．１〜３重量％がより好ましい。
インドメタシンの場合は製剤全量に対して０．０１〜１０重量％が好ましく、０．１〜５重量％がより好ましい。
ケトプロフェンの場合は製剤全量に対して０．１〜１０重量％が好ましく、１〜５重量％がより好ましい。
ジクロフェナクナトリウムの場合は製剤全量に対して０．１〜５重量％が好ましく、０．５〜３重量％がより好ましい。
ピロキシカムの場合は製剤全量に対して０．０１〜５重量％が好ましく、０．１〜３重量％がより好ましい。
フェルビナクの場合は製剤全量に対して０．１〜１５重量％が好ましく、１〜１０重量％がより好ましい。
The compounding amount of the non-steroidal anti-inflammatory drug used in the present invention can be appropriately set depending on the type or dosage form of the non-steroidal anti-inflammatory drug. Generally, 0.01 to 10% by weight is preferable and 0.1 to 5% by weight is preferable with respect to the total amount of the preparation.
For example, when the non-steroidal anti-inflammatory drug is ampenac, 0.01 to 5% by weight is preferable with respect to the total amount of the preparation, and 0.1 to 3% by weight is more preferable.
In the case of indomethacin, it is preferably 0.01 to 10% by weight, more preferably 0.1 to 5% by weight based on the total amount of the preparation.
In the case of ketoprofen, it is preferably 0.1 to 10% by weight, more preferably 1 to 5% by weight based on the total amount of the preparation.
In the case of diclofenac sodium, it is preferably 0.1 to 5% by weight, more preferably 0.5 to 3% by weight based on the total amount of the preparation.
In the case of piroxicam, it is preferably 0.01 to 5% by weight, more preferably 0.1 to 3% by weight, based on the total amount of the preparation.
In the case of felbinac, it is preferably 0.1 to 15% by weight, more preferably 1 to 10% by weight based on the total amount of the preparation.
ピタバスタチン及びセルレニンを含有する経皮吸収促進剤と非ステロイド抗炎症薬との配合比又は適用量比は、特に制限はないが重量比で５０：１〜１：５０が好ましく、２５：１〜１：２５がより好ましい。
また、経皮吸収促進剤におけるピタバスタチン及びセルレニンの配合比は、特に制限はないが重量比で１００：１〜１：１００が好ましく、１０：１〜１：１０がより好ましい。
The compounding ratio or application amount ratio of the transdermal absorption enhancer containing pitavastatin and cerulenin and the nonsteroidal anti-inflammatory drug is not particularly limited, but is preferably 50: 1 to 1:50 by weight, and 25: 1 to 1 : 25 is more preferable.
Moreover, the compounding ratio of pitavastatin and cerulenin in the percutaneous absorption enhancer is not particularly limited, but is preferably 100: 1 to 1: 100, more preferably 10: 1 to 1:10 by weight.
本発明のピタバスタチン及びセルレニン、並びに非ステロイド抗炎症薬を配合した経皮吸収製剤は、抗炎症及び／又は鎮痛用経皮吸収製剤として使用することができる。
詳細には、変形性関節症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎、筋肉痛、外傷後の腫脹・疼痛、筋肉痛、肩こりに伴う肩の痛み、腰痛、関節痛、腱鞘炎、肘の痛み、打撲、及び捻挫からなる群から選ばれる疾患または症状の治療のための抗炎症及び／又は鎮痛用経皮吸収製剤として使用することができる。
The transdermal absorption preparation containing pitavastatin and cerulenin of the present invention and a nonsteroidal anti-inflammatory drug can be used as a transdermal absorption preparation for anti-inflammatory and / or analgesia.
Specifically, osteoarthritis, shoulder periarthritis, tendon / tendonitis, peritonitis, humerus condyleitis, muscle pain, swelling / pain after trauma, muscle pain, shoulder pain associated with stiff shoulders, low back pain, It can be used as a transdermal absorption preparation for anti-inflammatory and / or analgesia for the treatment of a disease or condition selected from the group consisting of arthralgia, tendonitis, elbow pain, bruise, and sprain.
本発明の経皮吸収製剤の剤形は、例えば液剤、ゲル剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、軟膏剤、ゲル軟膏剤、パップ剤、プラスター剤、テープ剤、ローション剤、エアゾール剤、又はスプレー剤等にすることができ、これらは例えば第１５改正日本薬局方等に記載の公知慣用技術によって製造できる。
また、本発明の経皮吸収製剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、その剤形に応じて薬理上許容される任意成分を配合することができる。例えば基剤、溶解補助剤、界面活性剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、酸化防止剤、防腐剤、分散剤、充填剤、香料、溶媒又は他の経皮吸収促進剤等を添加することができる。
The dosage form of the transdermally absorbable preparation of the present invention is, for example, liquid, gel, cream, gel cream, ointment, gel ointment, poultice, plaster, tape, lotion, aerosol, or spray. These can be produced by, for example, known conventional techniques described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia and the like.
Moreover, the percutaneous absorption preparation of this invention can mix | blend the arbitrary component accept | permitted pharmacologically according to the dosage form in the range which does not impair the effect of this invention. For example, bases, solubilizers, surfactants, thickeners, pH adjusters, stabilizers, antioxidants, preservatives, dispersants, fillers, fragrances, solvents or other transdermal absorption enhancers, etc. Can be added.
本発明の使用形態は、含有する薬物の種類、対象疾患、患者の性別、年齢、症状等を考慮して、適量を患部に１日１回〜数回、剤形に応じて塗布、噴霧又は貼付すればよい。 The use form of the present invention is applied, sprayed or sprayed to the affected area once to several times a day in consideration of the type of drug contained, target disease, patient sex, age, symptoms, etc. Affix it.
また、本発明のピタバスタチン及びセルレニンを含有する経皮吸収促進剤は、所望の薬効を有する薬物と同一製剤中に配合して、経皮吸収製剤として使用することでも、ピタバスタチン及びセルレニンを含有する経皮吸収促進剤と所望の薬効を有する薬物とをそれぞれ別々に製剤化したものを併用することでもよい。後者の場合、例えば、ピタバスタチン及びセルレニンを含有する液剤、ゲル剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、軟膏剤、ゲル軟膏剤、パップ剤、プラスター剤、テープ剤、ローション剤、エアゾール剤、又はスプレー剤等に製剤化した経皮吸収促進用組成物と、所望の薬効を有する薬物（例えば、非ステロイド抗炎症薬等）を含有する液剤、ゲル剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、軟膏剤、ゲル軟膏剤、パップ剤、プラスター剤、テープ剤、ローション剤、エアゾール剤、又はスプレー剤等に製剤化した薬理活性組成物とを含むキット形式にしてもよい。また、経皮吸収促進用組成物をイオントフォレーシスやマイクロポレーションを適用する前のプレトリートメント剤として使用し、その後、薬理活性組成物を患部に適用して通電してもよい。仮に両者が液剤、ゲル剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、軟膏剤、ゲル軟膏剤、パップ剤、プラスター剤、テープ剤、ローション剤、エアゾール剤、又はスプレー剤等の外用剤であるとすれば、患部に重ねて適用することにより、本発明のピタバスタチン及びセルレニンによる薬物の経皮吸収促進効果や、薬物の薬効増強効果を期待することができる。また、本発明の経皮吸収促進剤と薬物とを別々に用いる場合は、本発明の経皮吸収促進剤をあらかじめ患部に適用した後に、所望の薬効を有する薬物を同患部に適用することが好ましい。また、経皮吸収促進剤と所望の薬効を有する薬物は、同一の剤形としなくてもよく、それぞれ、例えば基剤、溶解補助剤、界面活性剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、酸化防止剤、防腐剤、分散剤、充填剤、香料、溶媒又は他の経皮吸収促進剤等の任意成分を配合してもよく、両者の投与回数は異なっても良い。 In addition, the transdermal absorption enhancer containing pitavastatin and cerulenin according to the present invention can be blended in the same preparation as a drug having a desired medicinal effect and used as a transdermal absorption preparation. It is also possible to use a combination of a skin absorption enhancer and a drug having a desired medicinal effect separately formulated. In the latter case, for example, a liquid, gel, cream, gel cream, ointment, gel ointment, poultice, plaster, tape, lotion, aerosol, or spray containing pitavastatin and cerulenin Solution, gel agent, cream agent, gel cream agent, ointment agent, gel ointment containing a composition for promoting percutaneous absorption formulated into a drug and a drug having a desired medicinal effect (for example, non-steroidal anti-inflammatory agent, etc.) Or a pharmacologically active composition formulated into a cataplasm, plaster, tape, lotion, aerosol, spray or the like. Alternatively, the composition for promoting percutaneous absorption may be used as a pretreatment agent before application of iontophoresis or microporation, and then the pharmacologically active composition may be applied to the affected area to be energized. If both are external preparations such as liquid, gel, cream, gel cream, ointment, gel ointment, poultice, plaster, tape, lotion, aerosol, or spray, By repeatedly applying to the affected area, the effect of promoting transdermal absorption of the drug by the pitavastatin and cerulenin of the present invention and the effect of enhancing the drug efficacy can be expected. When the transdermal absorption enhancer of the present invention and the drug are used separately, the transdermal absorption enhancer of the present invention may be applied to the affected area in advance and then a drug having a desired medicinal effect may be applied to the affected area. preferable. Further, the transdermal absorption enhancer and the drug having a desired medicinal effect may not be in the same dosage form, for example, a base, a solubilizing agent, a surfactant, a thickener, a pH adjuster, and a stabilizing agent, respectively. Arbitrary components such as agents, antioxidants, preservatives, dispersants, fillers, fragrances, solvents or other percutaneous absorption accelerators may be blended, and the number of administrations of the two may be different.
以下、実施例により本発明をより具体的に説明する。なお、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. In addition, this invention is not limited at all by these Examples.
実施例１．カラゲニン足浮腫モデルにおける抗炎症効果に対するインドメタシン並びにピタバスタチンおよびセルレニンの配合効果
一晩絶食した８週齢ラットを無塗布群、インドメタシン単独投与群、インドメタシン＋ピタバスタチン併用投与群、インドメタシン＋セルレニン併用投与群、及びインドメタシン＋ピタバスタチン＋セルレニン併用投与群に群分け（各群Ｎ＝５−１４）し、右後肢足容積を足容積測定装置にて測定（Ｐｒｅ値）した。その直後、インドメタシン＋ピタバスタチン＋セルレニン併用投与群では同足全体に１％ピタバスタチン＋０．４％セルレニン混合溶液０．１ｍＬを、インドメタシン＋ピタバスタチン併用投与群では同足全体に１％ピタバスタチン溶液０．１ｍＬを、インドメタシン＋セルレニン併用投与群では同足全体に０．４％セルレニン溶液０．１ｍＬを塗布した。なお、無塗布群及びインドメタシン単独投与群では無塗布とした。２時間後、全動物について１％カラゲニン溶液を右側後肢足蹠に０．１ｍＬ皮下投与した。その直後、無塗布群以外に１％インドメタシン溶液０．１ｍＬを塗布した。カラゲニン溶液の投与３時間および５時間後に足容積の測定を行い、浮腫容積および容積―時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。評価は、無塗布群のラットのＡＵＣに対する各薬物投与群のＡＵＣの抑制率（減少率）で行った。なお浮腫容積（ｍＬ）は、各時点での測定値からＰｒｅ値を減じて求めた。ここで、１％カラゲニン溶液は生理食塩水にカラゲニンを濃度１重量％となるように調製したものを使用した。また、１％インドメタシン溶液はエタノールにインドメタシンを濃度１重量％となるように調製したものを使用した。また、１％ピタバスタチン溶液は、エタノールにピタバスタチンカルシウムを濃度１重量％となるように調製したものを使用した。また、０．４％セルレニン溶液は、エタノールにセルレニンを濃度０．４重量％となるように調製したものを使用した。また、１％ピタバスタチン＋０．４％セルレニン混合溶液は、エタノールにピタバスタチンカルシウムを濃度１重量％、セルレニンを濃度０．４重量％となるように調製したものを使用した。結果を図１に示す。
Example 1. Effects of combination of indomethacin and pitavastatin and cerulenin on the anti-inflammatory effect in the carrageenan paw edema model Non-application group, indomethacin alone administration group, indomethacin + pitavastatin combination administration group, indomethacin + cerulenin combination administration group, and The group was divided into indomethacin + pitavastatin + cerulenin combined administration groups (each group N = 5-14), and the right hind paw volume was measured (Pre value) with a paw volume measuring device. Immediately thereafter, 0.1% 1% pitavastatin + 0.4% cerulenin mixed solution was added to the entire same leg in the indomethacin + pitavastatin + cellenine combined administration group, and 0.1% 1% pitavastatin solution was added to the entire same leg in the indomethacin + pitavastatin combined administration group. In the indomethacin + cerulenin combination administration group, 0.1 mL of 0.4% cerulenin solution was applied to the entire same leg. In the non-application group and the indomethacin single administration group, no application was performed. Two hours later, 0.1 mL of a 1% carrageenan solution was subcutaneously administered to the right hind paw for all animals. Immediately after that, 0.1 mL of 1% indomethacin solution was applied in addition to the non-application group. The foot volume was measured 3 hours and 5 hours after administration of the carrageenan solution, and the edema volume and the area under the volume-time curve (AUC) were calculated. The evaluation was performed based on the inhibition rate (decrease rate) of the AUC in each drug administration group relative to the AUC of the rats in the non-application group. The edema volume (mL) was obtained by subtracting the Pre value from the measured value at each time point. Here, as the 1% carrageenan solution, a solution prepared by adding 1% by weight of carrageenin to physiological saline was used. Moreover, the 1% indomethacin solution used what prepared the indomethacin to the density | concentration of 1 weight% in ethanol. The 1% pitavastatin solution used was prepared by adjusting pitavastatin calcium to a concentration of 1% by weight in ethanol. Moreover, the 0.4% cerulenin solution used what prepared cerrenin so that it might become a density | concentration of 0.4 weight% in ethanol. Further, the 1% pitavastatin + 0.4% cerulenin mixed solution used was prepared by adding pitavastatin calcium to ethanol at a concentration of 1% by weight and cerulenin at a concentration of 0.4% by weight. The results are shown in FIG.
図１より、インドメタシン＋ピタバスタチン併用投与群及びインドメタシン＋セルレニン併用投与群では、インドメタシン単独投与群と比較して優れた浮腫抑制効果が見られたが、インドメタシン＋ピタバスタチン＋セルレニン併用投与群では、さらに優れた浮腫抑制効果が見られた。このことから、ピタバスタチン又はセルレニンは、それ単独でもインドメタシンの経皮吸収促進剤として作用するが、ピタバスタチン及びセルレニンを併用することで、インドメタシンの経皮吸収性を相乗的に向上させることができ、優れた抗炎症及び／又は鎮痛効果を発揮させることが示された。 1. From FIG. 1, the indomethacin + pitavastatin combination administration group and the indomethacin + cellurenin combination administration group showed an excellent edema-suppressing effect as compared with the indomethacin alone administration group, but the indomethacin + pitavastatin + cellenine combination administration group was more excellent. An edema-inhibiting effect was seen. From this, pitavastatin or cerulenin alone acts as a percutaneous absorption enhancer of indomethacin, but by using pitavastatin and cerulenin in combination, the percutaneous absorbability of indomethacin can be synergistically improved. It has been shown to exert anti-inflammatory and / or analgesic effects.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2982369A4 (en) * | 2013-04-01 | 2016-11-02 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Preparation for treating equine inflammation |
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2010
- 2010-09-27 JP JP2010215430A patent/JP2012067057A/en active Pending
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