JP2011529443A - Spiroaminodihydrothiazine derivatives - Google Patents
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Abstract
一般式
[式中、環AはC6−10アリール基等であり、Lは単結合、式−C(=O)NRL−(RLは水素原子又は置換基αから選択される置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である。)又は、それぞれ置換基群αから選ばれる1乃至3の置換基を有していてもよいC2−6アルキニレン基等であり、環BはC6−10アリール基等であり、XはC1−3アルキレン基等であり、Yは、酸素原子、硫黄原子等であり、ZはC1−3アルキレン基等であり、R1及びR2は各々独立して水素原子、ハロゲン原子等であり、R3は、水素原子又は置換基群αから選ばれる1乃至3の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基であり、R4及びR5は各々独立して水素、ハロゲン等であり、R6、R7及びR8は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基若しくはシアノ基等であり、nは1から3の整数である。]で示される化合物若しくはその医薬上許容される塩は、Aβ産生抑制作用又はBACE1阻害作用を有し、Aβに起因する、アルツハイマー型痴呆に代表される神経変性疾患の予防剤または治療剤として有用である。General formula
[In the formula, ring A is a C6-10 aryl group, L is a single bond, and formula -C (= O) NR L- ( RL is a hydrogen atom or a substituent selected from substituent α) Or a C2-6 alkynylene group which may have 1 to 3 substituents each selected from substituent group α, and ring B is C6-C6. 10 is an aryl group, X is a C1-3 alkylene group, Y is an oxygen atom, a sulfur atom, etc., Z is a C1-3 alkylene group, and R 1 and R 2 are each independently R 3 is a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a hydrogen atom or a substituent group α, and R 4 and R 5. each independently hydrogen, a halogen, etc., R 6, R 7 and R 8 are hydrogen atoms each independently A a halogen atom, hydroxy group or cyano group, n is an integer of from 1 to 3. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an Aβ production inhibitory action or a BACE1 inhibitory action, and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for neurodegenerative diseases typified by Alzheimer-type dementia caused by Aβ. It is.
Description
本発明は、スピロアミノジヒドロチアジン誘導体及びその医薬用途に関する。更に詳細には、アミロイドβ(以下、Aβという。)タンパク産生抑制作用又はベータサイトアミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素1(以下、BACE1という)阻害作用を有し、Aβタンパクが原因となる神経変性疾患、特にアルツハイマー型痴呆、ダウン症等の治療に有効なスピロアミノジヒドロチアジン誘導体及びそれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to spiroaminodihydrothiazine derivatives and pharmaceutical uses thereof. More specifically, it has a amyloid β (hereinafter referred to as Aβ) protein production inhibitory action or a beta-site amyloid β precursor protein cleavage enzyme 1 (hereinafter referred to as BACE1) inhibitory action, and is a neurodegenerative disease caused by Aβ protein. In particular, the present invention relates to a spiroaminodihydrothiazine derivative effective for the treatment of Alzheimer-type dementia, Down syndrome and the like and a pharmaceutical composition containing it as an active ingredient.
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人班の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク(以下、APPという。)の代謝産物であるAβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている(例えば、非特許文献3、4参照)。Aβタンパクの主成分は、アミノ酸40個からなるAβ40とC末が2アミノ酸増えたAβ42である。これらのAβ40および42は、凝集性が高く(例えば、非特許文献5参照)、老人班の主要構成成分であり(例えば、非特許文献5、6、7参照)、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるAPPおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのAβ40および42を増加させることが知られている(例えば、非特許文献8、9、10参照)。したがって、Aβ40および42の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Aβは、APPがベータセクレターゼ(BACE1)により切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Aβ産生抑制を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているベータセクレターゼ阻害剤は、以下に示す特許文献1〜15、非特許文献1および2等で報告されており、中でも特許文献1、特許文献14および特許文献15にはアミノジヒドロチアジン誘導体およびベータセクレターゼの阻害活性、すなわちBACE1阻害活性を有する化合物が記載されている。
Alzheimer's disease is a disease characterized by the formation of senile plaques and neurofibrillary tangles as well as neuronal degeneration and loss. Currently, treatment of Alzheimer's disease is limited to symptomatic treatment with symptom ameliorating agents represented by acetylcholinesterase inhibitors, and no fundamental therapeutic agent that suppresses the progression of the disease has been developed. Development of a method for controlling the cause of the pathological condition is necessary for the creation of a fundamental therapeutic agent for Alzheimer's disease.
Aβ protein, which is a metabolite of amyloid precursor protein (hereinafter referred to as APP), is considered to be greatly involved in the degeneration / dropout of nerve cells and the development of dementia symptoms (for example, Non-Patent Documents 3 and 4). reference). The main components of the Aβ protein are Aβ40 consisting of 40 amino acids and Aβ42 with 2 amino acids added at the C-terminus. These Aβ40 and 42 are highly aggregating (see, for example, Non-Patent Document 5), are the main constituents of the elderly population (see, for example, Non-Patent Documents 5, 6, and 7), and are further affected by familial Alzheimer's disease. It is known that mutations in the APP and presenerin genes seen increase these Aβ40 and 42 (see, for example, Non-Patent Documents 8, 9, and 10). Therefore, a compound that decreases the production of Aβ40 and 42 is expected as a progression inhibitor or preventive agent for Alzheimer's disease.
Aβ is produced by cleaving APP with beta-secretase (BACE1), followed by cleaving with gamma-secretase. Accordingly, attempts have been made to create inhibitors of gamma secretase and beta secretase for the purpose of suppressing Aβ production. Known beta-secretase inhibitors have been reported in Patent Documents 1 to 15 and Non-Patent Documents 1 and 2 shown below. Among them, Patent Document 1, Patent Document 14 and Patent Document 15 describe aminodihydrothia. Compounds having inhibitory activity of gin derivatives and beta-secretase, ie BACE1 inhibitory activity, are described.
本発明の課題は、特許文献1に記載のアミノジヒドロチアジン誘導体およびBACE1阻害活性を有する化合物とは相違する化合物であって、Aβ産生抑制作用又はBACE1阻害作用を有し、Aβに起因する、アルツハイマー型痴呆に代表される神経変性疾患の予防剤または治療剤として有用なスピロアミノジヒドロチアジン化合物及びその医薬用途を提供することにある。 The subject of the present invention is a compound different from the aminodihydrothiazine derivative and the compound having BACE1 inhibitory activity described in Patent Document 1, which has an Aβ production inhibitory action or a BACE1 inhibitory action, resulting from Aβ. It is an object of the present invention to provide a spiroaminodihydrothiazine compound useful as a prophylactic or therapeutic agent for neurodegenerative diseases represented by Alzheimer-type dementia and a pharmaceutical use thereof.
本発明は、
[1] 式(I):
環AはC6−10アリール基又は5−10員複素環基であり、
Lは単結合、酸素原子若しくは式−C(=O)NRL−(RLは水素原子又は置換基αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である。)又は、それぞれ置換基群αから選ばれる1乃至3の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基若しくはC2−6アルキニレン基であり、
環BはC3−8シクロアルキル基、C6−10アリール基又は5−10員複素環基であり、
Xは、それぞれ置換基群αから選ばれる1乃至3の置換基を有していてもよい、C1−3アルキレン基又はC2−3アルケニレン基であり、
Yは、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド基、スルホン基又は式−NRY−(RYは水素原子又はそれぞれ置換基群αから選ばれる1乃至3の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル基、C1−6アルキルカルボニル基、C3−8シクロアルキルカルボニル基、C6−10アリールカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−10アリールスルホニル基、C6−10アリール基若しくは5−6員へテロアリール基である。)で示される基であり、
Zは単結合又はC1−3アルキレン基であり、
R1及びR2は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基若しくはシアノ基又はそれぞれ置換基群αから選ばれる1乃至3の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル基若しくはC1−6アルコキシ基であり、
R3は、水素原子又はそれぞれ置換基群αから選ばれる1乃至3の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル基、C1−6アルキルカルボニル基、C6−10アリールカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−10アリールスルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−10アリール基若しくは5−10員複素環基であり、
R4及びR5は各々独立して水素原子、ハロゲン原子若しくはヒドロキシ基又はそれぞれ置換基群αから選ばれる1乃至3の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル基、C1−6アルキルオキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルキルオキシ基、C6−10アリール基若しくは5−10員複素環基であり、
R6、R7及びR8は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基若しくはシアノ基又はそれぞれ置換基群αから選ばれる1乃至3の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルキルオキシ基、C6−10アリール基若しくは5−10員複素環基であり、
nは1から3の整数である。
置換基群α:水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、シアノ基、C1−6アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルキルオキシ基、C6−10アリール基及び5−10員複素環基。]
で示される化合物又はその医薬上許容される塩;
[2] Xが置換基群αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよいC1−3アルキレン基である、上記[1]の化合物又はその医薬上許容される塩;
[3] Yが酸素原子である、上記[1]又は[2]記載の化合物又はその医薬上許容される塩;
[4] Yが硫黄原子またはスルホン基である、上記[1]又は[2]記載の化合物又はその医薬上許容される塩;
[5] Yが式−NRY−(RYは水素原子又はそれぞれ置換基群αから選ばれる1乃至3の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル基、C1−6アルキルカルボニル基、C3−8シクロアルキルカルボニル基、C6−10アリールカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−10アリールスルホニル基、C6−10アリール基若しくは5−6員へテロアリール基である。)で示される基である、上記[1]又は[2]記載の化合物又はその医薬上許容される塩;
[6] Lが式−C(=O)NRL−(RLは水素原子又は置換基αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である。)で示される基である、上記[1]から[5]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩;
[7] 以下の化合物から選ばれる、上記[1]から[6]の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物:1)(−)−N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
2)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−トリフルロメチルピリジン−2−カルボキサミド、
3)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−3,5−ジフルオロピリジン−2−カルボキサミド、
4)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−ブロモピリミジン−2−カルボキサミド、
5)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−ブロモピリジン−2−カルボキサミド、
6)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−3,5−ジクロロピリジン−2−カルボキサミド;
[8] 上記[1]から[7]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物;
[9] アミロイドβタンパク質産生を抑制するための上記[8]に記載の医薬組成物1;
[10] ベータサイトアミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素1(BACE1)を阻害するための上記[8]に記載の医薬組成物;
[11] 神経変性疾患治療のための上記[8]から[10]のいずれかに記載の医薬組成物;
[12] 神経変性疾患がアルツハイマー型痴呆又はダウン症である上記[11]に記載の医薬組成物
に関する。
The present invention
[1] Formula (I):
Ring A is a C6-10 aryl group or a 5-10 membered heterocyclic group,
L is a single bond, an oxygen atom, or a formula —C (═O) NR L — (R L is a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a hydrogen atom or a substituent α; Or a C1-6 alkylene group, a C2-6 alkenylene group, or a C2-6 alkynylene group, each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group α.
Ring B is a C3-8 cycloalkyl group, a C6-10 aryl group or a 5-10 membered heterocyclic group,
X is a C1-3 alkylene group or a C2-3 alkenylene group, each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group α;
Y is an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfoxide group, a sulfone group, or a formula —NR Y — (R Y is a hydrogen atom or each may have 1 to 3 substituents selected from substituent group α, C 1 -6 alkyl group, C1-6 alkylcarbonyl group, C3-8 cycloalkylcarbonyl group, C6-10 arylcarbonyl group, C1-6 alkylsulfonyl group, C6-10 arylsulfonyl group, C6-10 aryl group or 5-6 Is a member heteroaryl group).
Z is a single bond or a C1-3 alkylene group,
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group or a cyano group, or a C 1-6 alkyl group which may have 1 to 3 substituents each selected from substituent group α, or A C1-6 alkoxy group,
R 3 may have a hydrogen atom or 1 to 3 substituents each selected from substituent group α, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group, C 6-10 arylcarbonyl group, C 1 A -6 alkylsulfonyl group, a C6-10 arylsulfonyl group, a C3-8 cycloalkyl group, a C6-10 aryl group or a 5-10 membered heterocyclic group,
R 4 and R 5 each independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, or 1 to 3 substituents each selected from substituent group α, C 1-6 alkyl group, C 1-6 An alkyloxy group, a C3-8 cycloalkyl group, a C3-8 cycloalkyloxy group, a C6-10 aryl group or a 5-10 membered heterocyclic group,
R 6 , R 7 and R 8 may each independently have 1 to 3 substituents selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, or a substituent group α, respectively, C 1-6 An alkyl group, a C2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group, a C1-6 alkoxy group, a C3-8 cycloalkyl group, a C3-8 cycloalkyloxy group, a C6-10 aryl group or a 5-10 membered heterocyclic group. Yes,
n is an integer of 1 to 3.
Substituent group α: hydrogen atom, halogen atom, hydroxy group, oxo group, cyano group, C1-6 alkyl group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, C1-6 alkoxy group, C3-8 cycloalkyl group, C3 -8 cycloalkyloxy group, C6-10 aryl group and 5-10 membered heterocyclic group. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
[2] The compound of the above-mentioned [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is a C1-3 alkylene group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group α;
[3] The compound according to the above [1] or [2] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is an oxygen atom;
[4] The compound according to the above [1] or [2] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is a sulfur atom or a sulfone group;
[5] Y is a formula —NR Y — (R Y is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group or a C1-6 alkylcarbonyl, each optionally having 1 to 3 substituents selected from substituent group α. Group, a C3-8 cycloalkylcarbonyl group, a C6-10 arylcarbonyl group, a C1-6 alkylsulfonyl group, a C6-10 arylsulfonyl group, a C6-10 aryl group or a 5-6 membered heteroaryl group. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above [1] or [2],
[6] L is a C 1-6 alkyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the formula —C (═O) NR L — ( RL is a hydrogen atom or a substituent α. ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [5] above, which is a group represented by
[7] The compound according to any one of the above [1] to [6] selected from the following compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof: 1) (−) — N— (2 '-Amino-2,3,5', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4 '-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-cyanopyridine-2-carboxamide;
2) N- (2'-amino-2,3,5 ', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4'-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-trifluoromethylpyridine- 2-carboxamide,
3) N- (2'-amino-2,3,5 ', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4'-[1,3] thiazin] -6-yl) -3,5-difluoropyridine- 2-carboxamide,
4) N- (2′-amino-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-bromopyrimidine-2- Carboxamide,
5) N- (2′-amino-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-bromopyridin-2- Carboxamide,
6) N- (2′-amino-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazin] -6-yl) -3,5-dichloropyridine- 2-carboxamide;
[8] A pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [7] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
[9] The pharmaceutical composition 1 according to the above [8] for suppressing amyloid β protein production;
[10] The pharmaceutical composition according to [8] above for inhibiting beta-site amyloid β precursor protein-cleaving enzyme 1 (BACE1);
[11] The pharmaceutical composition according to any of [8] to [10] above for treating a neurodegenerative disease;
[12] The pharmaceutical composition according to the above [11], wherein the neurodegenerative disease is Alzheimer's dementia or Down's syndrome.
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the meanings of symbols, terms, and the like described in the present specification will be described, and the present invention will be described in detail.
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においてはそれらに限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよく、いずれも本願の請求の範囲に含まれる。 In the present specification, the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but in the present invention, all geometrical isomers generated in the structure of the compound, optical isomers based on asymmetric carbon, stereo It includes isomers such as isomers and tautomers, and isomer mixtures, and is not limited to the description of the formula for convenience, and may be either isomer or mixture. Accordingly, there may be an optically active substance and a racemate having an asymmetric carbon atom in the molecule. However, the present invention is not limited to these, and both are included. In addition, crystal polymorphs may exist, but are not limited in the same manner, and may be any single crystal form or a mixture thereof, and may be a hydrate in addition to an anhydride. Within the scope of the following claims.
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。 In the present specification, the “halogen atom” refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc., preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
「C1−6アルキル基」とは、炭素数が1乃至6個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、n−ヘキシル基、1−メチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、1−メチル−2−エチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、2−エチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基等の直鎖又は分枝状アルキル基が挙げられ、より好ましくは、メチル基、エチル基、n−プロピル基が挙げられる。 “C 1-6 alkyl group” means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and preferred groups include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an isobutyl group. , T-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, 1-methylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, 1-methyl-2-ethylpropyl Group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2- Examples thereof include linear or branched alkyl groups such as ethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2-methylpentyl group, and 3-methylpentyl group, and more preferably methyl , Ethyl group, and n- propyl.
「C2−6アルケニル基」とは、炭素数が2乃至6個のアルケニル基を示し、好ましい基としては、例えばビニル基、アリル基、1−プロペニル基、イソプロペニル基、1−ブテン−1−イル基、1−ブテン−2−イル基、1−ブテン−3−イル基、2−ブテン−1−イル基、2−ブテン−2−イル基等の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。 The “C2-6 alkenyl group” means an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms. Preferred groups include, for example, vinyl group, allyl group, 1-propenyl group, isopropenyl group, 1-butene-1- Linear or branched alkenyl such as yl, 1-buten-2-yl, 1-buten-3-yl, 2-buten-1-yl, 2-buten-2-yl Groups.
「C2−6アルキニル基」とは、炭素数が2乃至6個のアルキニル基を示し、好ましい基としては、例えばエチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等の直鎖状又は分子鎖状のアルキニル基が挙げられる。 "C2-6 alkynyl group" refers to an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and preferred groups include, for example, ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, butynyl group, pentynyl group, hexynyl group And a linear or molecular chain alkynyl group.
「C1−6アルキレン基」とは前記定義「C1−6アルキル基」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味し、例えばメチレン基、1,2−エチレン基、1,1−エチレン基、1,3−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。 The “C 1-6 alkylene group” means a divalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from the above-defined “C 1-6 alkyl group”. For example, a methylene group, a 1,2-ethylene group 1,1-ethylene group, 1,3-propylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group and the like.
「C2−6アルケニレン基」とは前記定義「C2−6アルケニル基」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味し、例えば1,2−ビニレン基(エテニレン基)、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基等が挙げられる。 The “C2-6 alkenylene group” means a divalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from the above-mentioned definition “C2-6 alkenyl group”. For example, 1,2-vinylene group (ethenylene group) ), Propenylene group, butenylene group, pentenylene group, hexenylene group and the like.
「C2−6アルキニレン基」とは前記定義の「C2−6アルキニル基」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味し、例えばエチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基、ヘキシニレン基等が挙げられる。 "C2-6 alkynylene group" means a divalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from "C2-6 alkynyl group" defined above, for example, ethynylene group, propynylene group, butynylene group , A pentynylene group, a hexynylene group, and the like.
「C1−6アルキルオキシ基」とは、炭素数1乃至は6個のアルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、t−ブトキシ基、n−ペントキシ基、イソペントキシ基、sec−ペントキシ基、t−ペントキシ基、n−ヘキソキシ基、イソヘキソキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基、2−エチルプロポキシ基、1−メチル−2−エチルプロポキシ基、1−エチル−2−メチルプロポキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、2−エチルブトキシ基、1,3−ジメチルブトキシ基、2−メチルペントキシ基、3−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。 The “C 1-6 alkyloxy group” refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with an oxygen atom in an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, Isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, t-butoxy group, n-pentoxy group, isopentoxy group, sec-pentoxy group, t-pentoxy group, n-hexoxy group, isohexoxy group, 1, 2-dimethylpropoxy group, 2-ethylpropoxy group, 1-methyl-2-ethylpropoxy group, 1-ethyl-2-methylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group Group, 1,1-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 2-ethylbutoxy group, 1,3-dimethylbutoxy group , 2-methyl pentoxy group, 3-methyl pentoxy group, hexyloxy group and the like.
「C1−6アルキルスルホニル基」とは、炭素数1乃至は6のアルキル基において、1つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、n−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、t−ブチルスルホニル基、n−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、n−ヘキシルスルホニル基、1−メチルプロピルスルホニル基等が挙げられる。 The “C 1-6 alkylsulfonyl group” refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with a sulfonyl group in an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an n-propylsulfonyl group. Group, isopropylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, t-butylsulfonyl group, n-pentylsulfonyl group, isopentylsulfonyl group, neopentylsulfonyl group, n-hexylsulfonyl group, 1-methylpropylsulfonyl group Etc.
「C1−6アルキルカルボニル基」とは、炭素数1乃至6個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましくは、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などが挙げられる。 The “C 1-6 alkylcarbonyl group” refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with a carbonyl group in an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Preferably, for example, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, etc. Can be mentioned.
「C6−10アリール基」とは、炭素数6乃至10の芳香族炭化水素環基を示し、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、なかでもフェニル基が好ましい。 The “C6-10 aryl group” refers to an aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group, and among them, a phenyl group is preferable.
「C6−10アリールカルボニル基」とは、炭素数6乃至10の芳香族炭化水素環基にカルボニル基が結合した基を示し、好ましくはベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられ、より好ましくはベンゾイル基である。 The “C6-10 arylcarbonyl group” refers to a group in which a carbonyl group is bonded to an aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 10 carbon atoms, preferably a benzoyl group, a naphthoyl group, etc., more preferably a benzoyl group. It is.
「C6−10アリールスルホニル基」とは、炭素数6乃至10の芳香族炭化水素環基にスルホニル基が結合した基を示し、好ましくはベンジルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等が挙げられ、より好ましくはベンジルスルホニ基である。 The “C6-10 arylsulfonyl group” refers to a group in which a sulfonyl group is bonded to an aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 10 carbon atoms, preferably a benzylsulfonyl group, a naphthylsulfonyl group, and the like, more preferably Benzylsulfoni group.
「C3−8シクロアルキル基」とは、炭素数3乃至8の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。 The “C 3-8 cycloalkyl group” refers to a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms. Preferred examples of the group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclo An octyl group etc. are mentioned.
「C3−8シクロアルキルオキシ基」とは、炭素数3乃至8の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基等が挙げられる。 The “C 3-8 cycloalkyloxy group” refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with an oxygen atom in a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentoxy group. Group, cyclohexoxy group, cycloheptyloxy group, cyclooctyloxy group and the like.
「C3−8シクロアルキルカルボニル基」とは、炭素数3乃至8の環状アルキル基において、一つの水素原子がカルボニル基に置換された基を示し、例えばシクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基、シクロオクチルカルボニル基等が挙げられる。 The “C 3-8 cycloalkylcarbonyl group” refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with a carbonyl group in a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropylcarbonyl group, cyclobutylcarbonyl group, cyclopentyl. Examples include carbonyl group, cyclohexylcarbonyl group, cycloheptylcarbonyl group, cyclooctylcarbonyl group and the like.
「5−10員複素環基」とは、総員数5ないし10員複素原子含有環状基を示し、好ましくは、例えばピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、1,4−ジアゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾフリル基、ベンゾピラニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、1,3−ジオキサインダニル基、1,4−ジオキサテトラリニル基等が挙げられる。 “5-10 membered heterocyclic group” means a cyclic group containing 5 to 10 membered total hetero atoms, preferably, for example, piperidinyl group, pyrrolidinyl group, azepinyl group, azocanyl group, piperazinyl group, 1,4-diazepanyl. Group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyridinyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, triazolyl group, triazinyl group, tetrazolyl group, isoxazolyl group, oxazolyl group, oxadiazolyl group, isothiazolyl group, Thiazolyl, thiadiazolyl, furyl, thienyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuryl, benzopyranyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzoisothiazolyl, indolinyl, isoindo Group, chromanyl group, isochromanyl group, 1,3 dioxabicycloctane sign mite group, 1,4-oxa tetralinyl group and the like.
「5−6員ヘテロアリール基」とは、前記「5−10員複素環基」のうち、総員数5ないし6員複素原子含有芳香族環状基を示し、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、フリル基、チエニル基等が挙げられる。 The “5-6 membered heteroaryl group” refers to an aromatic cyclic group containing 5 to 6 membered heteroatoms in the “5-10 membered heterocyclic group”, and includes, for example, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, and a pyrazolyl group. Group, pyridinyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, triazolyl group, triazinyl group, tetrazolyl group, isoxazolyl group, oxazolyl group, oxadiazolyl group, isothiazolyl group, thiazolyl group, thiadiazolyl group, furyl group, thienyl group, etc. .
「C1−3アルキレン基」とは、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基等を挙げることがきる。 Examples of the “C1-3 alkylene group” include a methylene group, an ethylene group, and a propylene group.
「C2−3アルケニレン基」とは、ビニレン基、プロペニレン基を挙げることがきる。 Examples of the “C2-3 alkenylene group” include a vinylene group and a propenylene group.
「置換基群α」とは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、シアノ基、C1−6アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルキルオキシ基、C6−10アリール基及び5−10員複素環基を意味する。 The “substituent group α” is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an oxo group, a cyano group, a C1-6 alkyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a C1-6 alkoxy group, a C3-8 cyclohexane. An alkyl group, a C3-8 cycloalkyloxy group, a C6-10 aryl group and a 5-10 membered heterocyclic group are meant.
本発明の式(I)のスピロアミノジヒドロチアジン誘導体は、医薬上許容される塩でもよい。医薬上許容される塩としては、具体的には、例えば無機酸塩(例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など)、有機カルボン酸塩(例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など)、有機スルホン酸塩(例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など)、アミノ酸塩(例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など)、四級アミン塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム塩、カルシウム塩など)などが挙げられる。 The spiroaminodihydrothiazine derivative of formula (I) of the present invention may be a pharmaceutically acceptable salt. Specific examples of the pharmaceutically acceptable salt include inorganic acid salts (for example, sulfate, nitrate, perchlorate, phosphate, carbonate, bicarbonate, hydrofluoride, hydrochloride, Hydrobromide, hydroiodide, etc.), organic carboxylates (eg acetate, oxalate, maleate, tartrate, fumarate, citrate, etc.), organic sulfonates (eg Methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, camphorsulfonate, etc.), amino acid salts (eg aspartate, glutamate, etc.), quaternary amine salts , Alkali metal salts (for example, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (for example, magnesium salts, calcium salts, etc.), and the like.
本発明の式(I)のスピロアミノジヒドロチアジン誘導体又は医薬上許容される塩は、それらの溶媒和物であってもよく、溶媒和物としては、例えば、水和物などが挙げられる。また、化合物(I)は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体(ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等)やラセミ体を含むものである。例えば化合物(I)は以下のような互変異性体を包含する。
本発明の式(I)のスピロアミノジヒドロチアジン誘導体としては、式(I)において、Xが、置換基群αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよいC1−3アルキレン基、特に、置換基群αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよいメチレン又はエチレンである化合物が好ましい。
また、式(I)において、Yが酸素原子、硫黄原子、スルホン基または式−NRY−(RYは前記定義に同じである。)で示される基である、化合物が好ましい。
また、式(I)において、Lが式−C(=O)NRL−(RLは前記定義に同じである。)で示される基である、化合物が好ましい。
特に、式(I)においてYが酸素原子であり、Zが単結合である化合物;Yが酸素原子であり、Zが置換基群αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよいC1−3アルキレンである化合物;Yが硫黄原子またはスルホンであり、Zが単結合である化合物が好ましい。
As the spiroaminodihydrothiazine derivative of the formula (I) of the present invention, in formula (I), X may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group α. A compound which is an alkylene group, in particular, methylene or ethylene which may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group α is preferable.
In the formula (I), a compound in which Y is an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfone group or a group represented by the formula —NR Y — (R Y is the same as defined above) is preferable.
In the formula (I), a compound in which L is a group represented by the formula —C (═O) NR L — ( RL is as defined above) is preferable.
In particular, a compound in which Y is an oxygen atom and Z is a single bond in formula (I); Y is an oxygen atom, and Z has 1 to 3 substituents selected from substituent group α Preferred is a compound which is C 1-3 alkylene; Y is a sulfur atom or sulfone, and Z is a single bond.
本発明において好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
1)(−)−N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
2)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−トリフルロメチルピリジン−2−カルボキサミド、
3)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−3,5−ジフルオロピリジン−2−カルボキサミド、
4)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド、
5)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−ブロモピリミジン−2−カルボキサミド、
6)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−ブロモピリジン−2−カルボキサミド、
7)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド、
8)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−3,5−ジクロロピリジン−2−カルボキサミド、
9)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−3−フルオロピリジン−2−カルボキサミド、
10)6−(5−メトキシピリジン−3−イル)−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−2´−アミン、
11)6−(3,5−ジクロロフェニル)−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−2´−アミン、
12)6−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−2´−アミン、
13)6−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−2´−アミン、
14)6−[(2−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−2´−アミン、
15)7−フルオロ−6−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−2´−アミン、
より好ましくは、以下の化合物が挙げられる。
1)(−)−N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
2)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−トリフルロメチルピリジン−2−カルボキサミド、
3)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−3,5−ジフルオロピリジン−2−カルボキサミド、
4)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−ブロモピリミジン−2−カルボキサミド、
5)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−ブロモピリジン−2−カルボキサミド、
6)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−3,5−ジクロロピリジン−2−カルボキサミド。
Preferred compounds in the present invention include the following compounds.
1) (-)-N- (2'-amino-2,3,5 ', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4'-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-cyano Pyridine-2-carboxamide,
2) N- (2'-amino-2,3,5 ', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4'-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-trifluoromethylpyridine- 2-carboxamide,
3) N- (2'-amino-2,3,5 ', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4'-[1,3] thiazin] -6-yl) -3,5-difluoropyridine- 2-carboxamide,
4) N- (2′-amino-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-fluoropyridine-2- Carboxamide,
5) N- (2′-amino-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-bromopyrimidine-2- Carboxamide,
6) N- (2′-amino-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-bromopyridin-2- Carboxamide,
7) N- (2'-amino-2,3,5 ', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4'-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-methoxypyrazine-2- Carboxamide,
8) N- (2′-amino-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazin] -6-yl) -3,5-dichloropyridine- 2-carboxamide,
9) N- (2′-amino-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazin] -6-yl) -3-fluoropyridine-2- Carboxamide,
10) 6- (5-Methoxypyridin-3-yl) -2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazine] -2′-amine,
11) 6- (3,5-dichlorophenyl) -2,3,5 ', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4'-[1,3] thiazine] -2'-amine,
12) 6- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazine] -2′-amine ,
13) 6- (2-Fluoropyridin-3-yl) -2,3,5 ', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4'-[1,3] thiazine] -2'-amine,
14) 6-[(2-Aminopyridin-3-yl) ethynyl] -2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazine] -2′-amine ,
15) 7-Fluoro-6- (2-fluoropyridin-3-yl) -2,3,5 ', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4'-[1,3] thiazine] -2'- Amines,
More preferably, the following compounds are mentioned.
1) (-)-N- (2'-amino-2,3,5 ', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4'-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-cyano Pyridine-2-carboxamide,
2) N- (2'-amino-2,3,5 ', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4'-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-trifluoromethylpyridine- 2-carboxamide,
3) N- (2'-amino-2,3,5 ', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4'-[1,3] thiazin] -6-yl) -3,5-difluoropyridine- 2-carboxamide,
4) N- (2′-amino-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-bromopyrimidine-2- Carboxamide,
5) N- (2′-amino-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-bromopyridin-2- Carboxamide,
6) N- (2′-amino-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazin] -6-yl) -3,5-dichloropyridine- 2-Carboxamide.
次に、本発明の式(I)の化合物[以下、化合物(I)という、他式で表される化合物についても同様に表記する]又はその医薬上許容される塩の製造法について説明する。 Next, a method for producing a compound of formula (I) of the present invention [hereinafter referred to as compound (I), which is also represented by other formulas in the same manner] or a pharmaceutically acceptable salt thereof will be described.
以下に説明する本発明の式(I)の化合物を製造する際に用いる原料化合物における「脱離基」とは、求核置換反応に利用される脱離基であればいずれでもよく、好ましくは、例えばハロゲン原子;上記の置換基群αから選択される1乃至3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基;上記の置換基群αから選択される1乃至3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルカルボニルオキシ基;上記の置換基群αから選択される1乃至3の置換基で置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、具体的には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロカルボニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。 The “leaving group” in the raw material compound used for producing the compound of the formula (I) of the present invention described below may be any leaving group used for the nucleophilic substitution reaction, preferably A C1-6 alkylsulfonyloxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the above substituent group α; 1 to 3 substituents selected from the above substituent group α A C1-6 alkylcarbonyloxy group which may be substituted with a group; an arylsulfonyloxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the above substituent group α, specifically, Chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methanesulfonyloxy group, trifluorocarbonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, and the like.
一般的製造法1:
本工程は、化合物(a−1)を酸により閉環し、化合物(II)を得る方法である。
本反応は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に適当な酸を1当量〜大過剰作用させて行うことができる。さらに酸を溶媒として用いることもできる。使用する酸としては、例えば硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはそれらの混合物等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、1から72時間であり、好ましくは1から48時間である。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
General production method 1 :
This step is a method of obtaining a compound (II) by cyclizing the compound (a-1) with an acid.
The reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. It can be carried out with excessive action. Furthermore, an acid can also be used as a solvent. Examples of the acid used include sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and mixtures thereof. Although reaction time is not specifically limited, Usually, it is 1 to 72 hours, Preferably it is 1 to 48 hours. The reaction temperature is usually from ice cooling to the reflux temperature of the solvent.
化合物(II)の合成法
一般的製造法1で用いる化合物(a−1)は化合物(a−2)から、方法1又は方法2によって合成することができる。
方法1:
方法1は、化合物(a−2)を原料として2工程で化合物(a−1)を製造する方法である。化合物(a−2)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
Synthesis Method of Compound (II) Compound (a-1) used in General Production Method 1 can be synthesized from Compound (a-2) by Method 1 or Method 2.
Method 1:
Method 1 is a method for producing compound (a-1) in two steps using compound (a-2) as a raw material. As the compound (a-2), a commercially available product can be used as is, or it can be produced from a commercially available product by a known method, and further can be produced using the method described in the production examples in the examples.
工程1:
本工程は、市販または公知の方法で調整することができるビニルリチウム試薬、ビニルグリニヤール(Grignard)試薬と化合物(a−2)の付加反応により化合物(a−3)を得る工程である。この反応は、例えば、J.Am.Chem.Soc.2006、128、9998−9999、J.Heterocyclic Chem.1982、19、1041−1044、等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に用いる溶媒は、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解し反応中常に不活性なものであれば特に限定されないが、好適には、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒、或いはその混合溶媒である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.1〜48時間であり、好ましくは0.1〜12時間である。反応温度は、出発原料、使用する試薬等により異なるが、副生成物の形成を最小限に抑えるために温度を低く、例えば、−78℃から室温等に保つことが好ましい。
また、添加剤として、例えば塩化亜鉛等のルイス酸、或いは、TMEDA(テトラメチルエチレンジアミン)、HMPA(ヘキサメチルホスホロアミド)を添加することにより収率の向上や反応時間の短縮等に良好な結果を与えることがある。
Process 1 :
This step is a step of obtaining a compound (a-3) by an addition reaction of a vinyl lithium reagent, a vinyl Grignard reagent and a compound (a-2) which can be prepared by a commercially available method or a known method. This reaction is described, for example, in J. Org. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9998-9999, J. MoI. Heterocyclic Chem. The reaction can be carried out under the same conditions as described in 1982, 19, 1041-1044, etc. The solvent used in the reaction varies depending on the starting material and the reagent used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent and is always inactive during the reaction. An organic solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, or a mixed solvent thereof. Although reaction time is not specifically limited, Usually, it is 0.1 to 48 hours, Preferably it is 0.1 to 12 hours. The reaction temperature varies depending on starting materials, reagents used, etc., but it is preferable to keep the temperature low, for example, from −78 ° C. to room temperature in order to minimize the formation of by-products.
In addition, by adding a Lewis acid such as zinc chloride, TMEDA (tetramethylethylenediamine), or HMPA (hexamethylphosphoramide) as an additive, for example, good results in improving yield and shortening reaction time, etc. May give.
工程2:
本工程は、化合物(a−3)にチオウレアまたはN−置換チオウレアを酸存在下に反応させて、化合物(a−1)を得る工程である。
本工程における反応は、例えば、Russ.J.Org.Chem.,2006、42(1)、42−47に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
本反応で用いる酸は例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素、硫酸またはそれらの混合物である。反応は無溶媒またはトルエン等の有機溶媒中で(a−3)に対して1当量以上のチオウレア誘導体を作用させて反応を行うことができる。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分から24時間であり、好ましくは5分から12時間である。反応温度は、通常、0℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜100℃である。
Process 2 :
This step is a step of obtaining compound (a-1) by reacting compound (a-3) with thiourea or N-substituted thiourea in the presence of an acid.
The reaction in this step is described in, for example, Russ. J. et al. Org. Chem. , 2006, 42 (1), 42-47.
The acid used in this reaction is, for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrogen chloride, sulfuric acid or a mixture thereof. The reaction can be carried out by allowing 1 equivalent or more of a thiourea derivative to act on (a-3) without solvent or in an organic solvent such as toluene. The reaction time is not particularly limited, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 5 minutes to 12 hours. The reaction temperature is usually 0 ° C to 150 ° C, more preferably 0 ° C to 100 ° C.
方法2:
方法2は、化合物(a−2)を原料として4工程で化合物(a−1)を製造する方法である。
Method 2:
Method 2 is a method for producing compound (a-1) in 4 steps using compound (a-2) as a raw material.
工程1:
本工程は、公知の方法と同様の条件でピーターソン試薬、ホーナー・ワズワース・エモンズ試薬と化合物(a−2)の付加反応により化合物(a−4)を得る工程である。
ピーターソン試薬、ホーナー・ワズワース・エモンズ試薬は、市販品をそのまま用いることもでき、当業者に公知の方法で調整することができる。具体的には、例えば、トリアルキルシリル酢酸アルキル化合物、またはホスホノ酢酸トリアルキル化合物に対し、市販の有機金属試薬、例えばブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬、またはtert−ブトキシカリウム等のアルコキシカリウム、アルコキシナトリウム試薬、または金属マグネシウムや金属リチウムを用いるプロトン金属交換を行って対応するリチウムアルキルアミド試薬もしくはマグネシウムアルキルアミド試薬により調製することができる。
本工程において用いる溶媒は、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解し反応中常に不活性なものであれば特に限定されないが、好適には、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール等の有機溶媒、或いはその混合溶媒である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.1〜48時間であり、好ましくは0.1〜12時間である。反応温度は、出発原料、使用する試薬等により異なるが、副生成物の形成を最小限に抑えるために温度を低く、例えば、−78℃から室温等に保つことが好ましい。
Process 1 :
This step is a step of obtaining compound (a-4) by addition reaction of Peterson reagent, Horner-Wadworth-Emmons reagent and compound (a-2) under the same conditions as known methods.
As the Peterson reagent and the Horner-Wadsworth-Emmons reagent, commercially available products can be used as they are, and can be prepared by methods known to those skilled in the art. Specifically, for example, a commercially available organometallic reagent, for example, an alkyl lithium reagent such as butyl lithium, or an alkoxy potassium or alkoxy sodium such as tert-butoxy potassium with respect to a trialkylsilylacetic acid alkyl compound or a phosphonoacetic acid trialkyl compound. It can be prepared by a reagent or a corresponding lithium alkylamide reagent or magnesium alkylamide reagent by proton metal exchange using metal magnesium or metal lithium.
The solvent used in this step varies depending on the starting materials and reagents used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent and is always inactive during the reaction. , Tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, methanol, ethanol and other organic solvents, or a mixed solvent thereof. Although reaction time is not specifically limited, Usually, it is 0.1 to 48 hours, Preferably it is 0.1 to 12 hours. The reaction temperature varies depending on starting materials, reagents used, etc., but it is preferable to keep the temperature low, for example, from −78 ° C. to room temperature in order to minimize the formation of by-products.
工程2:
本工程は、エステル化合物(a−4)を還元反応に付し、アルコール化合物(a−5)を得る工程である。
反応に使用される還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−78℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン等があげられる。
Process 2 :
This step is a step of obtaining the alcohol compound (a-5) by subjecting the ester compound (a-4) to a reduction reaction.
Examples of the reducing agent used in the reaction include lithium aluminum hydride, lithium borohydride, diisobutylaluminum hydride and the like. Although reaction temperature is not specifically limited, Usually, it is -78 degreeC-the reflux temperature of a solvent, Preferably it is -78 degreeC-room temperature. The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, and preferred examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, dichloromethane and the like.
工程3:
本工程は、化合物(a−5)の水酸基を脱離基に変換し、化合物(a−6)を得る工程である。
脱離基としては、前記した脱離基をあげることができる。水酸基をこれらの脱離基に変換する反応に通常用いられる条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば脱離基がハロゲン原子の場合には、化合物(a−5)を、例えば塩酸、臭酸、塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リンまたテトラハロゲノメタン−トリフェニルホスフィンと反応させることにより製造することができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分〜48時間であり、好ましくは5分〜12時間である。
Step 3 :
This step is a step of obtaining compound (a-6) by converting the hydroxyl group of compound (a-5) to a leaving group.
Examples of the leaving group include the above-described leaving groups. The reaction can be carried out under the same conditions as those usually used for the reaction for converting a hydroxyl group into these leaving groups. For example, when the leaving group is a halogen atom, the compound (a-5) is reacted with, for example, hydrochloric acid, odorous acid, thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus tribromide or tetrahalogenomethane-triphenylphosphine. Can be manufactured. The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, and preferred examples include benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform and the like. The reaction temperature is usually from −78 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from ice cooling to the reflux temperature of the solvent. Although reaction time is not specifically limited, Usually, it is 5 minutes-48 hours, Preferably it is 5 minutes-12 hours.
また、脱離基がC1−6アルキルカルボニルオキシ基の場合には、化合物(a−5)を、例えば塩化トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸等と反応させて、製造することができる。
また、脱離基がC1−6アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基の場合には、化合物(a−5)を、例えば塩化メタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホン酸等と反応させて、製造することができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−78℃〜室温である。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。
When the leaving group is a C 1-6 alkylcarbonyloxy group, the compound (a-5) can be produced by reacting with, for example, trifluoroacetic chloride, trifluoroacetic anhydride or the like.
When the leaving group is a C1-6 alkylsulfonyloxy group or arylsulfonyloxy group, the compound (a-5) is reacted with, for example, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, etc. And can be manufactured.
The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, for example, tetrahydrofuran, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide and the like are used. can give. The reaction temperature is usually -78 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably -78 ° C to room temperature. Furthermore, the addition of a base may give good results such as improved yield. The base to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and preferred examples include sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine and the like.
工程4:
本工程は、化合物(a−6)にチオウレアまたはN−置換チオウレアを反応させて、化合物(a−1)を得る工程である。
具体的には、本反応は、例えばメタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N‐ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、または臭酸等の無機酸中、化合物(a−6)に対して1当量以上のチオウレアまたはN−メチルチオウレアを作用させて反応を行うことができる。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分から24時間であり、好ましくは5分から12時間である。反応温度は、通常、0℃〜150℃であり、より好ましくは室温〜100℃である。
Step 4 :
This step is a step of obtaining compound (a-1) by reacting compound (a-6) with thiourea or N-substituted thiourea.
Specifically, this reaction is performed in an organic solvent such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, or odorous acid. In the inorganic acid, the compound (a-6) can be reacted with 1 equivalent or more of thiourea or N-methylthiourea. The reaction time is not particularly limited, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 5 minutes to 12 hours. The reaction temperature is usually 0 ° C to 150 ° C, more preferably room temperature to 100 ° C.
2.一般的製造法2:
一般的製造法2は、一般的製造法1で得られた化合物(II)から6工程で本発明にかかる一般式(I)において、Lが−NHCO−である化合物を製造する方法である。
化合物(II)は、市販品から前記一般的製造法1により製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物(b−5)および(b−6)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
2. General production method 2 :
General production method 2 is a method for producing a compound in which L is —NHCO— in general formula (I) according to the present invention in 6 steps from compound (II) obtained in general production method 1.
Compound (II) can be produced from a commercially available product by the above general production method 1, and can also be produced by the method described in the production examples in the examples. As the compounds (b-5) and (b-6), commercially available products can be used as they are, or they can be produced from commercially available products by methods known to those skilled in the art. Further, description of production examples in Examples It is also possible to manufacture using the method.
工程1:
本工程は、化合物(II)から化合物(b−1)を製造する工程である。
この反応は、以下の公知の方法1又は方法2で行うことができる。
Process 1 :
This step is a step of producing compound (b-1) from compound (II).
This reaction can be carried out by the following known method 1 or method 2.
方法1:化合物(II)にアセチル化とニトロ化反応を系内で同時に行う方法
本反応は、当業者に公知の方法により反応することができ、反応に使用される条件としては、例えば濃硝酸/無水酢酸、発煙硝酸/無水酢酸等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−20℃から50℃であり、好ましくは−20℃〜室温である。
Method 1: Method of performing acetylation and nitration reaction simultaneously on the compound (II) in the system This reaction can be performed by a method known to those skilled in the art. The conditions used for the reaction include, for example, concentrated nitric acid / Acetic anhydride, fuming nitric acid / acetic anhydride, and the like. Although reaction temperature is not specifically limited, Usually, it is -20 degreeC to 50 degreeC, Preferably it is -20 degreeC-room temperature.
方法2:化合物(II)のアセチル化体を単離した後、ニトロ化を行う方法
工程2−1:本工程は、化合物(II)のアセチル化反応により対応するアセチル化合物を得る工程である。アミノ化合物のアセチル化に一般に用いられる条件、例えばT.W.T.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry,Second Edition”,John Wiley&Sons(1991),P.351−352等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に使用されるアセチル化剤としては、例えば塩化アセチル、無水酢酸等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−20℃〜150℃である。
Method 2: Method of performing nitration after isolating the acetylated form of compound (II) Step 2-1: This step is a step of obtaining the corresponding acetyl compound by acetylation reaction of compound (II). Conditions commonly used for acetylation of amino compounds, such as T.I. W. T.A. W. Green and P.M. G. M.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition”, John Wiley & Sons (1991), P.A. The reaction can be carried out under the same conditions as those described in the literature such as 351-352. Examples of the acetylating agent used in the reaction include acetyl chloride and acetic anhydride. Although reaction temperature is not specifically limited, Usually, it is -20 degreeC-150 degreeC.
工程2−2:本工程は、前記工程2−1で合成したアセチル化合物をニトロ化することにより化合物(b−1)を得る工程である。本ニトロ化反応は、ニトロ化に一般に用いられる条件、例えば日本化学会編、第4版 実験化学講座20巻、P.394−404、(1992)等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に使用されるニトロ化剤としては、例えば濃硝酸、濃硝酸/酢酸、濃硝酸/濃硫酸、硝酸カリウム/濃硫酸、発煙硝酸/無水酢酸等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−20℃〜70℃である。 Step 2-2: This step is a step of obtaining the compound (b-1) by nitration of the acetyl compound synthesized in the above Step 2-1. This nitration reaction is carried out under conditions generally used for nitration, such as the Chemical Society of Japan, 4th edition, Experimental Chemistry Course Vol. The reaction can be carried out under the same conditions as described in the literature such as 394-404, (1992). Examples of the nitrating agent used in the reaction include concentrated nitric acid, concentrated nitric acid / acetic acid, concentrated nitric acid / concentrated sulfuric acid, potassium nitrate / concentrated sulfuric acid, fuming nitric acid / acetic anhydride, and the like. Although reaction temperature is not specifically limited, Usually, it is -20 degreeC-70 degreeC.
工程2:
本工程は、化合物(b−1)の脱アセチル化反応により化合物(b−2)を得る工程である。本反応は、アセチル基の脱保護反応に一般に用いられる条件、例えばT.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry,Second Edition”,John Wiley&Sons(1991),P.351−352等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応は、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の酸存在下行うことができる。反応溶媒はメタノール、エタノール、トルエン、プロパノール等であり、反応温度は特に限定されないが、通常、−20℃から150℃であり、好ましくは室温から溶媒還流温度である。
Process 2 :
This step is a step of obtaining compound (b-2) by deacetylation reaction of compound (b-1). This reaction is carried out under conditions generally used for acetyl group deprotection, such as T.P. W. Green and P.M. G. M.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition”, John Wiley & Sons (1991), P.A. The reaction can be carried out under the same conditions as those described in the literature such as 351-352. The reaction can be carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or hydrobromic acid. The reaction solvent is methanol, ethanol, toluene, propanol or the like, and the reaction temperature is not particularly limited, but is usually from −20 ° C. to 150 ° C., preferably from room temperature to the solvent reflux temperature.
工程3:
本工程は、化合物(b−2)のアミノ基をt−ブトキシカルボニル化させることにより化合物(b−3)を得る工程である。
アミノ化合物のt−ブトキシカルボニル化に一般に用いられる条件、例えばT.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry,Second Edition”,John Wiley&Sons(1991),P.327−330等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えばテトラヒドロフラン等の溶媒中でトリエチルアミンを塩基として化合物(b−2)とジ−tert−ブチル ジカーボネートを反応させることで化合物(b−3)を得ることができる。
Step 3 :
This step is a step of obtaining compound (b-3) by t-butoxycarbonylation of the amino group of compound (b-2).
Conditions commonly used for t-butoxycarbonylation of amino compounds, such as those described in T.W. W. Green and P.M. G. M.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition”, John Wiley & Sons (1991), P.A. The reaction can be carried out under the same conditions as those described in the literature such as 327-330. For example, compound (b-3) can be obtained by reacting compound (b-2) with di-tert-butyl dicarbonate using triethylamine as a base in a solvent such as tetrahydrofuran.
工程4:
本工程は、化合物(b−3)を還元して、化合物(b−4)を得る工程である。
本反応は、ニトロ化合物の還元反応に一般的に用いられる条件で反応を行うことができ、例えばラネーニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウムまたは白金等の貴金属触媒を使用する接触水素化による還元、鉄等を用いた金属による還元、亜二チオン酸ナトリウムによる還元等が挙げられる。この場合に好ましいのは、例えば、塩化アンモニウムを用いる中性条件下での鉄による還元反応等が挙げられる。
Step 4 :
This step is a step in which compound (b-4) is obtained by reducing compound (b-3).
This reaction can be carried out under conditions generally used for reduction of nitro compounds. For example, reduction by catalytic hydrogenation using a noble metal catalyst such as Raney nickel, palladium, ruthenium, rhodium or platinum, iron, etc. Reduction with the metal used, reduction with sodium dithionite and the like can be mentioned. Preferable examples in this case include a reduction reaction with iron under neutral conditions using ammonium chloride.
工程5:
本工程は化合物(b−4)から化合物(b−7)を得る工程である。
この反応は、(1)化合物(b−4)と化合物(b−5)とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法(方法(1))、(2)化合物(b−5)の混合酸無水物と化合物(b−4)とを反応させる方法(方法(2))、(3)化合物(b−5)の活性エステルと化合物(b−4)とを反応させる方法(方法(3))、または(4)酸クロリド化合物(b−6)と化合物(b−4)とを反応させる方法(方法(4))等の公知の方法で行うことができる。
これらの反応に用いる化合物(b−4)はフリー体であっても塩であってもよい。
Process 5 :
This step is a step of obtaining compound (b-7) from compound (b-4).
In this reaction, (1) a method of directly condensing compound (b-4) and compound (b-5) using a condensing agent (method (1)), (2) mixed acid of compound (b-5) Method of reacting anhydride with compound (b-4) (method (2)), (3) Method of reacting active ester of compound (b-5) with compound (b-4) (method (3) ), Or (4) a known method such as a method of reacting the acid chloride compound (b-6) with the compound (b-4) (method (4)).
The compound (b-4) used for these reactions may be a free form or a salt.
方法(1):
化合物(b−4)と化合物(b−5)とを縮合剤を用いて直接縮合させて化合物(b−7)を得ることができる。
本反応は公知の方法で反応することができ、縮合剤としては、CDI(N,N´−カルボニルジイミダゾール)、Bop(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ(トリ(ジメチルアミノ))ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェ−ト)、WSC(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩)、DCC(N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド)、ジエチルホスホリルシアニド、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、EDC・HCl(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)等が挙げられる。
本反応の溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン等があげられる。
化合物(b−5)は化合物(b−4)に対して1当量から大過剰用いる。また必要に応じて1当量から大過剰の有機塩基、例えばトリエチルアミン等を加えてもよい。
反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から48時間であり、好ましくは0.5から24時間である。反応温度は、使用する原料、溶媒等により異なり特に限定されないが、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。
Method (1):
Compound (b-7) can be obtained by directly condensing compound (b-4) and compound (b-5) using a condensing agent.
This reaction can be performed by a known method. As the condensing agent, CDI (N, N′-carbonyldiimidazole), Bop (1H-1,2,3-benzotriazol-1-yloxy (tri (dimethyl Amino)) phosphonium hexafluorophosphate), WSC (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride), DCC (N, N-dicyclohexylcarbodiimide), diethylphosphoryl cyanide, PyBOP ( And benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate) and EDC.HCl (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride).
The solvent for this reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethyl acetate, methyl acetate, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, toluene, xylene and the like. can give.
Compound (b-5) is used in an amount of 1 equivalent to a large excess with respect to compound (b-4). If necessary, 1 equivalent to a large excess of an organic base such as triethylamine may be added.
Although reaction time is not specifically limited, Usually, it is 0.5 to 48 hours, Preferably it is 0.5 to 24 hours. The reaction temperature varies depending on the raw materials, the solvent and the like used, and is not particularly limited, but is preferably from ice cooling to the solvent reflux temperature.
方法(2):
化合物(b−5)を混合酸無水物とした後、該混合酸無水物と化合物(b−4)とを反応させて化合物(b−7)を得ることができる。混合酸無水物は、公知の方法により合成できるが、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、化合物(b−5)および例えばクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類を反応させることで行われる。クロロギ酸エステル類および塩基は、化合物(b−5)に対して1当量から2当量用いる。反応温度は−30℃〜室温であり、好ましくは−20℃〜室温である。
混合酸無水物と化合物(b−4)を縮合させる工程は、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、混合酸無水物と化合物(b−4)とを反応させることにより行われる。化合物(b−4)は、混合酸無水物に対して1当量から大過剰を用いる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から48時間であり、好ましくは0.5から12時間である。反応温度は−20℃〜50℃であり、好ましくは−20℃から室温である。
Method (2):
Compound (b-5) can be obtained by making compound (b-5) a mixed acid anhydride and then reacting the mixed acid anhydride with compound (b-4). The mixed acid anhydride can be synthesized by a known method, and is performed by reacting the compound (b-5) and a chloroformate such as ethyl chloroformate in the presence of a base such as triethylamine. The chloroformate and base are used in the amounts of 1 equivalent to 2 equivalents based on compound (b-5). The reaction temperature is −30 ° C. to room temperature, preferably −20 ° C. to room temperature.
The step of condensing the mixed acid anhydride and the compound (b-4) is performed by reacting the mixed acid anhydride and the compound (b-4) in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or the like. Done. Compound (b-4) is used in an amount of 1 equivalent to a large excess based on the mixed acid anhydride.
The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 12 hours. The reaction temperature is −20 ° C. to 50 ° C., preferably −20 ° C. to room temperature.
方法(3):
化合物(b−5)を活性エステルとした後、該活性エステルと化合物(b−4)とを反応させて化合物(b−7)を得ることができる。活性エステルを得る工程は、例えば1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えばDCC等の縮合剤存在下、化合物(b−5)および活性エステル合成試薬を反応させることにより行われる。活性エステル合成試薬としては、例えばN−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。活性エステル合成試薬および縮合剤は化合物(b−5)に対して1当量から1.5当量用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から48時間であり、好ましくは0.5から24時間である。
反応温度は−20℃〜50℃であり、好ましくは−20℃から室温である。
活性エステルと化合物(b−4)を縮合させる工程は、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、活性エステルと化合物(b−4)とを反応させることにより行われる。化合物(b−4)は、活性エステルに対して1当量から大過剰を用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から48時間であり、好ましくは0.5から24時間である。反応温度は−20℃〜50℃であり、好ましくは−20℃から室温である。
Method (3):
The compound (b-5) can be obtained by reacting the active ester with the compound (b-4) after making the compound (b-5) an active ester. In the step of obtaining an active ester, the compound (b-5) and the active ester synthesis reagent are reacted in a solvent such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or the like in the presence of a condensing agent such as DCC. Is done. Examples of the active ester synthesis reagent include N-hydroxysuccinimide. The active ester synthesis reagent and the condensing agent are used in the amount of 1 to 1.5 equivalents based on compound (b-5). Although reaction time is not specifically limited, Usually, it is 0.5 to 48 hours, Preferably it is 0.5 to 24 hours.
The reaction temperature is −20 ° C. to 50 ° C., preferably −20 ° C. to room temperature.
The step of condensing the active ester and the compound (b-4) is performed by reacting the active ester with the compound (b-4) in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or the like. Compound (b-4) is used in an amount of 1 equivalent to a large excess based on the active ester. Although reaction time is not specifically limited, Usually, it is 0.5 to 48 hours, Preferably it is 0.5 to 24 hours. The reaction temperature is −20 ° C. to 50 ° C., preferably −20 ° C. to room temperature.
方法(4):
化合物(b−4)と化合物(b−6)から化合物(b−7)を得るアシル化反応は、公知の一般的に用いられる条件と同様の条件で行うことができる。
反応に使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−20℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ジクロロメタン等があげられる。
Method (4):
The acylation reaction for obtaining the compound (b-7) from the compound (b-4) and the compound (b-6) can be carried out under the same conditions as known generally used conditions.
Examples of the base used for the reaction include triethylamine, pyridine, potassium carbonate, diisopropylethylamine and the like. Although reaction temperature is not specifically limited, Usually, it is -78 degreeC-the reflux temperature of a solvent, Preferably it is -20 degreeC-room temperature. The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, and preferred examples include tetrahydrofuran, ether, toluene, dichloromethane and the like.
工程6:
本工程は、化合物(b−7)のt−ブトキシカルボニル基の脱保護反応により化合物(I−a)を得る工程である。
t−ブトキシカルボニル基の脱保護反応に一般に用いられる条件、例えばT.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry,Second Edition”,John Wiley&Sons(1991),P.327−330等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えばジクロロメタン等の溶媒中でトリフルオロ酢酸と化合物(b−7)を反応させることで化合物(I−a)を得ることができる。
Process 6 :
This step is a step of obtaining compound (Ia) by deprotecting the t-butoxycarbonyl group of compound (b-7).
Conditions generally used for the deprotection reaction of the t-butoxycarbonyl group, for example, T.C. W. Green and P.M. G. M.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition”, John Wiley & Sons (1991), P.A. The reaction can be carried out under the same conditions as those described in the literature such as 327-330. For example, compound (Ia) can be obtained by reacting trifluoroacetic acid with compound (b-7) in a solvent such as dichloromethane.
かくして得られる、本発明にかかる一般式(I)において、Lが−C(=O)NH−である化合物に、更に、対応するC1−6アルキルハライドを通常の方法で反応させることにより、本発明にかかる一般式(I)において、Lが−C(=O)NRL−(RLは置換基αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である。)である化合物を得ることができる。 The compound thus obtained in the general formula (I) according to the present invention, in which L is —C (═O) NH—, is further reacted with the corresponding C 1-6 alkyl halide by a conventional method. In the general formula (I) according to the invention, L is —C (═O) NR L — ( RL is a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent α. Can be obtained.
一般式(I)において、R3が水素原子の場合、一般的製造法2において得られる化合物(I−a)を、更に、C1−6アルキルハライド、C1−6アルキルカルボニルハライド、C6−10アリールカルボニルハライド、C1−6アルキルスルホニルハライド、C6−10アリールスルホニルハライド、C3−10員炭素環ハライド、5−10員複素環ハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式(I)において、R3が置換基群αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいC1−6アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよいC6−10アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよいC3−10員炭素環基又は置換基群αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよい5−10員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。 In the general formula (I), when R 3 is a hydrogen atom, the compound (Ia) obtained in the general production method 2 is further converted into a C 1-6 alkyl halide, C 1-6 alkyl carbonyl halide, C 6-10 aryl. By reacting with a corresponding halogenated compound such as carbonyl halide, C1-6 alkylsulfonyl halide, C6-10 arylsulfonyl halide, C3-10 membered carbocyclic halide, 5-10 membered heterocyclic halide, etc., formula (I) In the above, R 3 may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group α and may have a substituent selected from the substituent group α. From a C6-10 arylcarbonyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a -6 alkylcarbonyl group and substituent group α, and substituent group α C1-6 alkylsulfonyl group optionally having 1 to 3 substituents selected, C6-10 arylsulfonyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from substituent group α A C3-10 membered carbocyclic group which may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group α, or 1 to 3 substituents selected from the substituent group α. Compounds of the present invention that are good 5-10 membered heterocyclic groups can be obtained.
3.一般製造法3:
一般的製造法3は、化合物(II)から3工程で一般式(I)において、Lが単結合、二重結合、三重結合である化合物(I−b)を製造する方法である。
化合物(II)は、市販品から前記一般製造法1により製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物(c−4)、(c−5)、(c−6)、(c−7)および(c−8)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
3. General production method 3 :
General production method 3 is a method for producing compound (Ib) in which L is a single bond, a double bond or a triple bond in general formula (I) in three steps from compound (II).
Compound (II) can be produced from a commercially available product by the general production method 1, and can also be produced by using the method described in the production examples in the examples. In addition, compounds (c-4), (c-5), (c-6), (c-7) and (c-8) may be commercially available products as they are, and are commercially available from known products. It can also be produced, and further can be produced using the method described in the production examples in the examples.
工程1:
本工程は、化合物(II)の臭素化反応を系内で行うことにより化合物(c−1)を得る工程である。本反応は、例えば、Holmberg,P.;Tedenborg, P.;Rosquvist, S.;Hohansson, A.M.,Bioorg.Med.Chem.Lett.;15(3),747−750(2005)等の文献記載の方法と同様の方法で行うことができる。反応に使用される条件としては、例えば臭素/酢酸、臭素/炭酸ナトリウム/ヘキサン、N−ブロモスクシンイミド/塩化メチレン等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−20℃から50℃であり、好ましくは−20℃〜室温である。
Process 1 :
This step is a step of obtaining compound (c-1) by carrying out bromination reaction of compound (II) in the system. This reaction is described, for example, in Holberg, P .; Tedenburg, P .; Rosquivst, S .; Hohansson, A .; M.M. Bioorg. Med. Chem. Lett. ; 15 (3), 747-750 (2005) and the like. Examples of conditions used for the reaction include bromine / acetic acid, bromine / sodium carbonate / hexane, N-bromosuccinimide / methylene chloride, and the like. Although reaction temperature is not specifically limited, Usually, it is -20 degreeC to 50 degreeC, Preferably it is -20 degreeC-room temperature.
工程2:
本工程は、化合物(c−1)をtert−ブトキシカルボニル化することにより化合物(c−2)、或いはR3が水素原子の場合に化合物(c−3)を得る工程である。本反応は、アミド化合物のt−ブトキシカルボニル化に一般に用いられる条件、例えば、THF等の溶媒中で4−ジメチルアミノピリジンを塩基として化合物(c−1)とジ−tert−ブチル ジカーボネートを反応させることで化合物(c−2)或いは(c−3)を得ることができる。
本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、DMF、アセトニトリル等の有機溶媒、或いは、これらの混合溶媒が挙げられる。使用する塩基としては、例えば、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、DBU、或いは、これらの混合物等があげられる。これらの塩基は、化合物(c−1)に対して、触媒量から過剰量用いられ、より好ましくは0.1−5当量である。ジ−tert−ブチル ジカーボネートは、化合物(c−1)に対して2当量から過剰量用いられ、より好ましくは、2−10当量用いられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分から24時間であり、好ましくは5分から12時間である。反応温度は、通常、−20℃〜溶媒の還流温度であり、より好ましくは0℃〜溶媒の還流温度である。
Process 2 :
This step is a step of obtaining compound (c-3) by tert-butoxycarbonylation of compound (c-1) or compound (c-3) when R 3 is a hydrogen atom. In this reaction, the compound (c-1) is reacted with di-tert-butyl dicarbonate using 4-dimethylaminopyridine as a base in a solvent generally used for t-butoxycarbonylation of an amide compound, for example, THF. Compound (c-2) or (c-3) can be obtained.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Preferably, for example, organic solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, dichloromethane, DMF, acetonitrile, and the like are used. Or these mixed solvents are mentioned. Examples of the base to be used include triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, DBU, or a mixture thereof. These bases are used in an amount from a catalytic amount to an excess amount relative to compound (c-1), and more preferably 0.1-5 equivalents. Di-tert-butyl dicarbonate is used in an amount of 2 equivalents to excess, more preferably 2-10 equivalents, relative to compound (c-1). The reaction time is not particularly limited, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 5 minutes to 12 hours. The reaction temperature is usually from −20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, more preferably from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
工程3:
本工程は、化合物(c−2)或いは(c−3)と、化合物(c−4)、(c−5)、(c−6)、(c−7)、(c−8)或いは(c−9)との遷移金属を用いたカップリング反応により、t−ブトキシカルボニル基の脱保護を伴って化合物(I−b)を得る工程である。本反応は、遷移金属を用いたカップリング反応(例えば、鈴木−宮浦反応、スティル反応(Stille反応)、園頭反応、ヘック反応(Heck反応)、Buckwald、S.L.et al.,J Am Chem Soc(1999)121(18),4369−4378等に記載の方法等)に通常用いられている条件で反応を行うことができる。
Step 3 :
In this step, compound (c-2) or (c-3) and compound (c-4), (c-5), (c-6), (c-7), (c-8) or ( In this step, compound (Ib) is obtained by deprotecting the t-butoxycarbonyl group by a coupling reaction with c-9) using a transition metal. This reaction is a coupling reaction using a transition metal (for example, Suzuki-Miyaura reaction, Stille reaction (Still reaction), Sonogashira reaction, Heck reaction (Heck reaction), Buckwald, SL et al., J Am. Chem Soc (1999) 121 (18), the method described in 4369-4378, etc.), and the reaction can be carried out under the conditions usually used.
本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II)等の金属触媒或いは、これら金属触媒の混合物をあげることができる。有機金属触媒の使用量は、原料に対して約0.001〜0.5当量である。化合物(c−4)、(c−5)、(c−6)、(c−7)或いは(c−8)の使用量は、特に限定されないが、通常、化合物(c−2)或いは(c−3)に対して1〜6当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5〜48時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。 The organometallic catalyst used in this reaction is not particularly limited, but preferably, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), [1,1′-bis (diphenyl). Metal catalysts such as phosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride, bis (tert-butylphosphine) palladium (0), palladium (II) acetate, [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] nickel (II) Or the mixture of these metal catalysts can be mention | raise | lifted. The amount of the organometallic catalyst used is about 0.001 to 0.5 equivalent with respect to the raw material. The amount of compound (c-4), (c-5), (c-6), (c-7) or (c-8) used is not particularly limited, but usually compound (c-2) or ( It is 1-6 equivalent with respect to c-3). The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Preferably, for example, benzene, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, tetrahydrofuran, 1, Examples thereof include 2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, acetonitrile, propionitrile and the like. Although reaction temperature is not specifically limited, Usually, it is ice-cooling-the reflux temperature of a solvent, Preferably, it is room temperature-the reflux temperature of a solvent, for example. Although reaction time is not specifically limited, Usually, it is 0.5 to 48 hours, Preferably it is 0.5 to 24 hours.
さらに本反応を塩基或いは塩の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基或いは塩としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、或いはそれらの水溶液、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、塩化リチウム、ヨウ化銅(I)等の塩基、或いは塩があげられる。 Furthermore, by carrying out this reaction in the presence of a base or a salt, a more favorable result such as an improvement in yield may be obtained. The base or salt is not particularly limited, but preferably sodium carbonate, potassium carbonate, barium hydroxide, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium fluoride, or an aqueous solution thereof, and triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, Examples include bases such as lithium chloride and copper (I) iodide, and salts.
工程3において、化合物(c−1)でR3が水素原子である場合には、アミノ基をt−ブトキシカルボニル基等で保護することなく、化合物(c−7)とカップリング反応を行い、化合物(I−b)を合成することができる。 In step 3, when R 3 is a hydrogen atom in compound (c-1), a coupling reaction with compound (c-7) is carried out without protecting the amino group with a t-butoxycarbonyl group or the like, Compound (Ib) can be synthesized.
一般式(I)において、R3が水素原子の場合、一般的製造法3において得られる化合物(I−b)を、更に、C1−6アルキルハライド、C1−6アルキルカルボニルハライド、C6−10アリールカルボニルハライド、C1−6アルキルスルホニルハライド、C6−10アリールスルホニルハライド、C3−10員炭素環ハライド、5−10員複素環ハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式(I)において、R3が置換基群αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいC1−6アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよいC6−10アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよいC3−10員炭素環基又は置換基群αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよい5−10員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。 In the general formula (I), when R 3 is a hydrogen atom, the compound (Ib) obtained in the general production method 3 is further converted to a C 1-6 alkyl halide, C 1-6 alkyl carbonyl halide, C 6-10 aryl. By reacting with a corresponding halogenated compound such as carbonyl halide, C1-6 alkylsulfonyl halide, C6-10 arylsulfonyl halide, C3-10 membered carbocyclic halide, 5-10 membered heterocyclic halide, etc., formula (I) In the above, R 3 may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group α and may have a substituent selected from the substituent group α. From a C6-10 arylcarbonyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a -6 alkylcarbonyl group and substituent group α, and substituent group α C1-6 alkylsulfonyl group optionally having 1 to 3 substituents selected, C6-10 arylsulfonyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from substituent group α A C3-10 membered carbocyclic group which may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group α, or 1 to 3 substituents selected from the substituent group α. Compounds of the present invention that are good 5-10 membered heterocyclic groups can be obtained.
一般製造法3において得られる化合物(I−b)のLがC1−6アルキレン基である化合物は、化合物(c−2)或いは(c−3)と(c−8)或いは(c−9)との遷移金属を用いたカップリング反応により、生成したLがC2−6アルケニレン基又はC2−6アルキニレン基を還元反応に通常用いられている条件、例えば、パラジウム等の触媒を用いる反応で製造することもできる。 The compound (Ib) obtained in General Production Method 3 wherein L is a C1-6 alkylene group is compound (c-2) or (c-3) and (c-8) or (c-9). The produced L is produced by a coupling reaction using a transition metal with C2-6 alkenylene group or C2-6 alkynylene group under conditions usually used for the reduction reaction, for example, a reaction using a catalyst such as palladium. You can also.
かくして得られる本発明の式(I)の化合物は、必要に応じて、常法により、医薬上許容される塩とすることができる。その製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法などを適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明化合物の遊離型の溶液を酸溶液で中和滴定することなどが挙げられる。また、必要に応じて、それ自体周知の溶媒和物形成反応に付すことにより、本発明の式(I)の化合物を溶媒和物に変換することができる。 The compound of the formula (I) of the present invention thus obtained can be converted to a pharmaceutically acceptable salt by a conventional method, if necessary. The production method can be carried out by appropriately combining methods usually used in the field of synthetic organic chemistry. Specific examples include neutralization titration of a free solution of the compound of the present invention with an acid solution. If necessary, the compound of formula (I) of the present invention can be converted into a solvate by subjecting to a solvate formation reaction known per se.
本発明に係るスピロアミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩は、極めて優れたAβ産生抑制作用又はBACE1阻害作用を有し、Aβに起因する、アルツハイマー型痴呆に代表される神経変性疾患の予防剤または治療剤として極めて有用である。 The spiroaminodihydrothiazine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention has a very excellent Aβ production inhibitory action or BACE1 inhibitory action, and is a neurodegenerative disease represented by Alzheimer-type dementia caused by Aβ. It is extremely useful as a prophylactic or therapeutic agent.
本発明に係るスピロアミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩は、通常の方法により製剤化が可能であり、好ましい剤形としては、例えば、錠剤、フィルム錠や糖衣錠等の被覆錠剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末などの固形製剤は、一般的には0.01〜100重量%、好ましくは0.1〜100重量%の有効成分である本発明に係るスピロアミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含むことができる。
The spiroaminodihydrothiazine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can be formulated by a usual method. Preferred dosage forms include, for example, tablets such as tablets, film tablets and sugar-coated tablets, Fine granules, granules, powders, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, eye drops, nasal drops, ear drops, poultices, lotions, etc. .
These solid preparations such as tablets, capsules, granules and powders are generally 0.01 to 100% by weight, preferably 0.1 to 100% by weight, of the active ingredient of the spiroaminodihydro according to the present invention. Thiazine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof can be included.
製剤化には、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合し、例えば、通常用いられる賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調整剤、防腐剤、抗酸化剤等を添加して常法により製剤化を行う。これらの成分としては、例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油;流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素;ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油;セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール;シリコン樹脂;シリコン油;ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤;ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子;エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール;グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール;グルコース、ショ糖等の糖;無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。もちろん、これらの添加剤成分に限定される訳ではないことは言うまでもない。 For formulation, ingredients generally used as raw materials for pharmaceutical preparations are blended. For example, commonly used excipients, disintegrants, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents, and if necessary, stabilizers , Emulsifiers, absorption promoters, surfactants, pH adjusters, preservatives, antioxidants, etc. are added to prepare a formulation by a conventional method. Examples of these components include animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow and synthetic glycerides; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane and solid paraffin; ester oils such as octyldodecyl myristate and isopropyl myristate; cetostearyl alcohol and behenyl alcohol Higher alcohols such as: silicone resin; silicone oil; polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, etc. Agent: Water-soluble, such as hydroxyethylcellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose Molecules; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol and sorbitol; sugars such as glucose and sucrose; inorganic powders such as anhydrous silicic acid, magnesium aluminum silicate and aluminum silicate Body, purified water and the like. Examples of the excipient include lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, and the like, and examples of the binder include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, Shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol polyoxyethylene block polymer, meglumine, etc., as disintegrants, for example, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, Calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose / calcium and the like are lubricants such as magnesium stearate , Talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc., which are allowed to be added to pharmaceuticals as colorants, flavourants include cocoa powder, mint brain, aroma powder, mint oil, dragonfly, For example, cinnamon powder is used. Of course, it goes without saying that the present invention is not limited to these additive components.
例えば経口製剤は、有効成分である本発明に係るスピロアミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
例えばシロップ剤や注射用製剤等の場合は、pH調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまままたは適当な添加物を加えたものを用時溶解する形態も取ることができる。これらの注射液は、通常0.01〜100重量%、好ましくは0.1〜100重量%等の有効成分を含むことができる。さらには、経口投与の懸濁剤またはシロップ剤等の液剤は、通常0.01〜100重量%、好ましくは0.1〜100重量%等の有効成分を含むことができる。
例えば、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。
For example, an oral preparation is an active ingredient of the spiroaminodihydrothiazine derivative according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt and excipient thereof, and if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, After adding a flavoring agent, etc., powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules and the like are prepared by conventional methods. In the case of tablets / granules, it is of course possible to apply sugar coating and other appropriate coatings if necessary.
For example, in the case of syrups and injectable preparations, etc., a pH adjuster, a solubilizer, an isotonic agent and the like, and a solubilizing agent, a stabilizer and the like are added as necessary, and are formulated by a conventional method. Moreover, these injections can take the form which melt | dissolves at the time of use in addition to what was melt | dissolved beforehand, with powder or what added the appropriate additive. These injection solutions can contain active ingredients such as 0.01 to 100% by weight, preferably 0.1 to 100% by weight. Furthermore, liquid preparations such as suspensions or syrups for oral administration can usually contain 0.01 to 100% by weight, preferably 0.1 to 100% by weight of an active ingredient.
For example, in the case of an external preparation, the production method is not particularly limited, and it can be produced by a conventional method. As a base material to be used, various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics and the like can be used. For example, animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids , Silicon oil, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, water-soluble polymers, clay minerals, purified water, etc., and pH adjusters, antioxidants as necessary Chelating agents, antiseptic / antifungal agents, coloring agents, fragrances and the like can be added. Furthermore, components having differentiation-inducing action, blood flow promoters, bactericides, anti-inflammatory agents, cell activators, vitamins, amino acids, humectants, keratolytic agents, and the like can be blended as necessary.
本発明に係るスピロアミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は1日あたり経口投与で約30μg〜10g、好ましくは100μg〜5g、さらに好ましくは100μg〜1gを、注射投与で約30μg〜1g、好ましくは100μg〜500mg、さらに好ましくは100μg〜300mgをそれぞれ1回又は数回に分けて投与する。 The dosage of the spiroaminodihydrothiazine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention depends on the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form / salt type, specific type of disease, etc. Usually, in the case of an adult, about 30 μg to 10 g, preferably 100 μg to 5 g, more preferably 100 μg to 1 g, or about 30 μg to 1 g, preferably about 100 μg to 500 mg, more preferably about 100 μg to 1 g after oral administration per day. Administer 100 μg to 300 mg in one or several divided doses.
本発明の化合物は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、本発明の化合物は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、J. Mass Spectrum.Soc.Jpn.Vol.51,No.5,2003,p492−498またはWO2007/139149等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィープローブ、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。
ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の(1)ないし(5)からなる群に示される基が挙げられる。
(1)光親和性標識基(例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基およびニトロ基等)および化学親和性基(例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β−不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、およびオキシラン基等)等のタンパク質標識基、
(2)−S−S−、−O−Si−O−、単糖(グルコース基、ガラクトース基等)または二糖(ラクトース等)等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
(3)ビオチン、3−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4H−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン−3−イル)プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
(4)125I、32P、3H、14Cなどの放射性標識基;フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、7−ニトロフラザニル、3−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4H−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン−3−イル)プロピオニル基等の蛍光標識基;ルミフェリン、ルミノール等の化学発光基;ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカー、または
(5)ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
上記の(1)ないし(5)からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて本発明の化合物に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
The compound of the present invention can be used as a chemical probe for capturing a target protein of a physiologically active low-molecular compound. That is, the compound of the present invention is different from J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, no. It can be converted into an affinity chromatography probe, a photoaffinity probe, or the like by introducing a labeling group, a linker, or the like by the method described in 5,2003, p492-498 or WO2007 / 139149.
Examples of the labeling group and linker used for the chemical probe include groups shown in the following groups (1) to (5).
(1) Photoaffinity labeling groups (for example, benzoyl group, benzophenone group, azide group, carbonyl azide group, diaziridine group, enone group, diazo group and nitro group) and chemical affinity groups (for example, alpha carbon atom is halogen) A protein labeling group such as a ketone group substituted with an atom, a carbamoyl group, an ester group, an alkylthio group, a Michael acceptor such as an α, β-unsaturated ketone, an ester, and an oxirane group);
(2) -SS-, -O-Si-O-, a cleavable linker such as a monosaccharide (glucose group, galactose group, etc.) or a disaccharide (lactose etc.), and an oligopeptide cleavable by an enzymatic reaction Linker,
(3) a fishing tag group such as biotin, 3- (4,4-difluoro-5,7-dimethyl-4H-3a, 4a-diaza-4-bora-s-indacene-3-yl) propionyl group,
(4) Radiolabeling groups such as 125 I, 32 P, 3 H, and 14 C; fluorescein, rhodamine, dansyl, umbelliferone, 7-nitrofurazanyl, 3- (4,4-difluoro-5,7-dimethyl-4H -3a, 4a-diaza-4-bora-s-indacene-3-yl) propionyl group and other fluorescent labeling groups; chemiluminescent groups such as lumiferin and luminol; heavy metal ions such as lanthanoid metal ions and radium ions can be detected (5) Glass beads, glass beds, microtiter plates, agarose beads, agarose beds, polystyrene beads, polystyrene beds, nylon beads, groups to be bonded to a solid phase carrier such as nylon beds, and the like.
A probe prepared by introducing a labeling group selected from the group consisting of the above (1) to (5) into the compound of the present invention according to the method described in the above literature is a new drug discovery target. It can be used as a chemical probe for identifying a labeled protein useful for searching and the like.
以下、本発明を製造例、実施例及び試験例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれらに限定されることはない。また、製造例および実施例において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語である、いくつかの略語は以下に示す。
THF;テトラヒドロフラン
DMF;N,N−ジメチルホルムアミド
TFA;トリフルオロ酢酸
EDC・HCl;1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
pTLC;分取薄層クロマトグラフィー
LC−MS;液体クロマトグラフィー−マススペクトルメトリー
PyBOP;ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位(ppm)で記録、カップリング定数はヘルツ(Hz)で記録されている。パターンは、s;シングレット、d;ダブレット、t;トリプレット、br;ブロード。
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to production examples, examples and test examples. However, the present invention is not limited to these. Abbreviations used in the production examples and examples are conventional abbreviations well known to those skilled in the art. Some abbreviations are shown below.
THF; tetrahydrofuran DMF; N, N-dimethylformamide TFA; trifluoroacetic acid EDC · HCl; 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride pTLC; preparative thin layer chromatography LC-MS; liquid chromatography Graphy-mass spectrometry PyBOP; Benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate The chemical shift of the proton nuclear magnetic resonance spectrum is recorded in δ units (ppm) relative to tetramethylsilane, and the coupling constant is Hertz ( Hz). The pattern is s; singlet, d: doublet, t: triplet, br: broad.
以下の実施例及び製造例中の「室温」は通常約10℃から約35℃を示す。%は特記しない限り重量パーセントを示す。 “Room temperature” in the following Examples and Production Examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C. % Indicates weight percent unless otherwise specified.
製造例1
8−フルオロクロマン−4−オン(化合物1−3)の合成
(1−1)窒素雰囲気下、50%水素化ナトリウム(3.22g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)溶液に、氷浴にて冷却しながら、2−フルオロフェノール(化合物1−1、3.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(7.0ml)溶液を加えた。同温度にて30分間撹拌した後、3−ブロモ−プロピオン酸(4.91g)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.0ml)溶液を加えた。室温に戻し、同温度にて24時間撹拌した。1N塩酸(100ml)を加え、pH1−2に調整して反応停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に20%酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒を加えて結晶化し標題化合物を得た(1.53g)。
Production Example 1
Synthesis of 8-fluorochroman-4-one (compound 1-3)
(1−2)別法として、以下の方法により標題化合物を合成した。
化合物1−1(2.20g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、室温にてカリウム−t−ブトキシド(2.42g)を加えた。同温度にて5分間撹拌した後、beta−プロピオラクトン(2.71ml)を加えた。発熱したため、氷浴に移し、同温度にて1時間撹拌した。さらに室温にて4時間撹拌した後に、1N塩酸を加えて酸性とし、反応停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に20%酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒を加えて結晶化し標題化合物を得た(1.44g)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)(ppm):2.73(t,J=6.0Hz,2H),4.24(t,J=6.0Hz,2H),6.90−7.00(m,1H),7.09−7.24(m,3H),12.41(br.s.,1H).
(1-2) As an alternative method, the title compound was synthesized by the following method.
To a solution of compound 1-1 (2.20 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was added potassium t-butoxide (2.42 g) at room temperature. After stirring at the same temperature for 5 minutes, beta-propiolactone (2.71 ml) was added. Since it generated heat, it was transferred to an ice bath and stirred at the same temperature for 1 hour. After further stirring at room temperature for 4 hours, the reaction was stopped by adding 1N hydrochloric acid to acidify. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized by adding 20% ethyl acetate-hexane mixed solvent to give the title compound (1.44 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm): 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.90-7.00 (M, 1H), 7.09-7.24 (m, 3H), 12.41 (br.s., 1H).
(2)化合物1−3の合成
化合物1−2(450mg)にポリリン酸(7.0g)を加え、100度で3.5時間撹拌した。熱源を切り、75度まで温度を下げたところで、激しく撹拌しながら、砕氷を反応混合物に少しずつ加えた。室温に戻ったところで、反応液を氷水に加えた。水層をジエチルエーテルで抽出し、有機層を重曹水、続いて飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物を得た(273mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):2.89(t,J=6.4Hz,2H),4.66(t,J=6.4Hz,2H),6.98(td,J=4.4,8.0Hz,1H),7.29−7.34(m,1H),7.71(dt,J=1.5,8.0Hz,1H).
(2) Synthesis of Compound 1-3 Polyphosphoric acid (7.0 g) was added to Compound 1-2 (450 mg), and the mixture was stirred at 100 degrees for 3.5 hours. When the heat source was turned off and the temperature was lowered to 75 ° C., crushed ice was added little by little to the reaction mixture with vigorous stirring. When the temperature returned to room temperature, the reaction solution was added to ice water. The aqueous layer was extracted with diethyl ether, and the organic layer was washed with aqueous sodium bicarbonate followed by saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (273 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) (ppm): 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.98 (td, J = 4.4, 8.0 Hz, 1 H), 7.29-7.34 (m, 1 H), 7.71 (dt, J = 1.5, 8.0 Hz, 1 H).
同様にして表1に記載の化合物を合成した。表1に構造式及び1H−NMRデータを示す。 Similarly, the compounds shown in Table 1 were synthesized. Table 1 shows the structural formula and 1H-NMR data.
製造例2
2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3] チアジン]−2´−アミン(化合物1)の合成
ビニルマグネシウムクロライド(1.48Mテトラヒドロフラン溶液;29.7ml)に塩化亜鉛(461mg)を加え室温で1時間撹拌した。反応液を0度に冷却した後、化合物2−1(5.00g)のテトラヒドロフラン(20.0ml)溶液を滴下した。反応液を同温で5時間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標題化合物を得た(5.37g)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.99(ddd,J=2.4,4.8,13.6Hz,1H),2.12(m,1H),4.26(ddd,J=4.0,4.8,8.8Hz,1H),4.35(dt,J=2.8,10.8Hz,1H),5.31(dd,J=1.6,10.6Hz,1H),5.47(dd,J=1.6,16.8Hz,1H),6.01(dd,10.6,16.8Hz,1H),6.85(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),6.90(dt,J=1.2,7.6Hz,1H),7.20(ddd,J=1.6,7.6,8.4Hz,1H),7.28(dd,J=1.6,7.6Hz,1H).
Production Example 2
Synthesis of 2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazine] -2′-amine (compound 1)
Zinc chloride (461 mg) was added to vinylmagnesium chloride (1.48 M tetrahydrofuran solution; 29.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After cooling the reaction solution to 0 ° C., a solution of compound 2-1 (5.00 g) in tetrahydrofuran (20.0 ml) was added dropwise. The reaction was stirred at the same temperature for 5 hours. After confirming disappearance of the raw materials, an aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (5.37 g).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 1.99 (ddd, J = 2.4, 4.8, 13.6 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 4.26 (Ddd, J = 4.0, 4.8, 8.8 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 2.8, 10.8 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 1.6 , 10.6 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 6.01 (dd, 10.6, 16.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 1.6, 7.6, 8,. 4 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1 H).
(2)2−[2−クロマン−(4E)−イリデンエチル]−イソチオウレア(化合物2−3)の合成
化合物2−2(5.30g)の酢酸(28.0ml)溶液に、チオウレア(2.75g)を加えた。室温で4時間撹拌した後、不溶物を綿栓濾過で除き、濾液をエーテル(200ml)に滴下した。0度に冷却し、4時間撹拌した。固体をさらに一晩静置した。グラスフィルターで生成した固体を除き、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣の油状物質に酢酸エチルを加え、重曹水で中和した後、生じた白色固体をグラスフィルターで回収し、水で洗浄した。得られた固体を乾燥させることで標題化合物を得た(3.10g)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.74(m,2H),3.74(m,2H),4.17(m,2H),6.18(m,1H),6.83(m,1H),6.90(m,1H),7.16(m,1H),7.59(m,1H).
(2) Synthesis of 2- [2-chroman- (4E) -ylideneethyl] -isothiourea (Compound 2-3) To a solution of Compound 2-2 (5.30 g) in acetic acid (28.0 ml), thiourea (2. 75 g) was added. After stirring at room temperature for 4 hours, insolubles were removed by cotton plug filtration, and the filtrate was added dropwise to ether (200 ml). Cool to 0 degrees and stir for 4 hours. The solid was left to stand overnight. The solid produced by the glass filter was removed, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residual oily substance and neutralized with aqueous sodium bicarbonate, and the resulting white solid was collected with a glass filter and washed with water. The resulting solid was dried to give the title compound (3.10 g).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 2.74 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 6.18 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.59 (m, 1H).
(3)化合物1の合成
化合物2−3(1.00g)のトリフルオロ酢酸(5.00ml)溶液に氷浴下、トリフルオロメタンスルホン酸(1.00ml)を滴下した。室温まで昇温し、2時間撹拌した。反応混合物を氷浴下、重曹水に滴下し、中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物を得た(300mg)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.92(ddd,J=3.0,4.8,14.0Hz,1H),1.95(ddd,J=4.0,6.6,14.0Hz,1H),2.07(ddd,J=4.2,9.6,14.0Hz,1H),2.23(ddd,J=4.2,10.8,14.0Hz,1H),3.04(ddd,J=4.2,6.6,12.8Hz,1H),3.11(ddd,J=4.0,9.6,12.8Hz,1H),4.24(ddd,J=3.0,10.8,11.6Hz,1H),4.33(ddd,J=4.2,4.8,11.6Hz,1H),6.81(dd,J=1.4,8.1Hz,1H),6.89(dt,J=1.4,7.2Hz,1H),7.12(ddd,J=1.6,7.2,8.1Hz,1H),7.15(dd,J=1.6,7.6Hz,1H).
(3) Synthesis of Compound 1 To a solution of Compound 2-3 (1.00 g) in trifluoroacetic acid (5.00 ml) was added dropwise trifluoromethanesulfonic acid (1.00 ml) in an ice bath. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was neutralized by adding dropwise to an aqueous sodium bicarbonate solution in an ice bath. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography to obtain the title compound (300 mg).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 1.92 (ddd, J = 3.0, 4.8, 14.0 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 4.0, 6.6, 14.0 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 4.2, 9.6, 14.0 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 4.2, 10.8, 14.0 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 4.2, 6.6, 12.8 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 4.0, 9.6, 12.8 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 3.0, 10.8, 11.6 Hz, 1H), 4.33 (ddd, J = 4.2, 4.8, 11.6 Hz, 1H), 6 .81 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 1.4, 7.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 1.6, .2,8.1Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 1.6,7.6Hz, 1H).
製造例3
N−(2´−アミノ(6−ニトロ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)トリフルオロアセトアミド(化合物2)の合成
化合物3−1(1.0g)をアセトン(50ml)に溶解した。二塩化スズ−2水和物(3.66g)を加え、終夜加熱還流した。反応の完結を確認した後、反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を減圧下留去した後、反応混合物に重曹水を加え、塩化メチレンにて抽出した。水槽を酢酸エチルにて再度抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物(464mg)を、塩化メチレン(14ml)に溶解し、氷浴下においてトリエチルアミン(0.57ml)と無水トリフルオロ酢酸(0.57ml)を加え、同温度で20分間撹拌した。トリエチルアミン(0.595ml)を加え、さらに氷浴下40分間撹拌した。原料の消失を確認したら反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え反応停止させた。水層を塩化メチレンで抽出した。水槽をさらに酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去時に生じた淡黄色固体を桐山ロートで回収し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標題化合物を得た(644mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)(ppm):2.82(t,J=6.5Hz,2H),4.55(t,J=6.5Hz,2H),7.11(d,J=9.0Hz,1H),7.79(dd,J=9.0,2.8Hz,1H),8.10(d,J=2.8Hz,1H),11.30(s,1H).
Production Example 3
N- (2′-amino (6-nitro-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazin] -6-yl) trifluoroacetamide (Compound 2 ) Synthesis
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (ppm): 2.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 11.30 (s, 1H) ).
(2)N−{4−[2−カルバミミドイルスルファニル−エチ−(E)−リデン]−クロマン−6−イル}2,2,2−トリフルオロアセトアミド(化合物3−5)の合成
化合物3−3(150mg)のテトラヒドロフラン(10.0ml)を−78度に冷却し、ビニルマグネシウムクロライド(1.6Mテトラヒドロフラン溶液;1.09ml)を滴下した。同温で1時間撹拌後、室温にて5時間撹拌した。原料の消失を確認後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え反応停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物3−4(178mg)は精製することなく、次反応に用いた。
化合物3−4(178mg)の酢酸(2.0ml)溶液に、チオウレア(66mg)を加えた。50度で5時間撹拌した後、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後に、残渣の油状物質に酢酸エチルを加え、重曹水で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルとジエチルエーテルを加え、生じた淡黄色固体を桐山ロートで回収し、酢酸エチルとジエチルエーテル混合溶媒にて洗浄した。得られた固体を乾燥させることで標題化合物を得た(26mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)(ppm):2.74(m,2H),4.11(d,J=7.7Hz,2H),4.18(m, ,2H),6.07(t,J=7.7Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),7.45(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H).
(2) Synthesis of N- {4- [2-carbamimidoylsulfanyl-eth- (E) -lidene] -chroman-6-yl} 2,2,2-trifluoroacetamide (Compound 3-5) Compound 3 -3 (150 mg) of tetrahydrofuran (10.0 ml) was cooled to -78 degrees, and vinylmagnesium chloride (1.6 M tetrahydrofuran solution; 1.09 ml) was added dropwise. After stirring at the same temperature for 1 hour, the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After confirming disappearance of the raw materials, an aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture to stop the reaction. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product 3-4 (178 mg) was used in the next reaction without purification.
To a solution of compound 3-4 (178 mg) in acetic acid (2.0 ml) was added thiourea (66 mg). After stirring at 50 degrees for 5 hours, the mixture was stirred overnight at room temperature. After the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residual oily substance and neutralized with aqueous sodium bicarbonate. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate and diethyl ether were added to the residue, and the resulting pale yellow solid was collected with a Kiriyama funnel and washed with a mixed solvent of ethyl acetate and diethyl ether. The obtained solid was dried to give the title compound (26 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (ppm): 2.74 (m, 2H), 4.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.18 (m,, 2H), 6 .07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7. 92 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
(3)化合物2の合成
化合物(3−5)(25.0mg)のトリフルオロ酢酸(0.459ml)溶液に、氷浴下トリフルオロメタンスルホン酸(0.0459ml)を加えた。同温度にて1.5時間撹拌した後、室温にて1.5時間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応混合物を、氷浴にて冷却した重曹水に加え中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を塩化メチレン溶液から結晶化することで標題化合物を得た(6.6mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):2.07−2.14(m,1H),2.26(ddd,J=3.9,7.9,14.4Hz,1H),2.42−2.53(m,2H),3.14−3.29(m,2H),4.23−4.32(m,1H),4.34−4.46(m,1H),6.87(d,J=8.9Hz,1H),7.35(d,J=2.6Hz,1H),7.53(dd,J=8.9,2.6Hz,1H).
(3) Synthesis of Compound 2 To a solution of compound (3-5) (25.0 mg) in trifluoroacetic acid (0.459 ml) was added trifluoromethanesulfonic acid (0.0459 ml) in an ice bath. After stirring at the same temperature for 1.5 hours, the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After confirming the disappearance of the raw materials, the reaction mixture was neutralized by adding it to an aqueous sodium bicarbonate solution cooled in an ice bath. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was crystallized from a methylene chloride solution to give the title compound (6.6 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) (ppm): 2.07-2.14 (m, 1H), 2.26 (ddd, J = 3.9, 7.9, 14.4 Hz, 1H), 2. 42-2.53 (m, 2H), 3.14-3.29 (m, 2H), 4.23-4.32 (m, 1H), 4.34-4.46 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H).
製造例4
8−フルオロ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−2´−アミン(化合物3)の合成
ドライアイス−アセトン浴にて−78度に冷却した、ジシクロヘキシルアミン(545.7mg)のテトラヒドロフラン(13.0ml)溶液に、N−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(1.6N、1.88ml)を加えた。同温度にて10分間撹拌した後に、エチル(トリメチルシリル)アセテート(482.3mg)のテトラヒドロフラン(2.5ml)溶液を加えた。−78度にて10分間撹拌した後に、化合物4−1(250.0mg)のテトラヒドロフラン(2.5ml)溶液を加えた。−78度にて1時間撹拌した後、室温に戻しさらに3時間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応混合物を、飽和食塩水に加えた。水層を酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標題化合物を得た(162mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):1.29(t,J=7.1Hz,3H),2.67(td,J=1.3,5.9Hz,2H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),4.44−4.49(m,2H),5.76(s,1H),6.78(td,J=5.1,8.1Hz,1H),7.06(ddd,J=1.5,8.1,10.9Hz,1H),7.57(dt,J=1.5,8.1Hz,1H).
Production Example 4
Synthesis of 8-fluoro-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazine] -2′-amine (compound 3)
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) (ppm): 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.67 (td, J = 1.3, 5.9 Hz, 2H), 4.22 (Q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.44-4.49 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.78 (td, J = 5.1, 8.1 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 1.5, 8.1, 10.9 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H).
(2)(8−フルオロクロマン−4−イリデン)エタノール(化合物4−3)の合成
窒素雰囲気下、氷浴にて冷却した水素化リチウムアルミニウム(52.1mg)のジエチルエーテル(8.0ml)溶液に、化合物4−2(162mg)のジエチルエーテル(4.0ml)溶液を2分間かけて滴下した。同温度にて2時間撹拌した後、反応混合物に酢酸エチルをゆっくりと滴下した。次に、水を加え1時間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を重曹水、続いて飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物は精製することなく、次反応に用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):2.61−2.65(m,2H),4.43(brt,J=5.2Hz,2H),4.52(d,J=6.4Hz,2H),5.65(t,J=6.4Hz,1H),6.78−6.85(m,1H),6.94(brd,J=7.6Hz,1H),7.02(brt,J=9.5Hz,1H).
(2) Synthesis of (8-fluorochroman-4-ylidene) ethanol (Compound 4-3) Lithium aluminum hydride (52.1 mg) in diethyl ether (8.0 ml) cooled in an ice bath under a nitrogen atmosphere A solution of compound 4-2 (162 mg) in diethyl ether (4.0 ml) was added dropwise over 2 minutes. After stirring at the same temperature for 2 hours, ethyl acetate was slowly added dropwise to the reaction mixture. Next, water was added and stirred for 1 hour. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with an aqueous sodium bicarbonate solution and then with a saturated saline solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was used for the next reaction without purification.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) (ppm): 2.61-2.65 (m, 2H), 4.43 (brt, J = 5.2 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 6. 4 Hz, 2H), 5.65 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.94 (brd, J = 7.6 Hz, 1H), 7. 02 (brt, J = 9.5 Hz, 1H).
(3)化合物3の合成
化合物4−3(19.6mg)の48%臭化水素(2.0ml)溶液に、室温にてチオウレア(7.7mg)を加え、50度にて2時間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応混合物を、氷浴にて冷却した重曹水に加え中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリフルオロ酢酸(0.49ml)に溶解した後に、氷浴下トリフルオロメタンスルホン酸(0.1ml)を加えた。同温度にて1.5時間撹拌した後、室温にて1.5時間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応混合物を、氷浴にて冷却した重曹水に加え中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物を得た(58.5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):1.93−2.01(m,2H),2.05−2.14(m,1H),2.28(ddd,J=4.2,10.5,14.2Hz,1H),3.02−3.09(m,1H),3.09−3.17(m,1H),4.32(td,J=2.9,11.0Hz,1H),4.45(td,J=4.5,11.0Hz,1H),6.79−6.86(m,1H),6.92−6.99(m,2H).
(3) Synthesis of Compound 3 To a 48% hydrogen bromide (2.0 ml) solution of Compound 4-3 (19.6 mg), thiourea (7.7 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 50 degrees for 2 hours. . After confirming the disappearance of the raw materials, the reaction mixture was neutralized by adding it to an aqueous sodium bicarbonate solution cooled in an ice bath. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in trifluoroacetic acid (0.49 ml), and trifluoromethanesulfonic acid (0.1 ml) was added in an ice bath. After stirring at the same temperature for 1.5 hours, the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After confirming the disappearance of the raw materials, the reaction mixture was neutralized by adding it to an aqueous sodium bicarbonate solution cooled in an ice bath. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography to obtain the title compound (58.5 mg).
1H NMR (400MHz, CDCl 3) (ppm): 1.93-2.01 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.28 (ddd, J = 4.2, 10.5, 14.2 Hz, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.09-3.17 (m, 1H), 4.32 (td, J = 2.9, 11 0.0 Hz, 1H), 4.45 (td, J = 4.5, 11.0 Hz, 1H), 6.79-6.86 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H) .
製造例5
N−{4−[7−フルオロクロマン−(4E)−イリデン]エチル}イソチオウレア(化合物5−3)の合成
氷浴にて冷却された、実施例4に準じて7−フルオロクロマン−4−オンから合成した化合物5−1(200mg)のテトラヒドロフラン(3.0ml)溶液に、トリエチルアミン(0.19ml)を加えた。同温度にて、メタンスルホニルクロリド(177mg)のテトラヒドロフラン(2.0ml)溶液を滴下し、1.5時間撹拌した。原料の消失を確認したら反応混合物を重曹水に加え反応停止させた。水層を酢酸エチルで抽出した。水槽をさらに酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた標題化合物(214mg)は粗生成物のまま、次反応に用いた。
Production Example 5
Synthesis of N- {4- [7-fluorochroman- (4E) -ylidene] ethyl} isothiourea (Compound 5-3)
(2)2−{2−[7−フルオロクロマン−(4E)−イリデン]エチル}−イソチオウレア(化合物5−3)の合成
(2−1)化合物5−2(214mg)をエタノール(6.0ml)に溶解した。チオウレア(153mg)を加えて、10時間加熱還流した。原料の消失を確認したら、溶媒を減圧留去した。残渣をLCMSで精製し、標題化合物を得た(33mg)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):2.74(m,2H),4.05(d,J=7.9Hz,2H),4.20(t,J=5.8Hz,2H),6.13(t,J=7.9Hz,1H),6.72(dd,J=2.7,10.3Hz,1H),6.78(ddd,J=2.7,8.6,9.0Hz,1H),7.67(dd,J=6.7,8.9Hz,1H).
(2) Synthesis of 2- {2- [7-fluorochroman- (4E) -ylidene] ethyl} -isothiourea (Compound 5-3) (2-1) Compound 5-2 (214 mg) was added to ethanol (6. 0 ml). Thiourea (153 mg) was added and the mixture was heated to reflux for 10 hours. When the disappearance of the raw materials was confirmed, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by LCMS to give the title compound (33 mg).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) (ppm): 2.74 (m, 2H), 4.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.7, 10.3 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 2.7, 8 .6, 9.0 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 6.7, 8.9 Hz, 1 H).
(2−2)別法として、化合物5−3は以下に示す方法でも合成することができる。
氷浴にて冷却された、化合物5−1(1.0g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、トリエチルアミン(1.15ml)を加えた。無水トリフルオロ酢酸(1.62g)のテトラヒドロフラン(2.5ml)溶液を滴下し、同温度にて1時間撹拌した。原料の消失を確認したら反応混合物を重曹水に加え反応停止させた。水層を酢酸エチルで抽出した。水槽をさらに酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた標題化合物(1.42g)は精製せずに次反応に用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):2.64(m,2H),4.36(m,2H),5.15(d,J=7.1Hz,2H),5.55(t,J=7.1Hz,1H),5.60(dd,J=2,7,10.1Hz,1H),6.66(ddd,J=2.6,8.3,8.7Hz,1H),7.08(dd,J=6.4,8.7Hz,1H).
(2-2) As an alternative method, compound 5-3 can also be synthesized by the method shown below.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) (ppm): 2.64 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 5.15 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.55 (T, J = 7.1 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 2, 7, 10.1 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 2.6, 8.3, 8.7 Hz) , 1H), 7.08 (dd, J = 6.4, 8.7 Hz, 1H).
(4)化合物5−3の合成
化合物5−4(1.41g)をエタノール(20ml)に溶解した。チオウレア(0.92g)を加えて、1時間加熱還流した。原料の消失を確認したら、溶媒を減圧留去した。残渣をLCMSで精製し、化合物5−3を化合物5−5との混合物(9:1)として得た(0.96g)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):2.74(m,2H),4.05(d,J=7.9Hz,2H),4.20(t,J=5.8Hz,2H),6.13(t,J=7.9Hz,1H),6.72(dd,J=2.7,10.3Hz,1H),6.78(ddd,J=2.7,8.6,9.0Hz,1H),7.67(dd,J=6.7,8.9Hz,1H).
(4) Synthesis of Compound 5-3 Compound 5-4 (1.41 g) was dissolved in ethanol (20 ml). Thiourea (0.92 g) was added and heated to reflux for 1 hour. When the disappearance of the raw materials was confirmed, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by LCMS to give compound 5-3 as a mixture (9: 1) with compound 5-5 (0.96 g).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) (ppm): 2.74 (m, 2H), 4.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.7, 10.3 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 2.7, 8 .6, 9.0 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 6.7, 8.9 Hz, 1 H).
製造例2から4に記載の方法と同様にして表2に記載の化合物を合成した。表2に構造式及び1H−NMRデータを示す。 The compounds described in Table 2 were synthesized in the same manner as described in Production Examples 2 to 4. Table 2 shows the structural formula and 1H-NMR data.
実施例1
(±)−N−[2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド(化合物8)の合成
化合物1(280mg)の無水酢酸(10.0ml)溶液に氷浴下、発煙硝酸(比重1.53、49.5μl)を滴下した。反応液を同温で1時間撹拌した後、室温まで昇温し3時間撹拌した。反応液に無水酢酸(10.0ml)を追加した後、発煙硝酸(比重1.53、400μl)を加えた。反応の完結を確認した後、反応液をエーテルで希釈し重曹水を加えて1時間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物6−1を8−ニトロ体との混合物として得た(360mg)。
得られたニトロ体の混合物(330mg)にエタノール(10.0ml)および濃硫酸(330μl)を加え、8時間加熱還流した。反応の完結を確認した後、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物に重曹水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(82.0mg)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.02(m,3H),2.22(m,1H),3.05(m,1H),3.15(m,1H),4.32(m,1H),4.45(m,1H),6.89(d,J=9.0Hz,1H),8.03(d,J=9.0Hz,1H),8.13(s,1H).
Example 1
(±) -N- [2'-amino-2,3,5 ', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4'-[1,3] thiazin] -6-yl] -5-chloropyridine- Synthesis of 2-carboxamide (Compound 8)
Fuming nitric acid (specific gravity 1.53, 49.5 μl) was added dropwise to a solution of compound 1 (280 mg) in acetic anhydride (10.0 ml) in an ice bath. The reaction was stirred at the same temperature for 1 hour, then warmed to room temperature and stirred for 3 hours. Acetic anhydride (10.0 ml) was added to the reaction solution, and fuming nitric acid (specific gravity 1.53, 400 μl) was added. After confirming completion of the reaction, the reaction solution was diluted with ether, aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was stirred for 1 hour. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 6-1 as a mixture with the 8-nitro form (360 mg).
Ethanol (10.0 ml) and concentrated sulfuric acid (330 μl) were added to the resulting mixture of nitro compounds (330 mg), and the mixture was heated to reflux for 8 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature. The reaction mixture was neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography to obtain the title compound (82.0 mg).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 2.02 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.15 (m, 1H) , 4.32 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8 .13 (s, 1H).
(1−2)別法として、化合物6−1は以下の方法によっても合成することができる。
化合物1(1.1g)のピリジン(6ml)溶液に、室温で無水酢酸(0.886ml)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応液を氷−重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物1のN−アセチル体(N−(2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−2´−イル)アセトアミド)(1.1g)を得た。
上記のように得られるN−アセチル体(1.3g)の酢酸(0.2ml)溶液に室温で、硝酸(比重1.42、1.0ml)を加えた。混合物を50℃で30分攪拌した。この溶液に50℃で硝酸(3.0ml)を加え、混合物を50℃で30分攪拌した。さらに50℃で硝酸(2.0ml)を加え、50℃で30分攪拌した。反応液を氷−重曹水にゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6−1(0.93g)を8−ニトロ体との混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.00−2.40(m,4H),2.03(s,3H,8−異性体),2.06(s,3H,6−異性体),2.95−3.10(m,2H),4.13−4.60(m,2H),6.90−6.95(m,1H,6−異性体),6.99(t,J=8.0Hz,1H,8−異性体),7.36(dd,J=1.6,8.0Hz,1H,8−異性体),7.74(dd,J=1.6,8.0Hz,1H,8−異性体),8.03−8.10(m,2H,6−異性体).
(1-2) As an alternative method, compound 6-1 can also be synthesized by the following method.
To a solution of compound 1 (1.1 g) in pyridine (6 ml) was added acetic anhydride (0.886 ml) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was poured into ice-sodium bicarbonate water and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by NH-silica gel column chromatography, and the N-acetyl form of compound 1 (N- (2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1, 3] thiazine] -2'-yl) acetamide) (1.1 g).
Nitric acid (specific gravity 1.42, 1.0 ml) was added to a solution of the N-acetyl compound (1.3 g) obtained as described above in acetic acid (0.2 ml) at room temperature. The mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. Nitric acid (3.0 ml) was added to this solution at 50 ° C., and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. Furthermore, nitric acid (2.0 ml) was added at 50 ° C., and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was slowly added to ice-sodium bicarbonate water and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by NH-silica gel column chromatography to obtain compound 6-1 (0.93 g) as a mixture with the 8-nitro form.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.00-2.40 (m, 4H), 2.03 (s, 3H, 8-isomer), 2.06 (s, 3H, 6-isomer) 2.95-3.10 (m, 2H), 4.13-4.60 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 1H, 6-isomer), 6.99 (t , J = 8.0 Hz, 1H, 8-isomer), 7.36 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H, 8-isomer), 7.74 (dd, J = 1.6). , 8.0 Hz, 1H, 8-isomer), 8.03-8.10 (m, 2H, 6-isomer).
(2)(6−ニトロ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−2´−イル)カルバミン酸t−ブチルエステル(化合物6−3)
化合物6−2(82.0mg)をテトラヒドロフラン(5.00ml)に溶解し、トリエチルアミン(631μl)を加えた。次いで反応液に二炭酸ジ−t−ブチル(192mg)を加え、室温で4日間撹拌した。反応の完結を確認したら反応液を減圧留去し、残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標題化合物を得た(110mg)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.48(s,9H),2.00−2.30(m,4H),3.02(m,1H),3.14(m,1H),4.39(m,2H),6.93(d,J=9.2Hz,1H),8.08(dd,J=2.8,9.2Hz,1H),8.14(m,1H).
(2) (6-Nitro-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazin] -2′-yl) carbamic acid t-butyl ester (Compound 6) -3)
Compound 6-2 (82.0 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (5.00 ml), and triethylamine (631 μl) was added. Next, di-t-butyl dicarbonate (192 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. When the completion of the reaction was confirmed, the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography to obtain the title compound (110 mg).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 1.48 (s, 9H), 2.00-2.30 (m, 4H), 3.02 (m, 1H), 3.14 ( m, 1H), 4.39 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 8. 14 (m, 1H).
(3−1)(±)−(6−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−2´−イル)カルバミン酸t−ブチルエステル(化合物6−4)
化合物6−3(110mg)をエタノール(20.0ml)に溶解し、亜二チオン酸ナトリウム(253mg)の水溶液を室温で滴下した。反応液に、更に亜二チオン酸ナトリウム(253mg)の水溶液を加えて室温で撹拌した。さらにN,N−ジメチルホルムアミド(20.0ml)を加えた。反応の完結を確認した後、余剰のエタノールを減圧留去した。残渣に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標題化合物を得た(10.0mg)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.46(s,9H),2.05(m,1H),2.15(ddd,J=4.0,6.4,14.0Hz,1H),2.26(m,1H),2.38(ddd,J=4.0,10.0,14.0Hz,1H)、3.10(m,2H),4.20(m,2H),6.59(m,2H),6.68(m,1H).
(3-1) (±)-(6-Amino-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazin] -2′-yl) carbamic acid t -Butyl ester (Compound 6-4)
Compound 6-3 (110 mg) was dissolved in ethanol (20.0 ml), and an aqueous solution of sodium dithionite (253 mg) was added dropwise at room temperature. An aqueous solution of sodium dithionite (253 mg) was further added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature. Further N, N-dimethylformamide (20.0 ml) was added. After confirming completion of the reaction, excess ethanol was distilled off under reduced pressure. Water was added to the residue, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography to obtain the title compound (10.0 mg).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 1.46 (s, 9H), 2.05 (m, 1H), 2.15 (ddd, J = 4.0, 6.4, 14 .0Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.38 (ddd, J = 4.0, 10.0, 14.0Hz, 1H), 3.10 (m, 2H), 4.20 (M, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.68 (m, 1H).
(3−2)別法として、化合物6−4は以下の方法によっても合成できる。
化合物6−3(510mg)のエタノール(18ml)−塩化アンモニウム水溶液(1.8ml)に、鉄(1.05g)を加え、87℃で0.5時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、反応液を酢酸エチルに注ぎ、不溶物をろ去した。濾液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物(0.40g)を得た。。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.46(s,9H),2.05(m,1H),2.15(ddd,J=4.0,6.4,14.0Hz,1H),2.26(m,1H),2.38(ddd,J=4.0,10.0,14.0Hz,1H)、3.10(m,2H),4.20(m,2H),6.59(m,2H),6.68(m,1H).
(3-2) Alternatively, compound 6-4 can be synthesized by the following method.
Iron (1.05 g) was added to ethanol (18 ml) -ammonium chloride aqueous solution (1.8 ml) of compound 6-3 (510 mg), and the mixture was heated and stirred at 87 ° C. for 0.5 hour. The reaction solution was returned to room temperature, poured into ethyl acetate, and insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (0.40 g). .
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 1.46 (s, 9H), 2.05 (m, 1H), 2.15 (ddd, J = 4.0, 6.4, 14 .0Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.38 (ddd, J = 4.0, 10.0, 14.0Hz, 1H), 3.10 (m, 2H), 4.20 (M, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.68 (m, 1H).
(4)化合物8の合成
5−クロロピリジン−2−カルボン酸(5.86mg)にトルエン(3.00ml)を加えて懸濁させた。N,N−ジメチルホルムアミドを一滴加えた後、塩化チオニル(1.00ml)を加えた。反応混合物を120℃まで加温し、同温で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去することで5−クロロピリジン−2−カルボン酸クロライドを得た。得られた酸クロライドをテトラヒドロフラン(1.00ml)に懸濁させ、化合物6−4(10.0mg)のテトラヒドロフラン(2.00ml)溶液に、氷浴下滴下した。同温でピリジン(11.3μl)を滴下した後、室温まで昇温し30分間撹拌した。反応の完結を確認した後、重曹水を加えて反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジクロロメタン(2.00ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.40ml)を加えて室温で3時間撹拌した。反応の完結を確認した後、ジエチルエーテルで希釈し、重曹水を加えて反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標題化合物を得た(7.8mg)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.95(ddd,J=2.8,5.2,14.0Hz,1H),2.02(ddd,J=4.4,6.2,14.0Hz,1H),2.11(ddd,J=4.4,9.6,14.0Hz,1H),2.24(ddd,J=4.0,10.0,14.0Hz,1H),3.08−3.20(m,2H),4.24(dt,J=2.8,11.2Hz,1H),4.34(dt,J=4.8,10.8Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),7.50(d,J=2.4Hz,1H),7.57(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.86(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),8.24(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),8.55(dd,J=0.8,2.0Hz,1H),9.70(s,1H).
(4) Synthesis of Compound 8 Toluene (3.00 ml) was added to and suspended in 5-chloropyridine-2-carboxylic acid (5.86 mg). A drop of N, N-dimethylformamide was added followed by thionyl chloride (1.00 ml). The reaction mixture was warmed to 120 ° C. and stirred at the same temperature for 1 hour. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 5-chloropyridine-2-carboxylic acid chloride. The obtained acid chloride was suspended in tetrahydrofuran (1.00 ml) and added dropwise to a solution of compound 6-4 (10.0 mg) in tetrahydrofuran (2.00 ml) in an ice bath. After dropwise addition of pyridine (11.3 μl) at the same temperature, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. After confirming the completion of the reaction, sodium bicarbonate water was added to stop the reaction. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in dichloromethane (2.00 ml), trifluoroacetic acid (0.40 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction was diluted with diethyl ether and quenched with aqueous sodium bicarbonate. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography to obtain the title compound (7.8 mg).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 1.95 (ddd, J = 2.8, 5.2, 14.0 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J = 4.4) 6.2, 14.0 Hz, 1H), 2.11 (ddd, J = 4.4, 9.6, 14.0 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 4.0, 10.0, 14.0 Hz, 1H), 3.08-3.20 (m, 2H), 4.24 (dt, J = 2.8, 11.2 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 4.8) , 10.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.4). 8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.55 (dd , = 0.8,2.0Hz, 1H), 9.70 (s, 1H).
実施例2
(−)−N−[2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド (化合物9)の合成
ESI−MS;m/z389[M+ +H].1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.95(ddd,J=2.8,5.2,14.0Hz,1H),2.02(ddd,J=4.4,6.2,14.0Hz,1H),2.11(ddd,J=4.4,9.6,14.0Hz,1H),2.24(ddd,J=4.0,10.0,14.0Hz,1H),3.08−3.20(m,2H),4.24(dt,J=2.8,11.2Hz,1H),4.34(dt,J=4.8,10.8Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),7.50(d,J=2.4Hz,1H),7.57(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.86(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),8.24(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),8.55(dd,J=0.8,2.0Hz,1H),9.70(s,1H).
Example 2
(-)-N- [2'-amino-2,3,5 ', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4'-[1,3] thiazin] -6-yl] -5-chloropyridine- Synthesis of 2-carboxamide (Compound 9)
ESI-MS; m / z 389 [M + + H]. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 1.95 (ddd, J = 2.8, 5.2, 14.0 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J = 4.4) 6.2, 14.0 Hz, 1H), 2.11 (ddd, J = 4.4, 9.6, 14.0 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 4.0, 10.0, 14.0 Hz, 1H), 3.08-3.20 (m, 2H), 4.24 (dt, J = 2.8, 11.2 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 4.8) , 10.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.4). 8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.55 (dd , = 0.8,2.0Hz, 1H), 9.70 (s, 1H).
実施例3
(−)−(6−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−2´−イル)カルバミン酸t−ブチル(化合物10)の合成
(−)-(6-Amino-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazin] -2′-yl) carbamate t-butyl (compound 10 ) Synthesis
実施例4
(−)−N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド(化合物11)の合成
化合物9−1(2.8g)とシアン化銅(3.6g)のNMP(30ml)混合液を170度で1.5時間加熱攪拌した。反応液に室温で、水を加え、不溶物を濾過で除いた。濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物(920mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.06(s,3H),8.16(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),9.01(d,J=2.0Hz,1H).
Example 4
(-)-N- (2'-amino-2,3,5 ', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4'-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-cyanopyridine- Synthesis of 2-carboxamide (Compound 11)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 4.06 (s, 3H), 8.16 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
(2)5−シアノピリジン−2−カルボン酸(化合物9−3)の合成
化合物9−2(920mg)と5N水酸化ナトリウム水溶液(2.26ml)のエタノール(30ml)溶液を室温で10分間攪拌した。反応液に室温で、5N塩酸(5.2ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し標題化合物(800mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm):8.18(d,J=8.0Hz,1H),8.51(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),9.12−9.18(m,1H).
(2) Synthesis of 5-cyanopyridine-2-carboxylic acid (Compound 9-3) A solution of Compound 9-2 (920 mg) and 5N aqueous sodium hydroxide solution (2.26 ml) in ethanol (30 ml) was stirred at room temperature for 10 minutes. did. 5N Hydrochloric acid (5.2 ml) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (800 mg).
1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ) δ (ppm): 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 9 .12-9.18 (m, 1H).
(3){6−[(5−シアノピリジン−2−カルボニル)アミノ]−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−2´−イル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物9−4)の合成
実施例3で得た化合物10(25.0mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0624ml)、5−シアノピリジン−2−カルボン酸(化合物9−3)(16.9mg)のジクロロメタン(5.0ml)溶液に、PyBOP(74.5mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(35mg)を得た。
ESI−MS;m/z480[M++H].
(3) {6-[(5-Cyanopyridine-2-carbonyl) amino] -2,3,5 ', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4'-[1,3] thiazine] -2 ' Synthesis of -yl} carbamic acid tert-butyl ester (Compound 9-4) Compound 10 (25.0 mg) obtained in Example 3, N, N-diisopropylethylamine (0.0624 ml), 5-cyanopyridine-2- To a solution of carboxylic acid (Compound 9-3) (16.9 mg) in dichloromethane (5.0 ml), PyBOP (74.5 mg) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (35 mg).
ESI-MS; m / z 480 [M + + H].
(4)化合物11の合成
化合物9−4(35mg)のジクロロメタン(3.0ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0ml)を加え、反応液を室温で1.5時間撹拌した。反応液を重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(26.1mg)を得た。
ESI−MS;m/z380[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.90−2.15(m,3H),2.24(ddd,J=4.0,10.4,14.0Hz,1H),3.05−3.2(m,2H),4.25(dt,J=3.2,10.8Hz,1H),4.35(dt,J=4.8,10.8Hz,1H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),7.50(d,J=2.8Hz,1H),7.58(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),8.19(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.88(d,J=2.0Hz,1H),9.74(s,1H).
(4) Synthesis of Compound 11 To a solution of Compound 9-4 (35 mg) in dichloromethane (3.0 ml) was added trifluoroacetic acid (1.0 ml), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by NH-silica gel column chromatography to obtain the title compound (26.1 mg).
ESI-MS; m / z 380 [M + + H].
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 1.90-2.15 (m, 3H), 2.24 (ddd, J = 4.0, 10.4, 14.0 Hz, 1H) 3.05-3.2 (m, 2H), 4.25 (dt, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 4.8, 10.8 Hz, 1H) ), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H) , 8.19 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H).
実施例5
N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−トリフルロメチルピリジン−2−カルボキサミド(化合物12)の合成
化合物10(20.0mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0499ml)、5−トリフルオロメチルピリジン−2−カルボン酸(13.5mg)のジクロロメタン(3.0ml)溶液に、PyBOP(59.6mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(30mg)を得た。
ESI−MS;m/z523[M++H].
Example 5
N- (2′-amino-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-trifluoromethylpyridine-2- Synthesis of carboxamide (compound 12)
ESI-MS; m / z 523 [M + + H].
(2)化合物12の合成
化合物10−1(30mg)のジクロロメタン(3.0ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.857ml)を加え、反応液を室温で1.5時間撹拌した。反応液を重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(13.0mg)を得た。
ESI−MS;m/z423[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.90−2.16(m,3H),2.24(ddd,J=4.4,10.4,14.0Hz,1H),3.06−3.22(m,2H),4.25(dt,J=2.8,11.2Hz,1H),4.35(dt,J=4.8,11.2Hz,1H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),7.53(d,J=2.4Hz,1H),7.58(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),8.15(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.87(s,1H),9.80(s,1H).
(2) Synthesis of Compound 12 To a solution of Compound 10-1 (30 mg) in dichloromethane (3.0 ml) was added trifluoroacetic acid (0.857 ml), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by NH-silica gel column chromatography to obtain the title compound (13.0 mg).
ESI-MS; m / z 423 [M + + H].
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 1.90-2.16 (m, 3H), 2.24 (ddd, J = 4.4, 10.4, 14.0 Hz, 1H) , 3.06-3.22 (m, 2H), 4.25 (dt, J = 2.8, 11.2Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 4.8, 11.2Hz, 1H) ), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H) , 8.15 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.80 (s, 1H).
実施例5と同様にして表3に記載の化合物を合成した。表3に構造式及び1H−NMRデータを示す。 In the same manner as in Example 5, the compounds described in Table 3 were synthesized. Table 3 shows the structural formula and 1H-NMR data.
実施例6
6−(5−メトキシピリジン−3−イル)−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−2´−アミン(化合物21)の合成
化合物1(560mg)の酢酸(12.0ml)溶液に、室温にて臭素(382mg)を加えて30分間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応混合物を氷浴にて冷却した10%水酸化ナトリウム水溶液に加え中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標題化合物を得た(580mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):1.93(ddd,J=3.0,5.0,14.1Hz,1H),2.00−2.05(m,2H),2.22(ddd,J=4.1,10.3,14.1Hz,1H),3.02−3.09(m,1H),3.10−3.18(m,1H),4.18−4.25(m,1H),4.33(ddd,J=4.4,4.7,11.3Hz,1H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),7.20−7.24(m,1H),7.25(d,J=2.4Hz,1H).
Example 6
Of 6- (5-methoxypyridin-3-yl) -2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazine] -2′-amine (compound 21) Composition
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) (ppm): 1.93 (ddd, J = 3.0, 5.0, 14.1 Hz, 1H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2. 22 (ddd, J = 4.1, 10.3, 14.1 Hz, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 4.18 -4.25 (m, 1H), 4.33 (ddd, J = 4.4, 4.7, 11.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7. 20-7.24 (m, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
(2)ジ−tert−ブチル(6−ブロモ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4−[1,3]チアジン]−2´−イル)イミダゾジカルボネート(化合物11−1)、およびtert−ブチル(6−ブロモ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4−[1,3]チアジン]−2´−イル)カルボネート(化合物11−2)の合成
化合物20(139mg) を塩化メチレン(15ml)に溶解し、二炭酸ジ−t−ブチル(387mg)を加えた。次いでN,N−ジメチルアミノピリジン(217mg)を加え、室温で3.5時間間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加えた。水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで化合物11−1と11−2を得た[(11−1)144mg、(11−2)52.3mg]。
化合物11−1の1H NMR(400MHz,METHANOL−d4)(ppm):1.59(s,18H),1.87−1.98(m,2H),2.06−2.17(m,2H),2.37(td,J=4.0,14.6Hz,1H),3.21(td,J=4.2,12.9Hz,1H),3.45(dt,J=3.6,12.9Hz,1H),4.28−4.37(m,1H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.26(dd,J=2.4,8.7Hz,1H).
化合物11−2の1H NMR(400MHz,METHANOL−d4)(ppm):1.60(s,9H),2.03−2.12(m,1H),2.18−2.29(m,1H),3.16−3.23(m,1H),3.36−3.43(m,1H),4.31−4.37(m,2H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),7.32(dd,J=2.4,8.7Hz,1H).
(2) Di-tert-butyl (6-bromo-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4- [1,3] thiazin] -2′-yl) imidazodicarbonate (compound 11-1), and tert-butyl (6-bromo-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4- [1,3] thiazin] -2′-yl) carbonate (compound 11) -2) Synthesis compound 20 (139 mg) was dissolved in methylene chloride (15 ml), and di-t-butyl dicarbonate (387 mg) was added. Next, N, N-dimethylaminopyridine (217 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. After confirming disappearance of the raw materials, the reaction mixture was added to a saturated aqueous ammonium chloride solution. The aqueous layer was extracted with methylene chloride, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compounds 11-1 and 11-2 [(11-1) 144 mg, (11-2) 52.3 mg].
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) (ppm) of Compound 11-1: 1.59 (s, 18H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.06-2.17 (m, 2H), 2.37 (td, J = 4.0, 14.6 Hz, 1H), 3.21 (td, J = 4.2, 12.9 Hz, 1H), 3.45 (dt, J = 3 .6, 12.9 Hz, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H).
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) (ppm) of Compound 11-2: 1.60 (s, 9H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 4.31-4.37 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H).
(3)化合物21の合成
化合物11−1(25mg)のN,N−ジメチルホルムアルデヒド(2ml)溶液に、3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(14.9mg)を加えた。続いて1M重曹水溶液(0.12ml)と、パラジウム−トリフェニルホスフィン(2.8mg)を加え、窒素雰囲気下、100度で12時間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応混合物に水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標題化合物を得た(8.6mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):2.11−2.26(m,2H),2.37−2.53(m,2H),3.13−3.29(m,2H),3.92(s,3H),4.27−4.36(m,1H),4.40−4.47(m,1H),6.93−6.98(m,1H),7.36−7.44(m,3H),8.23(br.s.,1H),8.37(br.s.,1H).
(3) Synthesis of Compound 21 3-methoxy-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2) was added to a solution of compound 11-1 (25 mg) in N, N-dimethylformaldehyde (2 ml). -Dioxaborolan-2-yl) pyridine (14.9 mg) was added. Subsequently, 1M aqueous sodium bicarbonate solution (0.12 ml) and palladium-triphenylphosphine (2.8 mg) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 12 hours under a nitrogen atmosphere. After confirming disappearance of the raw materials, water was added to the reaction mixture. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (8.6 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) (ppm): 2.11-2.26 (m, 2H), 2.37-2.53 (m, 2H), 3.13-3.29 (m, 2H) ), 3.92 (s, 3H), 4.27-4.36 (m, 1H), 4.40-4.47 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 3H), 8.23 (br.s., 1H), 8.37 (br.s., 1H).
実施例6の(3)と同様にして表4に記載の化合物を合成した。表4に構造式及び1H−NMRデータを示す。 The compounds listed in Table 4 were synthesized in the same manner as in Example 6 (3). Table 4 shows the structural formula and 1H-NMR data.
実施例7
6−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−2´−アミン(化合物24)の合成
1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):2.04−2.18(m,2H),2.29−2.37(m,1H),2.46(ddd,J=4.0,10.7,14.4Hz,1H),3.18−3.24(m,2H),4.31(dt,J=2.8,11.4Hz,1H),4.44−4.47(m,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),7.24−7.26(m,1H),7.36−7.42(m,2H),7.88(ddd,J=1.7,7.6,9.9Hz,1H),8.15(dt,J=1.7,4.6Hz、1H).
Example 7
Of 6- (2-fluoropyridin-3-yl) -2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazine] -2′-amine (compound 24) Composition
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) (ppm): 2.04-2.18 (m, 2H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.46 (ddd, J = 4.0) , 10.7, 14.4 Hz, 1H), 3.18-3.24 (m, 2H), 4.31 (dt, J = 2.8, 11.4 Hz, 1H), 4.44-4. 47 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7. 88 (ddd, J = 1.7, 7.6, 9.9 Hz, 1H), 8.15 (dt, J = 1.7, 4.6 Hz, 1H).
実施例8
7−フルオロ−6−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1、3]チアジン]−2´−アミン(化合物26)の合成
化合物6(20mg)の酢酸(1.0ml)溶液に、室温にて臭素(12.7mg)を加えて30分間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応混合物を重曹水に加え中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物25(14.4mg)は精製することなく、次の反応に用いた。
1H NMR (400MHz,CDCl3)(ppm):1.87−1.99(m,2H),1.99−2.28(m,2H),2.97−3.08(m,1H),3.08−3.17(m,1H),4.16−4.28(m,1H),4.30−4.39(m,1H),6.62(d,J=9.7Hz,1H),7.29(d,J=7.8Hz,1H).
Example 8
7-Fluoro-6- (2-fluoropyridin-3-yl) -2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazine] -2′-amine ( Synthesis of compound 26)
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) (ppm): 1.87-1.99 (m, 2H), 1.99-2.28 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 1H) ), 3.08-3.17 (m, 1H), 4.16-4.28 (m, 1H), 4.30-4.39 (m, 1H), 6.62 (d, J = 9) .7 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1 H).
(2)化合物26の合成
化合物25(14.4mg) を塩化メチレン(3.0ml)に溶解し、二炭酸ジ−t−ブチル(47.5mg)を加えた。次いでN,N−ジメチルアミノピリジン(26.5mg)を加え、室温で6時間間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加えた。水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物13−1(17mg)は精製することなく、次の反応に用いた。
上記反応で得られた粗生成物13−1(17mg)のN,N−ジメチルホルムアルデヒド(0.5ml)溶液に、2−フルオロピリジン−3−ボロン酸(7.2mg)を加えた。続いて1M重曹水溶液(0.05ml)と、パラジウム−トリフェニルホスフィン(3.8mg)を加え、窒素雰囲気下、100度で終夜撹拌した。原料の消失を確認した後、反応混合物に水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標題化合物を得た(1.7mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):2.00−2.18(m,2H),2.26−2.51(m,2H),3.14−3.25(m,2H),4.27−4.36(m,1H),4.42−4.48(m,1H),6.70(d,J=11.1Hz,1H),7.22(d,J=9.1Hz,1H),7.25−7.34(m,1H),7.86−7.92(m,1H),8.21(brd,J=4.9Hz,1H).
(2) Synthesis of Compound 26 Compound 25 (14.4 mg) was dissolved in methylene chloride (3.0 ml), and di-t-butyl dicarbonate (47.5 mg) was added. Then, N, N-dimethylaminopyridine (26.5 mg) was added and stirred at room temperature for 6 hours. After confirming disappearance of the raw materials, the reaction mixture was added to a saturated aqueous ammonium chloride solution. The aqueous layer was extracted with methylene chloride, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude product 13-1 (17 mg) was used in the next reaction without purification.
2-Fluoropyridine-3-boronic acid (7.2 mg) was added to a solution of the crude product 13-1 (17 mg) obtained in the above reaction in N, N-dimethylformaldehyde (0.5 ml). Subsequently, a 1M aqueous sodium bicarbonate solution (0.05 ml) and palladium-triphenylphosphine (3.8 mg) were added, and the mixture was stirred overnight at 100 ° C. in a nitrogen atmosphere. After confirming disappearance of the raw materials, water was added to the reaction mixture. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (1.7 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) (ppm): 2.00-2.18 (m, 2H), 2.26-2.51 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 2H) ), 4.27-4.36 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 6.70 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.25-7.34 (m, 1 H), 7.86-7.92 (m, 1 H), 8.21 (brd, J = 4.9 Hz, 1 H).
実施例9
6−[(2−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−2´−アミン(化合物27)の合成
化合物14−1(200mg)をテトラヒドロフラン(1.2ml)とトリエチルアミン(7ml)の混合溶媒に溶解した。エチニル(トリメチル)シラン(227mg)、ヨウ化銅(I)(8.8mg)と、ジクロロパラジウム−トリフェニルホスフィン(32.5mg)を加えて封管した。混合物を90度にて22時間撹拌した後に、反応混合物を水に加えて反応を停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標題化合物を得た(244mg)。
1H NMR (400MHz,CDCl3)(ppm):0.26(s,9H),5.08(br.s.,2H),6.62(br.s.,1H),7.54d,J=7.2Hz,1H),8.05(br.s.,1H).
Example 9
6-[(2-Aminopyridin-3-yl) ethynyl] -2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazine] -2′-amine (compound 27) Synthesis
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) (ppm): 0.26 (s, 9H), 5.08 (br.s., 2H), 6.62 (br.s., 1H), 7.54d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (br.s., 1H).
(2)3−エチニルピリジン−2−アミン(化合物14−3)の合成
化合物14−2(244mg)をメタノール(15.0ml)に溶解した。炭酸カリウム(212.6mg)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を水に加えて、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標題化合物を得た(93.5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):3.42(s,1H),5.08(br.s.,2H),6.63(dd,J=5.2,7.4Hz,1H),7.58(dd,J=7.4,1.6Hz,1H),8.08(br.s.,1H).
(2) Synthesis of 3-ethynylpyridin-2-amine (Compound 14-3) Compound 14-2 (244 mg) was dissolved in methanol (15.0 ml). Potassium carbonate (212.6 mg) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was added to water, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (93.5 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) (ppm): 3.42 (s, 1H), 5.08 (br.s., 2H), 6.63 (dd, J = 5.2, 7.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (br.s., 1H).
(3)化合物27の合成
化合物14−3(30mg)と実施例11−1で得られた化合物20(40mg)をテトラヒドロフラン(2ml)とトリエチルアミン(2ml)の混合溶媒に溶解した。ヨウ化銅(I)(1.2mg)と、ジクロロパラジウム−トリフェニルホスフィン(4.5mg)を加えて封管し、90度にて22時間撹拌した。反応混合物を水に加えて反応を停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーとNH−シリカゲルTLCで精製することで標題化合物を得た(12.5mg)。
ESI−MS;m/z 351[M++H]
1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):1.92−2.12(m,3H),2.25(ddd,J=4.0,10.5,14.2Hz,1H),3.02−3.10(m,1H),3.11−3.20(m,1H),4.26(td,J=2.9,11.2Hz,1H),4.38(dt,J=4.6,11.2Hz,1H),5.05(br.s.,2H),6.63(dd,J=5.0,7.5Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),7.29(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.34(d,J=2.0Hz,1H),7.57(dd、J=1.6,7.5Hz,1H),7.97-8.05(m,1H).
(3) Synthesis of Compound 27 Compound 14-3 (30 mg) and Compound 20 (40 mg) obtained in Example 11-1 were dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (2 ml) and triethylamine (2 ml). Copper (I) iodide (1.2 mg) and dichloropalladium-triphenylphosphine (4.5 mg) were added and sealed, and the mixture was stirred at 90 degrees for 22 hours. The reaction mixture was added to water to stop the reaction. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by NH-silica gel column chromatography and NH-silica gel TLC to obtain the title compound (12.5 mg).
ESI-MS; m / z 351 [M + + H]
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) (ppm): 1.92-2.12 (m, 3H), 2.25 (ddd, J = 4.0, 10.5, 14.2 Hz, 1H), 3 .02-3.10 (m, 1H), 3.11-3.20 (m, 1H), 4.26 (td, J = 2.9, 11.2 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 4.6, 11.2 Hz, 1H), 5.05 (br.s., 2H), 6.63 (dd, J = 5.0, 7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.6, 7.5 Hz, 1H), 7.97-8.05 (m, 1H).
実施例10
2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[1,3−チアジン−4,4´−チオクロメン]−2−アミン(化合物28)の合成
ビニルマグネシウムクロライド(1.6Mテトラヒドロフラン溶液;2.75ml)に塩化亜鉛(46.1mg)を加え室温で1時間撹拌した。混合物を0度に冷却し、化合物15−1(555mg)のテトラヒドロフラン(2.0ml)を滴下した。同温で5時間撹拌した。原料の消失を確認したら反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え反応停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た(665mg)。この粗生成物を酢酸(5.0ml)に溶解した後に、チオウレア(334mg)を加えた。室温で終夜撹拌した後、不溶物を綿栓濾過で除き、濾液をジエチルエーテルに滴下した。0度に冷却し撹拌した。グラスフィルターで固体を除き、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣の油状物質に酢酸エチルを加え、重曹水で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去している間に、固体が生じた。濃縮を止めて、ヘキサン・ジエチルエーテル混合溶媒を加え、生じた固体を桐山ロートで回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を乾燥させることで標題化合物を得た(66.5mg)。
1H NMR(400MHz,MeOD)(ppm):2.96−3.01(m,2H),3.05−3.10(m,2H),4.08(d,J=8.0Hz,2H),6.09(t,J=8.0Hz,1H),7.07−7.20(m,3H),7.50(dd,J=1.3,7.9Hz,1H).
Example 10
Synthesis of 2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [1,3-thiazine-4,4′-thiochromene] -2-amine (Compound 28)
1 H NMR (400 MHz, MeOD) (ppm): 2.96-3.01 (m, 2H), 3.05-3.10 (m, 2H), 4.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.20 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H).
(2)化合物28の合成
化合物15−3(50mg)をトリフルオロ酢酸(0.46ml)に溶解した後に、氷浴下トリフルオロメタンスルホン酸(0.1ml)を加えた。同温度にて0.5時間撹拌した後、室温にて3.0時間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応混合物を、氷浴にて冷却した重曹水に加え中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー、次にシリカゲルTLCで精製し標題化合物を得た(1.6mg)。
ESI−MS;m/z 251[M++H]
1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):1.87−1.95(m,1H),2.24−2.35(m,3H),2.92−2.98(m,2H),3.07−3.13(m,1H),3.14−3.24(m,1H),7.07−7.12(m,1H),7.13−7.15(m,2H),7.19(brd,J=1.3Hz,1H).
(2) Synthesis of Compound 28 Compound 15-3 (50 mg) was dissolved in trifluoroacetic acid (0.46 ml), and trifluoromethanesulfonic acid (0.1 ml) was added in an ice bath. After stirring at the same temperature for 0.5 hours, the mixture was stirred at room temperature for 3.0 hours. After confirming the disappearance of the raw materials, the reaction mixture was neutralized by adding it to an aqueous sodium bicarbonate solution cooled in an ice bath. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography and then by silica gel TLC to give the title compound (1.6 mg).
ESI-MS; m / z 251 [M + + H]
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) (ppm): 1.87-1.95 (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 3H), 2.92-2.98 (m, 2H) ), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.13-7.15 (m , 2H), 7.19 (brd, J = 1.3 Hz, 1H).
試験例1
ラット胎仔脳由来神経細胞培養におけるAβペプチド定量
(1)ラット初代神経細胞培養
胎生18日齢のWistar系ラット(Charles River Japan,Yokohama,Japan)より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷L−15medium(Invitrogen Corp. Cat #11415−064,Carlsbad,CA USA あるいは SIGMA L1518など)に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、0.25%trypsin(Invitrogen Corp. Cat #15050−065,Carlsbad,CA USA)および0.01%DNase)Sigma D5025,St. Louis,MO,USA)を含有した酵素溶液中、37℃下30分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を1500rpmにて5分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を5〜10ml加えた。培地にはNeurobasal medium(Invitrogen Corp. Cat #21103−049,Carlsbad,CA USA)に、2% B27 supplement(Invitrogen Corp. Cat #17504−044,Carlsbad,CA USA)と25μM2−mercaptoethanol(2−ME,WAKO Cat #139−06861,Osaka,Japan)と0.5mML−glutamine(Invitrogen Corp. Cat #25030−081,Carlsbad,CA USA)およびAntibiotics−Antimycotics(Invitrogen Corp. Cat #15240−062,Carlsbad,CA USA)を添加したもの(Neurobasal/B27/2−ME)を用いた。但し、アッセイの際は、2−MEのみを添加しない培地(Neurobasal/B27)を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、40μmナイロンメッシュ(セルストレーナー、Cat #.35−2340,Becton Dickinson Labware,Franklin Lakes,NJ、USA)でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予めpoly−LあるいはD−lysineにてコーティングされた96wellポリスチレン製培養器(Falcon Cat #.35−3075,Becton Dickinson Labware,Franklin Lakes,NJ,USAを以下の方法でpoly−L−lysineコートを施したもの、あるいはBIOCOATTM cell environments Poly−D−lysine cell ware 96−well plate,Cat #.35−6461,Becton Dickinson Labware,Franklin Lakes,NJ,USA)に初期細胞密度が5x105 cells/cm2になるように100μl/wellにて播種した。Poly−L−lysineコーティングは以下のように行った。0.15M Borate buffer(pH8.5)を用いて100μg/mlのpoly−L−lysine(SIGMA P2636,St. Louis,MO,USA)溶液を無菌的に調製した。その溶液を100μg/wellにて96wellポリスチレン製培養器に添加し、室温1時間以上、あるいは4℃一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした96wellポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて4回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌PBSあるいは培地などを用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、5%CO2−95%air下、37℃インキュベーター中にて一日培養した後、培地全量を新鮮なNeurobasal/B27/2−ME培地と交換し、引き続き3日間培養した。
Test example 1
Quantification of Aβ Peptide in Rat Embryonic Brain-Derived Neuronal Culture (1) Rat primary neuronal cell culture Embryonic 18-day-old Wistar rats (Charles River Japan, Yokohama, Japan) were isolated and subjected to culture. Specifically, fetuses were aseptically removed from pregnant rats under ether anesthesia. The brain was removed from the fetus and immersed in ice-cold L-15 medium (Invitrogen Corp. Cat # 11415-064, Carlsbad, CA USA or SIGMA L1518, etc.). Cerebral cortex was collected from the isolated brain under a stereomicroscope. Collected cerebral cortical fragments were added to 0.25% trypsin (Invitrogen Corp. Cat # 15050-065, Carlsbad, CA USA) and 0.01% DNase) Sigma D5025, St. The cells were dispersed by enzyme treatment at 37 ° C. for 30 minutes in an enzyme solution containing Louis, MO, USA). At this time, the enzyme reaction was stopped by adding inactivated horse serum. This enzyme-treated solution was centrifuged at 1500 rpm for 5 minutes, and the supernatant was removed. 5 to 10 ml of a medium was added to the obtained cell mass. The medium includes Neurobasal medium (Invitrogen Corp. Cat # 21103-049, Carlsbad, CA USA), and 2% B27 supplement (Invitrogen Corp. Cat # 17504-044, Carl2-bad, CA USA) WAKO Cat # 139-06861, Osaka, Japan) and 0.5 mM L-glutamine (Invitrogen Corp. Cat # 25030-081, Carlsbad, CA USA) and Antibiotics-AntimericCat. ) Neurobasal / B27 / 2-ME) was used. However, in the assay, a medium (Neurobasal / B27) to which 2-ME alone was not added was used. The cells were redispersed in the cell mass to which the medium was added by a gentle pipetting operation. This cell dispersion was filtered through a 40 μm nylon mesh (Cell Strainer, Cat # .35-2340, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA) to obtain a neuronal cell suspension. . This nerve cell suspension was diluted with a medium, and a 96-well polystyrene incubator (Falcon Cat # .35-3075, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA) previously coated with poly-L or D-lysine. Or poly-L-lysine coat by the following method, or BIOCOAT ™ cell environments Poly-D-lysine cell wall 96-well plate, Cat # .35-6461, Becton DickinN Labin, United States ) Was seeded at 100 μl / well so that the initial cell density was 5 × 10 5 cells / cm 2 . Poly-L-lysine coating was performed as follows. A 100 μg / ml poly-L-lysine (SIGMA P2636, St. Louis, MO, USA) solution was aseptically prepared using 0.15 M Borate buffer (pH 8.5). The solution was added to a 96-well polystyrene incubator at 100 μg / well and incubated at room temperature for 1 hour or longer, or at 4 ° C. overnight or longer. Thereafter, the coated 96-well polystyrene incubator was washed four or more times with sterilized water, dried, or rinsed with sterile PBS or a medium, and used for cell seeding. The seeded cells were cultured for one day in a 37 ° C. incubator under 5% CO 2 -95% air, and then the whole medium was replaced with fresh Neurobasal / B27 / 2-ME medium, followed by culturing for 3 days.
(2)化合物添加
培養4日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、2−MEを含まない、2%B−27を含有するNeurobasal medium(Neurobasal/B27)を180μl/well加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド(以下DMSOと略す)溶液をNeurobasal/B27にて最終濃度の10倍になるように希釈した。この希釈液を20μl/well添加し、よく混和した。最終DMSO濃度は1%以下とした。また対照群にはDMSOのみを添加した。
(2) Compound addition On the fourth day of compound addition culture, drug addition was performed as follows. The whole medium was extracted and Neurobasal medium (Neurobasal / B27) containing 2% B-27 without 2-ME was added at 180 μl / well. A dimethyl sulfoxide (hereinafter abbreviated as DMSO) solution of the test compound was diluted with Neurobasal / B27 so that the final concentration was 10 times. This diluted solution was added at 20 μl / well and mixed well. The final DMSO concentration was 1% or less. Only DMSO was added to the control group.
(3)サンプリング
化合物添加後3日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、ELISAサンプルとした。Aβx−42測定には希釈せずに、Aβx−40測定にはELISAキット付属の希釈液にて5倍希釈して各ELISAに供した。
(3) After culturing for 3 days after the addition of the sampling compound, the whole amount of the medium was recovered. The obtained culture medium was an ELISA sample. The Aβx-42 measurement was not diluted, but the Aβx-40 measurement was diluted 5-fold with a diluent attached to the ELISA kit and used for each ELISA.
(4)細胞生存の評価
細胞生存は以下の方法でMTTアッセイにより評価した。培地回収後のwellに温めた培地を100μl/well加え、さらにD−PBS(−)(DULBECCO´S PHOSPHATE BUFFERED SALINE、SIGMA D8537、St. Louis,MO,USA)に溶解した8 mg/mlのMTT(SIGMA M2128,St. Louis,MO,USA)溶液を8 μl/wellにて添加した。この96 wellポリスチレン製培養器を、5%CO2−95%air下、37℃インキュベーター中にて20分間インキュベートした。そこへMTT溶解バッファーを100μl/well加え、5%CO2−95%air下、37℃インキュベーター中にてMTTフォルマザン結晶をよく溶解させた後、各Wellの550nmの吸光度を測定した。MTT溶解バッファーは以下の通りに調製した。N,N−ジメチルホルムアミド(WAKO 045−02916,Osaka,Japan)と蒸留水を250mLずつ混合した溶液に、100gSDS(ドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム)、WAKO 191−07145,Osaka,Japan)を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各350μl添加することにより、溶液の最終pHを4.7程度にした。
測定の際、細胞を播種しないwellに培地とMTT溶液のみを加えたものをバックグラウンド(bkg)として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、bkgを差し引き、対照群(薬物処理しなかった群、CTRL)に対する比率(%ofCTRL)を算出し、細胞生存活性を比較・評価した。
% of CTRL =) A550_sample − A550_bkg)/)A550_CTRL −bkg) x 100
(A550_sample: サンプルwellの550 nm吸光度、A550_bkg: バックグラウンドwellの550 nm吸光度、A550_CTRL:対照群wellの550 nm吸光度)
(4) Evaluation of cell survival Cell survival was evaluated by the MTT assay by the following method. 100 μl / well of the warmed medium was added to the well after the medium was collected, and further 8 mg / ml MTT dissolved in D-PBS (−) (DULBECCO'S PHOSPHATE BUFFERED SALINE, SIGMA D8537, St. Louis, MO, USA). (SIGMA M2128, St. Louis, MO, USA) solution was added at 8 μl / well. This 96-well polystyrene incubator was incubated for 20 minutes in a 37 ° C. incubator under 5% CO 2 -95% air. MTT dissolution buffer was added thereto at 100 μl / well, and MTT formazan crystals were well dissolved in a 37 ° C. incubator under 5% CO 2 -95% air, and then the absorbance at 550 nm of each well was measured. MTT lysis buffer was prepared as follows. 100 g SDS (sodium dodecyl sulfate (sodium lauryl sulfate), WAKO 191-07145, Osaka, Japan) was dissolved in a solution obtained by mixing 250 mL each of N, N-dimethylformamide (WAKO 045-02916, Osaka, Japan) and distilled water. . Further, 350 μl of concentrated hydrochloric acid and acetic acid were added to this solution to bring the final pH of the solution to about 4.7.
At the time of measurement, a background (bkg) obtained by adding only a medium and an MTT solution to a well not seeded with cells was set. For each measured value, bkg was subtracted according to the following formula, a ratio (% of CTRL) to the control group (group not treated with drug, CTRL) was calculated, and cell survival activity was compared and evaluated.
% Of CTRL =) A550_sample-A550_bkg) /) A550_CTRL-bkg) x 100
(A550_sample: 550 nm absorbance of sample well, A550_bkg: 550 nm absorbance of background well, A550_CTRL: 550 nm absorbance of control well)
(5)Aβ ELISA
Aβ ELISAは和光純薬工業株式会社(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)のヒト/ラットβアミロイド(42)ELISAキットワコー(#290−62601)、およびヒト/ラットβアミロイド(40)ELISAキットワコー(#294−62501)を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール(添付文書に記載の方法)にて行った。但しAβ検量線は、beta−amyloid peptide 1−42,ratおよびbeta−amyloid peptide 1−40,rat(Calbiochem. #171596[Aβ42],171593[Aβ40])を用いて作製した。結果は、結果は培地中のAβ42濃度低下のためのIC50値(μM)にて表5に示した。
(5) Aβ ELISA
Aβ ELISA is a human / rat β amyloid (42) ELISA kit Wako (# 290-62601) from Wako Pure Chemical Industries, Ltd., and a human / rat β amyloid (40) ELISA kit Wako ( # 294-625501). The method was performed according to the manufacturer's recommended protocol (the method described in the package insert). However A [beta] calibration curve, beta-amyloid peptide 1-42, rat and beta-amyloid peptide 1-40, rat ( Calbiochem. # 171596 [Aβ 42], 171593 [Aβ 40]) was prepared using. The results are shown in Table 5 as IC50 values (μM) for decreasing the concentration of Aβ42 in the medium.
表5の結果から明らかなように、本発明化合物は、Aβ42産生低下作用が確認された。 As is apparent from the results in Table 5, the compound of the present invention was confirmed to have an Aβ42 production lowering effect.
本発明の一般式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩は、Aβ42産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルツハイマー型痴呆、ダウン症等のAβが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。 Since the compound of the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an Aβ42 production reducing action, according to the present invention, neurodegenerative diseases caused by Aβ such as Alzheimer's dementia and Down's syndrome in particular. A therapeutic or prophylactic agent can be provided.
Claims (12)
環AはC6−10アリール基又は5−10員複素環基であり、
Lは単結合、酸素原子若しくは式−C(=O)NRL−(RLは水素原子又は置換基αから選択される1乃至3の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である。)又は、それぞれ置換基群αから選ばれる1乃至3の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基若しくはC2−6アルキニレン基であり、
環BはC3−8シクロアルキル基、C6−10アリール基又は5−10員複素環基であり、
Xは、それぞれ置換基群αから選ばれる1乃至3の置換基を有していてもよい、C1−3アルキレン基又はC2−3アルケニレン基であり、
Yは、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド基、スルホン基又は式―NRY−(RYは水素原子又はそれぞれ置換基群αから選ばれる1乃至3の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル基、C1−6アルキルカルボニル基、C3−8シクロアルキルカルボニル基、C6−10アリールカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−10アリールスルホニル基、C6−10アリール基若しくは5−6員へテロアリール基である。)で示される基であり、
Zは単結合又はC1−3アルキレン基であり、
R1及びR2は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基若しくはシアノ基又はそれぞれ置換基群αから選ばれる1乃至3の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル基若しくはC1−6アルコキシ基であり、
R3は、水素原子又はそれぞれ置換基群αから選ばれる1乃至3の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル基、C1−6アルキルカルボニル基、C6−10アリールカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−10アリールスルホニル基、、C3−8シクロアルキル基、C6−10アリール基若しくは5−10員複素環基であり、
R4及びR5は各々独立して水素原子、ハロゲン原子若しくはヒドロキシ基又はそれぞれ置換基群αから選ばれる1乃至3の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルキルオキシ基、C6−10アリール基若しくは5−10員複素環基であり、
R6、R7及びR8は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基若しくはシアノ基又はそれぞれ置換基群αから選ばれる1乃至3の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルキルオキシ基、C6−10アリール基若しくは5−10員複素環基であり、
nは1から3の整数である。
置換基群α:水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、シアノ基、C1−6アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルキルオキシ基、C6−10アリール基及び5−10員複素環基。]
で示される化合物又はその医薬上許容される塩。 Formula (I):
Ring A is a C6-10 aryl group or a 5-10 membered heterocyclic group,
L is a single bond, an oxygen atom, or a formula —C (═O) NR L — (R L is a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a hydrogen atom or a substituent α; Or a C1-6 alkylene group, a C2-6 alkenylene group, or a C2-6 alkynylene group, each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group α.
Ring B is a C3-8 cycloalkyl group, a C6-10 aryl group or a 5-10 membered heterocyclic group,
X is a C1-3 alkylene group or a C2-3 alkenylene group, each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group α;
Y is an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfoxide group, a sulfone group, or a formula —NR Y — (R Y is a hydrogen atom or may have 1 to 3 substituents each selected from substituent group α, C 1 -6 alkyl group, C1-6 alkylcarbonyl group, C3-8 cycloalkylcarbonyl group, C6-10 arylcarbonyl group, C1-6 alkylsulfonyl group, C6-10 arylsulfonyl group, C6-10 aryl group or 5-6 Is a member heteroaryl group).
Z is a single bond or a C1-3 alkylene group,
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group or a cyano group, or a C 1-6 alkyl group which may have 1 to 3 substituents each selected from substituent group α, or A C1-6 alkoxy group,
R 3 may have a hydrogen atom or 1 to 3 substituents each selected from substituent group α, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group, C 6-10 arylcarbonyl group, C 1 A -6 alkylsulfonyl group, a C6-10 arylsulfonyl group, a C3-8 cycloalkyl group, a C6-10 aryl group or a 5-10 membered heterocyclic group,
R 4 and R 5 each independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, or 1 to 3 substituents each selected from substituent group α, C 1-6 alkyl group, C 1-6 An alkoxy group, a C3-8 cycloalkyl group, a C3-8 cycloalkyloxy group, a C6-10 aryl group or a 5-10 membered heterocyclic group,
R 6 , R 7 and R 8 may each independently have 1 to 3 substituents selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, or a substituent group α, respectively, C 1-6 An alkyl group, a C2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group, a C1-6 alkoxy group, a C3-8 cycloalkyl group, a C3-8 cycloalkyloxy group, a C6-10 aryl group or a 5-10 membered heterocyclic group. Yes,
n is an integer of 1 to 3.
Substituent group α: hydrogen atom, halogen atom, hydroxy group, oxo group, cyano group, C1-6 alkyl group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, C1-6 alkoxy group, C3-8 cycloalkyl group, C3 -8 cycloalkyloxy group, C6-10 aryl group and 5-10 membered heterocyclic group. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
1)(−)−N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
2)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−トリフルロメチルピリジン−2−カルボキサミド、
3)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−3,5−ジフルオロピリジン−2−カルボキサミド、
4)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−ブロモピリミジン−2−カルボキサミド、
5)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−5−ブロモピリジン−2−カルボキサミド、
6)N−(2´−アミノ−2,3,5´,6´−テトラヒドロスピロ[クロメン−4,4´−[1,3]チアジン]−6−イル)−3,5−ジクロロピリジン−2−カルボキサミド。 The compound according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, selected from the following compounds:
1) (-)-N- (2'-amino-2,3,5 ', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4'-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-cyano Pyridine-2-carboxamide,
2) N- (2'-amino-2,3,5 ', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4'-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-trifluoromethylpyridine- 2-carboxamide,
3) N- (2'-amino-2,3,5 ', 6'-tetrahydrospiro [chromene-4,4'-[1,3] thiazin] -6-yl) -3,5-difluoropyridine- 2-carboxamide,
4) N- (2′-amino-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-bromopyrimidine-2- Carboxamide,
5) N- (2′-amino-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazin] -6-yl) -5-bromopyridin-2- Carboxamide,
6) N- (2′-amino-2,3,5 ′, 6′-tetrahydrospiro [chromene-4,4 ′-[1,3] thiazin] -6-yl) -3,5-dichloropyridine- 2-Carboxamide.
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