JP2011524397A

JP2011524397A - Pyrrolidine derivatives as NK receptor antagonists

Info

Publication number: JP2011524397A
Application number: JP2011513983A
Authority: JP
Inventors: ビサンツ，カテリーナ; ヤブロンスキー，フィリップ; クヌスト，ヘンナー; コブレット，アンドレアス; リンベルク，アンニャ; ネッテコフェン，マティアス; ラトニ，アサヌ; リーメル，クラウス
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2008-06-16
Filing date: 2009-06-08
Publication date: 2011-09-01
Also published as: AR072118A1; WO2009153179A1; US20090312327A1; US8404679B2; CN102066321A; AU2009259493A1; US20120208803A1; EP2297098A1; TW201002684A; MX2010013311A; KR20110010781A; BRPI0914779A2; CA2728054A1; IL209266A0

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：｛式中、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ又は低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり；Ｒ^２は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ^３は、アリール−又はヘテロアリール環［ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ’で場合により置換されており；Ｒ’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；Ｒ^４／Ｒ^５は、互いに独立して、水素、−（ＣＯ）ＣＦ_３又は低級アルキルである］であるか、あるいは、非芳香族複素環式基（II）であり、ここで、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；Ｙは、−ＣＨ（Ｒ^７）−；−Ｎ（Ｒ^７’）−若しくはＯであるか、又はＳＯ_２であってよく；Ｒ^６は、水素、低級アルキル又はヒドロキシであり；Ｒ^７は、水素、ヒドロキシ、＝Ｏ、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ_２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、場合によりシアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノで置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくは−ＣＨ_２Ｏ−低級アルキルであり；そしてＲ^７’は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノにより場合により置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル若しくは−（ＣＨ_２）_ｑＯ−低級アルキルであり、ｑは、０〜３であるか；あるいはＲ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよいか、又はＲ^６及びＲ^７’は、それらが結合する窒素及び炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよく；ｐは、０、１又は２であり；Ａｒは、アリール−又はヘテロアリールであり、ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ”で場合により置換されており；Ｒ”は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−シクロアルキル、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、−ＣＨ_２Ｏ−低級アルキル又はピロリルから選択され；ｍは、０、１又は２であり、且つｏは０であり；ｏは、０、１又は２であり、且つｍは１である｝の化合物、あるいはその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体に関する。本化合物は、鬱病、不安又は統合失調症の処置のために使用しうる。The present invention provides compounds of formula (I): {wherein R ¹ is hydrogen, halogen, cyano or lower alkyl; n is 1, 2 or 3; R ² is hydrogen or lower alkyl; R ³ is an aryl- or heteroaryl ring, wherein the ring is optionally substituted with one or two substituents R ′; R ′ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen Selected from lower alkyl substituted with, lower alkoxy substituted with halogen, —S (O) ₂ -lower alkyl, CN, —NR ⁴ R ⁵ , —C (O) -lower alkyl, heterocyclyl or heteroaryl R ⁴ / R ⁵ independently of one another is hydrogen, — (CO) CF ₃ or lower alkyl], or is a non-aromatic heterocyclic group (II), wherein X is N or CH Y ^{is, -CH (R 7) -;} - N (R 7 ') - or whether it is O, or may be a SO _2; ^{R 6} is hydrogen, lower alkyl or hydroxy; ^{R 7} is hydrogen, hydroxy, = O, lower alkyl, lower alkoxy, -S _{(O) 2} - lower alkyl, -C (O) - lower alkyl, -C (O) _CH 2 O- lower alkyl, _-CH 2 CN, - C (O) CH ₂ CN, —C (O) -cycloalkyl, wherein the cycloalkyl group is optionally substituted with cyano, lower alkyl, 1 or 2 halogen atoms, ═O or amino ) or where -C (O) O-lower alkyl, -NH- lower alkyl, -NRC (O) O-lower alkyl, -NRC (O) - lower alkyl or _-CH 2 O-lower alkyl ; and R ^{7 'is,} water , Lower _{_{alkyl, - (CH 2) q -S}} (O) 2 - lower _{_{alkyl, - (CH 2) q -S}} (O) 2 - cycloalkyl, -C (O) - lower alkyl, - _(CH 2) _q - cycloalkyl, -C _(O) CH 2 -O- lower _{_{alkyl, - (CH 2) q CN}} , -C (O) CN, -C (O) CH 2 CN, lower alkyl substituted by halogen A lower alkenyl substituted with halogen, —C (O) -cycloalkyl, wherein the cycloalkyl group is optionally substituted by cyano, lower alkyl, 1 or 2 halogen atoms, ═O or amino. Or —C (O) O-lower alkyl or — (CH ₂ ) _q O-lower alkyl, q is 0 to 3; or R ⁶ and R ⁷ are Carbon to which Together with the child, or they may form a non-aromatic ring of 5- or 6-membered, or R ⁶ and R ^{7 'together} with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, a 5- Or may form a 6-membered non-aromatic ring; p is 0, 1 or 2; Ar is aryl- or heteroaryl, wherein the ring is 1 or 2 substituted Optionally substituted with a group R ″; R ″ represents hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy, lower alkoxy substituted with halogen, —O—CH ₂ -cyclo Selected from alkyl, —NR ⁴ R ⁵ , —CN, —CH (CH ₃ ) CN, —CH ₂ O-lower alkyl or pyrrolyl; m is 0, 1 or 2, and o is 0; o is 0, 1 or 2 and m is 1 Compounds of}, or a pharmaceutically active salt thereof, racemic mixtures, enantiomers, an optical isomer or tautomer. The compounds can be used for the treatment of depression, anxiety or schizophrenia.

Description

本発明は、式Ｉ： The present invention provides compounds of formula I:

｛式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ又は低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ^２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ^３は、アリール−又はヘテロアリール環
［ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ’で場合により置換されており；
Ｒ’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ^４／Ｒ^５は、互いに独立して、水素、−（ＣＯ）ＣＦ_３又は低級アルキルである］であるか、
あるいは、非芳香族複素環式基：

{Where,
R ¹ is hydrogen, halogen, cyano or lower alkyl; n is 1, 2 or 3;
R ² is hydrogen or lower alkyl;
R ³ is an aryl- or heteroaryl ring, wherein the ring is optionally substituted with one or two substituents R ′;
R ′ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy substituted with halogen, —S (O) ₂ -lower alkyl, CN, —NR ⁴ R ⁵ , Selected from -C (O) -lower alkyl, heterocyclyl or heteroaryl;
R ⁴ / R ⁵ are, independently of one another, hydrogen, — (CO) CF ₃ or lower alkyl],
Or a non-aromatic heterocyclic group:

であり、ここで、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、−ＣＨ（Ｒ^７）−；−Ｎ（Ｒ^７’）−若しくはＯであるか、又はＳＯ_２であってよく；
Ｒ^６は、水素、低級アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ^７は、水素、ヒドロキシ、＝Ｏ、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ_２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、場合によりシアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノで置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくは−ＣＨ_２Ｏ−低級アルキルであり；そして
Ｒ^７’は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノにより場合により置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル若しくは−（ＣＨ_２）_ｑＯ−低級アルキルであり、ｑは、０〜３であるか；あるいは
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよいか、又は
Ｒ^６及びＲ^７’は、それらが結合する窒素及び炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよく；
ｐは、０、１又は２であり；
Ａｒは、アリール−又はヘテロアリールであり、ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ”で場合により置換されており；
Ｒ”は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−シクロアルキル、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、−ＣＨ_２Ｏ−低級アルキル又はピロリルから選択され；
ｍは、０、１又は２であり、且つｏは０であり；
ｏは、０、１又は２であり、且つｍは１である｝の化合物、あるいはその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体に関する。

And where
X is N or CH;
Y may be —CH (R ⁷ ) —; —N (R ^{7 ′} ) — or O, or may be SO ₂ ;
R ⁶ is hydrogen, lower alkyl or hydroxy;
R ⁷ is hydrogen, hydroxy, ═O, lower alkyl, lower alkoxy, —S (O) ₂ -lower alkyl, —C (O) -lower alkyl, —C (O) CH ₂ O-lower alkyl, —CH ₂ CN, —C (O) CH ₂ CN, —C (O) -cycloalkyl, where the cycloalkyl group is optionally cyano, lower alkyl, 1 or 2 halogen atoms, ═O or amino Or —C (O) O-lower alkyl, —NH-lower alkyl, —NRC (O) O-lower alkyl, —NRC (O) -lower alkyl, or —CH ₂ O—. And R ^{7 ′} is hydrogen, lower alkyl, — (CH ₂ ) _q —S (O) ₂ -lower alkyl, — (CH ₂ ) _q —S (O) ₂ -cycloalkyl, —C (O) -Lower alk , - _(CH _{2) q} - cycloalkyl, -C _(O) CH 2 -O- lower _{_{alkyl, - (CH 2) q CN}} , -C (O) CN, -C (O) CH 2 CN, halogen Substituted lower alkyl, halogen substituted lower alkenyl, —C (O) -cycloalkyl (where the cycloalkyl group is cyano, lower alkyl, 1 or 2 halogen atoms, ═O or Optionally substituted by amino), or —C (O) O-lower alkyl or — (CH ₂ ) _q O-lower alkyl, q is 0-3; or R ⁶ And R ⁷ together with the carbon atom to which they are attached may form a 5- or 6-membered non-aromatic ring, or R ⁶ and R ^{7 ′} are the nitrogen to which they are attached and Together with carbon atoms , They may form a non-aromatic ring of 5- or 6-membered;
p is 0, 1 or 2;
Ar is aryl- or heteroaryl, wherein the ring is optionally substituted with one or two substituents R ″;
R ″ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy, lower alkoxy substituted with halogen, —O—CH ₂ -cycloalkyl, —NR ⁴ R ⁵ , —CN, Selected from —CH (CH ₃ ) CN, —CH ₂ O-lower alkyl or pyrrolyl;
m is 0, 1 or 2, and o is 0;
o is 0, 1 or 2 and m is 1}, or a pharmaceutically active salt, racemic mixture, enantiomer, optical isomer or tautomer thereof.

本化合物は、鬱病及び不安の処置のためのＮＫ−２受容体アンタゴニストとしての高い可能性を有していることが見出された。 The compounds were found to have great potential as NK-2 receptor antagonists for the treatment of depression and anxiety.

ＮＫ２受容体は、末梢及び中枢神経系において見出される。末梢神経系においては、ＮＫ２受容体は、主として、消化管、気道及び尿路の平滑筋に見出される。中枢神経系では、ラット脳におけるＮＫ２の結合部位の存在が、海馬、視床及び隔壁において示されている。幾つかの辺縁系領域におけるＮＫ２結合部位の存在が、ＮＫ２受容体が情動過程を調節する可能性を示唆している。この発現パターンに基づき、幾つかの選択的ＮＫ２受容体アンタゴニストの治療可能性が、不安及び鬱病の動物モデルにおいて調査されてきた。興味深いことに、選択的及び脳浸透性のＮＫ２受容体アンタゴニストであるサレズタント（Saredutant）（ＳＲ４８９６８）が、齧歯類における、高架式十字迷路及び明／暗試験のような抗不安薬に対して感受性がある探検ベースの方法に有効であった。マウス、アレチネズミ及びマーモセットにおける抗鬱剤に対して感受性がある方法における効用もまた、サレズタントに関して文書で立証されている。現在、サレズタントは、鬱病に関して臨床開発中（フェーズIII）である。 NK2 receptors are found in the peripheral and central nervous systems. In the peripheral nervous system, NK2 receptors are found primarily in the smooth muscles of the gastrointestinal tract, airways and urinary tract. In the central nervous system, the presence of NK2 binding sites in the rat brain has been shown in the hippocampus, thalamus and septum. The presence of NK2 binding sites in several limbic regions suggests that NK2 receptors may regulate emotional processes. Based on this expression pattern, the therapeutic potential of several selective NK2 receptor antagonists has been investigated in animal models of anxiety and depression. Interestingly, selective and brain penetrating NK2 receptor antagonist Saredantant (SR48968) is sensitive to anxiolytics such as elevated plus maze and light / dark test in rodents There were valid exploration-based methods. The utility in a method sensitive to antidepressants in mice, gerbils and marmosets has also been documented for salezant. Salezant is currently in clinical development for depression (Phase III).

これらのデータはともに、ＮＫ２受容体アンタゴニストが、新しい種類の抗鬱剤及び抗不安薬としての可能性を有することを示唆している。 Both of these data suggest that NK2 receptor antagonists have potential as new types of antidepressants and anxiolytics.

さらに、ＮＫ２受容体アンタゴニストは、統合失調症の処置にも使用しうる。 Furthermore, NK2 receptor antagonists can also be used to treat schizophrenia.

本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物、その製造、本発明による化合物に基づく薬剤及びそれらの製造並びに鬱病及び不安のような疾病の制御若しくは予防における式Ｉの化合物の使用である。 The object of the present invention is the novel compounds of formula I, their preparation, the drugs based on the compounds according to the invention and their preparation and the use of compounds of formula I in the control or prevention of diseases such as depression and anxiety.

本記述中で使用されている一般的な用語を以下に定義するが、この定義は、その用語が単独かまたは組み合わされて使用されているかに関わらず適用されるものである。 The general terms used in this description are defined below, and this definition applies regardless of whether the terms are used alone or in combination.

本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等を表す。好適な低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。 As used herein, the term “lower alkyl” refers to a linear or branched alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i -Represents butyl, t-butyl, etc. Suitable lower alkyl groups are groups having 1 to 4 carbon atoms.

用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、上で定義したアルキル基、例えば、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３等を表す。好適な、ハロゲンで置換されている低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。 The term “lower alkyl substituted with halogen” means an alkyl group as defined above, eg, —CF ₃ , —CHF ₂ , —CH ₂ F, wherein at least one hydrogen atom is replaced with halogen. _{_{_{_{-CH 2 CF 3, -CH 2 CH}}}} 2 CF 3, represents a -CH 2 _CF 2 _CF ₃ and the like. Preferred halogen-substituted lower alkyl groups are groups having 1 to 4 carbon atoms.

用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上で定義したとおりであり、それが酸素原子を介して結合している基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等を表す。好適なアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。 The term “lower alkoxy” is a group in which the alkyl residue is as defined above and is attached via an oxygen atom, eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, i-butoxy. , 2-butoxy, t-butoxy and the like. Suitable alkoxy groups are groups having 1 to 4 carbon atoms.

用語「ハロゲンで置換されている低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記「ハロゲンで置換されている低級アルキル」で定義したとおりであり、それが酸素原子を介して結合している基を表す。好適な、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。 The term “lower alkoxy substituted with halogen” represents a group in which an alkyl residue is as defined above for “lower alkyl substituted with halogen” and which is bonded via an oxygen atom. Preferred halogen-substituted lower alkoxy groups are groups having 1 to 4 carbon atoms.

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を表す。 The term “halogen” represents chlorine, iodine, fluorine and bromine.

用語「非芳香族ヘテロシクリル」は、５〜７個の環原子を含有し、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子する飽和環式炭素環、例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペラジニル、アゼパニル等を表す。好適な非芳香族ヘテロシクリル基は、ピペリジニル（piperizinyl）である。 The term “non-aromatic heterocyclyl” contains 5 to 7 ring atoms and contains at least one heteroatom saturated cyclic carbocycle selected from N, O or S, such as morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl ( piperidinyl), piperazinyl, azepanyl and the like. A preferred non-aromatic heterocyclyl group is piperidinyl.

用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含む１個以上の縮合環からなり、少なくとも１個の環が、芳香族の性質である、環式芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ベンジル、ナフチル又はインダニルを表す。好適であるのは、フェニル基である。 The term “aryl” consists of one or more fused rings containing 6 to 14 carbon atoms, wherein at least one ring is of an aromatic nature, such as a cyclic aromatic hydrocarbon group such as phenyl, benzyl Represents naphthyl or indanyl. Preferred is a phenyl group.

用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含む１個以上の縮合環からなり、少なくとも１個の環が芳香族の性質であり、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環式芳香族炭化水素基、例えば、キノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル及びベンゾ［１，３］ジオキソールを表す。好適なヘテロアリール基は、ピリジニル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、及びキノキサリニルである。 The term “heteroaryl” consists of one or more fused rings containing 5 to 14 ring atoms, preferably 5 to 10 ring atoms, wherein at least one ring is aromatic in nature, N, A cyclic aromatic hydrocarbon group containing at least one heteroatom selected from O or S, such as quinoxalinyl, dihydroisoquinolinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, Represents thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, furyl, imidazolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl and benzo [1,3] dioxole. Suitable heteroaryl groups are pyridinyl, pyrazolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, benzo [1,3] dioxole, and quinoxalinyl.

用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、無機及び有機の酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。 The term “pharmaceutically acceptable acid addition salts” refers to inorganic and organic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, fumaric acid, maleic acid, acetic acid, succinic acid, tartaric acid, methane. Including salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.

式Ｉの化合物の以下の群が好適である：
式ＩＡ： The following groups of compounds of formula I are preferred:
Formula IA:

［式中、
Ｒ^１は、水素又はハロゲンであり；ｎは、１又は２であり；
Ｒ^２は、低級アルキルであり；
Ｒ^３は、

[Where:
R ¹ is hydrogen or halogen; n is 1 or 2;
R ² is lower alkyl;
R ³ is

であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ^６は、水素、低級アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ^７は、水素、ヒドロキシ、＝Ｏ、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ_２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノで場合により置換されている）であるか、又は
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくは−ＣＨ_２Ｏ−低級アルキルであり；そして
Ｒ^７’は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノで場合により置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル若しくは−（ＣＨ_２）_ｑＯ−低級アルキルであり、ｑは０〜３であるか；あるいは
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよいか、又は
Ｒ^６及びＲ^７’は、それらが結合する窒素及び炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよく；
Ａｒは、アリール−又はヘテロアリールであり、ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ”で場合により置換されており；
Ｒ”は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−シクロアルキル、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、−ＣＨ_２Ｏ−低級アルキル又はピロリルから選択される］の化合物、あるいはその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体。

Is;
X is N or CH;
R ⁶ is hydrogen, lower alkyl or hydroxy;
R ⁷ is hydrogen, hydroxy, ═O, lower alkyl, lower alkoxy, —S (O) ₂ -lower alkyl, —C (O) -lower alkyl, —C (O) CH ₂ O-lower alkyl, —CH ₂ CN, —C (O) CH ₂ CN, —C (O) -cycloalkyl (wherein the cycloalkyl group is cyano, lower alkyl, 1 or 2 halogen atoms, ═O or amino optionally. Or —C (O) O-lower alkyl, —NH-lower alkyl, —NRC (O) O-lower alkyl, —NRC (O) -lower alkyl, or —CH ₂ O—. And R ^{7 ′} is hydrogen, lower alkyl, — (CH ₂ ) _q —S (O) ₂ -lower alkyl, — (CH ₂ ) _q —S (O) ₂ -cycloalkyl, —C (O) -Lower alk , - _(CH _{2) q} - cycloalkyl, -C _(O) CH 2 -O- lower _{_{alkyl, - (CH 2) q CN}} , -C (O) CN, -C (O) CH 2 CN, halogen Substituted lower alkyl, halogen substituted lower alkenyl, —C (O) -cycloalkyl (where the cycloalkyl group is cyano, lower alkyl, 1 or 2 halogen atoms, ═O or Optionally substituted with amino), or —C (O) O-lower alkyl or — (CH ₂ ) _q O-lower alkyl, q is 0 to 3; or R ⁶ and R ⁷ together with the carbon atom to which they are attached may form a 5- or 6-membered non-aromatic ring, or R ⁶ and R ^{7 ′} are the nitrogen and carbon to which they are attached Together with atoms, 5 Or it may form a non-aromatic ring of 6 members;
Ar is aryl- or heteroaryl, wherein the ring is optionally substituted with one or two substituents R ″;
R ″ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy, lower alkoxy substituted with halogen, —O—CH ₂ -cycloalkyl, —NR ⁴ R ⁵ , —CN, A compound selected from —CH (CH ₃ ) CN, —CH ₂ O—lower alkyl or pyrrolyl, or a pharmaceutically active salt, racemic mixture, enantiomer, optical isomer or tautomer thereof.

式ＩＢ： Formula IB:

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ又は低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ^４／Ｒ^５は、互いに独立して、水素、−（ＣＯ）ＣＦ_３又は低級アルキルであり；
Ａｒは、アリール−又はヘテロアリールであり、ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ”で場合により置換されており；
Ｒ”は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−シクロアルキル、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、−ＣＨ_２Ｏ−低級アルキル又はピロリルから選択される］の化合物、あるいはその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体。

[Where:
R ¹ is hydrogen, halogen, cyano or lower alkyl; n is 1, 2 or 3;
R ′ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy substituted with halogen, —S (O) ₂ -lower alkyl, CN, —NR ⁴ R ⁵ , Selected from -C (O) -lower alkyl, heterocyclyl or heteroaryl;
R ⁴ / R ⁵ are independently of each other hydrogen, — (CO) CF ₃ or lower alkyl;
Ar is aryl- or heteroaryl, wherein the ring is optionally substituted with one or two substituents R ″;
R ″ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy, lower alkoxy substituted with halogen, —O—CH ₂ -cycloalkyl, —NR ⁴ R ⁵ , —CN, A compound selected from —CH (CH ₃ ) CN, —CH ₂ O—lower alkyl or pyrrolyl, or a pharmaceutically active salt, racemic mixture, enantiomer, optical isomer or tautomer thereof.

式ＩＣ： Formula IC:

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ又は低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ^２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ^４／Ｒ^５は、互いに独立して、水素、−（ＣＯ）ＣＦ_３又は低級アルキルであり、
Ａｒは、アリール−又はヘテロアリールであり、ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ”で場合により置換されており；
Ｒ”は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−シクロアルキル、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、−ＣＨ_２Ｏ−低級アルキル又はピロリルから選択される］の化合物、あるいはその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体。

[Where:
R ¹ is hydrogen, halogen, cyano or lower alkyl; n is 1, 2 or 3;
R ² is hydrogen or lower alkyl;
R ′ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy substituted with halogen, —S (O) ₂ -lower alkyl, CN, —NR ⁴ R ⁵ , Selected from -C (O) -lower alkyl, heterocyclyl or heteroaryl;
R ⁴ / R ⁵ independently of one another are hydrogen, — (CO) CF ₃ or lower alkyl,
Ar is aryl- or heteroaryl, wherein the ring is optionally substituted with one or two substituents R ″;
R ″ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy, lower alkoxy substituted with halogen, —O—CH ₂ -cycloalkyl, —NR ⁴ R ⁵ , —CN, A compound selected from —CH (CH ₃ ) CN, —CH ₂ O—lower alkyl or pyrrolyl, or a pharmaceutically active salt, racemic mixture, enantiomer, optical isomer or tautomer thereof.

好適な式ＩＡの化合物は、
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−ジメチルアミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド
rac−３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド
３−シアノ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−シクロペンチル−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−エチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチルスルファニル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２−フルオロ−アリル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−シクロペンチル−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド、又は
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミドである。 Suitable compounds of formula IA are
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N -Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide
rac-4-chloro-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N -Methyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-ethyl-N -Methyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-4 -Trifluoromethoxy-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -3-fluoro-N -Methyl-4-trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -2-fluoro-N -Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-dimethylamino- N-methyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-fluoro-3 , N-Dimethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -3-fluoro-4 -Methoxy-N-methyl-benzamide
rac-2,2-difluoro-benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid [(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1 -Carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-amide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-4 -Pyrrol-1-yl-benzamide
rac-3-chloro-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4 -Fluoro-N-methyl-benzamide
rac-3-chloro-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4 -Methoxy-N-methyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-fluoro-N -Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N -Methyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -2-fluoro-N -Methyl-5-trifluoromethyl-benzamide N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1-((S) -4-methanesulfonyl-3-methyl-piperazine-1 -Carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- ( (R) -4-Methanesulfonyl-3-methyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-{(3RS 4SR) -4- (4-Chloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl- 3-trifluoromethyl-benzamide N-{(3S, 4R) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine- 3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-{(3SR, 4RS) -3- (4-chloro-phenyl) -4-[(4-methoxy-3-tri Fluoromethyl-benzoyl) -methyl-amino] -pyrrolidine-1-carbonyl} -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester N-{(3RS, 4SR)- -(3,4-Dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide 4-chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl ] -Pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl) -Cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-fluoro-N-methyl-3-trifluoromethoxy-benzamide -Chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine-3- Yl} -3-methoxy-N-methyl-benzamide N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine- 4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-fluoro-N-methyl-benzamide N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1- Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -3- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-propionamide N-[(3RS , 4SR) -4- (4-Chloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-[( 3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-isopropyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl- Benzamide N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl -3-Trifluoromethyl-benzamide N-{(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarb) Nyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 5-chloro-pyridine-2-carboxylic acid {(3RS, 4SR) -4 -(3,4-Dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -methyl-amide 3-cyano-N- { (3RS, 4SR) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-fluoro -N-methyl-benzamide N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (3,3,3-trifluoro-propyl)- Peridin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (3,3-Dimethyl-butyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 2-cyclopentyl-N-{( 3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl- Acetamide N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (2,2-dimethyl-propyl) -piperidine-4-carbonyl] -Pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-ethyl-piperidine -4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [ 1- (3-Methylsulfanyl-propyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-{(3RS, 4SR) -4 -(4-Chloro-phenyl) -1- [1- (3-methanesulfonyl-propyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-{(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzoyl)- Methyl-amino] -pyrrolidine-1-carbonyl} -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (piperidine-4- Carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4-carbonyl)- 4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N- {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (3,3,3-trifluoro-propyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (1-ethanesulfonyl-piperidine-4-carbonyl) ) -Pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropanesulfonyl-piperidine-4-carbonyl) -4 -(3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-[(3RS, 4S ) -1- [1- (2-Cyano-ethyl) -piperidine-4-carbonyl] -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3 -Trifluoromethyl-benzamide N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (2-methoxy-ethyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine-3 -Yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-{(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(4-methoxy-3- Trifluoromethyl-benzoyl) -methyl-amino] -pyrrolidine-1-carbonyl} -piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro Phenyl) -1- [4- (3-methyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -benzoyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-tri Fluoromethyl-benzamide N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (2-fluoro-allyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl } -4-Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 2-cyclopentyl-N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4-carbonyl) -4- (3 , 4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide 4-Chloro-N-[(3S, 4R) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-cycl Ropropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-chloro-N-{(3S, 4R) -4- (4-chloro-phenyl) ) -1- [1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-chloro-N-[( 3RS, 4SR) -4- (4-Chloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-chloro-N- [ (3RS, 4SR) -4- (4-Chloro-phenyl) -1- (1-cyclopropanesulfonyl-piperidine-4-carbonyl) -pyrrolidine-3- L] -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (tetrahydro-pyran-4-yl) ) -Piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-chloro-N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl)- 1- (1-Cyanomethyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-chloro-N-[(3RS, 4SR) -1- (1- Cyclopropylmethyl-piperidine-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzo Zuamido 4-chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (2-cyano-ethyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-trifluoromethyl-pyridine-2-carboxylic acid {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1 -Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -methyl-amide 4-chloro-N-[(3R, 4S) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4 -Carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-trifluoromethyl -Pyridine-2-carboxylic acid {(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine- 3-yl} -methyl-amide 3-bromo-4-chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) ) -Piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-benzamide 4-chloro-3-cyclopropyl-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-benzamide 4-chloro-N-{(3R S, 4SR) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -3-ethyl- N-methyl-benzamide or 4-chloro-3-cyclopropyl-N-{(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) ) -Piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-benzamide.

好適な式ＩＢの化合物は、
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−アセチル−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
rac−４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−３−tert−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、又は
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。 Suitable compounds of formula IB are
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methoxy-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-dimethylamino-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3 -Trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-fluoro-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -1- (3-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (2-fluoro-5-methanesulfonyl-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N -Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-trifluoromethyl-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl- 3-trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-trifluoromethoxy-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl- 3-trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (3-methanesulfonyl-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3 -Trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methoxy-3-methyl-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N- Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (3,5-dimethyl-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl- 3-trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-acetyl-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide
rac-4-methyl-pyridine-2-carboxylic acid [(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl- Amide
rac-4-chloro-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide
rac-3-tert-butyl-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy- N-methyl-benzamide
rac-6-chloro-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-nicotinamide rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-6-trifluoromethyl- Nicotinamide, or N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [4- (3-methyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -Benzoyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide.

好適な式ＩＣの化合物は、
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンゾフラン−５−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。 Suitable compounds of formula IC are
rac-N-[(3S, 4R) -1- (benzofuran-5-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (pyridin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (2,6-dichloro-pyridin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy- N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide, or
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4- Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide.

本発明のさらなる実施態様は、式Ｉ−１： A further embodiment of the invention is a compound of formula I-1:

｛式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ又は低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ^２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ^３は、アリール−又はヘテロアリール環
［ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ’で場合により置換されており；
Ｒ’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^４Ｒ^５、又は−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルから選択され；
Ｒ^４／Ｒ^５は、互いに独立して、水素、−（ＣＯ）ＣＦ_３又は低級アルキルである］であるか、
あるいは、非芳香族複素環式基：

{Where,
R ¹ is hydrogen, halogen, cyano or lower alkyl; n is 1, 2 or 3;
R ² is hydrogen or lower alkyl;
R ³ is an aryl- or heteroaryl ring, wherein the ring is optionally substituted with one or two substituents R ′;
R ′ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy substituted with halogen, —S (O) ₂ -lower alkyl, CN, —NR ⁴ R ⁵ , Or selected from -C (O) -lower alkyl;
R ⁴ / R ⁵ are, independently of one another, hydrogen, — (CO) CF ₃ or lower alkyl],
Or a non-aromatic heterocyclic group:

であり、ここで、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、−ＣＨ（Ｒ^７）−；−Ｎ（Ｒ^７’）−若しくはＯであるか、又はＸがＮであるときＳＯ_２であってよく；
Ｒ^６は、水素、低級アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ^７は、水素、ヒドロキシ、＝Ｏ、低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ_２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノにより場合により置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくは−ＣＨ_２Ｏ−低級アルキルであり；そして
Ｒ^７’は、水素、低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ_２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノにより場合により置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル若しくは−ＣＨ_２Ｏ−低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよいか、又は、
Ｒ^６及びＲ^７’は、それらが結合する窒素及び炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよく；
ｐは、０、１又は２であり；
Ａｒは、アリール−又はヘテロアリールであり、ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ”で場合により置換されており；
Ｒ”は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−シクロアルキル、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、−ＣＨ_２Ｏ−低級アルキル又はピロリルから選択され；
ｍは、０、１又は２であり、且つｏは、０であり；
ｏは、０、１又は２であり、且つｍは、１である｝の化合物、あるいはその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体である。

And where
X is N or CH;
Y may be —CH (R ⁷ ) —; —N (R ^{7 ′} ) — or O, or may be SO ₂ when X is N;
R ⁶ is hydrogen, lower alkyl or hydroxy;
R ⁷ is hydrogen, hydroxy, ═O, lower alkyl, —S (O) ₂ -lower alkyl, —C (O) -lower alkyl, —C (O) CH ₂ O-lower alkyl, —CH ₂ CN, _{-C (O) CH 2 CN,} -C (O) - cycloalkyl (wherein the cycloalkyl group, cyano, optionally substituted lower alkyl, one or two halogen atoms, = by O or amino Or —C (O) O-lower alkyl, —NH-lower alkyl, —NRC (O) O-lower alkyl, —NRC (O) -lower alkyl, or —CH ₂ O-lower alkyl. And R ^{7 ′} is hydrogen, lower alkyl, —S (O) ₂ -lower alkyl, C (O) -lower alkyl, —C (O) CH ₂ —O-lower alkyl, —CH ₂ CN, — C (O) CN, -C ( ) _CH 2 CN, -C (O) - cycloalkyl (wherein the cycloalkyl group, cyano, lower alkyl, one or two halogen atoms, = is optionally substituted) by O or amino Or —C (O) O-lower alkyl or —CH ₂ O-lower alkyl; or R ⁶ and R ⁷ together with the carbon atom to which they are attached are 5- or 6-membered May form a non-aromatic ring, or
R ⁶ and R ^{7 ′} together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached may form a 5- or 6-membered non-aromatic ring;
p is 0, 1 or 2;
Ar is aryl- or heteroaryl, wherein the ring is optionally substituted with one or two substituents R ″;
R ″ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy, lower alkoxy substituted with halogen, —O—CH ₂ -cycloalkyl, —NR ⁴ R ⁵ , —CN, Selected from —CH (CH ₃ ) CN, —CH ₂ O-lower alkyl or pyrrolyl;
m is 0, 1 or 2, and o is 0;
o is 0, 1 or 2 and m is 1}, or a pharmaceutically active salt, racemic mixture, enantiomer, optical isomer or tautomer thereof.

より具体的には、本発明の実施態様は、式Ｉ−１１： More specifically, embodiments of the present invention are represented by Formula I-11:

[Where:
R ¹ is hydrogen or halogen; n is 1 or 2;
R ² is lower alkyl;
R ³ is

（式中、
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；そして
Ｒ’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^４Ｒ^５、又は−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルから選択される）であり；
Ｒ^４／Ｒ^５は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ａｒは、アリール−又はヘテロアリールであり、ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ”で場合により置換されており；
Ｒ”は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−シクロアルキル、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、−ＣＨ_２Ｏ−低級アルキル又はピロリルから選択される］の化合物、あるいはその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体である。

(Where
R is hydrogen or lower alkyl; and R ′ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy substituted with halogen, —S (O) ₂ — Selected from lower alkyl, CN, —NR ⁴ R ⁵ , or —C (O) -lower alkyl);
R ⁴ / R ⁵ are independently of each other hydrogen or lower alkyl;
Ar is aryl- or heteroaryl, wherein the ring is optionally substituted with one or two substituents R ″;
R ″ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy, lower alkoxy substituted with halogen, —O—CH ₂ -cycloalkyl, —NR ⁴ R ⁵ , —CN, A compound selected from —CH (CH ₃ ) CN, —CH ₂ O—lower alkyl or pyrrolyl, or a pharmaceutically active salt, racemic mixture, enantiomer, optical isomer or tautomer thereof. is there.

本発明の実施態様は、さらに、式Ｉ−１２： Embodiments of the present invention are further of formula I-12:

［式中、Ｒ^１、ｎ、Ｒ及びＡｒは、式Ｉ−１１の化合物に関して上に記載したとおりである］の化合物である。

Wherein R ¹ , n, R and Ar are as described above for compounds of formula I-11.

本発明の実施態様は、さらに、式Ｉ−１３： Embodiments of the present invention are further of formula I-13:

［式中、Ｒ^１、ｎ、Ｒ’及びＡｒは、式Ｉ−１１の化合物に関して上に記載したとおりである］の化合物である。

Wherein R ¹ , n, R ′ and Ar are as described above for compounds of formula I-11.

本発明の実施態様は、さらに、式Ｉ−１４： Embodiments of the present invention are further of formula I-14:

［式中、Ｒ^１、ｎ、及びＡｒは、式Ｉ−１１の化合物に関して上に記載したとおりである］の化合物である。

Wherein R ¹ , n, and Ar are as described above for compounds of formula I-11.

本発明の実施態様は、さらに、式Ｉ−１５： Embodiments of the present invention further include Formula I-15:

本発明の実施態様は、さらに、式Ｉ−１６： An embodiment of the present invention is further according to formula I-16:

本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続型又は収束型の合成経路で実施しうる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者に知られている。以下の方法の記載で使用される置換基及び指数は、反する指示のない限り、本明細書で先に与えられた意味を有する。 The preparation of the compounds of formula I according to the invention can be carried out by continuous or convergent synthetic routes. The synthesis of the compounds of the present invention is shown in the following scheme. The skills required to carry out the reaction and purification of the resulting products are known to those skilled in the art. Substituents and indices used in the following method descriptions have the meanings given herein before unless indicated to the contrary.

より詳しくは、式Ｉの化合物は、以下に示す方法、実施例に記載の方法又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に知られている。反応順序は、スキーム１に表示されたものに限定されず、出発材料及びそれらのそれぞれの反応性により、反応工程の順序は、自由に変更することができる。出発材料は、市販のものか、あるいは、以下に示す方法と類似の方法、本明細書の文中若しくは実施例において引用された文献に記載された方法か、又は当分野に公知の方法によりに調製することができる。 More particularly, the compounds of formula I can be manufactured by the methods given below, by the methods given in the examples or by analogous methods. Appropriate reaction conditions for the individual reaction steps are known to a person skilled in the art. The reaction sequence is not limited to that shown in Scheme 1, and the order of the reaction steps can be freely changed depending on the starting materials and their respective reactivities. Starting materials are either commercially available or prepared by methods analogous to those shown below, methods described in the text of this specification or cited in the examples, or methods known in the art. can do.

本式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、以下に記載の方法により調製し得うるが、その方法は、
ａ）式VIII： The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be prepared by the methods described below,
a) Formula VIII:

の化合物を適切なカルバモイルクロリド、酸クロリド又はカルボン酸とカップリングして、式Ｉ：

Is coupled with a suitable carbamoyl chloride, acid chloride or carboxylic acid to give a compound of formula I:

［式中、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＡｒは、上に定義したとおりである］の化合物を得て、所望により、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換すること；
又は、
ｂ）式XI：

In which the substituents R ¹ , R ² , R ³ and Ar are as defined above, and optionally converting the resulting compound to a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Converting;
Or
b) Formula XI:

の化合物を、対応するアリールカルボン酸又はアリール酸クロリドとカップリングして、式Ｉ：

Is coupled with the corresponding aryl carboxylic acid or aryl acid chloride to produce a compound of formula I:

［式中、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＡｒは、上に定義したとおりである］の化合物を得て、所望により、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む。

In which the substituents R ¹ , R ² , R ³ and Ar are as defined above, and optionally converting the resulting compound to a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Including converting.

以下のスキーム１及び２は、式Ｉの化合物のより詳しい調製方法を記載する。式IIの出発材料は、公知の化合物であり、当分野で公知の方法に従って調製することができる。 Schemes 1 and 2 below describe more detailed methods for preparing compounds of formula I. The starting materials of formula II are known compounds and can be prepared according to methods known in the art.

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＡｒは、上記と同じ意味を有する。 R ¹ , R ² , R ³ and Ar have the same meaning as described above.

３，４−二置換ピロリジンIVは、２−ニトロスチレン誘導体IIと、触媒量の酸（例えば、ＴＦＡ）の存在下で、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンIIIからインサイチュで発生したアゾメチンイリドとの立体特異的１，３−双極性付加環化により調製される。標準条件、例えばＳｎＣｌ_２．Ｈ_２Ｏを用いるIVのニトロ部分の還元により、Ｖを得る。アミノ部分をその後アルキル化して、VIを得る。塩基（通常Ｅｔ_３Ｎ）の存在下で、VIを酸クロリドと反応させることにより、あるいは、カルボン酸とアミドカップリングさせることにより、VIIを得る。選択的Ｎ−脱ベンジルを、次に、芳香族環の置換パターンに影響を及ぼさない幾つかの公知の手順を用いて実施し、VIIIを得る。最後に、適切なカルバモイルクロリド、酸クロリド又はカルボン酸とのカップリングにより、誘導体Ｉを調製する。 3,4-disubstituted pyrrolidine IV is prepared from N- (methoxymethyl) -N- (phenylmethyl) -N- (trimethylsilyl) in the presence of 2-nitrostyrene derivative II and a catalytic amount of acid (eg TFA). ) Prepared by stereospecific 1,3-dipolar cycloaddition of methylamine III with azomethine ylide generated in situ. Standard conditions such as SnCl ₂ . Reduction of the nitro moiety of IV with H ₂ O provides V. The amino moiety is then alkylated to give VI. VII is obtained by reacting VI with an acid chloride in the presence of a base (usually Et ₃ N) or by amide coupling with a carboxylic acid. Selective N-debenzylation is then carried out using several known procedures that do not affect the aromatic ring substitution pattern to give VIII. Finally, derivative I is prepared by coupling with the appropriate carbamoyl chloride, acid chloride or carboxylic acid.

あるいは、中間体VIの第２級アミンは、例えばＢｏｃ基で保護し、続いて、選択的脱ベンジル化により、IXを得ることができる。次に、適切なカルバモイルクロリド、酸クロリド又はカルボン酸とカップリングして、Ｘを得る。ＴＦＡで脱保護して、遊離アミンXIを得て、これを後でカルボン酸又は酸クロリドとカップリングして、誘導体Ｉを得る。 Alternatively, the secondary amine of intermediate VI can be protected, for example with a Boc group, followed by selective debenzylation to give IX. It is then coupled with a suitable carbamoyl chloride, acid chloride or carboxylic acid to give X. Deprotection with TFA affords the free amine XI, which is subsequently coupled with a carboxylic acid or acid chloride to give derivative I.

塩形成は、自体公知であり、当業者であれば熟知している方法に従って、室温で実施される。塩と無機酸とのみならず、塩と有機酸ともまた考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタン-スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等は、これら塩の例である。 Salt formation is known per se and is carried out at room temperature according to methods familiar to those skilled in the art. Not only salts and inorganic acids but also salts and organic acids are considered. Hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, citrate, acetate, maleate, succinate, methane-sulfonate, p-toluenesulfonate, etc. are examples of these salts .

前述のように、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用されうる付加塩は、有用な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、鬱病及び不安の処置のためのＮＫ−２受容体アンタゴニストとしての高い可能性を有していることが見出された。化合物を、以下に示す試験に従って調べた。 As mentioned above, the compounds of formula I and their pharmaceutically usable addition salts have valuable pharmacological properties. It has been found that the compounds of the present invention have great potential as NK-2 receptor antagonists for the treatment of depression and anxiety. The compounds were examined according to the test shown below.

実験手順
化合物を、以下に示す試験に従って調べた。 Experimental procedure The compounds were investigated according to the tests shown below.

［^３Ｈ］ＳＲ４８９６８競合結合アッセイ
［^３Ｈ］ＳＲ４８９６８（Catalog No. TRK398, 比活性：27.0 Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK）と、組み換えヒトＮＫ２受容体（製品No. 6110510, Perkin Elmer biosignal Inc., Shelton, CT, USA）を安定的に発現しているＣＨＯ細胞から単離した膜とを用いてｈＮＫ_２受容体結合実験を行った。解凍後、膜ホモジェネートを４℃で１０分間、４８，０００Ｘｇで遠心分離し、ペレットをｐＨ７．４で５０mMトリス−ＨＣｌ、３mM ＭｎＣｌ_２、４μg/mLキモスタチン、０．０４％ＢＳＡ結合緩衝液に再懸濁し、最終的なアッセイ濃度を６．５μgプロテイン／ウェルとした。阻害実験のため、膜を、放射性リガンドのＫ_Ｄ値に等しい濃度及び阻害化合物の１０種の濃度（０．０００３〜１０μM）（全反応体積５００μlにおいて）にて、室温（ＲＴ）で７５分間、［^３Ｈ］ＳＲ４８９６８とインキュベートした。インキュベーションの最後で、膜をFiltermate 196 ハーベスター（Packard BioScience）でユニットフィルター（０．３％ポリエチレンイミンに１時間プレインキュベートした、ＧＦ／Ｃフィルター付９６ウェルの白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）上に濾過し、氷冷５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝液で４回洗浄した。１０μMの１−｛２−［（Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸アミドの存在下で、非特異的結合が測定された。マイクロシント４０（Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland）４５μlを加えて1時間振とうした後、フィルター上の放射性能を、クエンチ補正付パッカードトップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンターで測定した（５分間）。ヒルの方程式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ_５０）^ｎＨ）（式中_ｎＨ＝傾斜因子）に従って、Excel-fit 4 software （Microsoft）を用いて阻害曲線を適合した。ＩＣ_５０値を、阻害曲線から導き出し、親和定数（Ｋ_i）値を、チェン・プルソフ（Cheng-Prussoff）方程式：Ｋ_i＝ＩＣ_５０／（１＋［Ｌ］／Ｋ_Ｄ）（式中、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、Ｋ_Ｄは、飽和等温線から導きだした、受容体でのその解離定数である）を用いて算出した。 [ ³ H] SR48968 competitive binding assay [ ³ H] SR48968 (Catalog No. TRK398, specific activity: 27.0 Ci / mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK) and recombinant human NK2 receptor (Product No. 6110510 , Perkin Elmer biosignal Inc., Shelton, CT, USA) and hNK ₂ receptor binding experiments were performed with membranes isolated from CHO cells stably expressing. After thawing, the membrane homogenate is centrifuged at 48,000 × g for 10 minutes at 4 ° C., and the pellet is reconstituted in 50 mM Tris-HCl, 3 mM MnCl ₂ , 4 μg / mL chymostatin, 0.04% BSA binding buffer at pH 7.4. Suspended to a final assay concentration of 6.5 μg protein / well. For inhibition experiments, membranes at 10 concentrations equal concentrations and inhibiting compound _{K D} values of the radioligand (0.0003~10μM) (in a total reaction volume of 500 [mu] l), 75 minutes at room temperature (RT), Incubated with [ ³ H] SR48968. At the end of the incubation, the membrane was filtered with a Filtermate 196 harvester (Packard BioScience) unit filter (96-well white microplate with GF / C filter, Packard BioScience, Meriden, CT, pre-incubated in 0.3% polyethyleneimine for 1 hour) Filtered above and washed 4 times with ice cold 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 buffer. 10 μM 1- {2-[(R) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (3,4,5-trimethoxy-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethyl} -4- Non-specific binding was measured in the presence of phenyl-piperidine-4-carboxylic acid amide. After adding 45 μl of Microsint 40 (Canberra Packard SA, Zurich, Switzerland) and shaking for 1 hour, the radiation performance on the filter was measured with a Packard Top Count microplate scintillation counter with quench correction (5 minutes). Inhibition curves were fitted using Excel-fit 4 software (Microsoft) according to Hill's equation: y = 100 / (1+ (x / IC ₅₀ ) ^nH ), where _nH = slope factor. IC ₅₀ values are derived from inhibition curves, and affinity constant (K _i ) values are calculated using the Cheng-Prussoff equation: K _i = IC ₅₀ / (1+ [L] / K _D ) (where [L ] is the concentration of radioligand, K _D was out lead from the saturation isotherm is its dissociation constant at the receptor) was calculated using the.

ＮＫ２アンタゴニストの好適な化合物の幾つかの結果を以下の表１に示す。 Some results of suitable compounds of NK2 antagonists are shown in Table 1 below.

式Ｉの化合物及びその薬学的に使用しうる酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、あるいは、例えば注射液の剤形で、非経口的に行うこともできる。 The compounds of formula I and their pharmaceutically usable acid addition salts can be used as medicaments, eg in the form of pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparation can be administered orally, for example, in the form of tablets, coated tablets, dragees, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions. However, administration can also be effected rectally, for example in the form of suppositories, or parenterally, for example in the form of injection solutions.

式Ｉの化合物及びその薬学的に使用しうる酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機の賦形剤と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤などの賦形剤として使用することができる。 The compounds of formula I and their pharmaceutically usable acid addition salts are formulated with pharmaceutically inert inorganic or organic excipients to produce tablets, coated tablets, dragees and hard gelatine capsules be able to. Lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or their salts etc. can be used as excipients such as tablets, dragees and hard gelatin capsules.

軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。 Suitable excipients for soft gelatin capsules are, for example, vegetable oils, waxes, fats, semisolid and liquid polyols and the like.

液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。 Suitable excipients for the production of solutions and syrups are, for example, water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose and the like.

注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。 Suitable excipients for injection solutions are, for example, water, alcohols, polyols, glycerol, vegetable oils and the like.

坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。 Suitable excipients for suppositories are, for example, natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols and the like.

更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有益な物質も更に含有することができる。 In addition, the pharmaceutical formulation contains preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavors, salts for altering osmotic pressure, buffers, masking agents or antioxidants. be able to. They can also contain still other therapeutically valuable substances.

投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の、１日及び１人当たり約０．０１mg〜約１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば前記の上限を超えることもできる。 The dosage can vary within wide limits and will of course be adapted to the individual requirements for each particular case. In general, for oral administration, a daily dosage of about 0.01 mg to about 1000 mg per person and per day of a compound of general formula I is appropriate, but the above upper limit may be exceeded if necessary. it can.

実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した：
mg／錠剤
活性物質５
乳糖４５
トウモロコシデンプン１５
微晶質セルロース３４
ステアリン酸マグネシウム１
錠剤重量１００ Example A
In the usual way, tablets with the following composition were produced:
mg / tablet active substance 5
Lactose 45
Corn starch 15
Microcrystalline cellulose 34
Magnesium stearate 1
Tablet weight 100

実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg／カプセル
活性物質１０
乳糖１５５
トウモロコシデンプン３０
タルク５
カプセル充填重量２００ Example B
Capsules with the following composition were produced:
mg / capsule active substance 10
Lactose 155
Corn starch 30
Talc 5
Capsule filling weight 200

活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えて、十分に混合した。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填した。 The active substance, lactose and corn starch were mixed first in a mixer and then in a pulverizer. The mixture was returned to the mixer where talc was added and mixed thoroughly. The mixture was filled into hard gelatin capsules by machine.

実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した：
mg／坐剤
活性物質１５
坐剤用錬剤１２８５
合計１３００ Example C
A suppository with the following composition was prepared:
mg / suppository active substance 15
Suppository sizing agent 1285
Total 1300

坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質をそこに加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷ました。次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包装した。 The suppository smelt was dissolved in a glass or steel container, mixed well and cooled to 45 ° C. Thereafter, the finely divided active substance was added thereto and stirred until it was completely dispersed. The mixture was poured into an appropriately sized suppository mold and allowed to cool. The suppositories were then removed from the mold and individually packaged with paraffin paper or metal foil.

以下の実施例は、本発明を制限することなく、本発明を説明する。すべての温度は、摂氏で記載される。 The following examples illustrate the invention without limiting it. All temperatures are listed in degrees Celsius.

略語
ＤＭＡＰ−＝ジメチル−ピリジン−４−イル−アミン
ＥＳ−ＭＳ＝エレクトロスプレー質量分析
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＭＳ＝質量分析；
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン Abbreviations DMAP- = dimethyl-pyridin-4-yl-amine ES-MS = electrospray mass spectrometry HPLC = high performance liquid chromatography;
MS = mass spectrometry;
RT = room temperature TFA = trifluoroacetic acid THF = tetrahydrofuran

一般手順Ｉ：
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ml）中のピロリジン中間体VIII又はXI（１mmol）の撹拌した溶液に、室温で、エチル−ジイソプロピル−アミン（２mmol）及び式Ｒ^３ＣＯＣｌ（１．１mmol）のカルバモイルクロリド又は酸クロリドを加えた。反応が完了するまで撹拌を続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉを得た。 General procedure I:
To a stirred solution of pyrrolidine intermediate VIII or XI (1 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (15 ml) at room temperature, carbamoyl chloride or acid of ethyl-diisopropyl-amine (2 mmol) and formula R ³ COCl (1.1 mmol). Chloride was added. Stirring was continued until the reaction was complete. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and purified by SiO ₂ flash chromatography or preparative HPLC to give I.

一般手順II：
ＣＨ_２Ｃｌ_２１０mL中のカルボン酸誘導体（市販又は文献において公知）（１mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（１．３mmol）、ＨＯＢｔ（１．３mmol）及びＥｔ_３Ｎ（１．３mmol）を加えた。室温で１時間後、一般式VIII又はXIのピロリジン中間体を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより、標記化合物を得た。 General procedure II:
To a stirred solution of a carboxylic acid derivative (commercially or known in the literature) (1 mmol) in 10 mL of CH ₂ Cl ₂ was added EDC (1.3 mmol), HOBt (1.3 mmol) and Et ₃ N (1.3 mmol). It was. After 1 hour at room temperature, the pyrrolidine intermediate of general formula VIII or XI was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, then poured into water and extracted with CH ₂ Cl ₂ . The combined organic phases were dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography or preparative HPLC gave the title compound.

式VIII、XIのピロリジン中間体の説明 Description of pyrrolidine intermediates of formula VIII, XI

式VIIIのピロリジン中間体
ピロリジンVIII−１
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Pyrrolidine intermediate of formula VIII Pyrrolidine VIII-1
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

ａ）rac−（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（IV-1）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（３２．５０ｇ、０．１３５mol）の溶液を、３０分間かけて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６０ml）中の１，２−ジクロロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（１９．６０ｇ、０．０９mol）及びトリフルオロ酢酸（１．５４ml、０．０１３mol）の撹拌した溶液に０℃で滴下した。氷浴を除去し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。それを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ１：６）により精製して、標記化合物２５．０ｇ（７９％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：３５１．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。 a) rac- (3R, 4S) -1-benzyl-3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-nitro-pyrrolidine (IV-1)
A solution of N- (methoxymethyl) -N- (phenylmethyl) -N- (trimethylsilyl) methylamine (32.50 g, 0.135 mol) in CH ₂ Cl ₂ (70 ml) was added over 30 minutes to CH ₂ 1,2-Dichloro-4-((E) -2-nitro-vinyl) -benzene (19.60 g, 0.09 mol) and trifluoroacetic acid (1.54 ml, 0.013 mol) in Cl ₂ (160 ml) Was added dropwise to the stirred solution at 0 ° C. The ice bath was removed and the solution was stirred at 25 ° C. for an additional 48 hours. It was then concentrated and purified by flash chromatography _{(SiO 2, EtOAc / H 1} : 6) to afford the title compound 25.0g (79%) as a yellow oil. ES-MS m / e: 351.0 (M + H < ⁺ >).

ｂ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（V-1）
ＥｔＯＡｃ（２００ml）中のrac−（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（１１．６０ｇ、３３．０mmol）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ_２．２Ｈ_２Ｏ（３７．２６ｇ、０．１６５mol）を一度に加えた。反応混合物を次に４時間加熱還流し、室温に冷まし、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を加えた。塩を濾別し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン５．７ｇ（５４％）を黄色の油状物として得た。次いで生成物を次の工程で更に精製することなく用いた。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：３２１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 b) rac- (3S, 4R) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylamine (V-1)
To a stirred solution of rac- (3R, 4S) -1-benzyl-3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-nitro-pyrrolidine (11.60 g, 33.0 mmol) in EtOAc (200 mL) was added. SnCl ₂ . 2H ₂ O (37.26 g, 0.165 mol) was added in one portion. The reaction mixture was then heated to reflux for 4 hours, cooled to room temperature and a saturated aqueous solution of NaHCO ₃ was added. The salt was filtered off and the product was extracted with EtOAc. The organic phase is then dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give rac- (3S, 4R) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylamine 5 0.7 g (54%) was obtained as a yellow oil. The product was then used in the next step without further purification. ES-MS m / e: 321.2 (M + H < ⁺ >).

ｃ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（VI-1）
ＴＨＦ（５ml）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（０．５４ｇ、１．６８mmol）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（３ml）中のＫ_２ＣＯ_３（０．４６ｇ、３．３６mmol）の溶液を加えた。１０分後、エチルクロロホルマート（０．１８ml、１．８５mmol）を加え、撹拌を室温でさらに２時間続けた。中間体カルバマートを次にＥｔ_２Ｏで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性油状物を得た。油状物をＴＨＦ（５ml）中に取り、ＴＨＦ中のボランの溶液（１Ｍ）（６．７ml）を加えた。反応混合物を次に６５℃で一晩加熱し、室温に冷まし、濃ＨＣｌ（５ml）で注意深くクエンチした。混合物を、次に８０℃で２時間加熱し、室温に冷まし、減圧下で濃縮して、Ｅｔ_２Ｏ（２０ml）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３の水溶液で中和した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１）により精製して、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン０．２９ｇ（５１％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：３３５．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 c) rac-[(3S, 4R) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-amine (VI-1)
To a solution of rac- (3S, 4R) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylamine (0.54 g, 1.68 mmol) in THF (5 ml) was added H _2. A solution of K ₂ CO ₃ (0.46 g, 3.36 mmol) in O (3 ml) was added. After 10 minutes, ethyl chloroformate (0.18 ml, 1.85 mmol) was added and stirring was continued for another 2 hours at room temperature. The intermediate carbamate was then extracted with Et ₂ O, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give a viscous oil. The oil was taken up in THF (5 ml) and a solution of borane in THF (1M) (6.7 ml) was added. The reaction mixture was then heated at 65 ° C. overnight, cooled to room temperature and carefully quenched with concentrated HCl (5 ml). The mixture was then heated at 80 ° C. for 2 hours, cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, diluted with Et ₂ O (20 ml) and neutralized with an aqueous solution of NaHCO ₃ . The organic phase is dried over Na ₂ SO ₄ and the product is purified by flash chromatography (SiO ₂ , CH ₂ Cl ₂ / MeOH 9: 1) to give rac-[(3S, 4R) -1-benzyl-4. 0.29 g (51%) of-(3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-amine was obtained as a colorless oil. ES-MS m / e: 335.3 (M + H < ⁺ >).

ｄ）rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VII-1）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ml）中の４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）（０．８８ｇ、２．７６mmol）の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（０．８０ｇ、２．３８mmol）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．６１ml、３．５８mmol）の撹拌した溶液に、滴下した。反応混合物を４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９９：１）により精製して、標記生成物１．０９ｇ（８６％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５３７．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。 d) rac-N-[(3S, 4R) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl- Benzamide (VII-1)
CH _₂ Cl ₂ (10ml) solution of 4-methoxy-3-trifluoromethyl - benzoyl chloride (commercially available) (0.88 g, 2.76 mmol) to a solution _of, CH ₂ Cl ₂ (10ml) in rac - [( 3S, 4R) -1-Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-amine (0.80 g, 2.38 mmol) and ethyl-diisopropyl-amine (0.61 ml) , 3.58 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 4 h, concentrated under reduced pressure, and purified by flash chromatography (SiO ₂ , CH ₂ Cl ₂ / MeOH, 99: 1) to give 1.09 g (86%) of the title product as a colorless product. Obtained as an oil. ES-MS m / e: 537.5 (M + H ^< + ^> ).

ｅ）rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII−１）
ＣＨ_３ＣＮ（１５ml）中のrac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１．１０ｇ、２．０５mmol）の撹拌した溶液に、室温で、２，２，２−トリクロロエチルクロロホルマート（０．５６ml、４．１０mmol）を、２回に分けて（３０分以内）加えた。反応混合物をさらに２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、次にシリカゲル（ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶媒として）で濾過して、中間体rac−（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステルを得た。この中間体を次にＡｃＯＨ（１０ml）に溶解し、亜鉛粉末（３００mg）を、３時間かけて４回に分けて加えた。反応混合物を次にセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９０：１０）により精製して、標記生成物０．４５ｇ（５０％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４４７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。 e) rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (VIII- 1)
Rac-N-[(3S, 4R) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl- in CH ₃ CN (15 ml) To a stirred solution of 3-trifluoromethyl-benzamide (1.10 g, 2.05 mmol) was added 2,2,2-trichloroethyl chloroformate (0.56 ml, 4.10 mmol) in two portions at room temperature. Added in portions (within 30 minutes). The reaction mixture was stirred for a further 2 hours, concentrated under reduced pressure, then filtered through silica gel (CH ₂ Cl ₂ as solvent) to give intermediate rac- (3R, 4S) -3- (3,4- Dichloro-phenyl) -4-[(4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzoyl) -methyl-amino] -pyrrolidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester was obtained. This intermediate was then dissolved in AcOH (10 ml) and zinc powder (300 mg) was added in 4 portions over 3 hours. The reaction mixture was then filtered through celite, concentrated under reduced pressure, taken up in CH ₂ Cl ₂ and washed with aqueous NaHCO ₃ solution. The organic phase was dried over Na ₂ SO ₄ and purified by flash chromatography (SiO ₂ , CH ₂ Cl ₂ / MeOH, 90:10) to afford 0.45 g (50%) of the title product as a colorless oil. Obtained. ES-MS m / e: 447.1 (M + H < ⁺ >).

式XIのピロリジン中間体
ピロリジンXI-1
rac−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン Pyrrolidine intermediate of formula XI Pyrrolidine XI-1
rac- (4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-((3S, 4R) -3-methylamino-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl) -methanone

ａ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−ニトロ−４−フェニル−ピロリジン（IV-1）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（０．５０ｇ、２．０２mmol）の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ml）中の（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（０．３０ｇ、２．０２mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．１７ml、０．２mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、３０分間かけて滴下した。氷浴を除去し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。それを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ１：６）により精製して、標記化合物０．３８ｇ（６８％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：２８３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 a) rac- (3S, 4R) -1-benzyl-3-nitro-4-phenyl-pyrrolidine (IV-1)
A solution of N- (methoxymethyl) -N- (phenylmethyl) -N- (trimethylsilyl) methylamine (0.50 g, 2.02 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (15 ml) was added to CH ₂ Cl ₂ (10 ml). To a stirred solution of ((E) -2-nitro-vinyl) -benzene (0.30 g, 2.02 mmol) and trifluoroacetic acid (0.17 ml, 0.2 mmol) in 0 min at 0 ° C. And dripped. The ice bath was removed and the solution was stirred at 25 ° C. for an additional 48 hours. It was then concentrated and purified by flash chromatography _{(SiO 2, EtOAc / H 1} : 6) afforded the title compound 0.38g (68%) as a colorless oil. ES-MS m / e: 283 (M + H ^< + ^> ).

ｂ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イルアミン（V-1）
ＥｔＯＡｃ（５０ml）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−ニトロ−４−フェニル−ピロリジン（１．０ｇ、３．５４mmol）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ_２．２Ｈ_２Ｏ（３．９９ｇ、１７．７０mmol）を一度に加えた。反応混合物を、次に２時間加熱還流し、室温に冷まし、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１００ml）を加えた。塩を濾別し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イルアミン０．７２ｇ（８０％）を明黄色の油状物として得た。次いで生成物を次の工程で更に精製することなく使用した。 b) rac- (3S, 4R) -1-benzyl-4-phenyl-pyrrolidin-3-ylamine (V-1)
To a stirred solution of rac- (3S, 4R) -1-benzyl-3-nitro-4-phenyl-pyrrolidine (1.0 g, 3.54 mmol) in EtOAc (50 ml) was added SnCl ₂ . 2H ₂ O (3.99 g, 17.70 mmol) was added in one portion. The reaction mixture was then heated to reflux for 2 hours, cooled to room temperature, and a saturated aqueous solution of NaHCO ₃ (100 ml) was added. The salt was filtered off and the product was extracted with EtOAc. The organic phase was then dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give 0.72 g (80%) of rac- (3S, 4R) -1-benzyl-4-phenyl-pyrrolidin-3-ylamine. Obtained as a yellow oil. The product was then used in the next step without further purification.

ｃ）rac−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミン（VI-1）
ＴＨＦ（５ml）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イルアミン（０．２５ｇ、１．０mmol）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（２ml）中のＫ_２ＣＯ_３（０．２５ｇ、１．８mmol）の溶液を加えた。１０分後、エチルクロロホルマート（０．１１９ｇ、１．１mmol）を加え、室温でさらに４時間撹拌を続けた。中間体カルバマートを、次にＥｔ_２Ｏで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性油状物を得た。油状物をＴＨＦ（５ml）に取り、ＴＨＦ中のボランの溶液（１Ｍ）（３．５ml）を加えた。反応混合物を次に６５℃で一晩加熱し、室温に冷まし、濃ＨＣｌ（０．５ml）で注意深くクエンチした。混合物を、次に８０℃で２時間加熱し、室温に冷まし、減圧下で濃縮して、Ｅｔ_２Ｏ（２０ml）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３の水溶液で中和した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１）により精製して、rac−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミン０．２１ｇ（８２％）を無色の油状物として得た。 c) rac-((3S, 4R) -1-benzyl-4-phenyl-pyrrolidin-3-yl) -methyl-amine (VI-1)
To a solution of rac- (3S, 4R) -1-benzyl-4-phenyl-pyrrolidin-3-ylamine (0.25 g, 1.0 mmol) in THF (5 ml) was added K _{2 in} H ₂ O (2 ml). A solution of CO ₃ (0.25 g, 1.8 mmol) was added. After 10 minutes, ethyl chloroformate (0.119 g, 1.1 mmol) was added and stirring was continued for an additional 4 hours at room temperature. The intermediate carbamate was then extracted with Et ₂ O, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give a viscous oil. The oil was taken up in THF (5 ml) and a solution of borane in THF (1M) (3.5 ml) was added. The reaction mixture was then heated at 65 ° C. overnight, cooled to room temperature and carefully quenched with concentrated HCl (0.5 ml). The mixture was then heated at 80 ° C. for 2 hours, cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, diluted with Et ₂ O (20 ml) and neutralized with an aqueous solution of NaHCO ₃ . The organic phase is dried over Na ₂ SO ₄ and the product is purified by flash chromatography (SiO ₂ , CH ₂ Cl ₂ / MeOH 9: 1) to give rac-((3S, 4R) -1-benzyl-4. 0.21 g (82%) of -phenyl-pyrrolidin-3-yl) -methyl-amine was obtained as a colorless oil.

ｄ）rac−メチル−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（IX-1）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ml）中のrac−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミン（２．０ｇ、７．５５mmol）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．８４ml、１３．３mmol）、ＤＭＡＰ（８１mg、０．６６mmol）及び（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１．７４ｇ、７．９７mmol）を加えた。撹拌を１時間続け；有機相を１ＮＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、Ｈｘ／ＥｔＯＡｃ４：１）により精製して、（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル２．０３ｇ（７６％）を黄色の油状物として得た。この中間体を次にＭｅＯＨ（２０ml）に溶解し、ギ酸アンモニウム（１．６０ｇ、０．０２５mol）及びＰｄ／Ｃ（１０％、４００mg）を加えた。反応物を２時間撹拌し、次にセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１）による精製により、rac−メチル−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．５７ｇ（４１％）をロウ状の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：２７７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。 d) rac-methyl-((3S, 4R) -4-phenyl-pyrrolidin-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester (IX-1)
To a solution of rac-((3S, 4R) -1-benzyl-4-phenyl-pyrrolidin-3-yl) -methyl-amine (2.0 g, 7.55 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (20 ml) was added Et. _{3 N (1.84ml, 13.3mmol),} DMAP (81mg, 0.66mmol) and _{(Boc) 2 O (1.74g,} 7.97mmol) was added. Stirring is continued for 1 hour; the organic phase is washed with 1N aqueous HCl, dried over Na ₂ SO ₄ and the product is purified by flash chromatography (SiO ₂ , Hx / EtOAc 4: 1) to give ((3S, 4R) -1-Benzyl-4-phenyl-pyrrolidin-3-yl) -methyl-carbamic acid tert-butyl ester 2.03 g (76%) was obtained as a yellow oil. This intermediate was then dissolved in MeOH (20 ml) and ammonium formate (1.60 g, 0.025 mol) and Pd / C (10%, 400 mg) were added. The reaction was stirred for 2 hours, then filtered through celite and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography _{_{_{(SiO 2, CH 2 Cl 2}}} / MeOH 9: 1) Purification by, rac- methyl - ((3S, 4R) -4- phenyl - pyrrolidin-3-yl) - carbamic acid tert- butyl ester 0 .57 g (41%) was obtained as a waxy solid. ES-MS m / e: 277.1 (M + H < ⁺ >).

ｅ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（X-1）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ml）中のrac−メチル−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．５７ｇ、２．１mmol）の溶液に、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．５３ml、３．１１mmol）及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（０．５６ｇ、２．５mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続け、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ１：１）により精製して、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．６４ｇ（６６％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４６７．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 e) rac-[(3S, 4R) -1- (4-Methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -4-phenyl-pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester (X-1)
To a solution of rac-methyl-((3S, 4R) -4-phenyl-pyrrolidin-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester (0.57 g, 2.1 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (15 ml) was added. Ethyl-diisopropyl-amine (0.53 ml, 3.11 mmol) and 4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl chloride (0.56 g, 2.5 mmol) were added. Stirring was continued at room temperature overnight, concentrated in vacuo and purified by flash chromatography _{(SiO 2, EtOAc / Hx 1} : 1) to give, rac - [(3S, 4R ) -1- (4- methanesulfonyl - Piperazine-1-carbonyl) -4-phenyl-pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester 0.64 g (66%) was obtained as a white solid. ES-MS m / e: 467.3 (M + H < ⁺ >).

４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド：
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ml）中の炭酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（１．８１ｇ、６．０９mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ml）中の１−メタンスルホニル−ピペラジン（２．０ｇ、１２．２mmol）及びピリジン（１．０８ml、１３．４mmol）の溶液を３０分間かけて加えた。温度を室温に上げ、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）による精製により、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド２．２０ｇ（７９％）を白色の固体として得た。 4-Methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl chloride:
To a stirred solution of carbonic acid ditrichloromethyl ester (triphosgene) (1.81 g, 6.09 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (30 ml) at 0 ° C., 1-methanesulfonyl- in CH ₂ Cl ₂ (5 ml). A solution of piperazine (2.0 g, 12.2 mmol) and pyridine (1.08 ml, 13.4 mmol) was added over 30 minutes. The temperature was raised to room temperature and stirring was continued overnight. The organic phase was washed with H ₂ O and dried over Na ₂ SO ₄ . Purification by flash chromatography _(SiO 2, EtOAc), 4- methanesulfonyl - give 1-carbonyl chloride 2.20g (79%) as a white solid.

ｆ）rac−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XI-1）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６４０mg、１．３８mmol）の溶液に、室温でＴＦＡ（２ml）を加えた。撹拌を一晩続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５）による精製により、標記化合物０．４９ｇ（９８％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：３６７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。 f) rac- (4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-((3S, 4R) -3-methylamino-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl) -methanone (XI-1)
CH _₂ Cl ₂ (10ml) in rac - [(3S, 4R) -1- (4- methanesulfonyl - piperazine-1-carbonyl) -4-phenyl - pyrrolidin-3-yl] - methyl - carbamic acid tert- To a solution of the butyl ester (640 mg, 1.38 mmol) was added TFA (2 ml) at room temperature. Stirring was continued overnight. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ and washed with aqueous NaHCO ₃ and the organic phase was dried over Na ₂ SO ₄ . Flash chromatography _{_{_{(SiO 2, CH 2 Cl 2}}} / MeOH 95: 5) Purification by afforded the title compound 0.49g (98%) as a white solid. ES-MS m / e: 367.1 (M + H < ⁺ >).

ピロリジンXI-2
rac−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド Pyrrolidine XI-2
rac-2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N-[(3S, 4R) -4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-isobutyramide

ａ）rac−（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（IV-2）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（６．７０ｇ、２８．２mmol）の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ml）中の１−クロロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（４．９７ｇ、２７．１mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．３１ｇ、２．７mmol）の撹拌した溶液に、０℃で３０分間滴下した。氷浴を除去し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。それを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ１：４）により精製して、標記化合物６．７５ｇ（７９％）を無色の油状物として得た。 a) rac- (3R, 4S) -1-benzyl-3- (4-chloro-phenyl) -4-nitro-pyrrolidine (IV-2)
A solution of N- (methoxymethyl) -N- (phenylmethyl) -N- (trimethylsilyl) methylamine (6.70 g, 28.2 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (100 ml) was added to CH ₂ Cl ₂ (150 ml). To a stirred solution of 1-chloro-4-((E) -2-nitro-vinyl) -benzene (4.97 g, 27.1 mmol) and trifluoroacetic acid (0.31 g, 2.7 mmol) in 0. It was added dropwise at 30 ° C. for 30 minutes. The ice bath was removed and the solution was stirred at 25 ° C. for an additional 48 hours. It was then concentrated and purified by flash chromatography _{(SiO 2, EtOAc / H 1} : 4) afforded the title compound 6.75g (79%) as a colorless oil.

ｂ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（V-2）
チタン（IV）クロリド（０．３６ｇ、１．８９mmol）を、ＴＨＦ（３ml）中の亜鉛粉末（０．２５ｇ、３．７８mmol）の懸濁液に滴下した。この溶液を、６８℃で１時間加熱し、次に室温に冷ましてから、ＴＨＦ（２ml）中のrac−（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（０．２０ｇ、０．６３mmol）を加えた。反応混合物を次に一晩還流撹拌した。反応物を室温に冷まし、Ｅｔ_２Ｏ３００mlで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９：１）により、rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン０．１０ｇ（５７％）を明黄色の油状物として得た。 b) rac- (3S, 4R) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylamine (V-2)
Titanium (IV) chloride (0.36 g, 1.89 mmol) was added dropwise to a suspension of zinc powder (0.25 g, 3.78 mmol) in THF (3 ml). The solution was heated at 68 ° C. for 1 hour and then cooled to room temperature before rac- (3R, 4S) -1-benzyl-3- (4-chloro-phenyl) -4-in THF (2 ml). Nitro-pyrrolidine (0.20 g, 0.63 mmol) was added. The reaction mixture was then stirred at reflux overnight. The reaction was cooled to room temperature, diluted with 300 ml Et ₂ O, washed with aqueous NaHCO ₃ and the organic phase was dried over Na ₂ SO ₄ . Flash chromatography _{_{_{(SiO 2, CH 2 Cl 2}}} / MeOH, 9: 1) by, rac- (3S, 4R) -1- benzyl-4- (4-chloro - phenyl) - pyrrolidin-3-ylamine 0.10g (57%) was obtained as a light yellow oil.

ｃ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（VI-2）
ＴＨＦ（２０ml）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（１．８６ｇ、６．５１mmol）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（１５ml）中のＫ_２ＣＯ_３（１．８０ｇ、１３．０２mmol）の溶液を加えた。１０分後、エチルクロロホルマート（０．６８ml、７．１６mmol）を加え、室温で撹拌をさらに４時間続けた。中間体カルバマートを次にＥｔ_２Ｏで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性油状物を得た。油状物をＴＨＦ（２０ml）中に取り、ＴＨＦ中のボランの溶液（１Ｍ）（２６ml）を加えた。反応混合物を次に６５℃で一晩加熱し、室温に冷まし、濃ＨＣｌ（５ml）で注意深くクエンチした。混合物を次に、８０℃で２時間加熱し、室温に冷まし、減圧下で濃縮して、Ｅｔ_２Ｏ（１００ml）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１）により精製して、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン１．５１ｇ（７７％）を無色の油状物として得た。 c) rac-[(3S, 4R) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-amine (VI-2)
To a solution of rac- (3S, 4R) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylamine (1.86 g, 6.51 mmol) in THF (20 ml) was added H ₂ O ( A solution of K ₂ CO ₃ (1.80 g, 13.02 mmol) in 15 ml) was added. After 10 minutes, ethyl chloroformate (0.68 ml, 7.16 mmol) was added and stirring continued at room temperature for a further 4 hours. The intermediate carbamate was then extracted with Et ₂ O, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give a viscous oil. The oil was taken up in THF (20 ml) and a solution of borane in THF (1M) (26 ml) was added. The reaction mixture was then heated at 65 ° C. overnight, cooled to room temperature and carefully quenched with concentrated HCl (5 ml). The mixture was then heated at 80 ° C. for 2 h, cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, diluted with Et ₂ O (100 ml) and neutralized with aqueous NaHCO ₃ solution. The organic phase is dried over Na ₂ SO ₄ and the product is purified by flash chromatography (SiO ₂ , CH ₂ Cl ₂ / MeOH 9: 1) to give rac-[(3S, 4R) -1-benzyl-4. 1.51 g (77%) of-(4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-amine was obtained as a colorless oil.

ｄ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（IX-2）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（１．１９ｇ、３．９５mmol）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．１ml、７．９１mmol）、ＤＭＡＰ（４８mg、０．３９mmol）及び（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１．０４ｇ、４．７５mmol）を加えた。撹拌を１時間続け；有機相を１ＮＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、Ｈｘ／ＥｔＯＡｃ４：１）により精製して、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．４１ｇ（８９％）を黄色の油状物として得た。この中間体を、トルエン（２０ml）に溶解し、次にクロロエチルクロロホルマート（０．７５ｇ、５．２６mmol）を加えた。撹拌を１１０℃で１８時間続け、室温に冷まし、ＭｅＯＨ（３０ml）を加えた。溶液を８０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃに取り、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９０：１０）による精製により、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．７７ｇ（６２％）を明褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：３１１．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。 d) rac-[(3S, 4R) -4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester (IX-2)
CH ₂ Cl ₂ (10 ml) in rac - [(3S, 4R) -1- benzyl-4- (4-chloro - phenyl) - pyrrolidin-3-yl] - methyl - amine (1.19 g, 3.95 mmol ) Was added Et ₃ N (1.1 ml, 7.91 mmol), DMAP (48 mg, 0.39 mmol) and (Boc) ₂ O (1.04 g, 4.75 mmol). Stirring is continued for 1 h; the organic phase is washed with 1N aqueous HCl, dried over Na ₂ SO ₄ , the product is purified by flash chromatography (SiO ₂ , Hx / EtOAc 4: 1) and [(3S, 4R) -1-Benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester (1.41 g, 89%) was obtained as a yellow oil. This intermediate was dissolved in toluene (20 ml) and then chloroethyl chloroformate (0.75 g, 5.26 mmol) was added. Stirring was continued at 110 ° C. for 18 hours, cooled to room temperature, and MeOH (30 ml) was added. The solution was stirred at 80 ° C. overnight, concentrated under reduced pressure, taken up in EtOAc, washed with aqueous NaHCO ₃ and the organic phase was dried over Na ₂ SO ₄ . Purification by flash chromatography _{_{_{(SiO 2, CH 2 Cl 2}}} / MeOH 90:10), rac - [(3S, 4R) -4- (4- chloro - phenyl) - pyrrolidin-3-yl] - methyl - carbamic 0.77 g (62%) of the acid tert-butyl ester was obtained as a light brown oil. ES-MS m / e: 311.4 (M + H < ⁺ >).

ｅ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（X-2）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．７６ｇ、２．４６mmol）の溶液に、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．５１ml、２．９５mmol）及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（０．６１ｇ、２．７mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続け、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ１：１）により精製して、標記化合物０．８７ｇ（７０％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５０１．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。 e) rac-[(3S, 4R) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -4-phenyl-pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester (X-2)
Rac-[(3S, 4R) -4- (4-Chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester (0.76 g, 2. ml) in CH ₂ Cl ₂ (10 ml). 46 mmol) solution was added ethyl-diisopropyl-amine (0.51 ml, 2.95 mmol) and 4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl chloride (0.61 g, 2.7 mmol). Left to stir overnight at room temperature, concentrated in vacuo and purified by flash chromatography _{(SiO 2, EtOAc / Hx 1} : 1) afforded the title compound 0.87g (70%) as a white solid. ES-MS m / e: 501.4 (M + H < ⁺ >).

ｆ）rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-2）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．８６ｇ、１．６１mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３ml）を室温で加えた。撹拌を一晩続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５）による精製により、標記化合物０．６８ｇ（９８％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４０１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 f) rac-[(3R, 4S) -3- (4-chloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (XI- 2)
CH _₂ Cl ₂ (12ml) in rac - [(3S, 4R) -1- (4- methanesulfonyl - piperazine-1-carbonyl) -4-phenyl - pyrrolidin-3-yl] - methyl - carbamic acid tert- To a solution of butyl ester (0.86 g, 1.61 mmol) was added TFA (3 ml) at room temperature. Stirring was continued overnight. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ and washed with aqueous NaHCO ₃ and the organic phase was dried over Na ₂ SO ₄ . Flash chromatography _{_{_{(SiO 2, CH 2 Cl 2}}} / MeOH 95: 5) Purification by afforded the title compound 0.68g (98%) as a white solid. ES-MS m / e: 401.3 (M + H ^< + ^> ).

ピロリジンXI-3
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン Pyrrolidine XI-3
rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone

ａ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（IX-3）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（上記記載）（０．２８ｇ、０．８５mmol）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．２４ml、１．７１mmol）、ＤＭＡＰ（１０mg、０．０８１mmol）及び（Ｂｏｃ）_２Ｏ（０．２２３ｇ、１．０２mmol）を加えた。撹拌を１時間続け；有機相を１ＮＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、Ｈｘ／ＥｔＯＡｃ４：１）により精製して、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．２８ｇ（７５％）を無色の油状物として得た。この中間体を、次にＣＨ_３ＣＮ（５ml）に溶解し、次に２，２，２−トリクロロエチルクロロホルマート（０．１１ml、０．７８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、次にＡｃＯＨ（３ml）に溶解し、亜鉛粉末（８０mg）を２回に分けて加えた。２時間後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、次に粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２に取り、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９０：１０）により精製して、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．１３ｇ（４４％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：３４５．２０（Ｍ＋Ｈ^＋）。 a) rac-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester (IX-3)
Rac-[(3S, 4R) -1-Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-amine (described above) in CH ₂ Cl ₂ (4 ml) (0 To a solution of .28 g, 0.85 mmol) was added Et ₃ N (0.24 ml, 1.71 mmol), DMAP (10 mg, 0.081 mmol) and (Boc) ₂ O (0.223 g, 1.02 mmol). . Stirring is continued for 1 hour; the organic phase is washed with 1N aqueous HCl, dried over Na ₂ SO ₄ and the product is purified by flash chromatography (SiO ₂ , Hx / EtOAc 4: 1) to give rac-[( 3S, 4R) -1-Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester 0.28 g (75%) was obtained as a colorless oil. It was. This intermediate was then dissolved in CH ₃ CN (5 ml) and then 2,2,2-trichloroethyl chloroformate (0.11 ml, 0.78 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The crude product was then dissolved in AcOH (3 ml) and zinc powder (80 mg) was added in two portions. After 2 hours, the reaction mixture was filtered through celite, the solvent was evaporated, then the crude product was taken up in CH ₂ Cl ₂ and washed with aqueous NaHCO ₃ . The organic phase was dried over Na ₂ SO ₄ and purified by flash chromatography (SiO ₂ , CH ₂ Cl ₂ / MeOH 90:10) and rac-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro). 0.13 g (44%) of -phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester were obtained as a light yellow oil. ES-MS m / e: 345.20 (M + H ^< + ^> ).

ｂ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（X-3）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１３０mg、０．３７６mmol）の溶液に、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．１０ml、０．５６mmol）及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（９４mg、０．４１mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続け、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ３：１）により精製して、標記化合物１３５mg（６６％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５３５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。 b) rac-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert -Butyl ester (X-3)
CH _₂ Cl ₂ (5ml) in rac - [(3S, 4R) -4- (3,4- dichloro - phenyl) - pyrrolidin-3-yl] - methyl - carbamic acid tert- butyl ester (130 mg, 0. To a solution of 376 mmol) was added ethyl-diisopropyl-amine (0.10 mL, 0.56 mmol) and 4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl chloride (94 mg, 0.41 mmol). Stirring was continued at room temperature overnight, concentrated in vacuo and purified by flash chromatography _{(SiO 2, EtOAc / Hx 3} : 1) afforded the title compound 135mg (66%) as a white solid. ES-MS m / e: 535.1 (M + H < ⁺ >).

ｃ）rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１３０mg、０．２４mmol）の溶液に、室温でＴＦＡ（１ml）を加えた。撹拌を一晩続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５）による精製により、標記化合物１００mg（９２％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４３５．３７（Ｍ＋Ｈ^＋）。 c) rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone ( XI-3)
CH ₂ Cl ₂ (5 ml) in rac - [(3S, 4R) -4- (3,4- dichloro-phenyl) - 1 - (4-methanesulfonyl - piperazine-l-carbonyl) - pyrrolidin-3-yl ] To a solution of -methyl-carbamic acid tert-butyl ester (130 mg, 0.24 mmol) was added TFA (1 ml) at room temperature. Stirring was continued overnight. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ and washed with aqueous NaHCO ₃ and the organic phase was dried over Na ₂ SO ₄ . Flash chromatography _{_{_{(SiO 2, CH 2 Cl 2}}} / MeOH 95: 5) Purification by to give the title compound 100mg (92%) as a light yellow oil. ES-MS m / e: 435.37 (M + H ^< + ^> ).

ピロリジンXI-4
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン Pyrrolidine XI-4
rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-ethylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone

ａ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−アミン（VI-4）
ＴＨＦ（１０ml）中の無水酢酸（０．７５ml、７．９７mmol）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ（１０ml）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（上記記載）（２．００ｇ、６．２２mmol）の溶液を、３０分間かけて添加した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃに取り、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、次に、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、中間体Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミドを得た。ＴＨＦ（１０ml）中のこの中間体に、０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（０．４９ｇ、１２．８３mmol）を少しずつ加えた。６５℃で一晩、撹拌を続けた。反応混合物を次に６５℃で一晩加熱し、室温に冷まし、ＮａＨＣＯ_３水溶液で注意深くクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで数回抽出し、有機相を次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１）により精製して、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−アミン１．０３ｇ（４６％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：３４９．１０（Ｍ＋Ｈ^＋）。 a) rac-[(3S, 4R) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethyl-amine (VI-4)
To a stirred solution of acetic anhydride (0.75 ml, 7.97 mmol) in THF (10 ml) was added rac- (3S, 4R) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro- in THF (10 ml). A solution of phenyl) -pyrrolidin-3-ylamine (described above) (2.00 g, 6.22 mmol) was added over 30 minutes. The reaction mixture is stirred for an additional hour, concentrated under reduced pressure, taken up in EtOAc and washed with aqueous NaHCO ₃ solution, then the organic phase is dried over Na ₂ SO ₄ and the intermediate N-[(3S, 4R ) -1-Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -acetamide was obtained. To this intermediate in THF (10 ml) at 0 ° C. was added LiAlH ₄ (0.49 g, 12.83 mmol) in small portions. Stirring was continued overnight at 65 ° C. The reaction mixture was then heated at 65 ° C. overnight, cooled to room temperature and carefully quenched with aqueous NaHCO ₃ . The product is extracted several times with EtOAc, the organic phase is then dried over Na ₂ SO ₄ , the product is purified by flash chromatography (SiO ₂ , CH ₂ Cl ₂ / MeOH 9: 1) and rac- 1.03 g (46%) of [(3S, 4R) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethyl-amine was obtained as a colorless oil. ES-MS m / e: 349.10 (M + H ^< + ^> ).

ｂ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（IX-4）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−アミン（０．９９ｇ、２．８３mmol）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．７８ml、５．６７mmol）、ＤＭＡＰ（３５mg、０．２８mmol）及び（Ｂｏｃ）_２Ｏ（０．６８ｇ、３．１１mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続け；有機相を１ＮＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、Ｈｘ／ＥｔＯＡｃ４：１）により精製して、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．９８ｇ（７７％）を無色の油状物として得た。この中間体を、次にＣＨ_３ＣＮ（１０ml）に溶解し、次に２，２，２−トリクロロエチルクロロホルマート（０．３０ml、２．２１mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、次にＡｃＯＨ（５ml）に溶解し、亜鉛粉末（３００mg）を２回に分けて加えた。２時間後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、次に粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２に取り、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９０：１０）により精製して、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．２５ｇ（３３％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：３５９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 b) rac-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethyl-carbamic acid tert-butyl ester (IX-4)
Rac-[(3S, 4R) -1-Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethyl-amine (0.99 g, 2 in CH ₂ Cl ₂ (15 ml) to a solution of _{.83mmol), Et 3 N (0.78ml} , 5.67mmol), DMAP (35mg, 0.28mmol) and _{(Boc) 2 O (0.68g,} 3.11mmol) was added. Stirring is continued overnight at room temperature; the organic phase is washed with 1N aqueous HCl, dried over Na ₂ SO ₄ and the product is purified by flash chromatography (SiO ₂ , Hx / EtOAc 4: 1) to give a rac- 0.98 g (77%) of [(3S, 4R) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethyl-carbamic acid tert-butyl ester was obtained as a colorless oil. Got as. This intermediate was then dissolved in CH ₃ CN (10 ml) and then 2,2,2-trichloroethyl chloroformate (0.30 ml, 2.21 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The crude product was then dissolved in AcOH (5 ml) and zinc powder (300 mg) was added in two portions. After 2 hours, the reaction mixture was filtered through celite, the solvent was evaporated, then the crude product was taken up in CH ₂ Cl ₂ and washed with aqueous NaHCO ₃ . The organic phase was dried over Na ₂ SO ₄ and purified by flash chromatography (SiO ₂ , CH ₂ Cl ₂ / MeOH 90:10) and rac-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro). There were obtained 0.25 g (33%) of -phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethyl-carbamic acid tert-butyl ester as a light yellow oil. ES-MS m / e: 359.3 (M + H < ⁺ >).

ｃ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（X-4）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．６９mmol）の溶液に、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．２０ml、１．１mmol）及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（１８９mg、０．８３mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続け、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物０．３７ｇ（９７％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５４９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 c) rac-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethyl-carbamic acid tert -Butyl ester (X-4)
Rac-[(3S, 4R) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethyl-carbamic acid tert-butyl ester (0.25 g, 5 ml) in CH ₂ Cl ₂ To a solution of 0.69 mmol) was added ethyl-diisopropyl-amine (0.20 ml, 1.1 mmol) and 4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl chloride (189 mg, 0.83 mmol). Stirring at room temperature overnight, concentrated under reduced pressure, and purified by flash chromatography (SiO ₂ , EtOAc) to afford 0.37 g (97%) of the title compound as a white solid. ES-MS m / e: 549.3 (M + H < ⁺ >).

ｄ）rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．３６ｇ、０．６６mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２ml）を室温で加えた。撹拌を一晩続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５）による精製により、標記化合物０．２５ｇ（８４％）を、明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４４９．８（Ｍ＋Ｈ^＋）。 d) rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-ethylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone ( XI-3)
CH ₂ Cl ₂ (10 ml) in rac - [(3S, 4R) -4- (3,4- dichloro-phenyl) - 1 - (4-methanesulfonyl - piperazine-l-carbonyl) - pyrrolidin-3-yl To a solution of -ethyl-carbamic acid tert-butyl ester (0.36 g, 0.66 mmol) was added TFA (2 ml) at room temperature. Stirring was continued overnight. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ and washed with aqueous NaHCO ₃ and the organic phase was dried over Na ₂ SO ₄ . Purification by flash chromatography (SiO ₂ , CH ₂ Cl ₂ / MeOH 95: 5) gave 0.25 g (84%) of the title compound as a light yellow oil. ES-MS m / e: 449.8 (M + H < ⁺ >).

ピロリジンXI-5
rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル Pyrrolidine XI-5
rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile

ａ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（X-5）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８１０mg、２．３５mmol、上記記載）の溶液に、トリエチル−アミン（０．４２ml、３．０５mmol）及び４−シアノ−ベンゾイルクロリド（４６６mg、２．８１mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続け、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ２：１）により精製して、標記化合物１．０９ｇ（９８％）を白色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４７４．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。 a) rac-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester (X -Five)
CH _₂ Cl ₂ (20ml) in rac - [(3S, 4R) -4- (3,4- dichloro - phenyl) - pyrrolidin-3-yl] - methyl - carbamic acid tert- butyl ester (810 mg, 2. To a solution of 35 mmol, described above), triethyl-amine (0.42 ml, 3.05 mmol) and 4-cyano-benzoyl chloride (466 mg, 2.81 mmol) were added. Continue stirring overnight at room temperature, concentrate under reduced pressure, and purify by flash chromatography (SiO ₂ , EtOAc / Hx 2: 1) to give 1.09 g (98%) of the title compound as a white foam. It was. ES-MS m / e: 474.4 (M + H < ⁺ >).

ｂ）rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０８ｇ、２．２８mmol）の溶液に、ＴＦＡ（５ml）を室温で加えた。撹拌を１時間続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ．フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５）による精製により、標記化合物０．７２ｇ（８５％）を明黄色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：３７４．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。 b) rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5)
Rac-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamine in CH ₂ Cl ₂ (25 ml) To a solution of acid tert-butyl ester (1.08 g, 2.28 mmol) was added TFA (5 ml) at room temperature. Stirring was continued for 1 hour. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ and washed with aqueous NaHCO ₃ , and the organic phase was dried over Na ₂ SO ₄ . Purification by flash chromatography (SiO ₂ , CH ₂ Cl ₂ / MeOH 95: 5) gave 0.72 g (85%) of the title compound as a light yellow foam. ES-MS m / e: 374.0 (M + H < ⁺ >).

実施例１
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 1
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-Methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -4-phenyl-pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3,5-bis-trifluoromethyl -Benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XI-1）、
− 酸クロリド：３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６０７．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-((3S, 4R) -3-methylamino-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl) -methanone (XI-1),
-Acid chloride: 3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 607.3 (M + H < ⁺ >).

実施例２
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 2
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-Methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -4-phenyl-pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-4-trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XI-1）、
− 酸クロリド：４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５３９．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-((3S, 4R) -3-methylamino-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl) -methanone (XI-1),
-Acid chloride: 4-trifluoromethyl-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 539.5 (M + H < ⁺ >).

実施例３
rac−４−ジメチルアミノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 3
rac-4-dimethylamino-N-[(3S, 4R) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -4-phenyl-pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XI-1）、
− 酸クロリド：４−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５１４．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-((3S, 4R) -3-methylamino-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl) -methanone (XI-1),
-Acid chloride: 4-dimethylamino-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 514.5 (M + H < ⁺ >).

実施例４
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 4
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-Methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -4-phenyl-pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl -Benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XI-1）、
− 酸クロリド：４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５６９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-((3S, 4R) -3-methylamino-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl) -methanone (XI-1),
-Acid chloride: 4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 569.3 (M + H < ⁺ >).

実施例５
rac−３，５−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 5
rac-3,5-dichloro-N-[(3S, 4R) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -4-phenyl-pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XI-1）、
− 酸クロリド：３，５−ジクロロ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５４０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-((3S, 4R) -3-methylamino-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl) -methanone (XI-1),
-Acid chloride: 3,5-dichloro-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 540.1 (M + H < ⁺ >).

実施例６
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 6
rac-N-[(3S, 4R) -4- (4-Chloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl -3-Trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-2）、
− 酸クロリド：４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６０３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (4-chloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (XI-2),
-Acid chloride: 4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 603.3 (M + H ^< + ^> ).

実施例７
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 7
rac-N-[(3S, 4R) -4- (4-Chloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3-tri Fluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-2）、
− 酸クロリド：３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５７３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (4-chloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (XI-2),
-Acid chloride: 3-trifluoromethyl-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 573.1 (M + H < ⁺ >).

実施例８
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 8
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N -Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− 酸クロリド：４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６３７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Acid chloride: 4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 637.2 (M + H < ⁺ >).

実施例９
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 9
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− 酸クロリド：ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５３９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Acid chloride: benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 539.3 (M + H < ⁺ >).

実施例１０
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 10
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-fluoro-N -Methyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− 酸クロリド：４−フルオロ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５５７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Acid chloride: 4-fluoro-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 557.1 (M + H < ⁺ >).

実施例１１
rac−３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 11
rac-3-chloro-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N -Methyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− 酸クロリド：３−クロロ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５７５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Acid chloride: 3-chloro-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 575.2 (M + H < ⁺ >).

実施例１２
rac−４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 12
rac-4-chloro-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N -Methyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− 酸クロリド：４−クロロ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５７５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Acid chloride: 4-chloro-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 575.2 (M + H < ⁺ >).

実施例１３rac−４−シアノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 13 rac-4-cyano-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− 酸クロリド：４−シアノ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５６４．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Acid chloride: 4-cyano-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 564.3 (M + H < ⁺ >).

実施例１４
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 14
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-ethyl-N -Methyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− 酸クロリド：４−エチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５６７．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Acid chloride: 4-ethyl-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 567.3 (M + H < ⁺ >).

実施例１５
rac−３−シアノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 15
rac-3-cyano-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N -Methyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− 酸クロリド：３−シアノ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５６４．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Acid chloride: 3-cyano-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 564.5 (M + H < ⁺ >).

実施例１６
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド Example 16
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-4 -Trifluoromethoxy-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− 酸クロリド：４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６２３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Acid chloride: 4-trifluoromethoxy-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 623.3 (M + H < ⁺ >).

実施例１７
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 17
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -3-fluoro-N -Methyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− 酸クロリド：３−フルオロ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５５７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Acid chloride: 3-fluoro-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 557.2 (M + H < ⁺ >).

実施例１８
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 18
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -3-fluoro-N -Methyl-5-trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− 酸クロリド：３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６２７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Acid chloride: 3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 627.2 (M + H < ⁺ >).

実施例１９
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 19
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -3,5-difluoro -N-methyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− 酸クロリド：３，５−ジフルオロ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５７５．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Acid chloride: 3,5-difluoro-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 575.3 (M + H < ⁺ >).

実施例２０
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 20
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -3-fluoro-N -Methyl-4-trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− 酸クロリド：３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６２７．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Acid chloride: 3-fluoro-4-trifluoromethyl-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 627.3 (M + H < ⁺ >).

実施例２１
rac−３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 21
rac-3-chloro-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -2 -Fluoro-N-methyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− 酸クロリド：３−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５９１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Acid chloride: 3-chloro-2-fluoro-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 591.3 (M + H < ⁺ >).

実施例２２
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 22
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -2-fluoro-N -Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− 酸クロリド：２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６２７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Acid chloride: 2-fluoro-3-trifluoromethyl-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 627.2 (M + H < ⁺ >).

実施例２３
rac−ベンゾフラン−５−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド Example 23
rac-benzofuran-5-carboxylic acid [(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl -Amide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− 酸クロリド：ベンゾフラン−５−カルボニルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５７９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Acid chloride: benzofuran-5-carbonyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 579.3 (M + H < ⁺ >).

実施例２４
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−ジメチルアミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 24
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-dimethylamino- N-methyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− 酸クロリド：４−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５８２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Acid chloride: 4-dimethylamino-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 582.2 (M + H ^< + ^> ).

実施例２５
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド Example 25
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-fluoro-3 , N-Dimethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− 酸クロリド：４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５７１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Acid chloride: 4-fluoro-3-methyl-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 571.3 (M + H < ⁺ >).

実施例２６
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 26
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -3-fluoro-4 -Methoxy-N-methyl-benzamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− カルボン酸：３−フルオロ−４−メトキシ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５８７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Carboxylic acid: 3-fluoro-4-methoxy-benzoic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 587.1 (M + H < ⁺ >).

実施例２７
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 27
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -3,4-difluoro -N-methyl-benzamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− カルボン酸：３，４−ジフルオロ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５７５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Carboxylic acid: 3,4-difluoro-benzoic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 575.2 (M + H < ⁺ >).

実施例２８
rac−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド Example 28
rac-2,2-difluoro-benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid [(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1 -Carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-amide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− カルボン酸：２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６１９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Carboxylic acid: 2,2-difluoro-benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 619.3 (M + H < ⁺ >).

実施例２９
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ベンズアミド Example 29
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-4 -(2,2,2-trifluoro-acetylamino) -benzamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− カルボン酸：４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６５０．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Carboxylic acid: 4- (2,2,2-trifluoro-acetylamino) -benzoic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 650.3 (M + H ^< + ^> ).

実施例３０
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド Example 30
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-4 -Pyrrol-1-yl-benzamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− カルボン酸：４−ピロール−１−イル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６０４．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Carboxylic acid: 4-pyrrol-1-yl-benzoic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 604.3 (M + H ^< + ^> ).

実施例３１
rac−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド Example 31
rac-2,3-dihydro-benzofuran-5-carboxylic acid [(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidine- 3-yl] -methyl-amide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− カルボン酸：２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５８１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Carboxylic acid: 2,3-dihydro-benzofuran-5-carboxylic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 581.2 (M + H < ⁺ >).

実施例３２
rac−３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 32
rac-3-chloro-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4 -Fluoro-N-methyl-benzamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− カルボン酸：３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５９３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Carboxylic acid: 3-chloro-4-fluoro-benzoic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 593.3 (M + H < ⁺ >).

実施例３３
rac−３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 33
rac-3-chloro-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4 -Methoxy-N-methyl-benzamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− カルボン酸：３−クロロ−４−メトキシ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６０５．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Carboxylic acid: 3-chloro-4-methoxy-benzoic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 605.3 (M + H < ⁺ >).

実施例３４
rac−キノキサリン−６−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド Example 34
rac-Quinoxaline-6-carboxylic acid [(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl -Amide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− カルボン酸：キノキサリン−６−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５９１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Carboxylic acid: quinoxaline-6-carboxylic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 591.3 (M + H < ⁺ >).

実施例３５
rac−３−（シアノ−メチル−メチル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 35
rac-3- (cyano-methyl-methyl) -N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidine- 3-yl] -N-methyl-benzamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− カルボン酸：３−（シアノ−メチル−メチル）−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５９２．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Carboxylic acid: 3- (cyano-methyl-methyl) -benzoic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 592.5 (M + H < ⁺ >).

実施例３６
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 36
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-fluoro-N -Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− カルボン酸：４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６２５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Carboxylic acid: 4-fluoro-3-trifluoromethyl-benzoic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 625.1 (M + H < ⁺ >).

実施例３７
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 37
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N -Methyl-benzamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− カルボン酸：４−メトキシ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５６９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Carboxylic acid: 4-methoxy-benzoic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 569.3 (M + H < ⁺ >).

実施例３８
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 38
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -2-fluoro-N -Methyl-5-trifluoromethyl-benzamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
− カルボン酸：２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６２５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-3),
-Carboxylic acid: 2-fluoro-5-trifluoromethyl-benzoic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 625.1 (M + H < ⁺ >).

実施例３９
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 39
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-ethyl-4 -Methoxy-3-trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-4）、
− 酸クロリド：４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６５０．８（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-ethylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-4),
-Acid chloride: 4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 650.8 (M + H ^< + ^> ).

実施例４０
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 40
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-ethyl-2 -Fluoro-5-trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-4）、
− 酸クロリド：２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６３８．７（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-ethylamino-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone (XI-4),
-Acid chloride: 2-fluoro-5-trifluoromethyl-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 638.7 (M + H < ⁺ >).

実施例４１
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 41
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
− 酸クロリド：４−シアノ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５７６．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (VIII-1),
-Acid chloride: 4-cyano-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 576.3 (M + H < ⁺ >).

実施例４２
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 42
N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1-((S) -4-methanesulfonyl-3-methyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
− カルバモイルクロリド：（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６５１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (VIII-1),
-Carbamoyl chloride: (S) -4-methanesulfonyl-3-methyl-piperazine-1-carbonyl chloride ES-MS m / e: 651.3 (M + H ^< + ^> ).

（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド：
第一工程：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５mL）中の市販の（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．３８ｇ、１２mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、ピリジン（１．９１mL、２４mmol）及びメタンスルホニルクロリド（０．９２mL、１２mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続け、反応物を水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０mL）に溶解し、ＴＦＡ（４mL）を加えた。室温で２時間後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄（ｐＨ＝８まで）した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン０．８３ｇ（３９％）を明黄色の油状物として得た。 (S) -4-Methanesulfonyl-3-methyl-piperazine-1-carbonyl chloride:
First step: To a stirred solution of commercially available (S) -3-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2.38 g, 12 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (25 mL) at 0 ° C. Pyridine (1.91 mL, 24 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.92 mL, 12 mmol) were added. Stirring was continued overnight at room temperature and the reaction was poured into water and extracted with CH ₂ Cl ₂ . The combined organic phases were dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (20 mL) and TFA (4 mL) was added. After 2 hours at room temperature, the volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ and washed with aqueous NaHCO ₃ (to pH = 8). The organic phase was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give 0.83 g (39%) of (S) -1-methanesulfonyl-2-methyl-piperazine as a light yellow oil.

第二工程：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）中の炭酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（５６０mg、１．８８mmol）の撹拌した溶液に、−７８℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）中の（Ｓ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン（８３８mg、４．７０mmol）及びピリジン（０．７４mL、９．４mmol）の溶液を１時間かけて加えた。温度を室温に上げ、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。減圧下での濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）により、（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド０．７０ｇ（６２％）を明黄色の固体として得た。 Second _step: CH ₂ Cl ₂ (10mL) solution of di trichloromethyl ester (triphosgene) (560 mg, 1.88 mmol) to a stirred solution of at _{_{-78 ℃, CH 2 Cl 2 (}} 10mL) solution of (S ) A solution of 1-methanesulfonyl-2-methyl-piperazine (838 mg, 4.70 mmol) and pyridine (0.74 mL, 9.4 mmol) was added over 1 hour. The temperature was raised to room temperature and stirring was continued overnight. The organic phase was washed with H ₂ O and dried over Na ₂ SO ₄ . Concentration under reduced pressure and flash chromatography _{(SiO 2, EtOAc / H,} 1: 1) by, (S) -4- methanesulfonyl-3-methyl - piperazine-1-carbonyl chloride 0.70 g (62%) Obtained as a light yellow solid.

実施例４３
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 43
N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1-((R) -4-methanesulfonyl-3-methyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
− カルバモイルクロリド：（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６５１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (VIII-1),
-Carbamoyl chloride: (R) -4-methanesulfonyl-3-methyl-piperazine-1-carbonyl chloride ES-MS m / e: 651.3 (M + H ^< + ^> ).

（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド：
第一工程：ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０mL）中の市販の（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８．７８ｇ、４４mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（１２．１５mL、８８mmol）及びメタンスルホニルクロリド（５．０９mL、６６mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続け、反応物を水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０mL）に溶解し、ＴＦＡ（１５mL）を加えた。室温で２時間後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で（ｐＨ＝８まで）洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン２．６３ｇ（３４％）を明黄色の油状物として得た。 (R) -4-Methanesulfonyl-3-methyl-piperazine-1-carbonyl chloride:
First step: To a stirred solution of commercially available (R) -3-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (8.78 g, 44 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (80 mL) at 0 ° C. Et ₃ N (12.15 mL, 88 mmol) and methanesulfonyl chloride (5.09 mL, 66 mmol) were added. Stirring was continued overnight at room temperature and the reaction was poured into water and extracted with CH ₂ Cl ₂ . The combined organic phases were dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50 mL) and TFA (15 mL) was added. After 2 hours at room temperature, the volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ and washed with aqueous NaHCO ₃ (until pH = 8). The organic phase was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give 2.63 g (34%) of (R) -1-methanesulfonyl-2-methyl-piperazine as a light yellow oil.

第二工程：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０mL）中の炭酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（１．１７ｇ、３．９５mmol）の撹拌した溶液に、−７８℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０mL）中の（Ｒ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン（１．７６ｇ、９．９mmol）及びピリジン（１．６０mL、２０mmol）の溶液を１時間かけて加えた。温度を室温に上げ、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。減圧下での濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）により、（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド１．７０ｇ（７１％）を明黄色の固体として得た。 Second _step: CH ₂ Cl ₂ (20mL) solution of di trichloromethyl ester (triphosgene) (1.17 g, 3.95 mmol) to a stirred solution of at _{_{-78 ℃, CH 2 Cl 2 (}} 20mL) solution of A solution of (R) -1-methanesulfonyl-2-methyl-piperazine (1.76 g, 9.9 mmol) and pyridine (1.60 mL, 20 mmol) was added over 1 hour. The temperature was raised to room temperature and stirring was continued overnight. The organic phase was washed with H ₂ O and dried over Na ₂ SO ₄ . Concentration under reduced pressure and flash chromatography _{(SiO 2, EtOAc / H,} 1: 1) by, (R) -4- methanesulfonyl-3-methyl - piperazine-1-carbonyl chloride 1.70 g (71%) Obtained as a light yellow solid.

実施例４４
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 44
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methoxy-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
− 酸クロリド：４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５８０．８（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (VIII-1),
-Acid chloride: 4-methoxy-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 580.8 (M + H ^< + ^> ).

実施例４５
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 45
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-dimethylamino-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3 -Trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
− 酸クロリド：４−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５９３．７（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (VIII-1),
-Acid chloride: 4-dimethylamino-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 593.7 (M + H < ⁺ >).

実施例４６
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 46
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-fluoro-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
− 酸クロリド：４−フルオロ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５６８．７（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (VIII-1),
-Acid chloride: 4-fluoro-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 568.7 (M + H < ⁺ >).

実施例４７
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 47
rac-N-[(3S, 4R) -1- (3-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
− 酸クロリド：３−シアノ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５７５．８（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (VIII-1),
-Acid chloride: 3-cyano-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 575.8 (M + H < ⁺ >).

実施例４８
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンゾフラン−５−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 48
rac-N-[(3S, 4R) -1- (benzofuran-5-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
− 酸クロリド：ベンゾフラン−５−カルボニルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５９０．８（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (VIII-1),
-Acid chloride: benzofuran-5-carbonyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 590.8 (M + H ^< + ^> ).

実施例４９
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 49
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (2-fluoro-5-methanesulfonyl-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N -Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
− 酸クロリド：２−フルオロ−５−メタンスルホニル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６４６．８（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (VIII-1),
-Acid chloride: 2-fluoro-5-methanesulfonyl-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 646.8 (M + H < ⁺ >).

実施例５０
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 50
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-trifluoromethyl-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl- 3-trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
− 酸クロリド：４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６１８．７（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (VIII-1),
-Acid chloride: 4-trifluoromethyl-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 618.7 (M + H < ⁺ >).

実施例５１
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 51
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (pyridin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
− 酸クロリド：イソニコチノイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５５１．７（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (VIII-1),
-Acid chloride: isonicotinoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 551.7 (M + H < ⁺ >).

実施例５２
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 52
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (2,6-dichloro-pyridin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy- N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
− 酸クロリド：２，６−ジクロロ−イソニコチノイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６２１．６（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (VIII-1),
-Acid chloride: 2,6-dichloro-isonicotinoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 621.6 (M + H < ⁺ >).

実施例５３
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 53
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-trifluoromethoxy-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl- 3-trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
− 酸クロリド：４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６３４．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (VIII-1),
-Acid chloride: 4-trifluoromethoxy-benzoyl chloride (commercially available),
ES-MS m / e: 634.5 (M + H ^< + ^> ).

実施例５４
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 54
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (3-methanesulfonyl-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3 -Trifluoromethyl-benzamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
− カルボン酸：３−メタンスルホニル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６２８．８（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (VIII-1),
-Carboxylic acid: 3-methanesulfonyl-benzoic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 628.8 (M + H < ⁺ >).

実施例５５
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 55
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methoxy-3-methyl-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N- Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
− カルボン酸：４−メトキシ−３−メチル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５９４．８（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (VIII-1),
-Carboxylic acid: 4-methoxy-3-methyl-benzoic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 594.8 (M + H ^< + ^> ).

実施例５６
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 56
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (3,5-dimethyl-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl- 3-trifluoromethyl-benzamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
− カルボン酸：３，５−ジメチル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５７８．７（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (VIII-1),
-Carboxylic acid: 3,5-dimethyl-benzoic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 578.7 (M + H < ⁺ >).

実施例５７
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−アセチル−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 57
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-acetyl-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
− カルボン酸：４−アセチル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５９２．８（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (VIII-1),
-Carboxylic acid: 4-acetyl-benzoic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 592.8 (M + H < ⁺ >).

実施例５８
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 58
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4- Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
− カルボン酸：１、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５６８．７（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (VIII-1),
-Carboxylic acid: 1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 568.7 (M + H < ⁺ >).

実施例５９
rac−４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド Example 59
rac-4-chloro-pyridine-2-carboxylic acid [(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl- Amide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５１５．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 4-chloro-pyridine-2-carboxylic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 515.0 (M + H ^< + ^> ).

実施例６０
rac−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド Example 60
rac-3-methyl-pyridine-2-carboxylic acid [(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl- Amide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４９５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 3-methyl-pyridine-2-carboxylic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 495.2 (M + H < ⁺ >).

実施例６１
rac−６−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド Example 61
rac-6-chloro-3-fluoro-pyridine-2-carboxylic acid [(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl ] -Methyl-amide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：６−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５３３．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 6-chloro-3-fluoro-pyridine-2-carboxylic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 533.0 (M + H < ⁺ >).

実施例６２
rac−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド Example 62
rac-6-methyl-pyridine-2-carboxylic acid [(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl- Amide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４９３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 6-methyl-pyridine-2-carboxylic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 493.3 (M + H < ⁺ >).

実施例６３
rac−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド Example 63
rac-4-methyl-pyridine-2-carboxylic acid [(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl- Amide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４９３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 4-methyl-pyridine-2-carboxylic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 493.1 (M + H < ⁺ >).

実施例６４
rac−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド Example 64
rac-6-methoxy-pyridine-2-carboxylic acid [(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl- Amide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５０９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 6-methoxy-pyridine-2-carboxylic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 509.2 (M + H < ⁺ >).

実施例６５
rac−５−エトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド Example 65
rac-5-Ethoxymethyl-pyridine-2-carboxylic acid [(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl -Amide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：５−エトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５３９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 5-ethoxymethyl-pyridine-2-carboxylic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 539.3 (M + H < ⁺ >).

実施例６６
rac−４−クロロ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド Example 66
rac-4-Chloro-6-methyl-pyridine-2-carboxylic acid [(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl ] -Methyl-amide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：４−クロロ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５２９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 4-chloro-6-methyl-pyridine-2-carboxylic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 529.2 (M + H < ⁺ >).

実施例６７
rac−４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド Example 67
rac-4-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid [(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl- Amide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５５９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 4-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 559.2 (M + H < ⁺ >).

実施例６８
rac−４−クロロ−６−エチル−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド Example 68
rac-4-Chloro-6-ethyl-pyridine-2-carboxylic acid [(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl ] -Methyl-amide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：４−クロロ−６−エチル−ピリジン−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５４３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 4-chloro-6-ethyl-pyridine-2-carboxylic acid,
ES-MS m / e: 543.1 (M + H < ⁺ >).

実施例６９
rac−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド Example 69
rac-5-chloro-pyridine-2-carboxylic acid [(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl- Amide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５１５．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 5-chloro-pyridine-2-carboxylic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 515.0 (M + H ^< + ^> ).

実施例７０
rac−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド Example 70
rac-5-cyano-pyridine-2-carboxylic acid [(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl- Amide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５０４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 5-cyano-pyridine-2-carboxylic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 504.1 (M + H < ⁺ >).

実施例７１
rac−５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド Example 71
rac-5-Cyano-6-methoxy-pyridine-2-carboxylic acid [(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl ] -Methyl-amide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（ドイツ特許第３４４６７１３号に記載）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５３４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 5-cyano-6-methoxy-pyridine-2-carboxylic acid (described in DE 34 46 713),
ES-MS m / e: 534.1 (M + H < ⁺ >).

実施例７２
rac−４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 72
rac-4-chloro-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：４−クロロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５８２．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 4-chloro-3-trifluoromethyl-benzoic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 582.3 (M + H ^< + ^> ).

実施例７３
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 73
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -3-fluoro-4-methoxy-N- Methyl-benzamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：３−フルオロ−４−メトキシ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５２６．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 3-fluoro-4-methoxy-benzoic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 526.1 (M + H < ⁺ >).

実施例７４
rac−３−tert−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 74
rac-3-tert-butyl-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy- N-methyl-benzamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：３−tert−ブチル−４−メトキシ−安息香酸（J. Med. Chem., 1995, 38(26), 4993 に記載）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５６４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 3-tert-butyl-4-methoxy-benzoic acid (described in J. Med. Chem., 1995, 38 (26), 4993),
ES-MS m / e: 564.2 (M + H < ⁺ >).

実施例７５
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 75
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-cyclopropylmethoxy-N-methyl- Benzamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：４−シクロプロピルメトキシ−安息香酸（特許第ＷＯ２００１０６０８１３号に記載）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５４８．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 4-cyclopropylmethoxy-benzoic acid (described in patent WO2001060813),
ES-MS m / e: 548.2 (M + H < ⁺ >).

実施例７６
rac−２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド Example 76
rac-2-methoxy-pyrimidine-5-carboxylic acid [(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl- Amide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５１０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 2-methoxy-pyrimidine-5-carboxylic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 510.1 (M + H < ⁺ >).

実施例７７
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−６、Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド Example 77
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -6, N-dimethyl-nicotinamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：６−メチル−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４９５．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 6-methyl-nicotinic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 495.3 (M + H < ⁺ >).

実施例７８
rac−６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド Example 78
rac-6-chloro-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-nicotinamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：６−クロロ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５１４．９（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 6-chloro-nicotinic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 514.9 (M + H < ⁺ >).

実施例７９
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド Example 79
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2-fluoro-N-methyl-nicotinamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：２−フルオロ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４９８．９（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 2-fluoro-nicotinic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 498.9 (M + H < ⁺ >).

実施例８０
rac−６−シアノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド Example 80
rac-6-cyano-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-nicotinamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：６−シアノ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５０４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 6-cyano-nicotinic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 504.2 (M + H < ⁺ >).

実施例８１
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド Example 81
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-6-trifluoromethyl- Nicotinamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：６−トリフルオロメチル−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５４７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 6-trifluoromethyl-nicotinic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 547.2 (M + H < ⁺ >).

実施例８２
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド Example 82
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-6- (2,2 , 2-Trifluoro-ethoxy) -nicotinamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５７９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 6- (2,2,2-trifluoro-ethoxy) -nicotinic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 579.2 (M + H < ⁺ >).

実施例８３
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−５，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド Example 83
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -5, N-dimethyl-nicotinamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：５−メチル−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 5-methyl-nicotinic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 493.2 (M + H < ⁺ >).

実施例８４
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド Example 84
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -5-fluoro-N-methyl-nicotinamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：５−フルオロ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４９７．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 5-fluoro-nicotinic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 497.3 (M + H < ⁺ >).

実施例８５
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド Example 85
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -6-fluoro-N-methyl-nicotinamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：６−フルオロ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４９９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 6-fluoro-nicotinic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 499.2 (M + H < ⁺ >).

実施例８６
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−６−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド Example 86
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -6-methoxy-N-methyl-nicotinamide

一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
− カルボン酸：６−メトキシ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５０９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure II:
-Pyrrolidine intermediate: rac-4-[(3R, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -benzonitrile (XI-5),
-Carboxylic acid: 6-methoxy-nicotinic acid (commercially available),
ES-MS m / e: 509.0 (M + H < ⁺ >).

実施例８７
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 87
N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4- Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

ａ）Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドa) N-[(3RS, 4SR) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（XI-2c）、
− 酸クロリド：４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５０３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
Pyrrolidine intermediate: [(3RS, 4SR) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-amine (XI-2c),
-Acid chloride: 4-methoxy-3- (trifluoromethyl) benzoyl chloride ES-MS m / e: 503.2 (M + H ^< + ^> ).

ｂ）Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドb) N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

トルエン（１０６mL）中のＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（７．４４ｇ、１４．８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２９ml、１９mmol）の溶液に、１−クロロエチルクロロホルマート（２．１０mL、１９．２mmol）を、周囲温度で５分かけて加え、反応混合物をこの温度で３時間撹拌した。明褐色の溶液を減圧下で４５℃で濃縮し、残留物をメタノール（１０６mL）に溶解し、周囲温度で３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、塩酸水溶液（１Ｍ、３０mL）及び水（１００mL）で希釈した。水層を、ＴＢＭＥ（５０ml）で２回洗浄した。有機層を、水（５０mL）で抽出した。合わせた水性二相系の層をＴＢＭＥ（５０mL）で希釈し、３２％水酸化ナトリウム溶液（４mL）を加えて塩基性化した。水層をＴＢＭＥ（５０mL）で抽出し、ブライン（３０mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９５：４．５：０．５〜９０：９：１）により精製して、標記化合物（２．５６mg、４２％）を褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：４１３．２［Ｍ］^＋。 N-[(3RS, 4SR) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl- in toluene (106 mL) To a solution of benzamide (7.44 g, 14.8 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (3.29 ml, 19 mmol) is added 1-chloroethyl chloroformate (2.10 mL, 19.2 mmol) at ambient temperature. The reaction mixture was added over 3 minutes at this temperature. The light brown solution was concentrated under reduced pressure at 45 ° C. and the residue was dissolved in methanol (106 mL) and stirred at ambient temperature for 3 hours. The solution was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with aqueous hydrochloric acid (1M, 30 mL) and water (100 mL). The aqueous layer was washed twice with TBME (50 ml). The organic layer was extracted with water (50 mL). The combined aqueous biphasic layer was diluted with TBME (50 mL) and basified by addition of 32% sodium hydroxide solution (4 mL). The aqueous layer was extracted with TBME (50 mL) and washed with brine (30 mL). The combined organic layers were dried with sodium sulfate. Chromatography (SiO _2, dichloromethane / methanol / ammonia = 95: 4.5: 0.5 to 90: 9: 1) to afford the title compound (2.56 mg, 42%) as a brown oil It was. MS m / e: 413.2 [M] < ^{+ &gt};.

ｃ）Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（２mL）中のＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２００mg、０．４８４mmol）の溶液に、１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１１３mg、０．５３３mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（２２１mg、０．５８１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９８μl、２．９０mmol）を加えた。溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。酢酸エチル（１５mL）で希釈した後、溶液を水（１５mL）及びブライン（１０mL）で２回洗浄した。水層をエチルアセタート（１５mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝５０：５０：０〜０：９０：１０）による精製により、標記化合物（２１０mg、７２％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６０６．２［Ｍ］^＋。 c) N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy in 4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide DMF (2 mL) To a solution of -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (200 mg, 0.484 mmol) was added 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid (113 mg, 0.533 mmol), O -(7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (221 mg, 0.581 mmol) and N , N-diisopropylethylamine (498 μl, 2.90 mmol) was added. The solution was stirred at ambient temperature for 3 hours. After dilution with ethyl acetate (15 mL), the solution was washed twice with water (15 mL) and brine (10 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (15 mL) and dried over sodium sulfate. Chromatography (SiO _2, heptane: ethyl acetate: methanol = 50: 50: 0 to 0: 90: 10) by afforded the title compound (210 mg, 72%) as a light brown oil. MS m / e: 606.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例８８
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 88
N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (4-fluoro-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl- Benzamide

ジクロロメタン（２mL）中のＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２００mg、０．４８４mmol）の溶液に、４−フルオロベンゾイルクロリド（６３μl、０．５３３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４μl、０．７２７mmol）を加えた。溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。酢酸エチル（１５mL）で希釈した後、溶液を水（１５mL）及びブライン（１０mL）で２回洗浄した。水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）による精製により、標記化合物（２４５mg、９５％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (200 mg, in dichloromethane (2 mL) To a solution of 0.484 mmol) 4-fluorobenzoyl chloride (63 μl, 0.533 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (124 μl, 0.727 mmol) were added. The solution was stirred at ambient temperature for 3 hours. After dilution with ethyl acetate (15 mL), the solution was washed twice with water (15 mL) and brine (10 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (15 mL) and dried over sodium sulfate. Chromatography (SiO _2, heptane: ethyl acetate = 50:50 to 0: 100) by afforded the title compound (245 mg, 95%) as a light brown oil. MS m / e: 535.2 [M + H] < ⁺ >.

実施例８９
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 89
N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (4-fluoro-2-methyl-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide

１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−フルオロ−２−メチル安息香酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Using 4-fluoro-2-methylbenzoic acid instead of 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid, N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro -Phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide Following the procedure described for the synthesis of Example 87 (step c), the title compound N- [ (3RS, 4SR) -4- (4-Chloro-phenyl) -1- (4-fluoro-2-methyl-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl -The benzamide was prepared and obtained as a light brown oil. MS m / e: 549.2 [M + H] < ⁺ >.

実施例９０
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 90
N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (6-cyano-pyridin-3-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide

１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに６−シアノニコチン酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Using 6-cyanonicotinic acid instead of 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid, N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl)- Following the procedure described for the synthesis of Example 87 (step c) from pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide, the title compound N-[(3RS, 4SR ) -4- (4-Chloro-phenyl) -1- (6-cyano-pyridin-3-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide And obtained as a light brown oil. MS m / e: 543.1 [M + H] < ⁺ >.

実施例９１
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 91
N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (4-isopropoxy-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl -Benzamide

１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−イソプロポキシ安息香酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５７５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Using 4-isopropoxybenzoic acid instead of 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid, N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -Pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide following the procedure described for the synthesis of Example 87 (step c), the title compound N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (4-isopropoxy-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide Obtained as a light brown oil. MS m / e: 575.2 [M + H] < ⁺ >.

実施例９２
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 92
N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (4-cyano-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl- Benzamide

４−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに４−シアノベンゾイルクロリドを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例８８の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Using 4-cyanobenzoyl chloride instead of 4-fluorobenzoyl chloride, N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N- Following the procedure described for the synthesis of Example 88 from methyl-3-trifluoromethyl-benzamide, the title compound N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (4- Cyano-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide was prepared and obtained as a light brown oil. MS m / e: 542.1 [M + H] < ⁺ >.

実施例９３
Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 93
N-{(3R, 4S) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4- Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

及び

as well as

実施例９４
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 94
N-{(3S, 4R) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4- Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、キラル相カラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６０６．２［Ｍ］^＋）を無色の油状物として、そしてＮ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６０６．２［Ｍ］^＋）を無色の油状物として得た。 N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4- Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide was subjected to chiral phase column chromatography to give N-{(3R, 4S) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (1 -Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (MS (m / e): 606.2 [M ] ⁺⁾ as a colorless oil, and N - {(3S, 4R) -4- (4- chloro-phenyl) - 1 - [1 (1-methyl - cyclopropanecarbonyl) - Piperi Down-4-carbonyl] - pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy -N- methyl-3-trifluoromethyl - benzamide (MS (m / e): 606.2 [M] +) of a colorless oil Got as.

実施例９５
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル Example 95
4-{(3SR, 4RS) -3- (4-chloro-phenyl) -4-[(4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzoyl) -methyl-amino] -pyrrolidine-1-carbonyl} -piperidine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester

１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりにピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステルを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６２４．３［Ｍ］^＋。 Using piperidine-1,4-dicarboxylic acid mono-tert-butyl ester instead of 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid, N-[(3RS, 4SR) -4 Following the procedure described for the synthesis of Example 87 (step c) from-(4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide Title compound 4-{(3SR, 4RS) -3- (4-chloro-phenyl) -4-[(4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzoyl) -methyl-amino] -pyrrolidine-1-carbonyl}- Piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was prepared and obtained as a light brown foam. MS m / e: 624.3 [M] < ^{+ &gt};.

実施例９６
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 96
N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- 4-Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

ａ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルa) [(3RS, 4SR) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester

ジクロロメタン（２９mL）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（ピロリジンVI-I、２．８５ｇ、８．５０mmol）の溶液に、周囲温度で、トリエチルアミン（２．４mL、１７．０mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ、０．８５mmol）及びジ−tert−ブチル−ジカルボナート（２．０４ｇ、９．３５mmol）を加えた。得られた溶液を、水浴中、周囲温度で２時間撹拌した。それを水（３０mL）で希釈した。有機層を水（３０mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２０mL）で２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）による精製により、標記化合物（３．５２ｇ、９５％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：４３５．２［Ｍ］^＋。 [(3RS, 4SR) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-amine (pyrrolidine VI-I, 2.85 g, 8 in dichloromethane (29 mL). To a solution of triethylamine (2.4 mL, 17.0 mmol), 4-dimethylaminopyridine (0.10 g, 0.85 mmol) and di-tert-butyl-dicarbonate (2.04 g, 9 .35 mmol) was added. The resulting solution was stirred in a water bath at ambient temperature for 2 hours. It was diluted with water (30 mL). The organic layer was washed with water (30 mL). The aqueous layer was extracted twice with dichloromethane (20 mL) and the combined organic layers were dried over sodium sulfate. Chromatography (SiO _2, heptane: ethyl acetate = 100: 0 to 60: 40) Purification by the title compound (3.52 g, 95%) was obtained as a light brown oil. MS m / e: 435.2 [M] < ^{+ &gt};.

ｂ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルb) [(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester

［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例８７（工程ｂ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：３４５．１［Ｍ］^＋。 For the synthesis of Example 87 (step b) from [(3RS, 4SR) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester Following the procedure described, the title compound [(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester was prepared and prepared as a light brown Obtained as an oil. MS m / e: 345.1 [M] < ^{+ &gt};.

ｃ）｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルc) {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- Methyl-carbamic acid tert-butyl ester

［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５３８．３［Ｍ］^＋。 From [(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester, the procedure described for the synthesis of Example 87 (step c) was followed. Thus, the title compound {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine-3- Il} -methyl-carbamic acid tert-butyl ester was prepared and obtained as a light brown foam. MS m / e: 538.3 [M] < ^{+ &gt};.

ｄ）｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンd) {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) ) -Methanone

窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（３０mL）中の｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．０２ｇ、５．６１mmol）の溶液に、周囲温度で、トリフルオロ酢酸（４．３mL、５６mmol）を加え、この温度で２０時間撹拌した。反応混合物を、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、６０mL）に徐々に加えた。有機層を分離し、ブライン（５０mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（３０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝５０：５０：０〜０：９０：１０）による精製により、標記化合物（１．７９ｇ、７３％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：４３８．３［Ｍ］^＋。 {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl in dichloromethane (30 mL) under nitrogen atmosphere ] To a solution of -pyrrolidin-3-yl} -methyl-carbamic acid tert-butyl ester (3.02 g, 5.61 mmol) at ambient temperature was added trifluoroacetic acid (4.3 mL, 56 mmol) at this temperature. Stir for 20 hours. The reaction mixture was slowly added to aqueous sodium carbonate (1M, 60 mL). The organic layer was separated and washed with brine (50 mL). The aqueous layer was extracted with dichloromethane (30 mL) and the combined organic layers were dried over sodium sulfate. Chromatography (SiO _2, heptane: ethyl acetate: methanol = 50: 50: 0 to 0: 90: 10) by afforded the title compound (1.79 g, 73%) as a light brown oil. MS m / e: 438.3 [M] < ^{+ &gt};.

ｅ）Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＴＨＦ（２mL）中の｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン（２００mg、０．４５６mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１７μl、０．６８４mmol）、４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１３１mg、０．５４７mmol）を加え、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０mL）、水（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝５０：５０：０〜０：９０：１０）による精製により、標記化合物（２３０mg、７９％）を無色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６４０．３［Ｍ］^＋。 e) N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl } -4-Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino- in THF (2 mL)] To a solution of pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone (200 mg, 0.456 mmol), N, N-diisopropylethylamine (117 μl, 0.684 mmol), 4 -Methoxy-3- (trifluoromethyl) benzoyl chloride (131 mg, 0.547 mmol) was added and stirred at ambient temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (10 mL) and washed with aqueous sodium carbonate (1M, 10 mL), water (10 mL) and brine (10 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (20 mL) and the combined organic layers were dried over sodium sulfate. Chromatography (SiO _2, heptane: ethyl acetate: methanol = 50: 50: 0 to 0: 90: 10) by afforded the title compound (230 mg, 79%) as a colorless oil. MS m / e: 640.3 [M] < ^{+ &gt};.

実施例９７
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 97
4-Chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine-3 -Il} -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（３１mg、０．１４mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７mg、０．１４mmol）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ジクロロメタン（１mL）中の｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン（５０mg、０．１１mmol）の溶液を加えた。溶液を、融解氷浴中で３日間撹拌した。
得られた溶液を、ジクロロメタンで希釈し、水（１０mL）で２回洗浄した。水層をジクロロメタン（１０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝５０：５０：０〜０：９０：１０）による精製により、標記化合物（６３mg、８６％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 To a mixture of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid (31 mg, 0.14 mmol) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (27 mg, 0.14 mmol) in a nitrogen atmosphere Under 0 ° C., {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine-1-carbonyl] -piperidine-1-in dichloromethane (1 mL) A solution of yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone (50 mg, 0.11 mmol) was added. The solution was stirred in a melting ice bath for 3 days.
The resulting solution was diluted with dichloromethane and washed twice with water (10 mL). The aqueous layer was extracted with dichloromethane (10 mL) and the combined organic layers were dried over sodium sulfate. Chromatography (SiO _2, heptane: ethyl acetate: methanol = 50: 50: 0 to 0: 90: 10) by afforded the title compound (63 mg, 86%) as a light brown foam. MS m / e: 646.3 [M + H] < ⁺ >.

実施例９８
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド Example 98
N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- 4-Fluoro-N-methyl-3-trifluoromethoxy-benzamide

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６４４．４［Ｍ］^＋。 Using 4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4 Following the procedure described for the synthesis of Example 97 from -dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone Title compound N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl } -4-Fluoro-N-methyl-3-trifluoromethoxy-benzamide was prepared and obtained as a light brown foam. MS m / e: 644.4 [M] < ^{+ &gt};.

実施例９９
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 99
4-Chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine-3 -Il} -3-methoxy-N-methyl-benzamide

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−クロロ−３−メトキシ安息香酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Using 4-chloro-3-methoxybenzoic acid instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) ) -4-Methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone and following the procedure described for the synthesis of Example 97, the title compound 4- Chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl } -3-Methoxy-N-methyl-benzamide was prepared and obtained as a light brown foam. MS m / e: 608.1 [M + H] < ⁺ >.

実施例１００
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 100
N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- 4-Fluoro-N-methyl-benzamide

４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに４−フルオロベンゾイルクロリドを使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９６（工程ｅ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５６０．１［Ｍ］^＋。 Using 4-fluorobenzoyl chloride instead of 4-methoxy-3- (trifluoromethyl) benzoyl chloride, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4- Methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone and following the procedure described for the synthesis of Example 96 (step e), the title compound N— {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4- Fluoro-N-methyl-benzamide was prepared and obtained as a light brown foam. MS m / e: 560.1 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１０１
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 101
N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- 2- (4-Fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−フルオロフェニル酢酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５７４．２［Ｍ］^＋。 Using 4-fluorophenylacetic acid instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4- Methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone and following the procedure described for the synthesis of Example 97, the title compound N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -2- (4-fluoro -Phenyl) -N-methyl-acetamide was prepared and obtained as a light brown foam. MS m / e: 574.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１０２
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド Example 102
N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- 3- (4-Fluoro-phenyl) -N-methyl-propionamide

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５８８．２［Ｍ］^＋。 Using 3- (4-fluorophenyl) propionic acid instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro- (Phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone and following the procedure described for the synthesis of Example 97, the title compound N -{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -3 -(4-Fluoro-phenyl) -N-methyl-propionamide was prepared and obtained as a light brown foam. MS m / e: 588.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１０３
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 103
N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl- Benzamide

４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例９６（工程ｄ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、白色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５２４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 4-{(3SR, 4RS) -3- (4-chloro-phenyl) -4-[(4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzoyl) -methyl-amino] -pyrrolidine-1-carbonyl} -piperidine- Following the procedure described for the synthesis of Example 96 (step d) from 1-carboxylic acid tert-butyl ester, the title compound N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (Piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide was prepared and obtained as a white foam. MS m / e: 524.3 [M + H] < ⁺ >.

実施例１０４
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 104
N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-isopropyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide

ジクロロメタン（１mL）中のＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（５０mg、０．０９５mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で、アセトン（７０μl、０．９５mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８１mg、０．３８mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌してから、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０ml）で処理し、この温度で１時間撹拌した。それを酢酸エチル（１５mL）で希釈した。水層を、酢酸エチル（１５mL）で抽出し、有機層をブライン（１５mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜７０：３０）による精製により、標記化合物（４０mg、７３％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５６６．３［Ｍ］^＋。 N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl- in dichloromethane (1 mL) To a solution of 3-trifluoromethyl-benzamide (50 mg, 0.095 mmol) was added acetone (70 μl, 0.95 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (81 mg, 0.38 mmol) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours and then treated with aqueous sodium carbonate (1M, 10 ml) and stirred at this temperature for 1 hour. It was diluted with ethyl acetate (15 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (15 mL) and the organic layer was washed with brine (15 mL). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated. Chromatography (SiO _2, dichloromethane: methanol = 100: 0-70: 30) by afforded the title compound (40 mg, 73%) as a light brown oil. MS m / e: 566.3 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１０５
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 105
N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl- 3-trifluoromethyl-benzamide

アセトンの代わりにシクロプロパンカルボキサルデヒドを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０４の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５７８．２［Ｍ］^＋。 Using cyclopropanecarboxaldehyde instead of acetone, N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl]- Following the procedure described for the synthesis of Example 104 from 4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide, the title compound N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-Cyclopropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide was prepared and obtained as a light brown oil. It was. MS m / e: 578.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１０６
Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 106
N-{(3R, 4S) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- 4-Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

及び

as well as

実施例１０７
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 107
N-{(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- 4-Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

Ｎ−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、キラル相カラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６４０．３［Ｍ］^＋）を明褐色の油状物として、そしてＮ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６４０．３［Ｍ］^＋）を明褐色の油状物として得た。 N-{(3SR, 4RS) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- 4-Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide was subjected to chiral phase column chromatography to give N-{(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [ 1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (MS (m / e): 640 as .3 ^{[M] +)} the light brown oil, and N - {(3R, 4S) -4- (3,4- dichloro-phenyl) - 1 - [1 (1-methyl - cyclopropane Carbonyl) - piperidin-4-carbonyl] - pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy -N- methyl-3-trifluoromethyl - benzamide (MS (m / e): 640.3 [M] +) bright Obtained as a brown oil.

実施例１０８
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド Example 108
5-Chloro-pyridine-2-carboxylic acid {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -Pyrrolidin-3-yl} -methyl-amide

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５７７．２［Ｍ］^＋。 Using 5-chloro-2-pyridinecarboxylic acid instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) ) -4-Methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone and following the procedure described for the synthesis of Example 97, the title compound 5- Chloro-pyridine-2-carboxylic acid {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine -3-yl} -methyl-amide was prepared and obtained as a light brown oil. MS m / e: 577.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１０９
３−シアノ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 109
3-Cyano-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine-3 -Il} -4-fluoro-N-methyl-benzamide

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−シアノ−４−フルオロ安息香酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物３−シアノ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５８５．２［Ｍ］^＋。 Using 3-cyano-4-fluorobenzoic acid instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) ) -4-Methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone and following the procedure described for the synthesis of Example 97, the title compound 3- Cyano-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl } -4-Fluoro-N-methyl-benzamide was prepared and obtained as a light brown oil. MS m / e: 585.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１１０
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 110
N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (3,3,3-trifluoro-propyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

アセトンの代わりに３，３，３−トリフルオロプロパナールを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０４の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６２０．３［Ｍ］^＋。 Using 3,3,3-trifluoropropanal instead of acetone, N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (piperidine-4-carbonyl) -pyrrolidine-3 -Yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide and following the procedure described for the synthesis of Example 104, the title compound N-{(3RS, 4SR) -4- (4- Chloro-phenyl) -1- [1- (3,3,3-trifluoro-propyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl -The benzamide was prepared and obtained as a light brown oil. MS m / e: 620.3 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１１１
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 111
N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (3,3-dimethyl-butyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4- Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

アセトンの代わりに３，３−ジメチルブチルアルデヒドを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０４の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６０８．２［Ｍ］^＋。 Using 3,3-dimethylbutyraldehyde instead of acetone, N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl ] Following the procedure described for the synthesis of Example 104 from 4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide, the title compound N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro- Phenyl) -1- [1- (3,3-dimethyl-butyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide was prepared. Obtained as a light brown oil. MS m / e: 608.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１１２
Cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド Example 112
Cis-4-hydroxy-cyclohexanecarboxylic acid {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl]- Pyrrolidin-3-yl} -methyl-amide

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにcis−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５６４．４［Ｍ］^＋。 Using cis-4-hydroxycyclohexanecarboxylic acid instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone and following the procedure described for the synthesis of Example 97, the title compound cis-4 -Hydroxy-cyclohexanecarboxylic acid {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine-3 -Il} -methyl-amide was prepared and obtained as a light brown oil. MS m / e: 564.4 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１１３
２−シクロペンチル−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 113
2-cyclopentyl-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine-3 -Yl} -N-methyl-acetamide

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにシクロペンチル酢酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物２−シクロペンチル−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５４８．３［Ｍ］^＋。 Using cyclopentylacetic acid instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino- From the procedure described for the synthesis of Example 97 from pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone, the title compound 2-cyclopentyl-N-{(3RS , 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-acetamide Was obtained as a light brown oil. MS m / e: 548.3 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１１４
３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド Example 114
3-cyclopropyl-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine- 3-yl} -N-methyl-propionamide

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−シクロプロピルプロピオン酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５３４．３［Ｍ］^＋。 Using 3-cyclopropylpropionic acid instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4 -Methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone and following the procedure described for the synthesis of Example 97, the title compound 3-cyclopropyl- N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- N-methyl-propionamide was prepared and obtained as a light brown oil. MS m / e: 534.3 [M] ^< ^{+ &gt};.

実施例１１５
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３，３，Ｎ−トリメチル−ブチルアミド Example 115
N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- 3,3, N-trimethyl-butyramide

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにtert−ブチル酢酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３，３，Ｎ−トリメチル−ブチルアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５３６．３［Ｍ］^＋。 Using tert-butylacetic acid instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methyl Amino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone and following the procedure described for the synthesis of Example 97, the title compound N-{(3RS, 4SR ) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -3,3, N-trimethyl -Butyramide was prepared and obtained as a light brown oil. MS m / e: 536.3 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１１６
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−３、Ｎ−ジメチル−ブチルアミド Example 116
N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- 2- (4-Fluoro-phenyl) -3, N-dimethyl-butyramide

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−酪酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ブチルアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６１６．４［Ｍ］^＋。 Using 2- (4-fluoro-phenyl) -3-methyl-butyric acid instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3 , 4-Dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone followed the procedure described for the synthesis of Example 97. The title compound N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine-3 -Il} -2- (4-fluoro-phenyl) -3, N-dimethyl-butyramide was prepared and obtained as a light brown oil. MS m / e: 616.4 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１１７
１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド Example 117
1- (4-Fluoro-phenyl) -cyclopentanecarboxylic acid {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine- 4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -methyl-amide

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６２８．３［Ｍ］^＋。 Using 1- (4-fluoro-phenyl) -cyclopentanecarboxylic acid instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3 4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone following the procedure described for the synthesis of Example 97 The title compound 1- (4-fluoro-phenyl) -cyclopentanecarboxylic acid {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -Piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -methyl-amide was prepared and obtained as a light brown oil. MS m / e: 628.3 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１１８
Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 118
N-{(3R, 4S) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- 2- (4-Fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide

及び

as well as

実施例１１９
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 119
N-{(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- 2- (4-Fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide

Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを、キラル相カラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７４．２［Ｍ］^＋）を明褐色の油状物として、そしてＮ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７４．２［Ｍ］^＋）を明褐色の油状物として得た。 N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- 2- (4-Fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide was subjected to chiral phase column chromatography to give N-{(3R, 4S) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [ 1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide (MS (m / e): 574) .2 [M] ⁺ ) as a light brown oil and N-{(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) ) Piperidine-4-carbonyl] - pyrrolidin-3-yl} -2- (4-fluoro - phenyl) -N- methyl - acetamide (MS (m / e): 574.2 [M] +) oily light brown Obtained as a thing.

実施例１２０
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 120
N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (2,2-dimethyl-propyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4- Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

アセトンの代わりにトリメチルアセトアルデヒド（tertブタノール中７５％）を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０４の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５９４．３［Ｍ］^＋。 N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (piperidine-4-carbonyl) -pyrrolidine-3 using trimethylacetaldehyde (75% in tert-butanol) instead of acetone -Yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide and following the procedure described for the synthesis of Example 104, the title compound N-{(3RS, 4SR) -4- (4- Chloro-phenyl) -1- [1- (2,2-dimethyl-propyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide Prepared and obtained as a light brown oil. MS m / e: 594.3 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１２１
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−エチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 121
N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-ethyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide

アセトンの代わりにアセトアルデヒドを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０４の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−エチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５５２．２［Ｍ］^＋。 Using acetaldehyde in place of acetone, N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy- Following the procedure described for the synthesis of Example 104 from N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide, the title compound N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- ( 1-ethyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide was prepared and obtained as a light brown oil. MS m / e: 552.2 [M] ^< ^{+ &gt};.

実施例１２２
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 122
N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-2-methyl-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl } -4-Methoxy-3-trifluoromethyl-benzamide

ａ）４−クロロ−２−メチル−１−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼンa) 4-Chloro-2-methyl-1-((E) -2-nitro-vinyl) -benzene

窒素雰囲気下で、酢酸（７０mL）中の４−クロロ−２−メチルベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６４．９ｇ）の溶液に、酢酸アンモニウム（１１．５ｇ、１４９mmol）及びニトロメタン（１０．０ml、１８５mmol）を加えた。溶液を、２時間還流撹拌した（油浴、１４０℃）。周囲温度に冷ました後、水（７０mL）を加え、酢酸エチル（７０mL）で２回抽出した。有機層を水（７０mL）及びブライン（７０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃縮し、得られた固体をメタノール（３０mL）中に懸濁し、０℃で濾別し、冷メタノール（１０mL）で洗浄して、標記化合物（８．３０ｇ、６５％）を黄色の固体として得た。ＭＳｍ／ｅ：１９７．０［Ｍ］^＋。 Under a nitrogen atmosphere, a solution of 4-chloro-2-methylbenzaldehyde (10.0 g, 64.9 g) in acetic acid (70 mL) was added to ammonium acetate (11.5 g, 149 mmol) and nitromethane (10.0 ml, 185 mmol). Was added. The solution was stirred at reflux for 2 hours (oil bath, 140 ° C.). After cooling to ambient temperature, water (70 mL) was added and extracted twice with ethyl acetate (70 mL). The organic layer was washed with water (70 mL) and brine (70 mL) and dried over sodium sulfate. The filtrate was concentrated and the resulting solid was suspended in methanol (30 mL), filtered off at 0 ° C. and washed with cold methanol (10 mL) to give the title compound (8.30 g, 65%) as a yellow solid Got as. MS m / e: 197.0 [M] < ^{+ &gt};.

ｂ）（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジンb) (3SR, 4RS) -1-benzyl-3- (4-chloro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-pyrrolidine

１，２−ジクロロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼンの代わりに４−クロロ−２−メチル−１−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼンから、ピロリジン中間体VIII-1（工程ａ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジンを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：３３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 From 4-chloro-2-methyl-1-((E) -2-nitro-vinyl) -benzene instead of 1,2-dichloro-4-((E) -2-nitro-vinyl) -benzene, pyrrolidine Following the procedure described for the synthesis of intermediate VIII-1 (step a), the title compound (3SR, 4RS) -1-benzyl-3- (4-chloro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-pyrrolidine Was obtained as a light brown oil. MS m / e: 331.1 [M + H] < ⁺ >.

ｃ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミンc) (3RS, 4SR) -1-benzyl-4- (4-chloro-2-methyl-phenyl) -pyrrolidin-3-ylamine

（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジンの代わりに、（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジンから、ピロリジン中間体VIII-1（工程ｂ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミンを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：３０１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Instead of (3SR, 4RS) -1-benzyl-3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-nitro-pyrrolidine, (3SR, 4RS) -1-benzyl-3- (4-chloro-2- Following the procedure described for the synthesis of pyrrolidine intermediate VIII-1 (step b) from methyl-phenyl) -4-nitro-pyrrolidine, the title compound (3RS, 4SR) -1-benzyl-4- (4-chloro 2-Methyl-phenyl) -pyrrolidin-3-ylamine was prepared and obtained as a light brown foam. MS m / e: 301.2 [M + H] < ⁺ >.

ｄ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミンd) [(3RS, 4SR) -1-benzyl-4- (4-chloro-2-methyl-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-amine

（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミンの代わりに（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミンから、ピロリジン中間体VIII-1（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミンを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Instead of (3RS, 4SR) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylamine, (3RS, 4SR) -1-benzyl-4- (4-chloro-2-methyl) Following the procedure described for the synthesis of pyrrolidine intermediate VIII-1 (step c) from -phenyl) -pyrrolidin-3-ylamine, the title compound [(3RS, 4SR) -1-benzyl-4- (4-chloro 2-Methyl-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-amine was prepared and obtained as a colorless oil. MS m / e: 315.1 [M + H] < ⁺ >.

ｅ）Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドe) N-[(3RS, 4SR) -1-benzyl-4- (4-chloro-2-methyl-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl- Benzamide

［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミンの代わりに［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミンから、ピロリジン中間体VIII-1（工程ｄ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明黄色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５１７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Instead of [(3RS, 4SR) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-amine [(3RS, 4SR) -1-benzyl-4- ( Following the procedure described for the synthesis of pyrrolidine intermediate VIII-1 (step d) from 4-chloro-2-methyl-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-amine, the title compound N-[(3RS , 4SR) -1-Benzyl-4- (4-chloro-2-methyl-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide and prepared as light yellow As an oil. MS m / e: 517.1 [M + H] < ⁺ >.

ｆ）Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドf) N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-2-methyl-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりにＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例８７（工程ｂ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、黄色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 N-[(3RS, 4SR) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide instead of N- Performed from [(3RS, 4SR) -1-benzyl-4- (4-chloro-2-methyl-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide Following the procedure described for the synthesis of Example 87 (step b), the title compound N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-2-methyl-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4- Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide was prepared and obtained as a yellow oil. MS m / e: 427.2 [M + H] < ⁺ >.

ｇ）Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドg) N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-2-methyl-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine-3 -Il} -4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzamide

Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりにＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６０６．３［Ｍ］^＋。 Instead of N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide, N-[(3RS, 4SR) -4- (4-Chloro-2-methyl-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide from Example 87 (step c) The title compound N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-2-methyl-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine- 4-Carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzamide was prepared and obtained as a colorless oil. MS m / e: 606.3 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１２３
Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 123
N-{(3R, 4S) -4- (4-chloro-2-methyl-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl } -4-Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりにＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６２０．３［Ｍ］^＋。 Instead of N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide, N-[(3RS, 4SR) -4- (4-Chloro-2-methyl-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide from Example 87 (step c) The title compound N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-2-methyl-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine- 4-Carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide was prepared and obtained as a colorless oil. MS m / e: 620.3 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１２４
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド Example 124
N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- N-methyl-2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetamide

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにテトラヒドロピラン−４−イル−酢酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミドを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５６４．４［Ｍ］^＋。 Using tetrahydropyran-4-yl-acetic acid instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) From the procedure described for the synthesis of Example 97 from -4-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone, the title compound N- { (3RS, 4SR) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl 2- (Tetrahydro-pyran-4-yl) -acetamide was prepared and obtained as a light brown foam. MS m / e: 564.4 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１２５
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド Example 125
N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- 2- (4-Fluoro-phenyl) -N-methyl-isobutyramide

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６０２．３［Ｍ］^＋。 Using 2- (4-fluoro-phenyl) -2-methyl-propionic acid instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, {4-[(3SR, 4RS) -3- ( 3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone followed the procedure described for the synthesis of Example 97. Thus, the title compound N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine- 3-yl} -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-isobutyramide was prepared and obtained as a light brown oil. MS m / e: 602.3 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１２６
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチルスルファニル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 126
N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (3-methylsulfanyl-propyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

アセトンの代わりに３−（メチルチオ）プロピオンアルデヒドを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０４の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチルスルファニル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６１２．１［Ｍ］^＋。 Using 3- (methylthio) propionaldehyde instead of acetone, N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl ] Following the procedure described for the synthesis of Example 104 from 4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide, the title compound N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro- Phenyl) -1- [1- (3-methylsulfanyl-propyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide; Obtained as a colorless oil. MS m / e: 612.1 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１２７
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 127
N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methoxy-cyclohexanecarbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) -N -Methyl-acetamide

ａ）Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドa) N-[(3RS, 4SR) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−フルオロフェニル酢酸を使用して、［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明黄色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：４７１．２［Ｍ］^＋。 Using 4-fluorophenylacetic acid instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, [(3R, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine The title compound N-[(3RS, 4SR) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) was prepared from the 3-yl] -methyl-amine following the procedure described for the synthesis of Example 97. -Pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide was prepared and obtained as a light yellow oil. MS m / e: 471.2 [M] ^< ^{+ &gt};.

ｂ）Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドb) N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide

Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドから、実施例８７（工程ｂ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：３８１．１［Ｍ］^＋。 Performed from N-[(3RS, 4SR) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide Following the procedure described for the synthesis of Example 87 (step b), the title compound N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4 -Fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide was prepared and obtained as a brown oil. MS m / e: 381.1 [M] < ^{+ &gt};.

ｃ）Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５２１．３［Ｍ］^＋。 c) N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methoxy-cyclohexanecarbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) Using 4-methoxycyclohexanecarboxylic acid instead of -N-methyl-acetamido 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid, N-[(3RS, 4SR) -4- ( From the procedure described for the synthesis of Example 87 (step c) from 3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide, Title compound N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methoxy-cyclohexanecarbonyl) -pyrrolidine-3- ] -2- (4-fluoro - phenyl) -N- methyl - acetamide was prepared as a colorless oil. MS m / e: 521.3 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１２８
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［２−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）−アセチル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 128
N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [2- (1,1-dioxo-1λ ⁶ -thiomorpholin-4-yl) -acetyl] -pyrrolidine-3 -Yl} -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide

１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）−酢酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［２−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）−アセチル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５５６．１［Ｍ］^＋。 Using (1,1-dioxo-1λ ⁶ -thiomorpholin-4-yl) -acetic acid instead of 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid, N-[(3RS , 4SR) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide for the synthesis of Example 87 (step c) Following the procedure described, the title compound N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [2- (1,1-dioxo-1λ ⁶ -thiomorpholine-4- Yl) -acetyl] -pyrrolidin-3-yl} -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide was obtained as a colorless oil. MS m / e: 556.1 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１２９
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 129
N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (morpholin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) -N- Methyl-acetamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
− カルバモイルクロリド：４−モルホリンカルボニルクロリド
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４９４．２（Ｍ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide;
-Carbamoyl chloride: 4-morpholine carbonyl chloride ES-MS m / e: 494.2 (M ^<+> ).

実施例１３０
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 130
N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro- Phenyl) -N-methyl-acetamide

一般手順Ｉによるカップリング：
− ピロリジン中間体：Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
− カルバモイルクロリド：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５７１．１（Ｍ^＋）。 Coupling according to General Procedure I:
-Pyrrolidine intermediate: N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide;
-Carbamoyl chloride: 4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl chloride ES-MS m / e: 571.1 (M ^<+> ).

実施例１３１
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 131
N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (3-methanesulfonyl-propyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

ジクロロメタン（２mL）中のＮ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチルスルファニル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（８０mg、０．１３mmol）の溶液に、窒素雰囲気下でｍ−クロロ過安息香酸（４７mg、０．２７mmol）を加え、周囲温度で３日間撹拌した。さらにｍ−クロロ過安息香酸（４７mg、０．２７mmol）を加え、続いて周囲温度で３時間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（１０mL）及び水（１０mL）を加えた後、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）で塩基性化した。水層をジクロロメタン（２０mL）で抽出し、有機層を水（１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：（酢酸エチル：トリエチルアミン＝９５：５）：メタノール＝２０：８０：０〜０：８５：１５）による精製により、標記化合物（７０mg、８３％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６４４．２［Ｍ］^＋。 N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (3-methylsulfanyl-propyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine-3- in dichloromethane (2 mL) To a solution of yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (80 mg, 0.13 mmol) was added m-chloroperbenzoic acid (47 mg, 0.27 mmol) under a nitrogen atmosphere and ambient Stir at temperature for 3 days. More m-chloroperbenzoic acid (47 mg, 0.27 mmol) was added followed by stirring at ambient temperature for 3 hours. A saturated aqueous sodium bisulfite solution (10 mL) and water (10 mL) were added, followed by stirring at ambient temperature for 1 hour. The reaction mixture was basified with aqueous sodium carbonate (1M). The aqueous layer was extracted with dichloromethane (20 mL) and the organic layer was washed with water (15 mL) and dried over sodium sulfate. Chromatography (SiO _2, heptane :( ethyl acetate: triethylamine = 95: 5): methanol = 20: 80: 0 to 0: 85: Purification by 15), the title compound (70 mg, 83%) of light brown oil Obtained as a thing. MS m / e: 644.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１３２
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル Example 132
4-{(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzoyl) -methyl-amino] -pyrrolidine-1-carbonyl}- Piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりにＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例９５の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６５８．３［Ｍ］^＋。 Instead of N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide, N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide following the procedure described for the synthesis of Example 95. The title compound 4-{(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzoyl) -methyl-amino] -pyrrolidine-1 -Carbonyl} -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was prepared and obtained as a light brown oil. MS m / e: 658.3 [M] ^< ^{+ &gt};.

実施例１３３
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 133
N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoro Methyl-benzamide

４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１０３の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５５８．０［Ｍ］^＋。 4-{(3SR, 4RS) -3- (4-chloro-phenyl) -4-[(4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzoyl) -methyl-amino] -pyrrolidine-1-carbonyl} -piperidine- 4-{(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzoyl) -methyl instead of 1-carboxylic acid tert-butyl ester -Amino] -pyrrolidine-1-carbonyl} -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester and following the procedure described for the synthesis of Example 103, the title compound N-[(3RS, 4SR) -4- ( 3,4-dichloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluorome Le - benzamide was prepared, was obtained as a light brown oil. MS m / e: 558.0 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１３４
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 134
N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-morpholin-4-yl-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) ) -N-methyl-acetamide

１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−モルホリノ安息香酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明黄色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５７０．１［Ｍ］^＋。 Using 4-morpholinobenzoic acid instead of 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid, N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) ) -Pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide, following the procedure described for the synthesis of Example 87 (step c), the title compound N-[(3RS , 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-morpholin-4-yl-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl -Acetamide was prepared and obtained as a light yellow oil. MS m / e: 570.1 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１３５
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 135
N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (6-morpholin-4-yl-pyridin-3-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4 -Fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide

１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに６−モルホリノニコチン酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明黄色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５７１．１［Ｍ］^＋。 Using 6-morpholinonicotinic acid instead of 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid, N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) ) -Pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide, following the procedure described for the synthesis of Example 87 (step c), the title compound N-[(3RS , 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (6-morpholin-4-yl-pyridin-3-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide was prepared and obtained as a light yellow oil. MS m / e: 571.1 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１３６
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 136
N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (6-methyl-pyridazine-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) ) -N-methyl-acetamide

１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明黄色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５０１．１［Ｍ］^＋。 Using 6-methyl-pyridazine-4-carboxylic acid instead of 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid, N-[(3RS, 4SR) -4- (3 4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide and following the procedure described for the synthesis of Example 87 (step c), the title compound N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (6-methyl-pyridazine-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) ) -N-methyl-acetamide was prepared and obtained as a light yellow oil. MS m / e: 501.1 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１３７
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 137
N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (6-morpholin-4-yl-pyridazine-3-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4 -Fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide

１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−カルボン酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明黄色の油状物としてを得た。ＭＳｍ／ｅ：５７２．２［Ｍ］^＋。 Using 6-morpholin-4-yl-pyridazine-3-carboxylic acid instead of 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid, N-[(3RS, 4SR) -4 Follow the procedure described for the synthesis of Example 87 (step c) from-(3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide. The title compound N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (6-morpholin-4-yl-pyridazine-3-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl]- 2- (4-Fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide was prepared and obtained as a light yellow oil. MS m / e: 572.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１３８
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 138
N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N- Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりにＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０５の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６１２．２［Ｍ］^＋。 N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl- N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl- instead of benzamide Following the procedure described for the synthesis of Example 105 from 3-trifluoromethyl-benzamide, the title compound N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4-carbonyl) -4 -(3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide was prepared and prepared as a light brown It was obtained as Jo products. MS m / e: 612.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１３９
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 139
N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (3,3,3-trifluoro-propyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine-3- Yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりにＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０５の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６４５．２［Ｍ］^＋。 N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl- N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl- instead of benzamide Following the procedure described for the synthesis of Example 105 from 3-trifluoromethyl-benzamide, the title compound N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (3,3,3-trifluoro-propyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide Prepared, it was obtained as a light brown oil. MS m / e: 645.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１４０
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 140
N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (1-ethanesulfonyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl -3-Trifluoromethyl-benzamide

アセトン（０．５mL）中のＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（５０mg、０．９０mmol）の溶液に、炭酸カリウム（微粉砕した）（１９mg、０．１３mmol）、エタンスルホニルクロリド（１３μl、０．１３mmol）及びアセトン（０．５mL）を加えた。懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。それを酢酸エチル（１０mL）で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１Ｍ、１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル＝３０：７０〜０：１００）による精製により、標記化合物（４４mg、７６％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６５０．２［Ｍ］^＋。 N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy- in acetone (0.5 mL) To a solution of N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (50 mg, 0.90 mmol) was added potassium carbonate (milled) (19 mg, 0.13 mmol), ethanesulfonyl chloride (13 μl, 0.13 mmol) and acetone ( 0.5 mL) was added. The suspension was stirred at ambient temperature for 18 hours. It was diluted with ethyl acetate (10 mL) and washed with aqueous Na ₂ CO ₃ (1M, 10 mL) and brine (10 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 mL) and the combined organic layers were dried over sodium sulfate. Chromatography (SiO _2, heptane: ethyl acetate = 30: 70-0: 100) by afforded the title compound (44 mg, 76%) as an off-white foam. MS m / e: 650.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１４１
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 141
N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropanesulfonyl-piperidin-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N- Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

エタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１４０の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、オフホワイトの泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６６２．２［Ｍ］^＋。 Using cyclopropanesulfonyl chloride in place of ethanesulfonyl chloride, N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (piperidine-4-carbonyl) -pyrrolidine-3- Yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide and following the procedure described for the synthesis of Example 140, the title compound N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclo Propanesulfonyl-piperidine-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide was prepared and turned off-white As a foam. MS m / e: 662.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１４２
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 142
N-[(3RS, 4SR) -1- [1- (2-cyano-ethyl) -piperidin-4-carbonyl] -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4- Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

ジクロロメタン（１mL）中のＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（５０mg、０．０９０mmol）の溶液に、３−ブロモプロピオニトリル（１１μl、０．１３mmol）及び炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０００μl）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。ジクロロメタン（１mL）及びさらに３−ブロモプロピオニトリル（１１μl、０．１３mmol）を加えた後、４０℃で６時間撹拌した。酢酸エチル（１０mL）で希釈した後、混合物を、炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）及び水（１０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：（酢酸エチル：トリエチルアミン＝９５：５）：メタノール＝２０：８０：０：０〜０：０：９０：１０）による精製により、標記化合物（５１mg、９３％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６１１．２［Ｍ］^＋。 N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N- in dichloromethane (1 mL) To a solution of methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (50 mg, 0.090 mmol) was added 3-bromopropionitrile (11 μl, 0.13 mmol) and saturated aqueous sodium carbonate (1000 μl). The resulting suspension was stirred at ambient temperature for 18 hours. Dichloromethane (1 mL) and further 3-bromopropionitrile (11 μl, 0.13 mmol) were added, followed by stirring at 40 ° C. for 6 hours. After dilution with ethyl acetate (10 mL), the mixture was washed with aqueous sodium carbonate (10 mL) and water (10 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 mL) and the combined organic layers were dried over sodium sulfate. Chromatography (SiO _2, heptane: ethyl acetate :( ethyl acetate: triethylamine = 95: 5): methanol = 20: 80: 0: 0 to 0: 0: 90: Purification by 10), the title compound (51 mg, 93 %) As a light brown foam. MS m / e: 611.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１４３
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 143
N-[(3RS, 4RS) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro -Phenyl) -N-methyl-acetamide

１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５４６．３［Ｍ］^＋。 Using 1-cyclopropylmethyl-piperidine-4-carboxylic acid in place of 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid, N-[(3RS, 4SR) -4- ( From the procedure described for the synthesis of Example 87 (step c) from 3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide, Title compound N-[(3RS, 4RS) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4 -Fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide was prepared and obtained as a colorless oil. MS m / e: 546.3 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１４４
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 144
N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (2-methoxy-ethyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4- Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

アセトンの代わりにメトキシアセトアルデヒドを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりにＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０４の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６１６．４［Ｍ］^＋。 N-[(3RS, 4SR) -4- (4-Chloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy using methoxyacetaldehyde instead of acetone N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (piperidine-4-carbonyl) -pyrrolidine-3-instead of -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide Yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide and following the procedure described for the synthesis of Example 104, the title compound N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4 -Dichloro-phenyl) -1- [1- (2-methoxy-ethyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl 3-trifluoromethyl - benzamide was prepared as a colorless oil. MS m / e: 616.4 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１４５
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル Example 145
4-{(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzoyl) -methyl-amino] -pyrrolidine-1-carbonyl}- Piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester

４−フルオロベンゾイルクロリドの代わりにクロロギ酸エチルを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりにＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを用いて、実施例８８の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６３０．３［Ｍ］^＋。 Using ethyl chloroformate instead of 4-fluorobenzoyl chloride, N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl- N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4- in place of 3-trifluoromethyl-benzamide Following the procedure described for the synthesis of Example 88 using methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide, the title compound 4-{(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro- Phenyl) -4-[(4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzoyl) -methyl-amino] -pyrrolidine-1-carbonyl} -piperidine-1-carvone The ethyl ester was prepared as a light brown foam. MS m / e: 630.3 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１４６
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 146
N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [4- (3-methyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -benzoyl]- Pyrrolidin-3-yl} -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide

１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明黄色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５６７．１［Ｍ］^＋。 Using 4- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -benzoic acid instead of 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid, From N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide, Example 87 (Step c) Following the procedure described for the synthesis of c) the title compound N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [4- (3-methyl- [1,2, 4] oxadiazol-5-yl) -benzoyl] -pyrrolidin-3-yl} -2- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide was prepared and obtained as a light yellow oil. MS m / e: 567.1 [M] ^< ^{+ &gt};.

実施例１４７
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 147
N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [4- (3-methyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -benzoyl]- Pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明黄色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６３３．１［Ｍ］^＋。 Using 4- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -benzoic acid instead of 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid, From N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide, Example 87 (Step c) Following the procedure described for the synthesis of c) the title compound N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [4- (3-methyl- [1,2, 4] oxadiazol-5-yl) -benzoyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide was prepared and obtained as a light yellow oil. MS m / e: 633.1 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１４８
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２−フルオロ−アリル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 148
N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (2-fluoro-allyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4- Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

ＴＨＦ（１mL）中のＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（５０mg、０．０９０mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中０．８８５Ｍ、１３２μl、０．１１６mmol）を加えた。周囲温度で１５分間撹拌後、３−クロロ−２−フルオロプロパ−１−エン（１３mg、０．１３mmol）を加え、反応混合物をこの温度で２０時間撹拌した。
それを酢酸エチル（１０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：（酢酸エチル：トリエチルアミン＝９５：５）：メタノール＝１００：０：０〜０：９０：１０）による精製により、標記化合物（２６mg、４７％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６１６．４［Ｍ］^＋。 N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N- in THF (1 mL) To a solution of methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (50 mg, 0.090 mmol) was added potassium bis (trimethylsilyl) amide (0.885 M in THF, 132 μl, 0.116 mmol) under a nitrogen atmosphere. After stirring for 15 minutes at ambient temperature, 3-chloro-2-fluoroprop-1-ene (13 mg, 0.13 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at this temperature for 20 hours.
It was diluted with ethyl acetate (10 mL) and washed with aqueous sodium carbonate (1M, 10 mL) and brine (10 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 mL) and the combined organic layers were dried over sodium sulfate. Chromatography (SiO _2, ethyl ethyl acetate :( acetate: triethylamine = 95: 5): methanol = 100: 0: 0 to 0: 90: Purification by 10), the title compound (26 mg, 47%) of light brown Obtained as a foam. MS m / e: 616.4 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１４９
２−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 149
2- (4-Cyano-phenyl) -N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine-3 -Yl] -N-methyl-acetamide

ａ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルa) [(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert- Butyl ester

１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを調製し、暗褐色の油状物として得て、これをさらに特徴づけすることなく直接使用した。 Using 1-cyclopropylmethyl-piperidine-4-carboxylic acid in place of 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid, N-[(3RS, 4SR) -4- ( [(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) instead of 4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide -Pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester and following the procedure described for the synthesis of Example 87 (step c), the title compound [(3RS, 4SR) -1- (1-cyclo Propylmethyl-piperidine-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl Ester was prepared to give a dark brown oil, which was used directly without further characterized this.

ｂ）（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノンb) (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl)-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl] -methanone

｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに、［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例９６（工程ｄ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノンを調製し、褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：４１０．２［Ｍ］^＋。 {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -methyl- Instead of carbamic acid tert-butyl ester, [(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl ] Following the procedure described for the synthesis of Example 96 (step d) from methyl-carbamic acid tert-butyl ester, the title compound (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl)-[(3SR, 4RS ) -3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl] -methanone was prepared and obtained as a brown oil. MS m / e: 410.2 [M] ^< ^{+ &gt};.

ｃ）２−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドc) 2- (4-Cyano-phenyl) -N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine -3-yl] -N-methyl-acetamide

１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−シアノフェニル酢酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノンから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物２−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、黄色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５５３．２［Ｍ］^＋。 Using 4-cyanophenylacetic acid instead of 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid, N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl)- (1-Cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl)-[(3SR, 4RS) -3- (3) instead of pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide , 4-Dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl] -methanone and following the procedure described for the synthesis of Example 87 (step c), the title compound 2- (4-cyano-phenyl ) -N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine 3-yl] -N- methyl - acetamide was prepared as a yellow oil. MS m / e: 553.2 [M] ^< ^{+ &gt};.

実施例１５０
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 150
N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (3,4 -Difluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide

１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに３，４−ジフルオロフェニル酢酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに、（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノンから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明黄色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５６４．３［Ｍ］^＋。 Using 3,4-difluorophenylacetic acid instead of 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid, N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) ) -Pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide instead of (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl)-[(3SR, 4RS) -3 Following the procedure described for the synthesis of Example 87 (step c) from-(3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl] -methanone, the title compound N-[(3RS , 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- ( , 4-difluoro - phenyl) -N- methyl - acetamide was prepared and was obtained as a light yellow oil. MS m / e: 564.3 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１５１
２−シクロペンチル−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 151
2-cyclopentyl-N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N- Methyl-acetamide

４−フルオロベンゾイルクロリドの代わりにシクロペンチルアセチルクロリドを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに、（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノンから、実施例８８の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物２−シクロペンチル−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明黄色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Using cyclopentylacetyl chloride in place of 4-fluorobenzoyl chloride, N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl- Instead of 3-trifluoromethyl-benzamide, (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl)-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine Following the procedure described for the synthesis of Example 88 from -1-yl] -methanone, the title compound 2-cyclopentyl-N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4- Carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide was prepared as light yellow It was obtained as an oil. MS m / e: 520.3 [M + H] < ⁺ >.

実施例１５２
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 152
N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (2,3 -Difluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide

１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに２，３−ジフルオロフェニル酢酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに、（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノンから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、無色の半固体として得た。ＭＳｍ／ｅ：５６４．４［Ｍ］^＋。 Using 2,3-difluorophenylacetic acid instead of 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid, N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) ) -Pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide instead of (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl)-[(3SR, 4RS) -3 Following the procedure described for the synthesis of Example 87 (step c) from-(3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl] -methanone, the title compound N-[(3RS , 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- ( , 3-difluoro - phenyl) -N- methyl - acetamide was prepared as a colorless semisolid. MS m / e: 564.4 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１５３
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 153
4-chloro-N-[(3R, 4S) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl- 3-trifluoromethyl-benzamide

及び

as well as

実施例１５４
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 154
4-chloro-N-[(3S, 4R) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl- 3-trifluoromethyl-benzamide

４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、キラル相カラムクロマトグラフィーに付し、４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８１．２［Ｍ］^＋）を白色の泡状物として、そして４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８１．２［Ｍ］^＋）をオフホワイトの泡状物として得た。 4-chloro-N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl- 3-Trifluoromethyl-benzamide was subjected to chiral phase column chromatography to give 4-chloro-N-[(3R, 4S) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-cyclopropylmethyl- Piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (MS (m / e): 581.2 [M] ⁺ ) as a white foam, and 4-chloro-N-[(3S, 4R) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N- Chill-3-trifluoromethyl - benzamide (MS (m / e): 581.2 [M] +) was obtained as an off-white foam.

実施例１５５
４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 155
4-Chloro-N-{(3R, 4S) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl } -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

及び

as well as

実施例１５６
４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 156
4-Chloro-N-{(3S, 4R) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl } -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、キラル相カラムクロマトグラフィーに付し、４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１０．２［Ｍ］^＋）を白色の泡状物として、そして４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１０．２［Ｍ］^＋）を白色の泡状物として得た。 4-Chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl } -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide was subjected to chiral phase column chromatography to give 4-chloro-N-{(3R, 4S) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [ 1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (MS (m / e): 610.2 [M ] ⁺⁾ as a white foam and 4-chloro -N - {(3S, 4R) -4- (4- chloro-phenyl) - 1 - [1 (1-methyl - cyclopropanecarbonyl) Piperidine-4-carbonyl] - pyrrolidin-3-yl} -N- methyl-3-trifluoromethyl - benzamide (MS (m / e): 610.2 [M] +) was obtained as a white foam .

実施例１５７
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル Example 157
4-{(3SR, 4RS) -3- (4-chloro-phenyl) -4-[(4-chloro-3-trifluoromethyl-benzoyl) -methyl-amino] -pyrrolidine-1-carbonyl} -piperidine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステルを使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンの代わりに４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを調製し、白色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５２８．２［Ｍ−ＢＯＣ］^＋。 Using piperidine-1,4-dicarboxylic acid mono-tert-butyl ester instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3 4-chloro-N-[(3R, 4S instead of 4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone ) -4- (4-Chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide and following the procedure described for the synthesis of Example 97, the title compound 4- { (3SR, 4RS) -3- (4-Chloro-phenyl) -4-[(4-chloro-3-trifluoromethyl-benzoyl) -methyl-amino] -pyrrolidine-1-carboni L} -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was prepared and obtained as a white foam. MS m / e: 528.2 [M-BOC] ^<+> .

実施例１５８
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 158
2- (4-Chloro-phenyl) -N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine-3 -Yl] -N-methyl-acetamide

４−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに４−クロロフェニルアセチルクロリドを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノンから、実施例８８の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、オフホワイトの半固体として得た。ＭＳｍ／ｅ：５６２．２［Ｍ］^＋。 Using 4-chlorophenylacetyl chloride in place of 4-fluorobenzoyl chloride, N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N- (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl)-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino- instead of methyl-3-trifluoromethyl-benzamide Following the procedure described for the synthesis of Example 88 from pyrrolidin-1-yl] -methanone, the title compound 2- (4-chloro-phenyl) -N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclo Propylmethyl-piperidine-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide Papermaking was obtained as off-white semisolid. MS m / e: 562.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１５９
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド Example 159
N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2- (4-fluoro -Phenyl) -N-methyl-propionamide

１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−フルオロ−α−メチルフェニル酢酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに、（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノンから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５６０．２［Ｍ］^＋。 Using 4-fluoro-α-methylphenylacetic acid in place of 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid, N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro -(Phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide instead of (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl)-[(3SR, 4RS) Following the procedure described for the synthesis of Example 87 (step c) from 3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl] -methanone, the title compound N- [ (3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl]- - (4-fluoro - phenyl) -N- methyl - prepared propionamide as a colorless oil. MS m / e: 560.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１６０
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 160
4-chloro-N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3-trifluoromethyl- Benzamide

４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１０３の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、白色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５２８．０［Ｍ］^＋。 4-{(3SR, 4RS) -3- (4-chloro-phenyl) -4-[(4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzoyl) -methyl-amino] -pyrrolidine-1-carbonyl} -piperidine- Instead of 1-carboxylic acid tert-butyl ester, 4-{(3SR, 4RS) -3- (4-chloro-phenyl) -4-[(4-chloro-3-trifluoromethyl-benzoyl) -methyl- Amino] -pyrrolidine-1-carbonyl} -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester and following the procedure described for the synthesis of Example 103, the title compound 4-chloro-N-[(3RS, 4SR)- 4- (4-Chloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3-trifluoromethyl-benza The de was prepared as a white foam. MS m / e: 528.0 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１６１
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 161
4-chloro-N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-cyclopropanesulfonyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl- 3-trifluoromethyl-benzamide

Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに、４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１４１の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６３２．３［Ｍ］^＋。 N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoro Instead of methyl-benzamide 4-chloro-N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl Following the procedure described for the synthesis of Example 141 from -3-trifluoromethyl-benzamide, the title compound 4-chloro-N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-Cyclopropanesulfonyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide was prepared as a colorless oil It was obtained. MS m / e: 632.3 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１６２
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 162
4-chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (tetrahydro-pyran-4-yl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl } -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

アセトンの代わりにテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを使用して、４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０４の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、白色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６１２．２［Ｍ］^＋。 Using tetrahydro-4H-pyran-4-one instead of acetone, 4-chloro-N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (piperidine-4-carbonyl) -Pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide and following the procedure described for the synthesis of Example 104, the title compound 4-chloro-N-{(3RS, 4SR) -4 -(4-Chloro-phenyl) -1- [1- (tetrahydro-pyran-4-yl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide Prepared and obtained as a white foam. MS m / e: 612.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１６３
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 163
4-chloro-N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-cyanomethyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide

ＤＭＦ（１mL）中の４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２１６mg、０．３８２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中、５５％分散液、６mg、０．１４mmol）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌後、ヨードアセトニトリル（９μl、０．１２mmol）を加え、懸濁液をこの温度で１８時間撹拌した。さらにヨードアセトニトリル（９μl、０．１２mmol）を加えた後、得られた暗褐色の溶液を、さらに周囲温度で５時間撹拌した。それを酢酸エチル（１０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、（酢酸エチル：トリエチルアミン＝９５：５）：メタノール＝１００：０〜７０：３０）による精製により、標記化合物（４５mg、８８％）を白色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５６７．１［Ｍ］^＋。 4-Chloro-N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl- in DMF (1 mL) To a solution of 3-trifluoromethyl-benzamide (216 mg, 0.382 mmol) was added sodium hydride (55% dispersion in mineral oil, 6 mg, 0.14 mmol). After stirring for 30 minutes at ambient temperature, iodoacetonitrile (9 μl, 0.12 mmol) was added and the suspension was stirred at this temperature for 18 hours. After further iodoacetonitrile (9 μl, 0.12 mmol) was added, the resulting dark brown solution was further stirred at ambient temperature for 5 hours. It was diluted with ethyl acetate (10 mL) and washed with aqueous sodium carbonate (1M, 10 mL) and brine (10 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 mL) and the combined organic phases were dried over sodium sulfate. Chromatography _(SiO 2, (ethyl acetate: triethylamine = 95: 5): methanol = 100: 0-70: 30) by afforded the title compound (45 mg, 88%) as a white foam. MS m / e: 567.1 [M] ^< ^{+ &gt};.

実施例１６４
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 164
4-Chloro-N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N- Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに、（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノンから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、白色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６１６．３［Ｍ］^＋。 Using 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid instead of 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid, N-[(3RS, 4SR) -4- Instead of (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide, (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl)-[( 3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-yl] -methanone, following the procedure described for the synthesis of Example 87 (step c) Compound 4-Chloro-N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pi 3-yl] -N- methyl-3-trifluoromethyl - benzamide was prepared as a white foam. MS m / e: 616.3 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１６５
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 165
4-chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (2-cyano-ethyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１４２の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５８１．２［Ｍ］^＋。 N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoro Instead of methyl-benzamide, N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl From the procedure described for the synthesis of Example 142 from -3-trifluoromethyl-benzamide, the title compound 4-chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (2-Cyano-ethyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide was prepared as a colorless oil It was obtained. MS m / e: 581.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１６６
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド Example 166
4-Trifluoromethyl-pyridine-2-carboxylic acid {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4- Carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -methyl-amide

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミドを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６１１．２［Ｍ］^＋。 Using 4- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxylic acid instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4 Following the procedure described for the synthesis of Example 97 from -dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone Title Compound 4-Trifluoromethyl-pyridine-2-carboxylic acid {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine- 4-Carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -methyl-amide was prepared and obtained as a light brown foam. MS m / e: 611.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１６７
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 167
4-Chloro-N-[(3S, 4R) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N- Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

及び

as well as

実施例１６８
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド Example 168
4-Chloro-N-[(3R, 4S) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N- Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide

４−クロロ−Ｎ−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、キラル相カラムクロマトグラフィーに付し、４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１６．３［Ｍ］^＋）を白色の泡状物として、そして４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１６．３［Ｍ］^＋）を白色の泡状物として得た。 4-chloro-N-[(3SR, 4RS) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N- Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide was subjected to chiral phase column chromatography to give 4-chloro-N-[(3S, 4R) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4-carbonyl) -4. -(3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide (MS (m / e): 616.3 [M] ⁺ ) as white foam And 4-chloro-N-[(3R, 4S) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine 3-yl] -N- methyl-3-trifluoromethyl - benzamide (MS (m / e): 616.3 [M] +) was obtained as a white foam.

実施例１６９
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド Example 169
4-Trifluoromethyl-pyridine-2-carboxylic acid {(3R, 4S) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4- Carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -methyl-amide

及び

as well as

実施例１７０
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド Example 170
4-Trifluoromethyl-pyridine-2-carboxylic acid {(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4- Carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -methyl-amide

４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミドを、キラル相カラムクロマトグラフィーに付し、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１１．３［Ｍ］^＋）をオフホワイトの半固体として、そして４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１１．３［Ｍ］^＋）を白色の半固体として得た。 4-Trifluoromethyl-pyridine-2-carboxylic acid {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4- Carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -methyl-amide was subjected to chiral phase column chromatography to give 4-trifluoromethyl-pyridine-2-carboxylic acid {(3R, 4S) -4- (3,4- (Dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -methyl-amide (MS (m / e): 611.3 [M ] ⁺⁾ as off-white semisolid a and 4-trifluoromethyl - pyridine-2-carboxylic acid {(3S, 4R) -4- ( 3,4- dichloro - phenyl 1- [1- (1-methyl - cyclopropanecarbonyl) - piperidine-4-carbonyl] - pyrrolidin-3-yl} - methyl - amide (MS (m / e): 611.3 [M] +) and Obtained as a white semi-solid.

実施例１７１
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 171
3-Bromo-4-chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -Pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-benzamide

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−ブロモ−４−クロロ安息香酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６５６．０［Ｍ］^＋。 Using 3-bromo-4-chlorobenzoic acid instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) ) -4-Methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone and following the procedure described for the synthesis of Example 97, the title compound 3- Bromo-4-chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine -3-yl} -N-methyl-benzamide was prepared and obtained as a colorless oil. MS m / e: 656.0 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１７２
６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド Example 172
6-methyl-pyridazine-4-carboxylic acid {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -Pyrrolidin-3-yl} -methyl-amide

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５５７．９［Ｍ］^＋。 Using 6-methyl-pyridazine-4-carboxylic acid instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro- (Phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone and following the procedure described for the synthesis of Example 97, the title compound 6 -Methyl-pyridazine-4-carboxylic acid {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl]- Pyrrolidin-3-yl} -methyl-amide was prepared and obtained as a light brown oil. MS m / e: 557.9 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１７３
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 173
4-chloro-3-cyclopropyl-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl ] -Pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-benzamide

トルエン（１mL）及び水（０．０４８mL）中の３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド（７８mg、０．１２mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で、リン酸三カリウム一水和物（８８mg、０．４２mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（４mg、０．０１４mmol）、酢酸パラジウム（II）（２mg、０．００９mmol）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃１８時間撹拌した。それを濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８５：１５）により精製して、標記化合物（７１mg、９７％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６１６．２［Ｍ］^＋。 3-Bromo-4-chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-) in toluene (1 mL) and water (0.048 mL). Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-benzamide (78 mg, 0.12 mmol) in tripotassium phosphate monohydrate under nitrogen atmosphere. (88 mg, 0.42 mmol), tricyclohexylphosphine (4 mg, 0.014 mmol), palladium (II) acetate (2 mg, 0.009 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 18 hours under a nitrogen atmosphere. It was concentrated and chromatographed (SiO _2, ethyl acetate: methanol = 100: 0-85: 15) to afford the title compound (71 mg, 97%) as a light brown foam. MS m / e: 616.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１７４
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 174
4-Chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine-3 -Yl} -3-ethyl-N-methyl-benzamide

ＴＨＦ（０．５mL）中の３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド（５０mg；０．０７６mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５mg；０．０４mmol）及びジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、７６２μl；０．７６２mmol）を加えた。得られた溶液を、６５℃で５時間撹拌した後、それを酢酸エチル（３０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（飽和、２０mL）、水（２０mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（飽和、２０mL）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）による精製により、標記化合物（３７mg、４７％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：６０４．２［Ｍ］^＋。 3-Bromo-4-chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) in THF (0.5 mL) ) -Piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-benzamide (50 mg; 0.076 mmol) in a solution of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5 mg; 0 0.04 mmol) and diethylzinc (1M in hexane, 762 μl; 0.762 mmol) were added. The resulting solution was stirred at 65 ° C. for 5 hours before it was diluted with ethyl acetate (30 mL) and washed with aqueous sodium carbonate (saturated, 20 mL), water (20 mL) and aqueous sodium carbonate (saturated, 20 mL). did. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (30 mL) and dried over sodium sulfate. Chromatography (SiO _2, ethyl acetate: methanol = 100: 0 to 90: 10) by afforded the title compound (37 mg, 47%) as a light brown foam. MS m / e: 604.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１７５
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 175
4-chloro-3-cyclopropyl-N-{(3R, 4S) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl ] -Pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-benzamide

及び

as well as

実施例１７６
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド Example 176
4-chloro-3-cyclopropyl-N-{(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl ] -Pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-benzamide

４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミドを、キラル相カラムクロマトグラフィーに付し、４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１６．５［Ｍ］^＋）を明褐色の油状物として、そして４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１６．５［Ｍ］^＋）を明褐色の油状物として得た。 4-chloro-3-cyclopropyl-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl ] -Pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-benzamide was subjected to chiral phase column chromatography to give 4-chloro-3-cyclopropyl-N-{(3R, 4S) -4- (3,4- (Dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-benzamide (MS (m / e): 616.5 [M] ⁺ ) as a light brown oil and 4-chloro-3-cyclopropyl-N-{(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1- 1-Me Le - cyclopropanecarbonyl) - piperidine-4-carbonyl] - pyrrolidin-3-yl} -N- methyl - benzamide (MS (m / e): 616.5 [M] +) obtained as a light brown oil It was.

実施例１７７
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−メチル−ブチルアミド Example 177
N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl}- 4,4,4-trifluoro-N-methyl-butyramide

ＮＭＰ（１ml）中の４，４，４−トリフルオロ酪酸（４３mg、０．３０４mmol）の溶液に、周囲温度で、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（８９mg、０．２８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０μl、０．７６０mmol）を加えた。１５分間撹拌後、ＮＭＰ（１mL）中の｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン（１１１mg、０．２５３mmol）の溶液を加え、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１５mL）、水（１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝２０：８０：０〜０：８５：１５）による精製により、標記化合物（１０９mg、７７％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５６２．２［Ｍ］^＋。 To a solution of 4,4,4-trifluorobutyric acid (43 mg, 0.304 mmol) in NMP (1 ml) at ambient temperature 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3 -Tetramethyluronium tetrafluoroborate (89 mg, 0.28 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (130 [mu] l, 0.760 mmol) were added. After stirring for 15 minutes, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl in NMP (1 mL). }-(1-Methyl-cyclopropyl) -methanone (111 mg, 0.253 mmol) was added and stirred at ambient temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (15 mL) and washed with aqueous sodium carbonate (1M, 15 mL), water (15 mL) and brine (15 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (15 mL) and the combined organic layers were dried over sodium sulfate. Chromatography (SiO _2, heptane: ethyl acetate: methanol = 20: 80: 0 to 0: 85: 15) by afforded the title compound (109 mg, 77%) as an off-white foam. MS m / e: 562.2 [M] < ^{+ &gt};.

実施例１７８
２−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド Example 178
2-Cyclopropylmethoxy-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine -3-yl} -N-methyl-acetamide

４，４，４−トリフルオロ酪酸の代わりにシクロプロピルメトキシ−酢酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例１７７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物２−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、オフホワイトの泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ：５５０．２［Ｍ］^＋。 Using cyclopropylmethoxy-acetic acid instead of 4,4,4-trifluorobutyric acid, {4-[(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pyrrolidine -1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone and following the procedure described for the synthesis of Example 177, the title compound 2-cyclopropylmethoxy-N-{( 3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl- Acetamide was prepared and obtained as an off-white foam. MS m / e: 550.2 [M] < ^{+ &gt};.

Claims

Formula I:

{Where
R ¹ is hydrogen, halogen, cyano or lower alkyl; n is 1, 2 or 3;
R ² is hydrogen or lower alkyl;
R ³ is an aryl- or heteroaryl ring, wherein the ring is optionally substituted with one or two substituents R ′;
R ′ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy substituted with halogen, —S (O) ₂ -lower alkyl, CN, —NR ⁴ R ⁵ , Selected from -C (O) -lower alkyl, heterocyclyl or heteroaryl;
R ⁴ / R ⁵ are, independently of one another, hydrogen, — (CO) CF ₃ or lower alkyl],
Or a non-aromatic heterocyclic group:

And where
X is N or CH;
Y may be —CH (R ⁷ ) —; —N (R ^{7 ′} ) — or O, or may be SO ₂ ;
R ⁶ is hydrogen, lower alkyl or hydroxy;
R ⁷ is hydrogen, hydroxy, ═O, lower alkyl, lower alkoxy, —S (O) ₂ -lower alkyl, —C (O) -lower alkyl, —C (O) CH ₂ O-lower alkyl, —CH ₂ CN, —C (O) CH ₂ CN, —C (O) -cycloalkyl, where the cycloalkyl group is optionally cyano, lower alkyl, 1 or 2 halogen atoms, ═O or amino whether it is being substituted), or -C (O) O-lower alkyl, -NH- lower alkyl, -NRC (O) O-lower alkyl, -NRC (O) - lower alkyl, or _-CH 2 O - lower alkyl; and R ^{7 'is} hydrogen, lower _{_{alkyl, - (CH 2) q -S}} (O) 2 - lower _{_{alkyl, - (CH 2) q -S}} (O) 2 - cycloalkyl, - C (O) -lower al Le, - _(CH _{2) q} - cycloalkyl, -C _(O) CH 2 -O- lower _{_{alkyl, - (CH 2) q CN}} , -C (O) CN, -C (O) CH 2 CN, halogen Lower alkyl substituted with halogen, lower alkenyl substituted with halogen, —C (O) -cycloalkyl (where the cycloalkyl group is cyano, lower alkyl, 1 or 2 halogen atoms, ═O Or optionally substituted with amino), or —C (O) O-lower alkyl or — (CH ₂ ) _q O-lower alkyl, q is 0-3; or R ⁶ and R ⁷ together with the carbon atom to which they are attached may form a 5-membered or 6-membered non-aromatic ring, or R ⁶ and R ^{7 ′} are the nitrogen to which they are attached And together with carbon atoms Te, may form a non-aromatic ring of 5- or 6-membered;
p is 0, 1 or 2;
Ar is aryl- or heteroaryl, wherein the ring is optionally substituted with one or two substituents R ″;
R ″ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy, lower alkoxy substituted with halogen, —O—CH ₂ -cycloalkyl, —NR ⁴ R ⁵ , —CN, Selected from —CH (CH ₃ ) CN, —CH ₂ O-lower alkyl or pyrrolyl;
m is 0, 1 or 2, and o is 0;
o is 0, 1 or 2 and m is 1}, or a pharmaceutically active salt, racemic mixture, enantiomer, optical isomer or tautomer thereof.

formula:

[Where:
R ¹ is hydrogen or halogen; n is 1 or 2;
R ² is lower alkyl;
R ³ is

X is N or CH;
R ⁶ is hydrogen, lower alkyl or hydroxy;
R ⁷ is hydrogen, hydroxy, ═O, lower alkyl, lower alkoxy, —S (O) ₂ -lower alkyl, —C (O) -lower alkyl, —C (O) CH ₂ O-lower alkyl, —CH ₂ CN, —C (O) CH ₂ CN, —C (O) -cycloalkyl (wherein the cycloalkyl group is cyano, lower alkyl, 1 or 2 halogen atoms, ═O or amino optionally. Or —C (O) O-lower alkyl, —NH-lower alkyl, —NRC (O) O-lower alkyl, —NRC (O) -lower alkyl, or —CH ₂ O—. And R ^{7 ′} is hydrogen, lower alkyl, — (CH ₂ ) _q —S (O) ₂ -lower alkyl, — (CH ₂ ) _q —S (O) ₂ -cycloalkyl, —C (O) -Lower alk , - _(CH _{2) q} - cycloalkyl, -C _(O) CH 2 -O- lower _{_{alkyl, - (CH 2) q CN}} , -C (O) CN, -C (O) CH 2 CN, halogen Substituted lower alkyl, halogen substituted lower alkenyl, —C (O) -cycloalkyl (where the cycloalkyl group is cyano, lower alkyl, 1 or 2 halogen atoms, ═O or Optionally substituted with amino), or —C (O) O-lower alkyl or — (CH ₂ ) _q O-lower alkyl, q is 0 to 3; or R ⁶ and R ⁷ together with the carbon atom to which they are attached may form a 5- or 6-membered non-aromatic ring, or R ⁶ and R ^{7 ′} are the nitrogen and carbon to which they are attached Together with atoms, 5 Or it may form a non-aromatic ring of 6 members;
Ar is aryl- or heteroaryl, wherein the ring is optionally substituted with one or two substituents R ″;
R ″ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy, lower alkoxy substituted with halogen, —O—CH ₂ -cycloalkyl, —NR ⁴ R ⁵ , —CN, A compound selected from —CH (CH ₃ ) CN, —CH ₂ O—lower alkyl or pyrrolyl, or a pharmaceutically active salt, racemic mixture, enantiomer, optical isomer or tautomer thereof. A compound of formula I according to claim 1 comprising.

Formula IB:

[Where:
R ¹ is hydrogen, halogen, cyano or lower alkyl; n is 1, 2 or 3;
R ′ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy substituted with halogen, —S (O) ₂ -lower alkyl, CN, —NR ⁴ R ⁵ , Selected from -C (O) -lower alkyl, heterocyclyl or heteroaryl;
R ⁴ / R ⁵ independently of one another are hydrogen, — (CO) CF ₃ or lower alkyl,
Ar is aryl- or heteroaryl, wherein the ring is optionally substituted with one or two substituents R ″;
R ″ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy, lower alkoxy substituted with halogen, —O—CH ₂ -cycloalkyl, —NR ⁴ R ⁵ , —CN, A compound selected from —CH (CH ₃ ) CN, —CH ₂ O—lower alkyl or pyrrolyl, or a pharmaceutically active salt, racemic mixture, enantiomer, optical isomer or tautomer thereof. A compound of formula I according to claim 1 comprising.

Formula IC:

[Where:
R ¹ is hydrogen, halogen, cyano or lower alkyl; n is 1, 2 or 3;
R ² is hydrogen or lower alkyl;
R ′ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy substituted with halogen, —S (O) ₂ -lower alkyl, CN, —NR ⁴ R ⁵ , Selected from -C (O) -lower alkyl, heterocyclyl or heteroaryl;
R ⁴ / R ⁵ independently of one another are hydrogen, — (CO) CF ₃ or lower alkyl,
Ar is aryl- or heteroaryl, wherein the ring is optionally substituted with one or two substituents R ″;
R ″ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy, lower alkoxy substituted with halogen, —O—CH ₂ -cycloalkyl, —NR ⁴ R ⁵ , —CN, A compound selected from —CH (CH ₃ ) CN, —CH ₂ O—lower alkyl or pyrrolyl, or a pharmaceutically active salt, racemic mixture, enantiomer, optical isomer or tautomer thereof. A compound of formula I according to claim 1 comprising.

Compound is
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N -Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide,
rac-4-chloro-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N -Methyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-ethyl-N -Methyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-4 -Trifluoromethoxy-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -3-fluoro-N -Methyl-4-trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -2-fluoro-N -Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-dimethylamino- N-methyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-fluoro-3 , N-Dimethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -3-fluoro-4 -Methoxy-N-methyl-benzamide
rac-2,2-difluoro-benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid [(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1 -Carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-amide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-4 -Pyrrol-1-yl-benzamide
rac-3-chloro-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4 -Fluoro-N-methyl-benzamide
rac-3-chloro-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4 -Methoxy-N-methyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-fluoro-N -Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N -Methyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -2-fluoro-N -Methyl-5-trifluoromethyl-benzamide N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1-((S) -4-methanesulfonyl-3-methyl-piperazine-1 -Carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- ( (R) -4-Methanesulfonyl-3-methyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-{(3RS 4SR) -4- (4-Chloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl- 3-trifluoromethyl-benzamide N-{(3S, 4R) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine- 3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-{(3SR, 4RS) -3- (4-chloro-phenyl) -4-[(4-methoxy-3-tri Fluoromethyl-benzoyl) -methyl-amino] -pyrrolidine-1-carbonyl} -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester N-{(3RS, 4SR)- -(3,4-Dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide 4-chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl ] -Pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl) -Cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-fluoro-N-methyl-3-trifluoromethoxy-benzamide -Chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine-3- Yl} -3-methoxy-N-methyl-benzamide N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine- 4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-fluoro-N-methyl-benzamide N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1- Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -3- (4-fluoro-phenyl) -N-methyl-propionamide N-[(3RS , 4SR) -4- (4-Chloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-[( 3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-isopropyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl- Benzamide N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl -3-Trifluoromethyl-benzamide N-{(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarb) Nyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 5-chloro-pyridine-2-carboxylic acid {(3RS, 4SR) -4 -(3,4-Dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -methyl-amide 3-cyano-N- { (3RS, 4SR) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-fluoro -N-methyl-benzamide N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (3,3,3-trifluoro-propyl)- Peridin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (3,3-Dimethyl-butyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 2-cyclopentyl-N-{( 3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl- Acetamide N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (2,2-dimethyl-propyl) -piperidine-4-carbonyl] -Pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-ethyl-piperidine -4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [ 1- (3-Methylsulfanyl-propyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-{(3RS, 4SR) -4 -(4-Chloro-phenyl) -1- [1- (3-methanesulfonyl-propyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-{(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzoyl)- Methyl-amino] -pyrrolidine-1-carbonyl} -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (piperidine-4- Carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4-carbonyl)- 4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N- {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (3,3,3-trifluoro-propyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-[(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (1-ethanesulfonyl-piperidine-4-carbonyl) ) -Pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropanesulfonyl-piperidine-4-carbonyl) -4 -(3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide N-[(3RS, 4S ) -1- [1- (2-Cyano-ethyl) -piperidine-4-carbonyl] -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3 -Trifluoromethyl-benzamide N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (2-methoxy-ethyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine-3 -Yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-{(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(4-methoxy-3- Trifluoromethyl-benzoyl) -methyl-amino] -pyrrolidine-1-carbonyl} -piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro Phenyl) -1- [4- (3-methyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -benzoyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-tri Fluoromethyl-benzamide N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (2-fluoro-allyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl } -4-Methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 2-cyclopentyl-N-[(3RS, 4SR) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4-carbonyl) -4- (3 , 4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide 4-Chloro-N-[(3S, 4R) -4- (4-chloro-phenyl) -1- (1-cycl Ropropylmethyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-chloro-N-{(3S, 4R) -4- (4-chloro-phenyl) ) -1- [1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-chloro-N-[( 3RS, 4SR) -4- (4-Chloro-phenyl) -1- (piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-chloro-N- [ (3RS, 4SR) -4- (4-Chloro-phenyl) -1- (1-cyclopropanesulfonyl-piperidine-4-carbonyl) -pyrrolidine-3- L] -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (tetrahydro-pyran-4-yl) ) -Piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-chloro-N-[(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl)- 1- (1-Cyanomethyl-piperidin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-chloro-N-[(3RS, 4SR) -1- (1- Cyclopropylmethyl-piperidine-4-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzo Zuamido 4-chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (2-cyano-ethyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-trifluoromethyl-pyridine-2-carboxylic acid {(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1 -Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -methyl-amide 4-chloro-N-[(3R, 4S) -1- (1-cyclopropylmethyl-piperidine-4 -Carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide 4-trifluoromethyl -Pyridine-2-carboxylic acid {(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine- 3-yl} -methyl-amide 3-bromo-4-chloro-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) ) -Piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-benzamide 4-chloro-3-cyclopropyl-N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-benzamide 4-chloro-N-{(3R S, 4SR) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -3-ethyl- N-methyl-benzamide or 4-chloro-3-cyclopropyl-N-{(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) 3. A compound of formula IA according to claim 2, which is) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-yl} -N-methyl-benzamide.

Compound is
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methoxy-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-dimethylamino-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3 -Trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-fluoro-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -1- (3-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (2-fluoro-5-methanesulfonyl-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N -Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-trifluoromethyl-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl- 3-trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-trifluoromethoxy-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl- 3-trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (3-methanesulfonyl-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3 -Trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methoxy-3-methyl-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N- Methyl-3-trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (3,5-dimethyl-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl- 3-trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-acetyl-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide
rac-4-methyl-pyridine-2-carboxylic acid [(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl- Amide
rac-4-chloro-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide
rac-3-tert-butyl-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy- N-methyl-benzamide
rac-6-chloro-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-nicotinamide
rac-N-[(3S, 4R) -1- (4-cyano-benzoyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-6-trifluoromethyl- Nicotinamide, or N-{(3RS, 4SR) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [4- (3-methyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) 4. A compound of formula IB according to claim 3, which is -benzoyl] -pyrrolidin-3-yl} -4-methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide.

Compound is
rac-N-[(3S, 4R) -1- (benzofuran-5-carbonyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (pyridin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy-N-methyl-3- Trifluoromethyl-benzamide
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (2,6-dichloro-pyridin-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4-methoxy- N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide, or
rac-N-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -4- 5. A compound of formula IC according to claim 4, which is methoxy-N-methyl-3-trifluoromethyl-benzamide.

A process for the preparation of a compound of formula I as defined in claim 1, comprising
Formula VIII:

To obtain a compound of the formula wherein the substituents R ¹ , R ² , R ³ and Ar are as defined in claim 1 and, optionally, the resulting compound may be pharmaceutically acceptable. Converting to an acid addition salt.

A process for the preparation of a compound of formula I as defined in claim 1, comprising
Formula XI:

Is coupled with the corresponding aryl carboxylic acid or aryl acid chloride to give a compound of formula I:

Wherein the substituents R ¹ , R ² , R ³ and Ar are as defined in claim 1 and, optionally, the resulting compound is pharmaceutically acceptable acid addition A method comprising converting to a salt.

10. A compound according to any of claims 1 to 7 prepared by the method of claim 8 or 9, or prepared by an equivalent method.

A medicament comprising one or more compounds according to any one of claims 1 to 7 and a pharmaceutically acceptable excipient.

12. A medicament according to claim 11 for the treatment of depression, anxiety or schizophrenia.

Use of a compound according to any one of claims 1 to 7 for the manufacture of a medicament for the treatment of depression, anxiety or schizophrenia.

The invention described herein.